CN102675220B - 一种制备依曲韦林的方法及其中间体 - Google Patents

一种制备依曲韦林的方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物及中间体合成领域，具体涉及合成依曲韦林（TMC125）的方法及中间体。其特征是：化合物II与III在碱性条件下发生关环反应；再发生氯化和溴化反应，得到中间体XVI；中间体XVI与VII发生取代反应即得依曲韦林。本发明制备方法反应选择性高，操作简单，产率高，总收率可达53.8％，并且适合大规模制备。

Description

一种制备依曲韦林的方法及其中间体
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种依曲韦林的合成方法及其中间体。
背景技术
依曲韦林又称TMC125，属于1型人免疫缺陷病毒（HIV-1）的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），它可与HIV-1逆转录酶直接结合，通过破坏酶催化部位而阻断RNA依赖性及DNA依赖性的DNA聚合酶活性，从而阻断HIV-1的复制，而发挥抗HIV病毒的作用。NNRTI联合用药治疗HIV已有10余年了，但其临床应用受限在于这类药物中会产生交叉耐药性，对一种NNRTI耐药通常意味着对所有NNRTI耐药。依曲韦林重新开辟了NNRTI类药治疗的新天地，为数以千计耐NNRTI的HIV感染患者提供了抗病毒的新武器。依曲韦林可与其他抗逆转录病毒药物联合应用于经抗逆转录病毒药物初步治疗后出现耐药的成年HIV-1感染患者，它是迄今世界范围内获准上市的第一个被证实对耐非核苷类逆转录酶抑制剂HIV-1株有活性的非核苷类逆转录酶抑制剂。所以依曲韦林将有很好的市场前景。
文献Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)2235-2239中报道了一种TMC125的合成方法：
Figure BDA00001690549800011
试剂和条件：（a）乙醇钠，乙醇，收率：76％；（b）POCl3,收率：86％；（c）Br2，NaHCO3，H2O，MeOH（甲醇），收率：78％；（d）NMP（N-甲基吡咯烷酮），1，4-二氧六环，收率：45％；（e）NH3，i-PrOH（异丙醇），收率：41％。
该方法中步骤d和步骤e收率比较低，总收率低于10％，所以不适宜大规模制备。
文献Org.Pro.Res.&Dev.2010，14,657-660和专利WO2011017079中报道了另外一种TMC125的合成方法：
Figure BDA00001690549800021
专利WO2011017079中的试剂和条件：（f）NaH，AcNMe2，收率：87.4％（两种物质87.4：11.6）；（g）NaH，DMA,收率：49.5％；（h）NH3，H2O，NMP，收率：90.0％；（i）Br2，PrOH（正丙醇），收率：92.8％。
文献Org.Pro.Res.&Dev.2010，14,657-660中的试剂和条件：（f）DIEA（二异丙基乙基胺），1，4-二氧六环，收率：80％；（g）t-BuOK，NMP，收率：58％；（h）氨水，1，4-二氧六环，收率：82％；（i）Br2，DCM（二氯甲烷），收率：80％。
上述方法中步骤f和步骤g中有副产物产生，收率比较低，总收率30％左右，所以不适宜大规模制备。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的一种合成依曲韦林（TMC125）的合成方法。主要解决现有依曲韦林收率低、步骤长、中间体副产物多、无法大规模生产等技术问题。
本发明制备方法以化合物II和化合物XIII为原料，在碱作用下发生关环反应得到化合物XIV；再与POCl3反应得到化合物XV；再经溴化反应得到新的中间体化合物XVI，再与化合物VII发生取代反应得到依曲韦林（I）。
本发明的制备方法如下：
Figure BDA00001690549800031
上述制备方法中化合物II∶化合物XIII∶碱三者的摩尔比优选1.0∶1.0～3.0∶1.5～4.0。
碱优选乙醇钠或叔丁醇钾。
由化合物II和XIII制备XIV步骤中反应温度优选70～165℃。该步骤反应溶剂优选乙醇或正丁醇。
由化合物XIV与三氯氧磷制备化合物XV步骤中，反应温度优选70～120℃。
由化合物XV溴化制备化合物XVI步骤中，溴化剂优选溴或N-溴代丁二酰亚胺（NBS）。该步骤反应溶剂优选二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。
由化合物XVI和化合物VII制备依曲韦林步骤中，化合物XVI∶化合物VII的摩尔比优选1.0∶1.0～1.0∶2.0。反应溶剂优选1，4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或N-甲基吡咯烷酮（NMP）。该步骤反应温度优选100～180℃。
其中化合物VII由3,5-二甲基-4-羟基苯腈与氢化钠反应得到。
本发明制备中还得到了一个新的中间体化合物XVI，结构式如下：
Figure BDA00001690549800032
本发明制备方法反应选择性高，操作简单，产率高，总收率可达53.8％，比对比文献中的总收率高很多，并且反应条件温和，适合大规模制备。
具体实施方式
实施例1
化合物XIV的合成
将化合物II(392g，2.0mol，1.0eq.)，化合物XIII(452g，4.0mmol，2.0eq.)和叔丁醇钾(673g，6.0mmol，3.0eq.)加入正丁醇(12L)中加热至回流，反应8h。原料反应完全，冷却后，浓缩后，加入1L水中，用EA（乙酸乙酯）（1.5L×3）萃取后，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物XIV类白色固体393.1g，收率：86.5％。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)4.92(s，1H)，6.38(brs，2H)，7.67(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(d，2H，J＝8.8Hz)，9.29(b r，1H)，10.22(br，1H)；MS(m/z)：228.1。
化合物XV的合成
Figure BDA00001690549800042
化合物XIV(50g，220mmol)加入POCl3(600mL)中，加热到80℃反应12h。原料反应完，冷却，减压蒸馏，残留物缓慢分批倒入冷的K2CO3水溶液中，黄色固体析出，过滤，烘干得到粗品，用PE（石油醚）/THF（四氢呋喃）重结晶得到化合物XV黄色固体43.5g，收率：81.5％。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)6.02(s，1H)，7.14(brs，2H)，7.68(d，2H，J＝8.8Hz)，7.95(d，2H，J＝8.8Hz)，9.91(s，1H)；MS(m/z)：246.1。
化合物XVI的合成
Figure BDA00001690549800043
化合物XV(95g，0.39mol，1.0eq.)加入THF(2L)中，分批加入NBS（N-溴代丁二酰亚胺）(82.7g，0.46mol，1.2eq.)。室温下搅拌4h。原料反应结束。反应物倒入冰水中，黄色固体析出，过滤，水洗，烘干，得到化合物XVI黄色固体118.9g，收率：94％，纯度：99％。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)7.69(d，2H，J＝8.7Hz)，7.94(d，2H，J＝8.7Hz)，10.04(s，1H)；MS(m/z)：324.3。
化合物I的合成
Figure BDA00001690549800051
NaH(60％，17g，0.43mol，1.2eq.)分批加入3,5-二甲基-4-羟基苯腈(62.5g，0.43mol，1.2eq.)的1,4-二氧六环(2L)溶液中，室温下搅拌30min，加入NMP(2.5L)和化合物XVI(115g，0.35mol，1.0eq.)。反应物加热到160℃反应16h反应结束后冷却，浓缩，残留物倒入水中，用THF和EA萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色固体，重结晶得到化合物I浅黄色固体125.4g收率：81.3％.，纯度：99％。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.12(s，6H)，7.11(brs，2H)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，7.74(s，2H)，9.57(brs，1H)；MS(m/z)：435,437。
实施例2
化合物XIV的合成
Figure BDA00001690549800052
将化合物II(39.2g，0.2mol，1.0eq.)，化合物XIII(45.2g，0.4mmol，2.0eq.)和乙醇钠(54.4g，0.8mmol，4.0eq.)的乙醇(1L)中加热至回流，反应8h。原料反应完全，冷却后，浓缩，加入100mL水中，用EA（乙酸乙酯）（150mL×3）萃取后，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物XIV类白色固体36.5g，收率：80.5％。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)4.92(s，1H)，6.38(brs，2H)，7.67(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(d，2H，J＝8.8Hz)，9.29(br，1H)，10.22(br，1H)；MS(m/z)：228.1。
化合物XV的合成
Figure BDA00001690549800061
化合物XIV(50g，220mmol)加入POCl3(600mL)中，加热到120℃反应12h。原料反应完，冷却，减压蒸馏，残留物缓慢分批倒入冷的K2CO3水溶液中，黄色固体析出，过滤，烘干得到粗品，用PE（石油醚）/THF（四氢呋喃）重结晶得到化合物XV黄色固体42.7g，收率：80.0％。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)6.02(s，1H)，7.14(brs，2H)，7.68(d，2H，J＝8.8Hz)，7.95(d，2H，J＝8.8Hz)，9.91(s，1H)；MS(m/z)：246.1。
化合物XVI的合成
Figure BDA00001690549800062
化合物XV(95g，0.39mol，1.0eq.)加入DCM(2L)中，分批加入Br2(93.48g，0.585mol，1.5eq.)。室温下搅拌4h。原料反应结束。反应物倒入冰水中，黄色固体析出，过滤，水洗，烘干，得到化合物XVI黄色固体118.9g，收率：94％，纯度：99％。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)7.69(d，2H，J＝8.7Hz)，7.94(d，2H，J＝8.7Hz)，10.04(s，1H)；MS(m/z)：324.3。
化合物I的合成
Figure BDA00001690549800063
NaH(60％，28.3g，0.716mol，2.0eq.)分批加入3,5-二甲基-4-羟基苯腈(104.1g，0.716mol，2.0eq.)的DMF（2L）溶液中，室温下搅拌30min，加入NMP(2.5L)和化合物XVI(115g，0.35mol，1.0eq.)。反应物加热到180℃反应14h反应结束后，冷却并倒入水中，用THF和EA萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅黄色固体，重结晶得到化合物I浅黄色固体124.1g收率：80.5％.，纯度：99％。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.12(s，6H)，7.11(brs，2H)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，7.54(d，2H，J＝8.8Hz)，7.74(s，2H)，9.57(brs，1H)；MS(m/z)：435，437。

Claims (10)

1.一种依曲韦林（I）的制备方法，包括∶
Figure FDA0000387088660000011
其中由化合物XV溴化制备化合物XVI步骤中，溴化剂为溴或N-溴代丁二酰亚胺。
2.权利要求1的制备方法，其中化合物II∶化合物XIII∶碱三者的摩尔比为1.0∶1.0～3.0∶1.5～4.0。
3.权利要求1的制备方法，其中碱为乙醇钠或叔丁醇钾。
4.权利要求1的制备方法，由化合物II和化合物XIII制备化合物XIV步骤中反应温度为70～165℃，反应溶剂为乙醇或正丁醇。
5.权利要求1的制备方法，由化合物XIV制备化合物XV步骤中，反应温度为70～120℃。
6.权利要求1的制备方法，由化合物XV溴化制备化合物XVI步骤中，反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。
7.权利要求1的制备方法，由化合物XVI和化合物VII制备化合物I步骤中，化合物XVI∶化合物VII的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.0。
8.权利要求1的制备方法，由化合物XVI和化合物VII制备化合物I步骤中，反应溶剂为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
9.权利要求1的制备方法，由化合物XVI和化合物VII制备化合物I步骤中，反应温度为100～180℃。
10.一种结构式XVI的中间体化合物：
Figure FDA0000387088660000012
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010131118A2 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Pliva Hrvatska D.O.O. Polymorphs of etravirine and processes for preparation thereof
WO2010150279A2 (en) * 2009-06-22 2010-12-29 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for synthesis of diarylpyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
US8153790B2 (en) * 2009-07-27 2012-04-10 Krizmanic Irena Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
WO2013059572A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
CN102675220B (zh) * 2012-05-28 2014-03-19 南京药石药物研发有限公司 一种制备依曲韦林的方法及其中间体

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Development》.2010,第14卷(第3期),第657-660页. *
Donald W. Ludovici,et al.."Evolution of Anti-HIV Drug Candidates.Part 3: Diarylpyrimidine (DAPY)Analogues".《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2001,第11卷第2235-2239页.
Donald W. Ludovici,et al.."Evolution of Anti-HIV Drug Candidates.Part 3: Diarylpyrimidine (DAPY)Analogues".《Bioorganic &amp *
Medicinal Chemistry Letters》.2001,第11卷第2235-2239页. *
Shashikant Joshi,et al.."An Improved Synthesis of Etravirine".《Organic Process Research & Development》.2010,第14卷(第3期),第657-660页.
Shashikant Joshi,et al.."An Improved Synthesis of Etravirine".《Organic Process Research &amp *

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