RU2728555C1 - Способ получения этравирина - Google Patents

Способ получения этравирина Download PDF

Info

Publication number
RU2728555C1
RU2728555C1 RU2019143437A RU2019143437A RU2728555C1 RU 2728555 C1 RU2728555 C1 RU 2728555C1 RU 2019143437 A RU2019143437 A RU 2019143437A RU 2019143437 A RU2019143437 A RU 2019143437A RU 2728555 C1 RU2728555 C1 RU 2728555C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
etravirine
amino
mixture
reaction
minutes
Prior art date
Application number
RU2019143437A
Other languages
English (en)
Inventor
Роман Владимирович Новиков
Николай Николаевич Дюкарев
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Балтфарма"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Балтфарма" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Балтфарма"
Priority to RU2019143437A priority Critical patent/RU2728555C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2728555C1 publication Critical patent/RU2728555C1/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48Two nitrogen atoms

Abstract

Изобретение относится к непрерывному способу получения Этравирина (I) в реакторе проточного типа, который включает в себя реакцию 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила, растворенного в апротонном растворителе, с солью щелочных металлов 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила при температуре реакции от 120 до 180°С за время реакции в диапазоне от 1 до 120 мин. Технический результат – разработан новый способ получения Этравирина высокого качества с хорошим выходом за короткое время проведения реакции. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому непрерывному способу получения Этравирина из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила.
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (NNRTI), впервые разработанный Janssen Pharmaceutica N.V., и одобренный FDA в 2008 году в форме таблеток под торговой маркой Intelence® для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека - ВИЧ-1.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) инфицирует клетки иммунной системы, разрушая или нарушая ее функции. Инфицирование вирусом приводит к прогрессирующей деградации иммунной системы и, в результате, к "иммунодефициту". По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ВИЧ остается одной из основных проблем глобального общественного здравоохранения: на сегодняшний день он унес более 32 млн. человеческих жизней.
Благодаря появлению антиретровирусной терапии и эффективному лечению антиретровирусными препаратами (АРВ) вирус можно контролировать и предотвращать его передачу, что позволяет людям с ВИЧ и тем, кто подвергается значительному риску, жить здоровой, долгой и продуктивной жизнью, в связи с чем возрастает потребность в большем количестве субстанции.
Этравирин (CAS 269055-15-4) известен как 4-[6-амино-5-бром-2-((4-цианофенил)амино)пиримидин-4-илокси)-3,5-диметилбензонитрил и имеет химическую структуру (I):
Figure 00000001
Этравирин и способ его получения впервые были описаны в международной заявке WO 2000/027825. Уровень техники
В международной заявке WO 2014068588 Этравирин получают путем взаимодействия 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрилом (III) в присутствии карбоната калия в течении 12 часов при температуре до 80°С, выход продукта 46%, чистота продукта не указана, схема реакции представлена ниже:
Figure 00000002
Недостатком данного метода является длительное проведение реакции, что приводит к образованию побочных продуктов.
В международной заявке WO 2013059572 Этравирин получают из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с помощью реакции нуклеофильного замещения атома хлора, в качестве растворителя используют N-метилпирролидон:
а) 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрилом (III) в присутствии карбоната калия в течение 24,5-26,5 часов при нагревании до 120-125°С, выход продукта реакции без стадии очистки составил от 86,2% до 89%, схема реакции представлена ниже:
Figure 00000003
б) 2,6-диметил-4-цианофенолятом натрия (IV), полученного из соединения (III), в течение 22,5-41,5 часов при нагревании до 120-142°С, выход продукта реакции без стадии очистки составил от 82,5% до 94%, схема реакции представлена ниже:
Figure 00000004
Недостатком указанных методов является чрезмерно длительное время проведение реакции, что делает сложным использование данной методики при масштабировании производства Этравирина на промышленное производство со стабильным выходом качественного продукта.
В международной заявке WO 2013178020 Этравирин получают путем взаимодействия 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 2,6-диметил-4-цианофенолятота натрия (IV), который предварительно получали по реакции 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила (III) с гидридом натрия. Время реакции занимает 14 часов при температуре реакционной массы 180°С при этом выход составляет 80,5%.
Figure 00000005
Недостатком указанного метода является высокая температура, которая в сочетании с длительным временем реакции может привести к образованию побочных продуктов и снижению качества конечного продукта. Также возникает необходимость в проведении дополнительной работы по удалению побочных продуктов с последующим увеличением общих производственных затрат.
Для устранения вышеуказанных недостатков нами был разработан новый способ получения Этравирина за более короткое время с хорошим выходом и стабильным качеством, вне зависимости от величины загрузки.
Сущность изобретения
В связи с этим целью настоящего изобретения является получение Этравирина из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила непрерывным способом при помощи реактора проточного типа за более короткое время реакции.
Другой особенностью данного изобретения является возможность использования для непрерывного производства Этравирина реакторов проточного типа, предпочтительно микро- или миллиреакторов, что позволяет работать с высокими температурами, при которых не происходит образование побочных продуктов, требующих затратных по времени и ресурсам хроматографических очисток получаемого вещества.
Термин «непрерывный» и «непрерывный способ» означает, что процессы производства осуществляются таким образом, что подача сырья и отбор конечных продуктов при этих процессах производятся непрерывно или порциями без остановки работы системы в целом. Все стадии такого процесса в каждой точке аппарата осуществляются при одних и тех же, неизменных для этой точки, условиях. Соответственно, процесс получения Этравирина (I) представляет из себя непрерывную подачу в реактор исходного сырья -раствора (4[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 2,6-диметил-4-цианофенолятом щелочного металла (V) в апротонном растворителе при постоянной скорости потока, температуре и давлении. При такой организации процесса время реакции, определяемое временем прохождения исходным раствором всего объема реактора, остается постоянным, что позволяет применять данную технологию в промышленном производстве без изменения параметров и условий процесса.
Термин «проточный реактор», используемый в данном контексте, означает реактор, проведение синтеза в котором возможно по непрерывной схеме. При этом все технологические операции протекают одновременно.
Под термином «микрореактор» и «миллиреактор» подразумевается реактор проточного типа, характеризующийся высокой скоростью массопереноса и теплопередачи, с малым внутренним объемом и малыми размерами каналов, что позволяет осуществлять работу в непрерывном режиме, с учетом неизменности параметров технологического процесса во времени и возможностью его полной автоматизации. Эффективный теплосъем и теплопередача со стенок микро- и миллиреактора объясняется большой площадью канала относительно к его небольшому внутреннему объему, в связи с чем в подобных реакторах становится возможным проведение экзо- и эндотермических реакций при условиях реакций близких к изотермическим.
При этом в проточном реакторе возможно использование как одного единственного канала максимальной протяженностью, так и подключение нескольких каналов в параллель. К микрореакторам относятся проточные реакторы с внутренним диаметром / размером канала в диапазоне от 10-100 мкм до 1 мм. К миллиреакторам относятся проточные реакторы с внутренним диаметром / размером канала в диапазоне от 1 до 10 мм.
Поперечное сечение микро- и милликанала может быть круглой, прямоугольной и других форм, при этом в канале могут присутствовать встроенные статические смесители как на всем его протяжении, так и только на одной его части. Также канал может быть выполнен без статических смесителей.
Термостатирование реакторов может осуществляться с помощью жидкостного термостата, либо с помощью элементов, нагреваемых электрически, в зависимости от условий проведения реакции, необходимого диапазона температур и требований к теплосъему.
В настоящем изобретении предложен непрерывный способ получения Этравирина из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) по схеме, приведенной ниже:
Figure 00000006
В качестве исходного раствора в сосуде Е-1 (фиг. 1) используется смесь из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 2,6-диметил-4-цианофенолятом щелочного металла (V) в дегазированном сухом апротонном растворителе.
В качестве апротонного растворителя используется диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, предпочтительно N-метилпирролидон.
В качестве щелочного металла используется Li+, Na+, K+, предпочтительно Na+.
Величина потока исходного раствора для насоса Н (фиг. 1) подбирается исходя из времени протекания реакции, и указана в конкретных примерах. Время наработки и вес получаемого продукта являются для непрерывного синтеза частными случаями и указаны в конкретных примерах.
Использованный в изобретении подбор реагентов и их концентраций позволяют использовать в непрерывном способе получения Этравирина (I) только один насос и один микро- или миллиреактор. Проведение реакции осуществлялось изотермическим способом при подобранной температуре.
При использованных растворителях и диапазонах концентраций растворов не происходит выпадение осадка, что могло бы негативно сказаться на проведении непрерывного синтеза в микро- или миллиреакторе, т.к. образование осадка может привести к закупорке каналов проточных реакторов.
Для полного протекания реакций необходимо поддерживать постоянную температуру в микро- или миллиреакторе в диапазоне от 120 до 180°С, предпочтительно в диапазоне от 150 до 160°С. При этом время реакции в микро- или миллиреакторе составляет от 1 минуты до 120 минут, предпочтительно от 45 до 90 минут. Используемый диапазон давлений в микро- или миллиреакторе составляет от 1 до 15 бар, предпочтительно в диапазоне от 3 до 5 бар.
Структура полученных образцов Этравирина (I) подтверждалась методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектроскопии. Чистота определялась с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Столь короткие времена реакции и изотермическое проведение синтеза в указанном диапазоне позволяют без особого труда масштабировать производство Этравирина (I) на промышленное производство и добиваться при его производстве стабильного качества и выхода продукта вне зависимости от длительности процесса производства и веса серии.
Дополнительно, помимо указанных преимуществ, стоит указать экологичность нового метода. В связи с малыми габаритами микро- и миллиреакторов требуются минимальные производственные площади, минимальное количество используемых моющих и дезинфицирующих средств, и как следствие, минимальные расходы на очистку оборудования, помещений и подготовку воздуха. Также при промышленном производстве возможно использование концентрированных растворов, что уменьшает количество стоков. За счет полной автоматизации, а также минимального объема реактора достигается максимальная безопасность процесса.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 представлен схематический вид микро- или миллиреакторной установки, включающей сосуд для исходного раствора Е-1, насос для его подачи Н, микро- или миллиреактор Р, сосуд для сбора реакционной массы Е-2.
В качестве насоса использовался шприцевой насос с двумя шприцами, соединенными через Т-образный смеситель. Головки насосов и шприцы выполнены из материалов, стойких к коррозии. Микро- или миллиреактор Р выполнен из хастеллоя, являющемся одним из самых стойких к коррозии сплавов.
Для непрерывного синтеза может использоваться любой коммерчески доступный микро- или миллиреактор, в котором возможно проведение реакций в указанных временных, температурных диапазонах и давлений.
Осуществление изобретения
Пример 1 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,30 г 2,6-диметил-4-цианофенолята натрия, 50 мл сухого дегазированного N-метилпирролидона и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,52 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 60 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 1 часа 40 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к раствору добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,35 г (выход 83%) Этравирина чистотой 99,5% (ВЭЖХ).
Пример 2 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,42 г 2,6-диметил-4-цианофенолята калия, 50 мл сухого дегазированного диметилсульфоксид и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 31 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 180°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 15 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 1 минуту.
Поток подавался в микрореактор в течение 1 минуты 36 секунд и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5 Тик нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали перекристаллизацией из смеси этилацетата/1,4-диоксана с получением 0,7 г (выход 42%) Этравирина чистотой 98,5% (ВЭЖХ).
Пример 3 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 0,98 г 2,6-диметил-4-цианофенолята натрия, 50 мл сухого дегазированного N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 0,26 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 120°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 5 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 120 минут.
Поток подавался в микрореактор в течение 2 часов 74 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали кипячением в смеси изопропанол/ДМФА с получением 1,16 г (выход 69%) Этравирина чистотой 99,2% (ВЭЖХ).
Пример 4 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 0,78 г 2,6-диметил-4-цианофенолята натрия, 50 мл сухого дегазированного диметилсульфоксида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 0,62 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 150°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 1 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 50 минут.
Поток подавался в микрореактор в течение 1 часа 21 минуты и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,06 г (выход 65%) Этравирина чистотой 99,4% (ВЭЖХ).
Пример 5 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,18 г 2,6-диметил-4-цианофенолята лития, 50 мл сухого дегазированного диметилсульфоксида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 1,03 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 30 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 48 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 0,94 г (выход 58%) Этравирина чистотой 99,6% (ВЭЖХ).
Пример 6 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,42 г 2,6-диметил-4-цианофенолята калия, 50 мл сухого дегазированного N-метилпирролидона и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,52 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 60 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 1 часа 40 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к раствору добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,35 г (выход 78%) Этравирина чистотой 99,1% (ВЭЖХ).
Пример 7 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,18 г 2,6-диметил-4-цианофенолята лития, 50 мл сухого дегазированного N-метилпирролидона и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,52 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 60 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 1 часа 40 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к раствору добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,35 г (выход 77%) Этравирина чистотой 98,7% (ВЭЖХ).
Пример 8 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 0,89 г 2,6-диметил-4-цианофенолята лития, 50 мл сухого дегазированного N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,26 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 120°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 5 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 120 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 2 часов 74 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали кипячением в смеси изопропанол/ДМФА с получением 1,03 г (выход 61%) Этравирина чистотой 98,7% (ВЭЖХ).
Пример 9 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,07 г 2,6-диметил-4-цианофенолята калия, 50 мл сухого дегазированного N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 0,26 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 120°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 5 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 120 минут.
Поток подавался в микрореактор в течение 2 часов 74 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°C и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали кипячением в смеси изопропанол/ДМФА с получением 1,18 г (выход 70%) Этравирина чистотой 99,1% (ВЭЖХ).

Claims (5)

1. Непрерывный способ получения Этравирина (I) в реакторе проточного типа, который включает в себя реакцию 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила, растворенного в апротонном растворителе с солью щелочных металлов 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила при температуре реакции от 120 до 180°С за время реакции в диапазоне от 1 до 120 мин.
2. Непрерывный способ получения Этравирина (I) по п. 1 с использованием микрореакторов.
3. Непрерывный способ получения Этравирина (I) п. 1 с использованием миллиреакторов.
4. Непрерывный способ получения Этравирина (I) по п. 1, в котором апротонный растворитель представляет собой диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, предпочтительно N-метилпирролидон.
5. Непрерывный способ получения Этравирина (I) по п. 1, в котором соль щелочных металлов представляет собой Li+, Na+, K+, предпочтительно Na+.
RU2019143437A 2019-12-24 2019-12-24 Способ получения этравирина RU2728555C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019143437A RU2728555C1 (ru) 2019-12-24 2019-12-24 Способ получения этравирина

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019143437A RU2728555C1 (ru) 2019-12-24 2019-12-24 Способ получения этравирина

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2728555C1 true RU2728555C1 (ru) 2020-07-30

Family

ID=72085875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019143437A RU2728555C1 (ru) 2019-12-24 2019-12-24 Способ получения этравирина

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2728555C1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008068299A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hydrobromide salt of an anti-hiv compound
WO2013059572A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
WO2013178020A1 (zh) * 2012-05-28 2013-12-05 南京药石药物研发有限公司 一种制备依曲韦林的方法及其中间体
WO2014068588A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of etravirine and its intermediates
RU2556986C2 (ru) * 2009-06-22 2015-07-20 Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008068299A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hydrobromide salt of an anti-hiv compound
RU2556986C2 (ru) * 2009-06-22 2015-07-20 Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
WO2013059572A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
WO2013178020A1 (zh) * 2012-05-28 2013-12-05 南京药石药物研发有限公司 一种制备依曲韦林的方法及其中间体
WO2014068588A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of etravirine and its intermediates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Feng, D. ET AL., Chemistry Central Journal, 12(1), 2018, pp.1-6. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102010405B (zh) 4-(苯并呋喃-5-基)-2-苄亚氨基噻唑及其作为抗肿瘤药物的应用
CN101538228B (zh) 抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法
WO2013025775A1 (en) Process for manufacturing hmb and salts thereof
RU2728555C1 (ru) Способ получения этравирина
CN108610293B (zh) 一种采用微通道反应装置制备多韦替尼中间体的方法
CN106045892A (zh) 赛洛多辛及其中间体的新制备方法
CN104710349A (zh) 一种依托考昔的纯化方法
CN106278929A (zh) 一种碘佛醇的制备方法
CN100395230C (zh) 一种制备高纯度加巴喷丁的方法
CN105693603A (zh) 改良的马来酸茚达特罗制备工艺
CN108276414A (zh) 一种枸橼酸托法替尼的制备方法
RU2692764C1 (ru) Способ получения тадалафила
CN105753733A (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
WO1997043265A1 (fr) Procedes de preparation d'un compose pyrimidine
CN104211652B (zh) 一种制备普乐沙福的方法
CN102675294A (zh) 一种合成氯沙坦及其中间体的方法
CN106916115B (zh) 一种季铵盐催化及应用
CN105418436B (zh) 一种盐酸美利曲辛的制备方法
CN113651769B (zh) 2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的连续化生产方法
JP2006104064A (ja) エパルレスタット製造法。
JPH06122667A (ja) 3−シアノ−3,5,5−トリメチルシクロヘキサノンの連続的製造方法
RU2818763C1 (ru) Способ и установка получения парацетамола из пара-нитрозофенола и/или пара-нитрофенола в среде уксусной кислоты
CN112778151B (zh) 一种5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸杂质的制备方法
CN108218765A (zh) 一种改进盐酸马尼地平ii晶型的生产方法
CN105924400A (zh) 阿齐沙坦杂质a和b的制备方法