RU2728555C1 - Способ получения этравирина - Google Patents
Способ получения этравирина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2728555C1 RU2728555C1 RU2019143437A RU2019143437A RU2728555C1 RU 2728555 C1 RU2728555 C1 RU 2728555C1 RU 2019143437 A RU2019143437 A RU 2019143437A RU 2019143437 A RU2019143437 A RU 2019143437A RU 2728555 C1 RU2728555 C1 RU 2728555C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- etravirine
- amino
- mixture
- reaction
- minutes
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Abstract
Изобретение относится к непрерывному способу получения Этравирина (I) в реакторе проточного типа, который включает в себя реакцию 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила, растворенного в апротонном растворителе, с солью щелочных металлов 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила при температуре реакции от 120 до 180°С за время реакции в диапазоне от 1 до 120 мин. Технический результат – разработан новый способ получения Этравирина высокого качества с хорошим выходом за короткое время проведения реакции. 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому непрерывному способу получения Этравирина из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила.
Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (NNRTI), впервые разработанный Janssen Pharmaceutica N.V., и одобренный FDA в 2008 году в форме таблеток под торговой маркой Intelence® для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека - ВИЧ-1.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) инфицирует клетки иммунной системы, разрушая или нарушая ее функции. Инфицирование вирусом приводит к прогрессирующей деградации иммунной системы и, в результате, к "иммунодефициту". По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ВИЧ остается одной из основных проблем глобального общественного здравоохранения: на сегодняшний день он унес более 32 млн. человеческих жизней.
Благодаря появлению антиретровирусной терапии и эффективному лечению антиретровирусными препаратами (АРВ) вирус можно контролировать и предотвращать его передачу, что позволяет людям с ВИЧ и тем, кто подвергается значительному риску, жить здоровой, долгой и продуктивной жизнью, в связи с чем возрастает потребность в большем количестве субстанции.
Этравирин (CAS 269055-15-4) известен как 4-[6-амино-5-бром-2-((4-цианофенил)амино)пиримидин-4-илокси)-3,5-диметилбензонитрил и имеет химическую структуру (I):
Этравирин и способ его получения впервые были описаны в международной заявке WO 2000/027825. Уровень техники
В международной заявке WO 2014068588 Этравирин получают путем взаимодействия 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрилом (III) в присутствии карбоната калия в течении 12 часов при температуре до 80°С, выход продукта 46%, чистота продукта не указана, схема реакции представлена ниже:
Недостатком данного метода является длительное проведение реакции, что приводит к образованию побочных продуктов.
В международной заявке WO 2013059572 Этравирин получают из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с помощью реакции нуклеофильного замещения атома хлора, в качестве растворителя используют N-метилпирролидон:
а) 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрилом (III) в присутствии карбоната калия в течение 24,5-26,5 часов при нагревании до 120-125°С, выход продукта реакции без стадии очистки составил от 86,2% до 89%, схема реакции представлена ниже:
б) 2,6-диметил-4-цианофенолятом натрия (IV), полученного из соединения (III), в течение 22,5-41,5 часов при нагревании до 120-142°С, выход продукта реакции без стадии очистки составил от 82,5% до 94%, схема реакции представлена ниже:
Недостатком указанных методов является чрезмерно длительное время проведение реакции, что делает сложным использование данной методики при масштабировании производства Этравирина на промышленное производство со стабильным выходом качественного продукта.
В международной заявке WO 2013178020 Этравирин получают путем взаимодействия 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 2,6-диметил-4-цианофенолятота натрия (IV), который предварительно получали по реакции 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила (III) с гидридом натрия. Время реакции занимает 14 часов при температуре реакционной массы 180°С при этом выход составляет 80,5%.
Недостатком указанного метода является высокая температура, которая в сочетании с длительным временем реакции может привести к образованию побочных продуктов и снижению качества конечного продукта. Также возникает необходимость в проведении дополнительной работы по удалению побочных продуктов с последующим увеличением общих производственных затрат.
Для устранения вышеуказанных недостатков нами был разработан новый способ получения Этравирина за более короткое время с хорошим выходом и стабильным качеством, вне зависимости от величины загрузки.
Сущность изобретения
В связи с этим целью настоящего изобретения является получение Этравирина из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила непрерывным способом при помощи реактора проточного типа за более короткое время реакции.
Другой особенностью данного изобретения является возможность использования для непрерывного производства Этравирина реакторов проточного типа, предпочтительно микро- или миллиреакторов, что позволяет работать с высокими температурами, при которых не происходит образование побочных продуктов, требующих затратных по времени и ресурсам хроматографических очисток получаемого вещества.
Термин «непрерывный» и «непрерывный способ» означает, что процессы производства осуществляются таким образом, что подача сырья и отбор конечных продуктов при этих процессах производятся непрерывно или порциями без остановки работы системы в целом. Все стадии такого процесса в каждой точке аппарата осуществляются при одних и тех же, неизменных для этой точки, условиях. Соответственно, процесс получения Этравирина (I) представляет из себя непрерывную подачу в реактор исходного сырья -раствора (4[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 2,6-диметил-4-цианофенолятом щелочного металла (V) в апротонном растворителе при постоянной скорости потока, температуре и давлении. При такой организации процесса время реакции, определяемое временем прохождения исходным раствором всего объема реактора, остается постоянным, что позволяет применять данную технологию в промышленном производстве без изменения параметров и условий процесса.
Термин «проточный реактор», используемый в данном контексте, означает реактор, проведение синтеза в котором возможно по непрерывной схеме. При этом все технологические операции протекают одновременно.
Под термином «микрореактор» и «миллиреактор» подразумевается реактор проточного типа, характеризующийся высокой скоростью массопереноса и теплопередачи, с малым внутренним объемом и малыми размерами каналов, что позволяет осуществлять работу в непрерывном режиме, с учетом неизменности параметров технологического процесса во времени и возможностью его полной автоматизации. Эффективный теплосъем и теплопередача со стенок микро- и миллиреактора объясняется большой площадью канала относительно к его небольшому внутреннему объему, в связи с чем в подобных реакторах становится возможным проведение экзо- и эндотермических реакций при условиях реакций близких к изотермическим.
При этом в проточном реакторе возможно использование как одного единственного канала максимальной протяженностью, так и подключение нескольких каналов в параллель. К микрореакторам относятся проточные реакторы с внутренним диаметром / размером канала в диапазоне от 10-100 мкм до 1 мм. К миллиреакторам относятся проточные реакторы с внутренним диаметром / размером канала в диапазоне от 1 до 10 мм.
Поперечное сечение микро- и милликанала может быть круглой, прямоугольной и других форм, при этом в канале могут присутствовать встроенные статические смесители как на всем его протяжении, так и только на одной его части. Также канал может быть выполнен без статических смесителей.
Термостатирование реакторов может осуществляться с помощью жидкостного термостата, либо с помощью элементов, нагреваемых электрически, в зависимости от условий проведения реакции, необходимого диапазона температур и требований к теплосъему.
В настоящем изобретении предложен непрерывный способ получения Этравирина из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) по схеме, приведенной ниже:
В качестве исходного раствора в сосуде Е-1 (фиг. 1) используется смесь из 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила (II) с 2,6-диметил-4-цианофенолятом щелочного металла (V) в дегазированном сухом апротонном растворителе.
В качестве апротонного растворителя используется диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, предпочтительно N-метилпирролидон.
В качестве щелочного металла используется Li+, Na+, K+, предпочтительно Na+.
Величина потока исходного раствора для насоса Н (фиг. 1) подбирается исходя из времени протекания реакции, и указана в конкретных примерах. Время наработки и вес получаемого продукта являются для непрерывного синтеза частными случаями и указаны в конкретных примерах.
Использованный в изобретении подбор реагентов и их концентраций позволяют использовать в непрерывном способе получения Этравирина (I) только один насос и один микро- или миллиреактор. Проведение реакции осуществлялось изотермическим способом при подобранной температуре.
При использованных растворителях и диапазонах концентраций растворов не происходит выпадение осадка, что могло бы негативно сказаться на проведении непрерывного синтеза в микро- или миллиреакторе, т.к. образование осадка может привести к закупорке каналов проточных реакторов.
Для полного протекания реакций необходимо поддерживать постоянную температуру в микро- или миллиреакторе в диапазоне от 120 до 180°С, предпочтительно в диапазоне от 150 до 160°С. При этом время реакции в микро- или миллиреакторе составляет от 1 минуты до 120 минут, предпочтительно от 45 до 90 минут. Используемый диапазон давлений в микро- или миллиреакторе составляет от 1 до 15 бар, предпочтительно в диапазоне от 3 до 5 бар.
Структура полученных образцов Этравирина (I) подтверждалась методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектроскопии. Чистота определялась с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Столь короткие времена реакции и изотермическое проведение синтеза в указанном диапазоне позволяют без особого труда масштабировать производство Этравирина (I) на промышленное производство и добиваться при его производстве стабильного качества и выхода продукта вне зависимости от длительности процесса производства и веса серии.
Дополнительно, помимо указанных преимуществ, стоит указать экологичность нового метода. В связи с малыми габаритами микро- и миллиреакторов требуются минимальные производственные площади, минимальное количество используемых моющих и дезинфицирующих средств, и как следствие, минимальные расходы на очистку оборудования, помещений и подготовку воздуха. Также при промышленном производстве возможно использование концентрированных растворов, что уменьшает количество стоков. За счет полной автоматизации, а также минимального объема реактора достигается максимальная безопасность процесса.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 представлен схематический вид микро- или миллиреакторной установки, включающей сосуд для исходного раствора Е-1, насос для его подачи Н, микро- или миллиреактор Р, сосуд для сбора реакционной массы Е-2.
В качестве насоса использовался шприцевой насос с двумя шприцами, соединенными через Т-образный смеситель. Головки насосов и шприцы выполнены из материалов, стойких к коррозии. Микро- или миллиреактор Р выполнен из хастеллоя, являющемся одним из самых стойких к коррозии сплавов.
Для непрерывного синтеза может использоваться любой коммерчески доступный микро- или миллиреактор, в котором возможно проведение реакций в указанных временных, температурных диапазонах и давлений.
Осуществление изобретения
Пример 1 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,30 г 2,6-диметил-4-цианофенолята натрия, 50 мл сухого дегазированного N-метилпирролидона и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,52 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 60 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 1 часа 40 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к раствору добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,35 г (выход 83%) Этравирина чистотой 99,5% (ВЭЖХ).
Пример 2 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,42 г 2,6-диметил-4-цианофенолята калия, 50 мл сухого дегазированного диметилсульфоксид и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 31 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 180°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 15 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 1 минуту.
Поток подавался в микрореактор в течение 1 минуты 36 секунд и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5 Тик нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали перекристаллизацией из смеси этилацетата/1,4-диоксана с получением 0,7 г (выход 42%) Этравирина чистотой 98,5% (ВЭЖХ).
Пример 3 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 0,98 г 2,6-диметил-4-цианофенолята натрия, 50 мл сухого дегазированного N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 0,26 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 120°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 5 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 120 минут.
Поток подавался в микрореактор в течение 2 часов 74 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали кипячением в смеси изопропанол/ДМФА с получением 1,16 г (выход 69%) Этравирина чистотой 99,2% (ВЭЖХ).
Пример 4 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 0,78 г 2,6-диметил-4-цианофенолята натрия, 50 мл сухого дегазированного диметилсульфоксида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 0,62 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 150°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 1 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 50 минут.
Поток подавался в микрореактор в течение 1 часа 21 минуты и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,06 г (выход 65%) Этравирина чистотой 99,4% (ВЭЖХ).
Пример 5 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,18 г 2,6-диметил-4-цианофенолята лития, 50 мл сухого дегазированного диметилсульфоксида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 1,03 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 30 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 48 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 0,94 г (выход 58%) Этравирина чистотой 99,6% (ВЭЖХ).
Пример 6 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,42 г 2,6-диметил-4-цианофенолята калия, 50 мл сухого дегазированного N-метилпирролидона и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,52 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 60 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 1 часа 40 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к раствору добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,35 г (выход 78%) Этравирина чистотой 99,1% (ВЭЖХ).
Пример 7 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,18 г 2,6-диметил-4-цианофенолята лития, 50 мл сухого дегазированного N-метилпирролидона и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,52 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 160°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 3 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 60 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 1 часа 40 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирали на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к раствору добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 1,35 г (выход 77%) Этравирина чистотой 98,7% (ВЭЖХ).
Пример 8 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 0,89 г 2,6-диметил-4-цианофенолята лития, 50 мл сухого дегазированного N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в миллиреактор из емкости Е-1 со скоростью 0,26 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 120°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в миллиреакторе составляло 5 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем миллиреактора составляло 120 минут.
Поток подавался в миллиреактор в течение 2 часов 74 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из миллиреактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°С и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали кипячением в смеси изопропанол/ДМФА с получением 1,03 г (выход 61%) Этравирина чистотой 98,7% (ВЭЖХ).
Пример 9 - получение Этравирина
В емкость для подачи исходных растворов Е-1 загружали 1,25 г 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил) амино]бензонитрила, 1,07 г 2,6-диметил-4-цианофенолята калия, 50 мл сухого дегазированного N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течении 5 минут до полного растворения смеси.
При помощи насоса Н осуществлялась подача исходного раствора в микрореактор из емкости Е-1 со скоростью 0,26 мл/мин. Температура реакционной смеси поддерживалась на уровне 120°С, изотермическое проведение синтеза обеспечивалось в течение всего времени наработки. Поддержание температуры осуществлялось жидкостным термостатом. Давление в микрореакторе составляло 5 бар. Время прохождения реакционной массы через весь объем микрореактора составляло 120 минут.
Поток подавался в микрореактор в течение 2 часов 74 минут и собирался в сборник Е-2.
Продукт собирался на выходе из микрореактора в сборник при комнатной температуре. После окончания наработки партии раствор охлаждали до 0-5°C и к нему добавляли 800 мл воды, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и отфильтровывали на фильтре Шотта, продукт отделяли на фильтре. После промывки продукта водой, он сушился до постоянной массы. Полученное вещество растворяли в 10 мл 1,4-диоксана при кипячении. К полученному раствору добавляли 160 мг активированного угля и кипятили смесь 15 мин, после чего проводили горячее фильтрование и промывали фильтр 6 мл горячего 1,4-диоксана. К полученному раствору Этравирина в 1,4-диоксане при перемешивании добавляли 45 мл очищенной воды и смесь перемешивали 30 мин. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили до постоянной массы. Полученное вещество очищали кипячением в смеси изопропанол/ДМФА с получением 1,18 г (выход 70%) Этравирина чистотой 99,1% (ВЭЖХ).
Claims (5)
1. Непрерывный способ получения Этравирина (I) в реакторе проточного типа, который включает в себя реакцию 4-[(4-амино-5-бром-6-хлорпиримидин-2-ил)амино]бензонитрила, растворенного в апротонном растворителе с солью щелочных металлов 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила при температуре реакции от 120 до 180°С за время реакции в диапазоне от 1 до 120 мин.
2. Непрерывный способ получения Этравирина (I) по п. 1 с использованием микрореакторов.
3. Непрерывный способ получения Этравирина (I) п. 1 с использованием миллиреакторов.
4. Непрерывный способ получения Этравирина (I) по п. 1, в котором апротонный растворитель представляет собой диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, предпочтительно N-метилпирролидон.
5. Непрерывный способ получения Этравирина (I) по п. 1, в котором соль щелочных металлов представляет собой Li+, Na+, K+, предпочтительно Na+.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019143437A RU2728555C1 (ru) | 2019-12-24 | 2019-12-24 | Способ получения этравирина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019143437A RU2728555C1 (ru) | 2019-12-24 | 2019-12-24 | Способ получения этравирина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2728555C1 true RU2728555C1 (ru) | 2020-07-30 |
Family
ID=72085875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019143437A RU2728555C1 (ru) | 2019-12-24 | 2019-12-24 | Способ получения этравирина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2728555C1 (ru) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008068299A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hydrobromide salt of an anti-hiv compound |
WO2013059572A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Assia Chemical Industries Ltd. | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof |
WO2013178020A1 (zh) * | 2012-05-28 | 2013-12-05 | 南京药石药物研发有限公司 | 一种制备依曲韦林的方法及其中间体 |
WO2014068588A2 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the synthesis of etravirine and its intermediates |
RU2556986C2 (ru) * | 2009-06-22 | 2015-07-20 | Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед | Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы |
-
2019
- 2019-12-24 RU RU2019143437A patent/RU2728555C1/ru active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008068299A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hydrobromide salt of an anti-hiv compound |
RU2556986C2 (ru) * | 2009-06-22 | 2015-07-20 | Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед | Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы |
WO2013059572A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Assia Chemical Industries Ltd. | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof |
WO2013178020A1 (zh) * | 2012-05-28 | 2013-12-05 | 南京药石药物研发有限公司 | 一种制备依曲韦林的方法及其中间体 |
WO2014068588A2 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Process for the synthesis of etravirine and its intermediates |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Feng, D. ET AL., Chemistry Central Journal, 12(1), 2018, pp.1-6. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102010405B (zh) | 4-(苯并呋喃-5-基)-2-苄亚氨基噻唑及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
CN101538228B (zh) | 抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法 | |
WO2013025775A1 (en) | Process for manufacturing hmb and salts thereof | |
RU2728555C1 (ru) | Способ получения этравирина | |
CN108610293B (zh) | 一种采用微通道反应装置制备多韦替尼中间体的方法 | |
CN106045892A (zh) | 赛洛多辛及其中间体的新制备方法 | |
CN104710349A (zh) | 一种依托考昔的纯化方法 | |
CN106278929A (zh) | 一种碘佛醇的制备方法 | |
CN100395230C (zh) | 一种制备高纯度加巴喷丁的方法 | |
CN105693603A (zh) | 改良的马来酸茚达特罗制备工艺 | |
CN108276414A (zh) | 一种枸橼酸托法替尼的制备方法 | |
RU2692764C1 (ru) | Способ получения тадалафила | |
CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
WO1997043265A1 (fr) | Procedes de preparation d'un compose pyrimidine | |
CN104211652B (zh) | 一种制备普乐沙福的方法 | |
CN102675294A (zh) | 一种合成氯沙坦及其中间体的方法 | |
CN106916115B (zh) | 一种季铵盐催化及应用 | |
CN105418436B (zh) | 一种盐酸美利曲辛的制备方法 | |
CN113651769B (zh) | 2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的连续化生产方法 | |
JP2006104064A (ja) | エパルレスタット製造法。 | |
JPH06122667A (ja) | 3−シアノ−3,5,5−トリメチルシクロヘキサノンの連続的製造方法 | |
RU2818763C1 (ru) | Способ и установка получения парацетамола из пара-нитрозофенола и/или пара-нитрофенола в среде уксусной кислоты | |
CN112778151B (zh) | 一种5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸杂质的制备方法 | |
CN108218765A (zh) | 一种改进盐酸马尼地平ii晶型的生产方法 | |
CN105924400A (zh) | 阿齐沙坦杂质a和b的制备方法 |