CN108276414A - 一种枸橼酸托法替尼的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种枸橼酸托法替尼的制备方法。它是将有机溶剂、化合物3、5％湿钯碳和乙酸搅拌至悬浮，从通道A进入微反应器，同时烷基硅烷从通道B进入微反应器，在微反应器控温20～30℃进行反应，经后处理得到化合物2；将醇类溶剂、化合物2、氰乙酸乙酯和DBU搅拌均匀后从通道A进入微反应器，将柠檬酸溶于水和醇类溶剂的混合溶剂中，从通道B进入微反应器，在微反应器内控温70～80℃进行反应，降温析晶，得到枸橼酸托法替尼。该方法反应条件可控，操作简单，避免了使用易燃易爆的氢气带来危险，安全性更高，并可实现瞬间反应完成，大大的缩短反应时间，并且脱苄反应和酰化反应彻底，后处理简单，适合规模化工业大生产。

Description

一种枸橼酸托法替尼的制备方法

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种枸橼酸托法替尼的制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替尼，英文名为tofacitinib citrate，化学名称:3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙氰枸橼酸盐(1:1)，化学结构式为

枸橼酸托法替尼(tofacitinib)是辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号传导。既有研究表明枸橼酸托法替尼对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应，于2012年11月7日在美国上市。

目前文献报道的枸橼酸托法替尼(或托法替尼)的制备方法主要采用原研文献方法或者对其进行改进。如专利(CN1195755C)报道了如路线1所述的合成方法，以(3R,4R)1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐与4-氯吡咯并嘧啶发生SNAr取代反应，催化氢化脱苄，酰化共三步反应生成托法替尼。该方法发生SNAr取代反应时，反应的选择性差，收率低。

专利文献(CN101233138A)报道了如路线2所示的枸橼酸托法替尼的制备方法，该方法在脱苄基和脱氯过程中，反应时间过长，氢气易燃易爆，存在安全隐患，并且反应不彻底，容易产生单一脱苄基或者单一脱氯的杂质产物，影响质量。同时该路线最后两步反应，步骤繁琐，收率只有67.3％。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种枸橼酸托法替尼的制备方法，该方法以化合物3为原料，以烷基硅烷作为供氢体，采用微反应器制备枸橼酸托法替尼。该方法反应条件可控，操作简单，避免了使用易燃易爆的氢气带来危险，安全性更高，并可实现瞬间反应完成，大大的缩短反应时间，并且脱苄反应和酰化反应彻底，后处理简单，适合规模化工业大生产。

本发明的技术方案是：一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)将有机溶剂、化合物3、5％湿钯碳和乙酸搅拌至悬浮，从通道A进入微反应器，同时烷基硅烷从通道B进入微反应器，在微反应器控温20～30℃进行反应，反应完成后的反应液出微反应器；

(2)将步骤(1)所得反应液经过滤后，室温下加入无机碱溶液中和反应液中的酸，然后经萃取、干燥、减压蒸馏后得到化合物2；

(3)将醇类溶剂、化合物2、氰乙酸乙酯和DBU搅拌均匀后从通道A进入微反应器，将柠檬酸溶于水和醇类溶剂的混合溶剂中，从通道B进入微反应器，在微反应器内控温70～80℃进行反应，反应完成后反应液出微反应器，降温析晶，得到枸橼酸托法替尼。

其中化合物3的制备方法为：化合物5和化合物4在水的存在下加入碳酸钾溶液，搅拌回流反应至反应完毕，降至室温后，采用二氯甲烷萃取，有机相干燥后加入正庚烷降温析晶得到化合物3。

合成路线如下：

上述化合物5为(3R,4R)-1-苄基-4-甲基-3-甲氨基-哌啶双盐酸盐；化合物4为2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。化合物3为N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-2-氯-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。化合物2为甲基-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺，DBU为1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7。

步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的一种，优选甲醇。

步骤(1)中所述烷基硅烷选自三甲基硅烷、三乙基硅烷、三(正丙基)硅烷、三(异丙基)硅烷，优选三乙基硅烷。

步骤(2)中所述无机碱溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种；优选氢氧化钠溶液，更优选质量分数10％氢氧化钠溶液。

步骤(2)中所述萃取采用的萃取溶剂选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的一种，优选二氯甲烷。

步骤(3)中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种，优选正丁醇。

化合物3与5％湿钯碳的投料质量比为10:0.1～2，优选10:0.5～1.5；更优选10:1。

化合物3与烷基硅烷、乙酸的投料摩尔比为1：2.0～2.8:1～6，优选1：2.2～2.5:2～3。

化合物2与柠檬酸、氰乙酸乙酯、DBU的投料摩尔比为1：1～4：1～5：0.5～2，优选1：2～3：2～3：0.9～1.2。

步骤1)和步骤3)中通过上料泵分别将料液通过通道A、B进入微反应器，调节上料泵的流速为10-50g料液/分钟，优选为30g料液/分钟。

步骤1)在微反应器的总反应时间为10分钟～2小时；步骤3)微反应器的总反应时间为10分钟～2小时。

微反应器，即微通道反应器，利用精密加工技术制造的特征尺寸在10到300微米(或者1000微米)之间的微型反应器，微反应器的“微”表示工艺流体的通道在微米级别，而不是指微反应设备的外形尺寸小或产品的产量小。微反应器中可以包含有成百万上千万的微型通道，具有极大的比表面积，是反应釜的几百倍甚至上千倍，可以实现物料的瞬间均匀混合和高效的传热，因此也实现很高的产量，市场上各种型号的微反应器均能实现该反应的发生。本发明中所使用微反应器为康宁(上海)管理有限公司生产的康宁微通道G1玻璃反应器。

本发明的主要优势：

1)本发明利用微反应器原理，快速发生反应，并且反应彻底。纯度好，收率高。控制简单，适合规模化大生产。

2)本发明采用烷基硅烷替代易燃易爆的氢气作为供氢体，安全性更高，适合工业化生产；并在微反应器作用下可实现瞬间反应完成，大大的缩短反应时间，并且脱苄反应和酰化反应彻底(纯度高)，后处理简单，适合规模化工业大生产。

3)本发明催化剂采用更加廉价的5％Pd/C即可达到预想效果，并且进行简单的清洗处理即可重复使用，大大的降低了生产成本，更加节能、环保。

4)由化合物2制备枸橼酸托法替尼的操作简便，后处理简单，产品的收率可达≥95％。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不仅限于此。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。

本发明上下文中“反应完毕”是指所述反应步骤反应到一定程度如经检测反应原料的消耗大约大于85％，大于90％，大于95％或经检测反应原料基本消失后。可通过本领域技术人员所熟知的常规的方法如薄层层析法、高效液相色谱法、气象色谱法等方法检测反应程度。本发明上下文中无论是否出现“大约”或“约”等字眼，所有在此公开的数值均为近似值。每一个数字的数值有可能出现1％、2％、5％、10％、15％或20％等差异。

本发明上下文中“室温”是指反应所处的环境温度，根据气候和地区的变化而发生变化，通常所指20℃至35℃，优选约为25～30℃。

本发明中所使用微反应器为康宁(上海)管理有限公司生产的康宁微通道G1玻璃反应器。该微反应器包括通道A、通道B分别与反应模块相连，反应模块还可以选择连接降温模块。

实施例1：化合物3的制备

将20g化合物5、13.3g化合物4加入500ml反应瓶中，加入266ml纯化水，搅拌下加入预先配好的碳酸钾水溶液(20g碳酸钾溶解在40ml纯化水中)，加热至回流。搅拌回流反应10小时后开始TLC检测至反应完毕。降温至20～30℃，加入120ml二氯甲烷搅拌萃取，静置分层，干燥，过滤，洗涤得到反应液，室温搅拌下加入正庚烷，降温至0～10℃析晶2～4小时，过滤，洗涤。50～60℃真空干燥6小时得化合物3，称重20.9g，收率：82.3％，纯度：99.9％。

实施例2：化合物2的制备

将20g化合物3加入500ml烧杯中，加入300ml甲醇、7.5g乙酸、2g的5％湿钯碳搅拌至悬浮；微反应器的反应模块升温至30℃，降温模块控制20℃；调节上料泵流速30g料液/分钟，混合料液从通道A进入微反应器；15.2g三乙基硅烷从通道B进入微反应器，经反应模块后开始反应，经降温模块后得到反应液TLC检测已反应完毕(总反应时间10分钟)，出微反应器。过滤除去钯碳，室温下，加入10％氢氧化钠65g，搅拌1.5小时，加入80ml二氯甲烷搅拌萃取，静置分层，水相加入80ml二氯甲烷，静置分层。合并二氯甲烷层，干燥，过滤，洗涤，减压蒸馏得到化合物2。称重：12.3g，收率：93.1％，纯度：99.8％。

实施例3：枸橼酸托法替尼的制备

将微反应器的反应模块升温至80℃；将10g化合物2加入500ml烧杯中，加入300ml正丁醇搅拌溶解，加入9.22g氰乙酸乙酯、6.2gDBU，调节上料泵流速30g料液/分钟从通道A进入微反应器；21.4g柠檬酸加入15ml纯化水、60ml正丁醇搅拌溶解，调节上料泵流速10g料液/分钟从通道B进入微反应器，在反应模块进行反应，总反应时间10分钟，反应液出微反应器后降温至20～30℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，洗涤，40～50℃真空干燥5小时得到枸橼酸托法替尼：19.8g，收率：96.4％，纯度：99.98％。

Claims (10)

1.一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)将有机溶剂、化合物3、5％湿钯碳和乙酸搅拌至悬浮，从通道A进入微反应器，同时烷基硅烷从通道B进入微反应器，在微反应器内控温20～30℃进行反应，反应完成后的反应液出微反应器；

(2)将步骤(1)所得反应液经过滤后，室温下加入无机碱溶液中和反应液中的酸，然后经萃取、干燥、减压蒸馏后得到化合物2；

(3)将醇类溶剂、化合物2、氰乙酸乙酯和DBU搅拌均匀后从通道A进入微反应器，将柠檬酸溶于水和醇类溶剂的混合溶剂中，从通道B进入微反应器，在微反应器内控温70～80℃进行反应，反应完成后反应液出微反应器，降温析晶，得到枸橼酸托法替尼；

其中化合物3为N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-2-氯-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；化合物2为甲基-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺。

2.如权利要求1所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征是，所述化合物3的制备方法为：化合物5和化合物4在水的存在下加入碳酸钾溶液，搅拌回流反应至反应完毕，降至室温后，采用二氯甲烷萃取，有机相干燥后加入正庚烷降温析晶得到化合物3。

3.如权利要求1或2所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的任意一种。

4.如权利要求1或2所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述烷基硅烷选自三甲基硅烷、三乙基硅烷、三(正丙基)硅烷、三(异丙基)硅烷中的任意一种。

5.如权利要求1或2所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征是，步骤(2)中所述无机碱溶液中无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种。

6.如权利要求1或2所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征是，步骤(3)中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的任意一种。

7.如权利要求1或2所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征是，化合物3与5％湿钯碳的质量比为10:0.1～2。

8.如权利要求1或2所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征是，化合物3与烷基硅烷、乙酸的投料摩尔比为1：2.2～2.5:2～3。

9.如权利要求1或2所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征是，化合物2与柠檬酸、氰乙酸乙酯、DBU的投料摩尔比为1：1～4：1～5：0.5～2。

10.如权利要求1或2所述的一种枸橼酸托法替尼的制备方法，其特征是，步骤1)和步骤3)中通过上料泵将料液分别通过通道A、B进入微反应器，调节上料泵的流速为10-50g料液/分钟。