CN106622070A - 一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法 - Google Patents

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祝宏
杨昭
熊开文
赵继舒
武永权
方继
刘念钊
潘康
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Abstract

本发明提供了一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法，该方法首先将脱羧物5‑甲氧基色胺溶解在乙醇中，再将其与酸酐一起泵入微混合器反应得到褪黑素粗品，最后经重结晶得褪黑素纯品。将固体脱羧物溶于乙醇形成溶液再泵入不会导致微反应器通道的堵塞，由于微反应器的引入，使本发明方法操作方便、反应速度快、成本低廉、产率高，可实现工业化生产。

Description

一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法
技术领域
本发明涉及医药化学合成技术领域，具体涉及一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法。
背景技术
褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)是人类大脑松果体分泌产生的一种吲哚类激素，它的主要作用体现在维护人体生理节奏的昼夜节律有利于睡眠，它还具有增强人体免疫功能，能够抑制肿瘤细胞的生长。褪黑素还可能对中枢神经系统有抑制作用，是一种比维生素E更有效的过氧化基清除剂。另外它对人生长发育、性功能和许多器官起调节作用。
现有技术中，杨建武等[化学研究，2003，14(4)：42-44]报道了一种以5-甲氧基色胺为原料，二氯甲烷为溶剂，乙酸酐为酰化试剂进行反应合成N-乙酰基-5-甲氧基色胺的方法，但是该方法存在以下缺点：酰化时间长达三个小时，反应速度慢，耗能大，成本高。
微反应器又被称作微通道反应器，是一种新型的反应设备，通常含有当量直径数量级介于微米和毫米之间的流体流动通道，化学反应发生在这些通道中。随着技术的发展，微反应器越来越受到重视。相对于常规反应器，微反应技术具有如下优点：
(1)反应时间可以精确控制。反应物在微反应器中的连续流动过程中发生化学反应，可以精确控制反应停留时间；
(2)物料能够以精确比例瞬时混合。利用微反应器可以通过控制反应过程中的参数，从而准确控制反应物料的精确比例；
(3)实验结果易于放大。连续流动是微反应器技术中最显著的一个特点，通过连续流动，利用微反应器可以制备大量的产物；
(4)安全性能高。可以在微反应器中安全的进行以往有些在常规条件下会发生爆炸的反应。
本发明将微反应技术成功引入褪黑素的合成工艺中，克服了现有技术存在的加料速度慢、固相无法在微反应器中反应的问题，具有十分显著的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有褪黑素合成过程中存在的上述问题，通过引入微反应器技术开发出了一种新型的连续制备褪黑素的方法。本发明所采用的技术方案如下：
一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法，包括以下步骤：(a)配制5-甲氧基色胺的乙醇溶液；(b)将5-甲氧基色胺的乙醇溶液和乙酸酐泵入微反应器内混合反应；(c)收集产物并进行提纯。
按照上述方案，步骤(a)中5-甲氧基色胺的乙醇溶液浓度为0.01-2g/mL。
按照上述方案，步骤(b)中5-甲氧基色胺的乙醇溶液与乙酸酐泵入微反应器的流量比为50-1:1。
按照上述方案，所述微反应器的微管长1m，反应液停留时间为4-10min。
按照上述方案，步骤(c)中先向产物中加入无水碳酸钠调节其pH至6，过滤后将滤液蒸干得褪黑素粗产品，用二氯甲烷溶解褪黑素粗产品，水洗后取有机相，将有机相中的二氯甲烷蒸发完全后加入质量分数为30％的乙醇溶液溶解，0℃结晶过滤即得褪黑素纯品。
本发明将微反应技术引入褪黑素的合成方法中，安全、高效的制备出了高纯度的褪黑素。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：(1)合成过程具有连续性，如果一直有原料供应，反应将一直进行下去；(2)合成效率提高，且为自动化合成；(3)省去常规反应时缓慢加入原料的麻烦，反应时间大幅缩短。
附图说明
图1为本发明利用微反应器连续合成褪黑素的过程示意图。
具体实施方式
为使本领域普通技术人员充分理解本发明的技术方案和有益效果，以下结合具体实施例进行进一步说明。应当理解，以下实施例仅为本发明的较佳实施方式，在此基础上所进行的任何变形、修改、组合均应落入本发明的保护范围之内。
一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法，包括以下步骤：首先配制浓度为0.01-2g/mL的5-甲氧基色胺的乙醇溶液，接着按照50-1：1的流量比将5-甲氧基色胺的乙醇溶液和乙酸酐泵入微反应器内混合反应，最后收集产物并提纯。提纯方法具体为：首先向产物中加入无水碳酸钠调节其pH至6，过滤后将滤液蒸干得褪黑素粗产品，用二氯甲烷溶解褪黑素粗产品，水洗后取有机相，将有机相中的二氯甲烷蒸发完全后加入少量乙醇溶液溶解，将溶液加热至65℃恒温0.5h，随后降温至0℃结晶，过滤即得褪黑素。
实施例1
一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法，具体如下：首先称取0.3g 5-甲氧基色胺置于烧杯中，再向烧杯中加入3mL乙醇，溶解后得到浓度为0.1g/mL的5-甲氧基色胺-乙醇溶液。将5-甲氧基色胺-乙醇溶液和乙酸酐分别泵入微混合器，两者的流量分别为2.05ml/h和0.305ml/h，微管长1m，停留时间9min，反应完得褪黑素粗品。用无水碳酸钠调节褪黑素的pH至6，过滤，滤液在40℃下减压蒸馏，待乙醇蒸发完，再用2ml二氯甲烷溶解，水洗后取有机相，将二氯甲烷蒸完，用1ml质量分数为30％的乙醇溶解，将溶液置于65℃水浴锅中恒温0.5h，降温至0℃结晶，过滤得晶体重量0.2173g，收率59.3％。
实施例2
一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法，具体如下：首先称取0.3g 5-甲氧基色胺置于烧杯中，再向烧杯中加入4mL乙醇，溶解后得到浓度为0.075g/mL的5-甲氧基色胺-乙醇溶液。将5-甲氧基色胺-乙醇溶液和乙酸酐分别泵入微混合器，两者的流量分别为1.06ml/h和0.12ml/h，微管长1m，停留时间10min，反应完得褪黑素粗品。用无水碳酸钠调节褪黑素的pH至6，过滤，滤液在40℃下减压蒸馏，待乙醇蒸发完，再用2ml二氯甲烷溶解，水洗后取有机相，将二氯甲烷蒸完，用1ml质量分数为30％的乙醇溶解，将溶液置于65℃水浴锅中恒温0.5h，降温至0℃结晶，过滤得晶体重量0.27g，收率73.7％。
实施例3
一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法，具体如下：首先称取0.3g 5-甲氧基色胺置于烧杯中，再向烧杯中加入3mL乙醇，溶解后得到浓度为0.1g/mL的5-甲氧基色胺-乙醇溶液。将5-甲氧基色胺-乙醇溶液和乙酸酐分别泵入微混合器，两者的流量分别为2.54ml/h和0.081ml/h，微管长1m，停留时间4min，反应完得褪黑素粗品。用无水碳酸钠调节褪黑素的pH至6，过滤，滤液在40℃下减压蒸馏，待乙醇蒸发完，再用2ml二氯甲烷溶解，水洗后取有机相，将二氯甲烷蒸完，用1ml质量分数为30％的乙醇溶解，将溶液置于65℃水浴锅中恒温0.5h，降温至0℃结晶，过滤得晶体重量0.206g，收率56.2％。

Claims (5)

1.一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)配制5-甲氧基色胺的乙醇溶液；(b)将5-甲氧基色胺的乙醇溶液和乙酸酐泵入微反应器内混合反应；(c)收集产物并进行提纯。
2.如权利要求1所述的一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法，其特征在于：步骤(a)中5-甲氧基色胺的乙醇溶液浓度为0.01-2g/mL。
3.如权利要求1所述的一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法，其特征在于：步骤(b)中5-甲氧基色胺的乙醇溶液与乙酸酐泵入微反应器的流量比为50-1:1。
4.如权利要求1所述的一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法，其特征在于：所述微反应器的微管长1m，反应液停留时间为4-10min。
5.如权利要求1所述的一种利用微反应器连续制备褪黑素的方法，其特征在于：步骤(c)中先向产物中加入无水碳酸钠调节其pH至6，过滤后将滤液蒸干得褪黑素粗产品，用二氯甲烷溶解褪黑素粗产品，水洗后取有机相，将有机相中的二氯甲烷蒸发完全后加入质量分数为30％的乙醇溶液溶解，0℃结晶过滤即得褪黑素纯品。
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