CN104478851A - 一种盐酸阿替卡因的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸阿替卡因的制备方法。本发明将原传统方法中的对环境不友好且有低毒性及易制毒的溶剂吡啶和丙酮改换为环保的常用溶剂二氯甲烷等，在不影响收率的前提下，为盐酸阿替卡因绿色环保的工业化大生产提供了可能。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种麻醉剂的合成工艺，具体涉及一种盐酸阿替卡因的制备方法。
背景技术
盐酸阿替卡因，分子式：C13H20N203S，分子量：320.8，结构式如下：
盐酸阿替卡因是口腔用局部麻醉剂，特别适用于涉及切骨术及粘膜切开的外科手术过程。口腔专用局部注射麻醉剂复方盐酸阿替卡因注射液是目前国内市场上供应的唯一口腔专用局部麻醉剂。阿替卡因与利多卡因同属酰胺类局部注射麻醉剂。与其它局部麻醉药相比，盐酸阿替卡因的主要特点是麻醉起效时间快；对组织浸润性强，不须阻滞麻醉；麻醉效能高，安全范围大，麻醉持续时间适宜；过敏的发生率较低，对心血管系统的影响也较小，毒副作用低。
盐酸阿替卡因的制备工艺最初是由德国的FarbwerkeHoechst公司开发。该工艺操作繁琐，且由于合成工艺未达到最优，收率偏低，生产成本高，不适合工业化生产。
中国专利CN102321067A公开了一种盐酸阿替卡因的合成方法，其包含如下：
l、中间化合物B的制备
向反应釜中加入12.5L甲醇钠和甲醇的混合溶液(由金属钠lkg制备)，控制温度4℃并搅拌，依次滴加3.3L巯基乙酸甲酯和3.2L2-甲基丙烯腈。滴加完毕自然升至室温反应48小时，得橙红色液体。室温搅拌下于反应混合物中滴加浓盐酸3.5L，升温至60℃反应3小时。减压浓缩反应混合物，控制温度60℃以下蒸去甲醇，析出大量棕褐色固体，冷却，过滤，以乙酸乙酯3L洗涤2次，干燥得浅灰色固体4.0kg，收率51.9％(以巯基乙酸甲酯计)。
2、制备中间化合物C:
向反应釜中加入25L二氯甲烷和4kg化合物B，加入干燥4.8L吡啶，冷却到0～5℃，搅拌下滴加新蒸的a-氯代丙酰氯3.8L，滴加完毕，自然升温至室温反应约5-6小时。反应混合物分别以稀盐酸和饱和的碳酸钠溶液洗涤，以饱和食盐水洗至中性，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，将12L甲醇加入浓缩物中，搅拌，析出白色结晶，过滤，少量的冰冷的甲醇洗涤，干燥后得白色结晶3.lkg，收率61.6％。
3、制备盐酸阿替卡因：
室温下向反应釜中加2L二甲基亚砜和正丙胺2.1L，搅拌溶解，冷却至4℃，缓慢滴加3.lkg化合物C(溶于4.5LDMSO中)。滴加完毕，室温反应24小时。反应完毕，冷却缓慢加入盛有28kg的冰水的反应釜中，并用乙酸乙酯提取三次(每次12L)合并有机层，以饱和食盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物，用6-8L丙酮溶解，冷却条件下缓慢滴加浓盐酸调pH5～6(约0.7L)，冷却结晶，过滤，干燥得白色固体3.0kg，粗品收率77.9％。
4、盐酸阿替卡因的精制
向反应釜中加入盐酸阿替卡因粗品3.0kg、无水乙醇6.6L，搅拌加热溶解，加入活性炭50g脱色10分钟，乘热过滤，加入37L丙酮，搅拌，冷却至0～5℃析出白色结晶，抽滤，干燥，得白色结晶2.3kg，精制收率76.6％。
该路线的主要缺陷如下：
(1)制备盐酸阿替卡因过程中，依次滴加巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈，滴加时间长，原料不能完全反应，有副产物生产，影响了盐酸阿替卡因中间体B的产品质量。
(2)制备盐酸阿替卡因过程中，滴毕巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈两种原料后，室温反应48小时，反应时间长，增加副产物的生成，同时不适合工业化生产。
(3)制备盐酸丙胺卡因的反应过程中，用盐酸阿替卡因中间体B的产品需要用乙酸乙酯进行洗涤，无形中增加了成本，同时也带来一定的环境污染，给环保带来了压力。
(4)制备盐酸丙胺卡因的反应过程中，使用原料吡啶，对员工的身体安全有一定的危害。长期吸入出现头晕、头痛、失眠、步态不稳及消化道功能紊乱。可发生肝肾损害。可引起皮炎。同时该溶剂易燃，存在一定的安全隐患。
(5)制备盐酸阿替卡因的反应过程中，反应液需要用稀盐酸和饱和的碳酸钠溶液洗涤，以饱和食盐水洗至中性，在生产的过程中产生了大量的废液，带来了环境污染，同时操作比较繁琐，不利于工业化的连续生产。
(6)制备盐酸阿替卡因的反应过程中，多次使用乙酸乙酯进行洗涤和提取产品，增加了产品成本，带来了一定的环境污染，存在一定的安全隐患。
(7)制备盐酸阿替卡因的反应过程中，产品浓缩需要加入丙酮溶剂进行溶解，长期使用丙酮对员工的身体一定的危害，长期接触该溶剂会出现眩晕、灼烧感、咽炎、支气管炎、乏力、易激动等。皮肤长期反复接触可致皮炎。丙酮品极度易燃，具刺激性。存在一定的安全隐患。
(8)制备盐酸阿替卡因的反应过程中，产品需要2种混合溶剂进行精制才能提高产品质量，给后期溶剂回收带来一定的麻烦，操作也比较繁琐。
(9)制备盐酸丙胺阿替的反应过程中，产品需要2种混合溶剂进行精制才能提高产品质量，增加了产品的成本。
总之，制备盐酸阿替卡因的反应过程中，操作比较繁琐，产品成本高，不利于工业化大生产。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种盐酸阿替卡因的制备方法。本发明将原传统方法中的对环境不友好且有低毒性及易制毒的溶剂吡啶和丙酮改换为环保的常用溶剂二氯甲烷等，在不影响收率的前提下，为盐酸阿替卡因绿色环保的工业化大生产提供了可能。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种盐酸阿替卡因的制备方法，包括如下步骤：
(a)在甲醇钠溶液中加入巯基乙酸甲酯，降温至零下3-5℃，滴加α-甲基丙烯腈，滴毕后，室温反应6-8h,用浓盐酸调pH＝3-5,升温至60℃反应2小时。减压浓缩反应混合物，控制温度60℃以下蒸去甲醇，搅拌析出类白色固体，过滤，烘干，得到盐酸阿替卡因中间体B276.0g。
所述中间体B的结构式为：
(b)将步骤(a)得到的盐酸阿替卡因中间体B和碱溶液一起加入到二氯甲烷中，降温至2-6℃滴加α-氯丙酰氯，滴毕后，反应液室温反应2h，保温完毕后，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液降温至3-8℃，滴加正丙胺，滴加完毕后，回流反应2h，回流完毕后，滴加2％碳酸氢钠水溶液，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得到的油状物加入乙醇溶解，用浓盐酸调pH＝3-4,降温至3-5℃，析出的产品即为盐酸阿替卡因。
上述的盐酸阿替卡因的制备方法中，所所述步骤(a)中α-甲基丙烯腈与巯基乙酸甲酯的重量比为0.6-0.9：1，α-甲基丙烯腈的滴加速度为每分钟6-10ml。
上述的盐酸阿替卡因的制备方法中，所述步骤(a)中30％甲醇钠溶液与的巯基乙酸甲酯重量比为2.5-4：1。
上述的盐酸阿替卡因的制备方法中，所述步骤(a)中α-甲基丙烯腈与巯基乙酸甲酯的重量比为0.6-0.9：1，α-甲基丙烯腈的滴加速度为每分钟6-10ml。
上述的盐酸阿替卡因的制备方法中，所述步骤(a)中甲醇钠溶液为重量百分比浓度为29.0-31.0％。
上述的盐酸阿替卡因的制备方法中，所述步骤(b)中二氯甲烷与巯基乙酸甲酯的重量比为6-10：1。
上述的盐酸阿替卡因的制备方法中，所述步骤(b)中碱溶液为碳酸钠水溶液溶液，其重量百分比浓度为8-10％；中碱溶液与的巯基乙酸甲酯重量比为12-14：1。
上述的盐酸阿替卡因的制备方法中，所述步骤(b)中2％碳酸氢钠水溶液与的巯基乙酸甲酯重量比为14-16：1。
上述的盐酸阿替卡因的制备方法中，所述步骤(b)中正丙胺与巯基乙酸甲酯的重量比为0.8-1.0：1，所述步骤(b)中精制溶剂为无水乙醇，精制溶剂与巯基乙酸甲酯的重量比为1.5-2.5：1。
上述的盐酸阿替卡因的制备方法，详细步骤为：
(a)在800g30％甲醇钠溶液中加入214.8g巯基乙酸甲酯，降温至零下3-5℃，滴加152.0gα-甲基丙烯腈，滴毕后，室温反应6h,用浓盐酸调pH＝3-5,升温至60℃反应2小时；减压浓缩反应混合物，控制温度60℃以下蒸去甲醇，搅拌析出类白色固体，过滤，烘干，得到盐酸阿替卡因中间体B261.2g；
(b)将步骤(a)得到的盐酸阿替卡因中间体B200g和10％碳酸钠水溶液2750g一起加入到1900g二氯甲烷中，降温至2-6℃滴加248.0gα-氯丙酰氯，滴毕后，反应液室温反应2h，保温完毕后，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液降温至3-8℃，滴加206.0g正丙胺，滴加完毕后，回流反应2h，回流完毕后，滴加2％碳酸氢钠水溶液3250g，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得到的油状物加入430g乙醇溶解，用浓盐酸调pH＝3-4,降温至3-5℃，过滤，得到的滤饼烘干，得盐酸阿替卡因257.8g。
所述浓盐酸为中国药典2010版二部附录中规定的浓盐酸。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明的盐酸阿替卡因的制备方法，直接把巯基乙酸甲酯加入到反应液中，减少了滴加时间，为得到高纯度的盐酸阿替卡因中间体提供了保障。
(2)本发明的盐酸阿替卡因的制备方法，滴毕α-甲基丙烯腈后，保温反应时间短，原料反应完全，减少副产物的生产，为得到高纯度的盐酸阿替卡因中间体提供了保障。
(3)本发明的盐酸阿替卡因的制备方法，去掉乙酸乙酯洗涤盐酸阿替卡因中间体，降低成本，减少污染，操作简单。
(4)本发明的盐酸丙胺卡因的制备方法，去掉吡啶溶剂后，降低成本，减少对员工的身体伤害，环保生产。
(5)本发明的盐酸阿替卡因的制备方法，简化一步操作，收率高，产品质量好，适合工业化大生产。
(6)本发明的盐酸阿替卡因的制备方法，去掉了用稀酸稀盐酸和饱和的碳酸钠溶液洗涤，以饱和食盐水洗至中性，减少了大量的废水，环保生产。
(7)本发明的盐酸阿替卡因的制备方法，去掉了乙酸乙酯溶剂，降低生产成本，环保生产。
(8)本发明的盐酸阿替卡因的制备方法，去掉了丙酮溶剂，降低生产成本，减少对员工的身体伤害，环保生产。
(9)本发明的盐酸阿替卡因的制备方法，用乙醇精制产品，为后期制备盐酸阿替卡因药物提供了安全保障。
(10)本发明的盐酸阿替卡因的制备方法，操作简单，成本低，适合工业化生产。
(11)本发明的盐酸阿替卡因的制备方法，原料转化率高，制备出的盐酸阿替卡因纯度高，收率高。
(12)现有技术盐酸阿替卡因的制备方法通常是四步反应，一般是中间体B；中间体C；粗品制备和精制得到合格产品，本专利中是2步反应，采用中间体B；直接得到合格产品，大大简化了操作步骤。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
(a)在800g30％甲醇钠溶液中加入214.8g巯基乙酸甲酯，降温至零下3-5℃，滴加152.0gα-甲基丙烯腈，滴毕后，室温反应6h,用浓盐酸调pH＝3-5,搅拌析出类白色固体，过滤，烘干，得到盐酸阿替卡因中间体B261.2g。收率62.2％，按照高效液相色谱法(HPLC)测定，其盐酸阿替卡因中间体B纯度98.63％；熔点：127.5～129.3℃(文献值为128～131℃)。
(b)将步骤(a)得到的盐酸阿替卡因中间体200g和10％碳酸钠水溶液2750g一起加入到1900g二氯甲烷中，降温至2-6℃滴加248.0gα-氯丙酰氯，滴毕后，反应液室温反应2h，保温完毕后，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液降温至3-8℃，滴加206.0g正丙胺，滴加完毕后，回流反应2h，回流完毕后，滴加2％碳酸氢钠水溶液3250g，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得到的油状物加入430g乙醇溶解，用浓盐酸调pH＝3-4,降温至3-5℃，过滤，得到的滤饼烘干，即得盐酸阿替卡因257.8g。收率：83.4％；熔点：167.5～169.3℃；按照高效液相色谱法(HPLC)测定，其盐酸阿替卡因纯度99.63％。
实施例2
(a)在680g30.5％甲醇钠溶液中加入214.8g巯基乙酸甲酯，降温至零下3-5℃，滴加121.6gα-甲基丙烯腈，滴毕后，室温反应6h,用浓盐酸调pH＝3-5,搅拌析出类白色固体，过滤，烘干，得到盐酸阿替卡因中间体260.6g。收率：60.5％，按照高效液相色谱法(HPLC)测定，其盐酸阿替卡因中间体B纯度98.43％。熔点：128.2～130.4℃(文献值为128～131℃)。
(b)将步骤(a)得到的盐酸阿替卡因中间体B200g和10％碳酸钠水溶液2800g一起加入到1800g二氯甲烷中，降温至2-6℃滴加248.0gα-氯丙酰氯，滴毕后，反应液室温反应2h，保温完毕后，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液降温至3-8℃，滴加185.0g正丙胺，滴加完毕后，回流反应2h，回流完毕后，滴加2％碳酸氢钠水溶液3110g，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得到的油状物加入510g乙醇溶解，用浓盐酸调pH＝3-4,降温至3-5℃，过滤，得到的滤饼烘干，即得盐酸阿替卡因255.9g。收率：82.8％；熔点：168.5～170.6℃；按照高效液相色谱法(HPLC)测定，其盐酸阿替卡因纯度99.57％。
实施例3
(a)在750g29.5％甲醇钠溶液中加入214.8g巯基乙酸甲酯，降温至零下3-5℃，滴加152.0gα-甲基丙烯腈，滴毕后，室温反应6h,用浓盐酸调pH＝3-5,搅拌析出类白色固体，过滤，烘干，得到盐酸阿替卡因中间体B259.8g。收率：61.9％，按照高效液相色谱法(HPLC)测定，其盐酸阿替卡因中间体B纯度98.57％。熔点：128.7～130.6℃(文献值为128～131℃)。
(b)将步骤(a)得到的盐酸阿替卡因中间体200g和10％碳酸钠水溶液3325g一起加入到2000g二氯甲烷中，降温至2-6℃滴加248.0gα-氯丙酰氯，滴毕后，反应液室温反应2h，保温完毕后，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液降温至3-8℃，滴加193.0g正丙胺，滴加完毕后，回流反应2h，回流完毕后，滴加2％碳酸氢钠水溶液3350g，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得到的油状物加入410g乙醇溶解，用浓盐酸调pH＝3-4,降温至3-5℃，过滤，得到的滤饼烘干，即得盐酸阿替卡因256.2g。收率：82.9％；熔点：168.9.5～171.5℃；按照高效液相色谱法(HPLC)测定，其盐酸阿替卡因纯度99.72％。
对比实例1
l、中间化合物B的制备
向反应釜中加入12.5L甲醇钠和甲醇的混合溶液(由金属钠lkg制备)，控制温度4℃并搅拌，依次滴加3.3L巯基乙酸甲酯和3.2L2-甲基丙烯腈。滴加完毕自然升至室温反应48小时，得橙红色液体。室温搅拌下于反应混合物中滴加浓盐酸3.5L，升温至60℃反应3小时。减压浓缩反应混合物，控制温度60℃以下蒸去甲醇，析出大量棕褐色固体，冷却，过滤，以乙酸乙酯3L洗涤2次，干燥得浅灰色固体4.0kg，收率51.9％(以巯基乙酸甲酯计)。
熔点：127～129℃(文献值为128～131℃)。
2、制备中间化合物C:
向反应釜中加入25L二氯甲烷和4kg化合物2，加入干燥4.8L吡啶，冷却到0～5℃，搅拌下滴加新蒸的a-氯代丙酰氯3.8L，滴加完毕，自然升温至室温反应约5-6小时。反应混合物分别以稀盐酸和饱和的碳酸钠溶液洗涤，以饱和食盐水洗至中性，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，将12L甲醇加入浓缩物中，搅拌，析出白色结晶，过滤，少量的冰冷的甲醇洗涤，干燥后得白色结晶3.lkg，收率61.6％。熔点：97～98℃(文献值为99-101℃)。
3、制备盐酸阿替卡因：
室温下向反应釜中加2L二甲基亚砜和正丙胺2.1L，搅拌溶解，冷却至4℃，缓慢滴加3.lkg化合物3(溶于4.5LDMSO中)。滴加完毕，室温反应24小时。反应完毕，冷却缓慢加入盛有28kg的冰水的反应釜中，并用乙酸乙酯提取三次(每次12L)合并有机层，以饱和食盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物，用6-8L丙酮溶解，冷却条件下缓慢滴加浓盐酸调pH5～6(约0.7L)，冷却结晶，过滤，干燥得白色固体3.0kg，粗品收率77.9％。
4、盐酸阿替卡因的精制
向反应釜中加入盐酸阿替卡因粗品3.0kg、无水乙醇6.6L，搅拌加热溶解，加入活性炭50g脱色10分钟，乘热过滤，加入37L丙酮，搅拌，冷却至0～5℃析出白色结晶，抽滤，干燥，得白色结晶2.3kg，精制收率76.6％。熔点171-173℃。(文献值为169-173℃)。HPLC测定含量大于99％。
对比例中，中间体C的结构式为：
表1：本发明各实施例及对比例得到的盐酸阿替卡因中间体B收率和纯度检测结果
可见，本发明的制备方法与对比实例1相比，其盐酸丙胺卡因中间体B收率高出至少10％以上；盐酸丙胺卡因中间体B的纯度高出3.5％以上。
表2：本发明各实施例及对比例得到的盐酸阿替卡因收率、纯度及熔点检测结果
可见，本发明的制备方法与对比实例1现有技术相比，其收率高出至少5％以上。
按照欧洲药典标准EP8.0中盐酸阿替卡因的检测方法，将本发明各实施例和对比例1制备的盐酸阿替卡因进行了全检，结果见表3。
表3本发明各实施例及对比例制备的盐酸阿替卡因全检结果
Claims (9)
1.一种盐酸阿替卡因的制备方法，包括如下步骤：
(a)在甲醇钠溶液中加入巯基乙酸甲酯，降温至零下3-5℃，滴加α-甲基丙烯腈，滴毕后，室温反应6-8h,用浓盐酸调pH＝3-5,减压浓缩甲醇，析出固体即为盐酸阿替卡因中间体B；
(b)将步骤(a)得到的盐酸阿替卡因中间体B和碱溶液一起加入到二氯甲烷中，降温至2-6℃滴加α-氯丙酰氯，滴毕后，反应液室温反应2h，保温完毕后，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液降温至3-8℃，滴加正丙胺，滴加完毕后，回流反应2h，回流完毕后，滴加2％碳酸氢钠水溶液，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得到的油状物加入乙醇溶解，用浓盐酸调pH＝3-4,降温至3-5℃，析出的产品即为盐酸阿替卡因。
2.根据权利要求1所述盐酸阿替卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中30％甲醇钠溶液与的巯基乙酸甲酯重量比为2.5-4：1。
3.根据权利要求1所述盐酸阿替卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中α-甲基丙烯腈与巯基乙酸甲酯的重量比为0.6-0.9：1，α-甲基丙烯腈的滴加速度为每分钟6-10ml。
4.根据权利要求1所述盐酸阿替卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中甲醇钠溶液为重量百分比浓度为29.0-31.0％。
5.根据权利要求1所述盐酸阿替卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中二氯甲烷与巯基乙酸甲酯的重量比为6-10：1。
6.根据权利要求1所述盐酸阿替卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中碱溶液为碳酸钠水溶液溶液，其重量百分比浓度为8-10％；所述碱溶液与的巯基乙酸甲酯重量比为12-14：1。
7.根据权利要求1所述盐酸阿替卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中2％碳酸氢钠水溶液与的巯基乙酸甲酯重量比为14-16：1。
8.根据权利要求1所述盐酸阿替卡因的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中正丙胺与巯基乙酸甲酯的重量比为0.8-1.0：1，所述步骤(b)中精制溶剂为无水乙醇，精制溶剂与巯基乙酸甲酯的重量比为1.5-2.5：1。
9.根据权利要求1所述的盐酸丙胺卡因的制备方法，其特征在于，详细步骤为：
(a)在800g30％甲醇钠溶液中加入214.8g巯基乙酸甲酯，降温至零下3-5℃，滴加152.0gα-甲基丙烯腈，滴毕后，室温反应6h,用浓盐酸调pH＝3-5,升温至60℃反应2小时，减压浓缩反应混合物，控制温度60℃以下蒸去甲醇，搅拌析出类白色固体，过滤，烘干，得到盐酸阿替卡因中间体B261.2g；
(b)将步骤(a)得到的盐酸阿替卡因中间体B200g和10％碳酸钠水溶液2750g一起加入到1900g二氯甲烷中，降温至2-6℃滴加248.0gα-氯丙酰氯，滴毕后，反应液室温反应2h，保温完毕后，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液降温至3-8℃，滴加206.0g正丙胺，滴加完毕后，回流反应2h，回流完毕后，滴加2％碳酸氢钠水溶液3250g，反应液静置分层，有机层用元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得到的油状物加入430g乙醇溶解，用浓盐酸调pH＝3-4,降温至3-5℃，过滤，得到的滤饼烘干，得盐酸阿替卡因257.8g。
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