CN105037284A - 一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法 - Google Patents

一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法。该方法以氨基硫脲(2)为原料，以水为溶剂，和草酸(3)反应，一锅法得到中间体4，继而用硝酸脱除巯基，得到中间体5，最后在硫酸催化下和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。本方法的反应仅需要三步，路线短，不需要柱层析分离，操作简便。该路线的优点是：(1)本方法原料易得，避免了重氮化步骤，增加了操作的安全性与简便性；(2)反应溶剂为水，绿色环保；(3)中间体4不用分离，不仅简化了步骤，降低了能耗，而且提高了收率，总收率达58％以上，易于规模化生产和工业化应用。

Description

一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备，属于化学与医药化学领域，更具体涉及种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，这种中间体是合成抗病毒药物利巴韦林的必须原料。
背景技术
1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯(1)是合成抗病毒药物利巴韦林的必须原料，而利巴韦林是广谱性的抗病毒药品，对多种病毒有抑制作用。利巴韦林应用广泛，市场需求量巨大，所以，对1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的需求也十分巨大。但是现有的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成工艺是：草酸和氨基碳酸胍反应，生成5-氨基三氮唑甲酸，5-氨基三氮唑甲酸酯化，最后重氮法脱除氨基，得到目标产物。这个工艺最大的技术瓶颈是重氮步骤中生成的重氮盐非常容易爆炸，造成安全事故频发，限制了1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的生产规模的扩大，同时抬高了1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯和利巴韦林的价格，最终限制了利巴韦林对很多病毒性疾病的治疗。
文献中也有一些其他的工艺，如以三氮唑为原料，经过多步反应得到【薛峰，路有昌，渠桂荣，韩素辉，中国医药工业杂志，2005，36(12)，733-734】。这种路线仅具有理论研究价值，不具有应用价值，所以，开发一条非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的路线非常重要。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法。该反应避免了现有方法中的重氮化步骤，操作更加安全，不需要柱层析分离，操作简便，易于产业化。
本发明的技术方案是：一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，包括目标产物及中间体的制备、分离，具体包括以下步骤：
步骤1：以水为溶剂，氨基硫脲2和草酸3在加热条件下发生缩合反应，生成中间体4；中间体4不用分离，直接加入碱进行环合反应，反应结束，用酸中和，即可以使产物结晶出来，得到中间体5；
步骤2：以硝酸溶液为溶剂，加入中间体5，加热反应脱除巯基，得到中间体6；
步骤3：以甲醇为溶剂，在硫酸催化下，中间体6和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯1；具体合成路线如下
；其合成步骤为：
步骤1：以水为溶剂，氨基硫脲和草酸在加热条件下发生反应，加热温度为50～80℃，优选为60℃，反应6小时，加入氢氧化钠(4g，100mol)，继续反应8小时，降至室温，用酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体4。
在该步骤中，首先是氨基硫脲和草酸发生缩合反应，草酸的羧基和氨基硫脲的肼基发生酰化，继而在加入碱之后，氨基和羰基脱水发生环合反应，得到中间体4。
步骤2：以50％的硝酸溶液为溶剂，加入中间体4，加热80℃，反应6小时，巯基即被氧化脱除掉，降至室温，用氢氧化钠固体中和，除去副产物硝酸钠，即得到中间体5。
步骤3：以甲醇为溶剂，在催化剂浓硫酸(使用量：中间体5质量的2％)催化下，中间体5和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1。
本发明的进一步改进包括：
步骤1中氨基硫脲和草酸的物质的量之比为1:1.4。
步骤1中加入的碱为固体氢氧化钠，中和使用的酸为浓盐酸。
步骤2脱除巯基中硝酸浓度为40％-69％，优选为50％，反应温度为60℃，反应时间为6小时。
该路线的优点是：(1)避免了重氮化步骤，增加了操作的安全性与简便性；(2)反应溶剂为水，绿色环保；(3)中间体4不用分离，不仅简化了步骤，而且提高了收率，降低了能耗，更适宜于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1：
步骤1：以水为溶剂，氨基硫脲和草酸在加热条件下发生反应，加热温度为50～80℃，优选为60℃，氨基硫脲：草酸＝1:1，反应6小时，加入氢氧化钠(4g，100mol)，继续反应8小时，降至室温，用浓盐酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体4。
在该步骤中，首先是氨基硫脲和草酸发生缩合反应，草酸的羧基和氨基硫脲的肼基发生酰化，继而在加入碱之后，氨基和羰基脱水发生环合反应，得到中间体4。
步骤2：以50％的硝酸溶液为溶剂，加入中间体4，加热80℃，反应6小时，巯基即被氧化脱除掉，降至室温，用氢氧化钠固体中和，除去副产物硝酸钠，即得到中间体5。
步骤3：以甲醇为溶剂，在催化剂浓硫酸(使用量：中间体5质量的2％)催化下，中间体5和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1。
实施例2：
氨基硫脲(10g，110mmol)，草酸(9.9g，110mmol)，加入到水(100mL)中，加热到80℃，并在此温度下反应6小时，加入氢氧化钠(4g，100mol)，继续反应8小时，降至室温，用浓盐酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体4，收率87％。
白色固体.1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.06(brs,1H),8.12(brs,1H),8.05(brs,2H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ149.5,109.1,106.2；HRMScalcdforC3H4N3O2S[M+H+]146.0019,found146.0020.
实施例:3：
氨基硫脲(100g，1.1mmol)，草酸(9.9g，1.1mmol)，加入到水(500mL)中，加热到80℃，并在此温度下反应6小时，加入氢氧化钠(40g，1.0mol)，继续反应8小时，降至室温，用浓盐酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体4，收率82％。
实施例4：
中间体4(5g，34.5mmol)，加入到50％的硝酸溶液(20mL)中，加热到80℃，并在此温度下反应6小时，降至室温，用氢氧化钠固体中和至中性。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，加入乙醇(50mL)，搅拌10分钟，过滤，母液在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇(20mL)，加热到60℃，缓慢溶解至清澈，静置结晶，过滤分离，烘干，即得到中间体5，收率89％。
无色油状物.1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.16(brs,1H),8.19(brs,1H),7.05(s,1H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ169.4,129.2,119.0；HRMScalcdforC3H4N3O2[M+H+]114.0298,found114.0296.
实施例5：
中间体4(100g，345mmol)，加入到50％的硝酸溶液(500mL)中，加热到80℃，并在此温度下反应6小时，降至室温，用氢氧化钠固体中和至中性。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，加入乙醇(100mL)，搅拌10分钟，过滤，母液在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇(100mL)，加热到60℃，缓慢溶解至清澈，静置结晶，过滤分离，烘干，即得到中间体5，收率86％。
实施例6：
中间体5(10g，0.1mol)投入到甲醇(50mL)溶液中，加入浓硫酸(0.1mL)，室温反应24h，反应毕减压浓缩，剩余物用饱和NaHCO3溶液调至中性，析出白色结晶，过滤，滤饼烘干，得粗品。另用乙酸乙酯(40mL×2)萃取滤液，萃取液浓缩至干，剩余物和上面得到的粗品合并后用甲醇重结晶，得亮白色柱状晶体8.5g，收率75％，纯度98％(HPLC归一化法)。
白色固体，熔点：195～196℃.1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.19(brs,1H),7.19(s,1H),4.05(s,3H)；13CNMR(DMSO-d6,100MHz)δ169.4,129.2,119.0,48.2；HRMScalcdforC4H6N3O2[M+H+]128.0455,found128.0452.
实施例7：
中间体5(50g，1mol)投入到甲醇(200mL)溶液中，加入浓硫酸(1mL)，室温反应24h，反应毕减压浓缩，剩余物用饱和NaHCO3溶液调至中性，析出白色结晶，过滤，滤饼烘干，得粗品。另用乙酸乙酯(100mL×2)萃取滤液，萃取液浓缩至干，剩余物和上面得到的粗品合并后用甲醇重结晶，得亮白色柱状晶体，收率78％，纯度98％(HPLC归一化法)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，包括目标产物及中间体的制备、分离，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1：以水为溶剂，氨基硫脲2和草酸3在加热条件下发生缩合反应，生成中间体4；中间体4不用分离，直接加入碱进行环合反应，反应结束，用酸中和，即可以使产物结晶出来，得到中间体5；
步骤2：以硝酸溶液为溶剂，加入中间体5，加热反应脱除巯基，得到中间体6；
步骤3：以甲醇为溶剂，在硫酸催化下，中间体6和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯1；具体合成路线如下
2.根据权利要求1所述的一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，其特征在于，步骤1中氨基硫脲和草酸的物质的量之比为1:1.4。
3.根据权利要求1所述的一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，其特征在于，步骤1中加入的碱为固体氢氧化钠，中和使用的酸为浓盐酸。
4.根据权利要求1所述的一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，其特征在于，步骤2脱除巯基中硝酸浓度为40％-69％，反应温度为60℃，反应时间为6小时。
5.根据权利要求1所述的一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，其特征在于，步骤2脱除巯基中硝酸浓度为50％。
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