CN106565776A - 一种4‑(甲基羟基磷酰基)‑2‑羰基丁酸的分离提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了4‑(甲基羟基磷酰基)‑2‑羰基丁酸的分离提纯新方法，主要采用：成盐、重结晶、游离、析晶的等步骤，通过调pH值、加反溶剂等手段，经析晶，过滤，干燥方法，制得高纯度的4‑(甲基羟基磷酰基)‑2‑羰基丁酸。该制备方法具有提纯效率高、方法简便、条件温和、重现率高、易于工业生产等优点。
Description
技术领域：
本发明属于有机化合物合成与提纯技术领域，具体涉及一种高纯度的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的分离提纯方法
背景技术：
4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸是生物法制备(L)-草铵膦的重要前体物质。中国发明专利CN87105130公开了一种利用4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸为原料在一种或多种氨基转移酶或用一种或多种能产生氨基转移酶的微生物的作用下制备(L)-草铵膦的方法。
该专利实现了生物酶法制备手性草铵膦，相较于化学法具有对应选择性高、经济、绿色等特点。然而该专利并未报道4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸为原料的制备方法。
文献J.Org.Chem.1991,56,1783-1788报道了一种合成4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的方法，该方法析晶过程中采用了丙酮\甲基异丁基酮体系，析晶时间长达48h，且母液中含有较多未析出的酮酸，至使整个反应收率只有56％，整个工艺耗时较长，收率较低，不利于工业生产。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足提供一种高纯度的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的制备方法，相较于文献方法，该方法具有提纯效率高，方法简单，操作温和，重现率达100％，易于工业化生产等优点。
本发明的目的是通过以下方法实施的，具体步骤：
一种高纯度的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的制备包括如下步骤：
(1)成盐：将4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品溶解在适量碱水溶液中调pH>10，向其中加入适量反溶剂，至盐析出。过滤得到4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸盐固体。
(2)重结晶：将得到的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸盐加入到溶剂中，在-20℃～100℃温度下采用热熔冷析的方法进行重结晶，过滤得到4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸盐的湿料固体；在固体中加入溶剂，打浆后过滤得到4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸盐，干燥。
(3)游离、析晶：将得到的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸盐加入适量的酸性溶液中，调pH<1，加入反溶剂，在-20℃～50℃条件下析晶，得到白色晶体。过滤、干燥得到的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸纯品。
上述步骤(1)、步骤(3)中反溶剂为：丙酮、甲基异丁基酮、乙醇、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
如上述步骤(2)所述的溶剂为:甲醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、石油醚、乙醚、丙酮、甲基异丁基酮中的一种或几种。
如上述步骤(2)所使用的重结晶温度为-20℃～100℃,优选-10℃～60℃。
如上述步骤(3)所述的析晶温度为-20℃～50℃，本发明所选用的温度范围不仅易于工业实现，也考虑了工业化产品稳定性及收率情况，最佳温度为-10～20℃。
如上述步骤(1)中所述的碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾溶液，其浓度为1mol/L～25mol/L。
如上述步骤(3)中所述的酸水溶液为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸水溶液中的一种或几种，其浓度为1mol/L～12mol/L。
采用本发明的分离提纯方法与现有技术相比，具有如下有益效果：
1)本发明所选用的技术方案，方法简单，条件温和，易于工业化生产，整个析晶过程只需要2～5h。
2)本发明所选用的技术方案，制备4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的纯度高达99％，收率达90％。
具体实施方式：
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1：
将5g油状4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品置于250ml三口烧瓶中，向其中加入5ml氢氧化钠溶液(浓度为10mol/L),向其中缓慢加入100ml丙酮溶液，过滤得到白色4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸铵盐。向其中加入甲醇溶液50ml,加热至50℃，物料完全溶解，缓慢降温至0℃，过滤得到白色的晶体，用50ml二氯甲烷在0℃进行打浆，过滤，得到白色固体。向其中加入1mol的盐酸溶液10ml,丙酮100ml，控制温度为0℃，搅拌5h，过滤，干燥，得到4.5g白色的晶体，收率90％，HPLC纯度99％。
实施例2：
将5g油状4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品置于250ml三口烧瓶中，向其中加入10ml(5mol/L)氢氧化钠水溶液,向其中缓慢加入100ml甲基异丁基酮溶液，过滤得到白色4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸钠盐。向其中加入DMF 50ml,加热60℃，物料完全溶解，缓慢降温至0℃，过滤得到白色的晶体，用50ml二氯甲烷在10℃进行打浆，过滤，得到白色固体。向其中加入5mol的盐酸溶液2ml,丙酮50ml，控制温度为-5℃，搅拌3h，过滤，干燥，得到4.6g白色的晶体，收率92％，HPLC纯度99％。
实施例3：
将5g油状4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品置于250ml三口烧瓶中，向其中加入5ml(10mol/L)氢氧化钾溶液,向其中缓慢加入50ml丙酮溶液，过滤得到白色4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸钾盐。向其中加入甲N-甲基吡咯烷酮100ml,加热至60℃，物料完全溶解，缓慢降温至-10℃，过滤得到白色的晶体，用50ml乙酸乙酯进行打浆，过滤，得到白色固体。向其中加入2mol的硫酸溶液5ml,丙酮50ml，控制温度为0℃，搅拌5h，过滤，干燥得到4.5g白色的晶体，收率90％，HPLC纯度99％。
实施例4：
将5g油状4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品置于250ml三口烧瓶中，向其中加入1ml氢氧化钾溶液(浓度为10mol/L),向其中缓慢加入20ml丙酮溶液，过滤得到白色4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸钾盐。向其中加入50ml乙腈，加热至50℃，物料完全溶解，缓慢降温至-10℃，过滤得到白色的晶体，用100ml N-甲基吡咯烷酮进行打浆，过滤，得到白色固体。向其中加入1mol的硝酸溶液10ml,丙酮100ml，控制温度为-3℃，搅拌3h，过滤得到白色的晶体4.5g白色的晶体，收率90％，HPLC纯度98％。
实施例5：
将50g油状4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品置于2L三口烧瓶中，向其中加入10ml氢氧化钠溶液(浓度为20mol/L),向其中缓慢加入300ml丙酮溶液，过滤得到白色4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸钠盐。向其中加入DMF溶液250ml,加热至60℃，物料完全溶解，缓慢降温至-10℃，过滤得到白色的晶体，用500ml乙酸乙酯溶剂进行打浆，过滤，得到白色固体。向其中加入12mol的盐酸溶液30ml,丙酮300ml，控制温度为5℃，搅拌5h，过滤得到白色的晶体48g，收率96％。HPLC纯度99％。
Claims (9)
1.一种4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的分离提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)成盐：将4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品溶解在适量浓度碱水溶液中调pH>10，向其中加入适量反溶剂，至盐析出。过滤得到4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸盐固体。
(2)重结晶：将得到的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸盐加入到溶剂中，在-20℃～100℃条件下采用热熔冷析的方法进行重结晶，过滤得到4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸盐的湿料固体；在固体中加入到溶剂中打浆，过滤后得到4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸盐，干燥。
(3)游离、析晶：将得到的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸盐加入适量的酸性溶液中，调pH<1，加入适量反溶剂，在-20℃～50℃条件下缓慢搅拌析晶，得到白色晶体。过滤、干燥得到的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸纯品。
2.根据权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的分离提纯方法，其特征在于：步骤(1)所使用的碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾溶液。
3.根据权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的分离提纯方法，其特征在于：步骤(1)所使用的碱水浓度为1mol/L～25mol/L。
4.根据权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的分离提纯方法，其特征在于：步骤(1)和(3)所使用反溶剂为丙酮、甲基异丁基酮、乙醇、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，其用量为4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸粗品质量的5～20倍。
5.根据权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的分离提纯方法，其特征在于：步骤(2)所使用溶剂为甲醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、石油醚、乙醚、丙酮、甲基异丁基酮中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的分离提纯方法，其特征在于：步骤(2)所使用的重结晶温度为-20℃～100℃,优选-10℃～60℃。
7.根据权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的分离提纯方法，其特征在于：步骤(3)所使用的酸性溶液为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸水溶液中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的分离提纯方法，其特征在于：步骤(3)所使用的酸性溶液的浓度为1mol/L～12mol/L。
9.根据权利要求1所述的4-(甲基羟基磷酰基)-2-羰基丁酸的分离提纯方法，其特征在于：步骤(3)所使用的析晶温度为-20℃～50℃，其中优选-10℃～20℃。
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