CN103992241A - N-取代苯基甘氨酸的制备方法 - Google Patents

N-取代苯基甘氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种未见文献报道的N-取代苯基甘氨酸（达比加群酯中间体）的制备方法。该方法过程为：以价廉易得的取代苯胺（1）为起始原料，与乙醛酸缩合形成亚胺，同时氢化还原得N-(取代苯基)甘氨酸。该合成路线未见文献报道，且原材料价廉易得；单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。

Description

N-取代苯基甘氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种N-取代苯基甘氨酸（达比加群酯中间体）的制备方法。
背景技术
N-取代苯基甘氨酸是德国Boehringer Ingelheim公司研发上市的新型抗凝血药达比加群酯（Dabigatran Etexilate）的重要中间体，其文献报道（WO2012009678，WO2009111997，CN1861596，US20050107355等）的合成方法如下： 
该类方法中以氯乙酸为原料产品纯度较差，收率偏低。以溴乙酸为原料，成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的N-取代苯基甘氨酸（达比加群酯中间体）的制备方法。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
一种N-取代苯基甘氨酸的制备方法，包括如下步骤：
（1）取代苯胺为起始原料，与乙醛酸形成亚胺中间体；
（2）所述亚胺中间体在钯炭/氢气的作用下发生还原反应生成N-取代苯基甘氨酸。
优选的，所述乙醛酸与原料取代苯胺的摩尔比为 (1～2):1。
优选的，所述的还原反应发生在水/有机溶剂体系，其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、THF、二氧六环中一种、两种或多种的混合溶剂体系。
优选的，所述钯碳为钯负载量为5％(w/w)的钯碳。
优选的，所述钯碳与原料取代苯胺的重量比为(0.01～1):1。
优选的，所述反应温度0～100℃，反应时间为1～24h。
优选的，所述反应温度45～55℃，反应时间为10～14h。
优选的，步骤（2）中，体系中还加入与取代苯胺等摩尔比的碳酸钠、碳酸钾、或氢氧化钠。在醇类反应溶剂中，可先加入等当量碱，减少酯化副反应，优化后处理。
优选的，所述N-取代苯基甘氨酸为N-对氰基苯基甘氨酸或N-4-[(2H)-1,2,4-恶二唑-5-酮-3-基]苯基甘氨酸。
上述制备方法用化学反应方程式表示如下：
本发明的有益效果是：该合成路线未见文献报道，且原材料价廉易得；单元操作简单，设备要求低，适合工业化大生产。本发明的产品纯度和收率均较高。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。 
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于此实施例。
（1）N-对氰基苯基甘氨酸的合成（一）
1000 mL氢化反应釜中，加入50％(w/w)乙醛酸水溶液45.9g，甲醇500ml，钯负载量5％(w/w)钯炭0.5g以及4-氨基苯甲腈35.4g，室温（18～25℃）搅拌30min后，体系氢气置换（指投料时反应器里面的气体为空气，此时把它置换成氢气，压力维持10atm;这是生产的专业控制过程，开始不能加到10atm，升温时，会有压力上升，同时反应放热，温度会进一步上升。一般情况，会先补充2～3atm氢气，待温度升到50℃稳定后，再补加氢气至10atm；这些过程都是电脑DSC控制系统控制），缓慢升温至50℃反应，压力维持10atm，反应12h，HPLC监测控制原料<0.2%；有质量比为～20％的酯化产品生成（反应溶剂为醇，因此，会有对应的酯化杂质，但该杂质可以用碱方便水解，回到目标产物酸）。（后面步骤目的就是水解杂质，使之回到目标化合物的过程）冷却至室温，过滤，回收钯炭（目的是？钯是贵金属，使用钯碳的过程，都会把它回收处理）。滤液减压浓缩，残余物加质量百分比10％氢氧化钠溶液120ml，升温至50℃反应1小时，再加入质量百分比10％盐酸调节pH～3（之前的碱化处理，产品成盐会溶解于水，因此需要进行酸化，使之成固体析出。），冷却至0℃，过滤；水洗得N-对氰基苯基甘氨酸，真空干燥得产品49.2 g计算收率93%，纯度：99.5%；LC-MS(m/e):176.1。化学反应式如下：
（2）N-对氰基苯基甘氨酸的合成（二）
1000 mL氢化反应釜中，加入50％乙醛酸水溶液45.9g，THF500ml，5％钯炭0.5g以及4-氨基苯甲腈35.4g，室温搅拌30min后，体系氢气置换，缓慢升温至50℃反应，维持10atm，反应12h，HPLC监测控制原料<0.2%。冷却至室温，过滤，回收钯炭。滤液减压浓缩，残余物加水100ml，升温至50℃反应，再加入10％盐酸调节pH～3，冷却至0℃，过滤；水洗得N-对氰基苯基甘氨酸，真空干燥得产品50.2 g计算收率94.9%，纯度：99.4%。LC-MS(m/e):176.1。 
（3）N-对氰基苯基甘氨酸的合成（三）
1000 mL氢化反应釜中，加入50％乙醛酸水溶液45.9g，甲醇500ml，5％钯炭0.5g，碳酸钠16g以及4-氨基苯甲腈53.1g，室温搅拌30min后，体系氢气置换，缓慢升温至50℃反应，维持10atm，反应12h，HPLC监测控制原料<0.2%。冷却至室温，过滤，回收钯炭。滤液减压浓缩，残余物加水100ml，升温至50℃反应，再加入10％盐酸调节pH～3，冷却至0℃，过滤；水洗得N-对氰基苯基甘氨酸，真空干燥得产品50.4 g计算收率95.2%，纯度：99.4%。LC-MS(m/e):176.1。 
（4）N-4-[(2H)-1,2,4-恶二唑-5-酮-3-基]苯基甘氨酸的合成（一）
1000 mL氢化反应釜中，加入50％乙醛酸水溶液45.9g，甲醇500ml，5％钯炭0.5g以及3-(4-氨基苯基)-(2H)-1,2,4-恶二唑-5-酮53.1g，室温搅拌30min后，体系氢气置换，缓慢升温至50℃反应，维持10atm，反应12h，HPLC监测控制原料<0.2%；有～20％酯化产品生成。冷却至室温，过滤，回收钯炭。滤液减压浓缩，残余物加10％氢氧化钠溶液120ml，升温至50℃反应1小时，再加入10％盐酸调节pH～3，冷却至0℃，过滤；水洗得N-4-[(2H)-1,2,4-恶二唑-5-酮-3-基]苯基甘氨酸，真空干燥得产品66.5 g计算收率94.2%，纯度：99.5%。LC-MS(m/e):235.1。
化学反应式如下：
（5）N-4-[(2H)-1,2,4-恶二唑-5-酮-3-基]苯基甘氨酸的合成（二）
1000 mL氢化反应釜中，加入50％乙醛酸水溶液45.9g，THF500ml，5％钯炭0.5g以及3-(4-氨基苯基)-(2H)-1,2,4-恶二唑-5-酮53.1g，室温搅拌30min后，体系氢气置换，缓慢升温至50℃反应，维持10atm，反应12h，HPLC监测控制原料<0.2%。冷却至室温，过滤，回收钯炭。滤液减压浓缩，残余物加水100ml，升温至50℃反应，再加入10％盐酸调节pH～3，冷却至0℃，过滤；水洗得N-4-[(2H)-1,2,4-恶二唑-5-酮-3-基]苯基甘氨酸，真空干燥得产品66 g计算收率93.5%，纯度：99.6%。LC-MS(m/e):176.1。 
（6）N-4-[(2H)-1,2,4-恶二唑-5-酮-3-基]苯基甘氨酸的合成（三）
1000 mL氢化反应釜中，加入50％乙醛酸水溶液45.9g，甲醇500ml，5％钯炭0.5g，碳酸钠16g以及3-(4-氨基苯基)-(2H)-1,2,4-恶二唑-5-酮53.1g，，室温搅拌30min后，体系氢气置换，缓慢升温至50℃反应，维持10atm，反应12h，HPLC监测控制原料<0.2%。冷却至室温，过滤，回收钯炭。滤液减压浓缩，残余物加水100ml，升温至50℃反应，再加入10％盐酸调节pH～3，冷却至0℃，过滤；水洗得N-4-[(2H)-1,2,4-恶二唑-5-酮-3-基]苯基甘氨酸，真空干燥得产品67g计算收率95%，纯度：99.3%。LC-MS(m/e):176.1。

Claims (9)

1.一种N-取代苯基甘氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）取代苯胺为起始原料，与乙醛酸形成亚胺中间体；
（2）所述亚胺中间体在钯炭/氢气的作用下发生还原反应生成N-取代苯基甘氨酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述乙醛酸与原料取代苯胺的摩尔比为 (1～2):1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的还原反应发生在水/有机溶剂体系，其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、THF、二氧六环中一种、两种或多种的混合溶剂体系。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述钯碳为钯负载量为5％(w/w)的钯碳。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述钯碳与原料取代苯胺的重量比为(0.01～1):1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述反应温度0～100℃，反应时间为1～24h。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述反应温度45～55℃，反应时间为10～14h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，体系中还加入与取代苯胺等摩尔比的碳酸钠、碳酸钾、或氢氧化钠。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述N-取代苯基甘氨酸为N-对氰基苯基甘氨酸或N-4-[(2H)-1,2,4-恶二唑-5-酮-3-基]苯基甘氨酸。
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