CN101357911B - 合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，在反应容器中加入2-氧代-2-呋喃基乙酸、水，并用无机酸调pH，然后加入甲氧胺水溶液；保温反应，反应过程中用无机碱及无机酸控制，反应液用无机酸调pH然后用有机溶剂萃取合并有机层；有机层通入氨气或液氨，过滤离心得粗品；将粗品加入精制溶剂中，加活性炭脱色，升温回流，趁热过滤去除活性炭，再将母液浓缩、冷却、结晶得产品。该合成方法降低成本和减少操作环节，提高了收率。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成方法技术领域，特别是合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法。
背景技术
(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵或2-(z)-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵，也称呋喃铵盐，是用于合成头孢呋辛酯的关键中间体。目前用于合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法主要有：
山东化工，34(6)，5～8，2005介绍，利用2-氧代-2-呋喃乙酸与甲氧胺进行肟化反应，然后通入氨气得到产品，反应式如下：
此工艺通过用乙醇作溶剂，控制反应的pH＝5～6、甲氧胺与2-氧代-2-呋喃乙酸的摩尔比为1.2左右、反应温度50℃左右，得到的产品用乙酸乙酯萃取，浓缩、结晶获得57％左右的收率。
河北科技大学学报，25(1)，62～64，2004介绍的反应工艺与山东化工类似，只是反应温度为室温，控制反应pH5～6，用乙醚萃取，收率为56％左右。
上述两种呋喃铵盐的制备工艺中都要用到大量的乙醇作为反应溶剂，致使操作环境不友好，收率也不是很理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的上述不足，提供一种合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，该方法避免使用乙醇作为反应溶剂，改善了操作环境，提高了收率。
本发明通过控制肟化反应工艺解决上述技术问题，所采用的技术方案为：
合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于包括以下步骤：
①以水为溶剂，在反应容器中加入2-氧代-2-呋喃基乙酸，并用无机酸调pH至3～4，在15～25℃下，加入质量分数为5％～30％的甲氧胺水溶液，甲氧胺与2-氧代-2-呋喃基乙酸的摩尔比为1.1～1.5∶1；总用水量为2-氧代-2-呋喃基乙酸的重量的5～10倍；
②在20～25℃下保温反应2～4h，反应过程中用无机碱及无机酸控制pH3～4；
③在温度为1～20℃将反应液用无机酸调pH0.2～1，然后用有机溶剂萃取，合并有机层；
④在0～10℃下将氨气或液氨通入有机层，保证均匀通入时间3～5h，直到pH6～7，再保温0.5～1h，得产物。
本发明所述通入氨气或液氨反应后所得产物经过滤、离心得粗品，将粗品加入精制溶剂中，加粗品重量5％～10％的活性炭脱色，升温回流1～2h，趁热过滤去除活性炭，再将母液浓缩、冷却、结晶得产品。
本发明所述无机酸优选为盐酸、硫酸、磷酸等，进一步优选为盐酸。
本发明所述无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钙等碱金属或碱土金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钙等碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，进一步优选为氢氧化钠固体或其水溶液。
本发明萃取用溶剂优选为低级卤代烃、醚、酯，进一步优选为氯仿、二氯甲烷、乙醚。
本发明精制溶剂优选为低级醇，进一步优选为甲醇、乙醇。
本发明合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法中所述步骤①中pH值优选为3.5～4，过低过高收率都下降。温度优选为20～25℃，过低反应不好，过高反式异构体增加，都导致收率下降；甲氧胺与2-氧代-2-呋喃基乙酸投料摩尔比优选为1.2～1.3∶1，过低肟化反应不完全，过高效果不明显；总用水量优选为2-氧代-2-呋喃基乙酸的7-10倍，过少浓度太高易产生副反应使收率下降，过多效果不明显，增加污水量。
本发明合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法中所述步骤②pH值优选为3.5～4，过低过高收率都下降。
本发明合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法中所述步骤③中pH优选为0.2～0.5，pH过低效果增加有限，但大大增加酸的消耗，过高则萃取效果不好；调pH时温度优选为15～20℃，温度过高或过低会导致副反应的产生，使收率下降。
本发明合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法中所述步骤④中通入氨气或液氨温度优选为0～5℃，时间4～5h，温度过高易导致产率下降，过低效果增加不多，能耗增加；反应时间短结晶差，产品纯度低，反应时间长影响生产能力；通入氨气或液氨结束后的pH优选为6.5～7，过低成盐不完全收率低，过高易引起副反应，也使收率下降；通氨结束后保温一段时间使结晶变好。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1.本发明使用水来替代乙醇作为反应溶剂，改善了操作环境，减少环境污染，降低了成本，且减少操作环节；
2.本发明通过控制肟化反应的工艺条件，即通过温度、pH、反应原料配比以及溶剂加入量的控制提高了收率，产品收率以2-氧代-2-呋喃基乙酸计可达80％以上，远高于现有技术中的56％～57％。
附图
附图为(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的红外光谱图
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
在装有电动搅拌、温度计、冷凝管的250mL的圆底烧瓶中加入14.0g(0.1mol)的99.0％的2-氧代-2-呋喃基乙酸，100mL水，并加入31％盐酸调pH至3.5～4，在15～20℃下加入47g的12％的甲氧胺水溶液(甲氧胺纯度98％)(0.12mol)，然后在20～25℃下保温4h，反应过程中用液碱及盐酸控制pH3.5～4；反应结束后在15～20℃下将反应液用31％盐酸调pH至0.2，然后用100mL氯仿萃取三次，有机层用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤；然后在5～10℃向有机层中慢慢通入氨气，通入时间约4h到pH为7，然后保温1h，过滤得粗品15.6g；将粗品加入到60g甲醇中，加2g活性炭，升温回流1h，趁热过滤除去活性炭，再将母液浓缩，蒸出约45g甲醇后冷却至0～5℃、结晶得淡黄色或白色晶体14.9g，收率为80.0％，经HPLC分析纯度为99.1％。
(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵IR(KBr)cm-1：1605，1486，885，749(呋喃环)，1457，932(N-OCH3)，3431，3096(NH4 +)，1687(-C＝N-)。
实施例2
甲氧胺水溶液改为分批加入甲氧胺盐酸盐9.2g(0.11mol)，且加14.6g的30％的液碱，其它同实施例1，结果得产品15.1g，收率81.1％，液相纯度99.2％，红外光谱图同实施例1。
实施例3
加水量改为150mL，其它同实施例1，结果得产品15.0g，收率80.6％，液相纯度99.0％，红外光谱图同实施例1。
实施例4
加入甲氧胺时的温度改为20～25℃，其它同实施例1，结果得产品14.7g，收率78.9％，液相纯度99.0％，红外光谱图同实施例1。
实施例5
肟化反应的pH控制在3.0～3.5间，其它同实施例1，结果得产品14.8g，收率79.5％，液相纯度99.2％，红外光谱图同实施例1。
实施例6
反应过程中控制pH的无机酸用1∶1硫酸代替盐酸，其它同实施例1，结果得产品15.0g，收率80.6％，液相纯度99.1％，红外光谱图同实施例1。
实施例7
萃取前pH调到0.5，其它同实施例1，结果得产品14.8g，收率79.5％，液相纯度99.2％，红外光谱图同实施例1。
实施例8
0～5℃通入氨气或液氨成盐，其它同实施例1，结果得产品15.0g，收率80.6％，液相纯度99.0％，红外光谱图同实施例1。
实施例9
通入氨气或液氨成盐pH为6.5，其它同实施例1，结果得产品14.8g，收率79.5％，液相纯度99.0％，红外光谱图同实施例1。
比较例1
将14.0g(0.1mol)的99.0％的2-呋喃酮酸溶于80mL乙醇中，搅拌溶解后加入10.0g甲氧胺盐酸盐，搅拌溶解，滴加1000mL的15％的氢氧化钠溶液，控制反应温度40℃左右，约6h滴完，再保温反应2h，此时pH约为6.5，然后反应液减压蒸馏回收乙醇后，其它同实施例1，结果得产品11.3g，收率60.7％，液相纯度99.0％.
比较例2
将14.0g(0.1mol)的99.0％的2-呋喃酮酸溶于100mL50％的乙醇中，搅拌溶解后加入30.0g的34％的甲氧胺盐酸盐水溶液，搅拌溶解，滴加15％氢氧化钠溶液控制pH为4～5，控制反应温度20～25℃，保温反应24h，然后反应液减压蒸馏回收乙醇后，其它同实施例1，结果得产品10.8g，收率58.0％，液相纯度99.1％。
本发明的上述实施方案是对本发明的说明而不能用于限制本发明，与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在权利要求书的范围内。
Claims (8)
1.一种合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于包括以下步骤：
①以水为溶剂，在反应容器中加入2-氧代-2-呋喃基乙酸，并用无机酸调pH至3～4，然后在15～25℃下，加入质量分数为5％～30％的甲氧胺水溶液，甲氧胺与2-氧代-2-呋喃基乙酸的摩尔比为1.1～1.5∶1；总用水量为2-氧代-2-呋喃基乙酸重量的5～10倍；
②在20～25℃下保温反应2～4h，反应过程中用无机碱及无机酸控制pH3～4；
③在温度为1～20℃将反应液用无机酸调pH0.2～1，然后用有机溶剂萃取，合并有机层；
④在0～10℃下将氨气或液氨通入有机层，保证均匀通入时间3～5h，直到pH6～7，再保温0.5～1h，得产物。
2.根据权利要求1所述合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于所述通入氨气或液氨反应后所得产物经过滤、离心得粗品，将粗品加入精制溶剂中，加粗品重量5％～10％的活性炭脱色，升温回流1～2h，趁热过滤去除活性炭，再将母液浓缩、冷却、结晶得产品。
3.根据权利要求2所述合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸；所述无机碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐；所述萃取用溶剂为低级卤代烃、醚、酯；所述精制溶剂为低级醇。
4.根据权利要求3所述合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸；所述无机碱为氢氧化钠固体或其水溶液；所述萃取用溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙醚；所述精制溶剂为甲醇、乙醇。
5.根据权利要求1所述合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于：所述步骤①中pH为3.5～4；温度为20～25℃；总用水量为2-氧代-2-呋喃基乙酸重量的7-10倍；甲氧胺与2-氧代-2-呋喃基乙酸的摩尔比为1.2～1.3∶1。
6.根据权利要求1所述合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于：所述步骤②中pH为3.5～4。
7.根据权利要求1所述合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于：所述步骤③中pH为0.2～0.5。
8.根据权利要求1所述合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于步骤④中通入氨气或液氨时温度为0～5℃；时间为4～5h；通入氨气或液氨结束后pH为6.5～7。
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