CN102409354A - 一种2-吡啶甲酸的电解合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，包括：以2-吡啶甲酸的多氯化物或2-吡啶甲酸的多氯化物盐为原料，在pH8.5～13.4范围内的碱性水溶液中，于20℃～80℃进行电解还原反应，电解还原反应结束后，电解液加酸中和至pH3～4，蒸除水份后的固体用溶剂提取，提取液蒸出溶剂后，得到2-吡啶甲酸结晶产品。本发明具有原料成本低，生产过程控制简单易行，三废产生量很少，是一种绿色环保的合成工艺的特点，本发明的2-吡啶甲酸产品HPLC纯度≥99.5%，总收率≥85%。

Description

一种2-吡啶甲酸的电解合成方法

技术领域

本发明涉及化合物合成领域，尤其涉及一种用于制备卡波卡因药物和神经性药物的中间体2-吡啶甲酸的电解合成方法。

背景技术

2-吡啶甲酸是重要的有机合成中间体，在医药工业中用于制备卡波卡因药物和神经性药物，在神经抑制和局部麻醉方面应用广泛；2-吡啶甲酸是合成各种2-吡啶甲酸盐的必备原料，其中2-吡啶甲酸铬是人类重要的保健药品，广泛用于人体补铬剂、饲料添加剂、糖尿病的治疗等；2-吡啶甲酸也可用于制备除草剂。

现有合成2-吡啶甲酸的方法主要有化学氧化法、空气催化氧化法和2-氰基吡啶水解法等。化学氧化法以 2-甲基吡啶为原料，经高锰酸钾或二氧化硒氧化得到2–吡啶甲酸，然后用溶剂提取，据文献报道的最终收率不到 70 %，且对环境污染严重，在工业合成上已逐渐被淘汰。以 2-乙烯基吡啶为原料，经高锰酸钾氧化，然后提取纯化得到2–吡啶甲酸，由于该反应的副反应较多，因此需要多次重结晶才能得到合格的产品。以 2-甲基吡啶为原料硫酸氧化也能得到2-吡啶甲酸，但该工艺会产生大量的废酸，处理困难，无工业化价值。空气催化氧化法也采用2-甲基吡啶为原料，利用催化剂和空气中的氧气为氧化剂合成2-吡啶甲酸，由于催化剂成本高、寿命短，且原料转化率低，因而也无工业化价值。2-氰基吡啶水解法采用2-氰基吡啶为原料直接碱性水解合成2-吡啶甲酸，该方法是目前普遍采用的生产方法，技术难度不高，但是也存在原料价格高，三废产生量大且不易处理等问题。比如公开号为CN101602715A的中国发明，公开了一种2-吡啶甲酸的合成方法，将2-氰基吡啶在碱性条件下进行水解，然后用酸中和，再蒸干后用乙醇提取得到2-吡啶甲酸。

发明内容

本发明的目的是提供一种以2-吡啶甲酸的多氯化物或2-吡啶甲酸的多氯化物盐为原料电解合成2-吡啶甲酸的生产方法，以解决现有生产方法中存在的产品收率低、环境污染大，经济效益差等问题，从而实现提高产品收率，减少三废排放，易于工业化生产，环境友好的绿色合成工艺。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：

一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，包括：

以2-吡啶甲酸的多氯化物或2-吡啶甲酸的多氯化物盐为原料，在pH 8.5～13.4范围内的碱性水溶液中，于20℃～80℃进行电解还原反应，电解还原反应结束后，电解液加酸中和至pH3～4，蒸除水份后的固体用溶剂提取，提取液蒸出溶剂后，得到2-吡啶甲酸结晶产品，反应过程如下：

，式中n=1～4的自然数。

作为优选，根据本发明所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其中，所述的2-吡啶甲酸的多氯化物是指3-氯-2-吡啶甲酸、5-氯-2-吡啶甲酸、6-氯-2-吡啶甲酸、3,5-二氯-2-吡啶甲酸、3,6-二氯-2-吡啶甲酸、5,6-二氯-2-吡啶甲酸、3,5,6-三氯-2-吡啶甲酸和3,4,5,6-四氯-2-吡啶甲酸中的一种或多种。

作为优选，根据本发明所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其中，所述的2-吡啶甲酸的多氯化物盐是指2-吡啶甲酸的多氯化物与碱金属的氢氧化物或碳酸盐反应所成的盐。碱金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾，碱金属的碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾。

作为优选，根据本发明所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其中，所述的2-吡啶甲酸的多氯化物或2-吡啶甲酸的多氯化物盐在碱性水溶液中的起始浓度为1-10wt%。控制起始浓度的理由是：在2-吡啶甲酸的多氯化物盐在水中的溶解度范围内。更有选的是，起始浓度为5-7.5wt%。更优选的起始浓度的理由是目标产物的合成收率较高。

作为优选，根据本发明所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其中，所述的电解还原反应中控制温度在30-50℃之间。控制电解温度的理由和优选温度的理由是出于节能和合成收率综合考虑。

作为优选，根据本发明所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其中，所述的溶剂提取中采用的溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。所选用的溶剂对2-吡啶甲酸溶解度大，而对无机盐溶解度小，利于2-吡啶甲酸的提取。

作为优选，根据本发明所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其中，所述的电解还原反应过程中以补充碱金属氢氧化物水溶液的方式维持反应体系的碱性条件。控制碱性条件的理由是保持较快的电解还原反应速度。

作为优选，根据本发明所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其中，所述的2-吡啶甲酸结晶产品进一步用溶剂重结晶，得到含量大于99.5%的2-吡啶甲酸产品，溶剂采用的是甲醇、乙醇或异丙醇。

作为优选，根据本发明所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其中，所述的电解还原反应是在无隔膜电解槽中进行。采用无隔膜电解槽的理由是该设备易制作，电解反应容易进行。

作为优选，根据本发明所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其中，所述的碱性水溶液是由碱金属的氢氧化物或碳酸盐与水配成的pH 8.5～13.4范围内的水溶液体系。碱金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾，碱金属的碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾。

具体来说，本发明提供的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其生产过程包括以下步骤：

1、配料

（1）碱液配制：将纯水投入到配制釜中，开启搅拌浆，打开夹套冷却水阀门，然后均匀地加入固体氢氧化钠，控制釜内碱液温度30℃～40℃，直至固体完全溶解，配制成25%的碱液，送至碱液计量槽备用。

（2）初始电解料配制：将上述配制好的碱液投入到配制釜中，开启搅拌浆，打开夹套冷却水阀门，然后均匀地加入固体2-吡啶甲酸的多氯化物或其盐，控制釜内物料温度30℃～50℃，直至固体完全溶解，配制成1%～10wt%的浓度，送至电解液循环槽备用。

2、电解

（1）开启循环液泵，初始电解料经冷却器进入无隔膜电解槽中。

（2）开启电解控制系统。主要工艺参数为：电流密度为200～1000A/m²。

（3）开启冷却器冷却水阀门，控制电解液温度20℃～80℃。

（4）电解还原反应过程中，不断补充固体2-吡啶甲酸的多氯化物或2-吡啶甲酸的多氯化物盐到电解液循环槽中，同时补充碱液并控制碱液加入流量使体系的pH保持在 8.5～13.4范围内。经液相色谱跟踪分析，目标产物2-吡啶甲酸含量≥98%时为电解终点。

（5）电解至终点时，依次关闭电解控制系统、冷却水阀门、循环泵开关。电解液放入循环槽备用。

3、分离结晶

（1）中和：开启循环液泵将电解液循环槽内的电解液泵入中和釜中，开启搅拌，夹套通入冷却水冷却；均匀地滴加浓盐酸，使反应液的pH值达到3～4。

（2）蒸发：将中和釜中的物料送到三效蒸发器蒸发结晶，冷凝水作为下批电解配料用水，析出的晶体由结晶器下部出料，进入离心机分离固体，母液返回蒸发器。固体物料去下步溶剂提取。

（3）提取：将溶剂投入到提取釜中，开动搅拌，再将上步固体物料加入到提取釜中；打开夹套蒸汽阀门，使釜内物料加热升温至65℃～95℃，回流1小时，关闭夹套蒸汽阀门，开启夹套冷却水阀门，降温到20℃～30℃后，过滤分离氯化钠固体。滤液去浓缩釜脱溶回收溶剂，浓缩液冷却结晶，离心分离得2-吡啶甲酸粗品，母液返回到提取釜套用，粗品进一步用溶剂重结晶，得到HPLC含量大于99.5%的2-吡啶甲酸产品，重结晶母液返回到提取釜套用。

本发明与现有技术相比，具有以下优点： 

（1）本发明以2-吡啶甲酸的多氯化物或2-吡啶甲酸的多氯化物盐为原料，经电解还原得到2-吡啶甲酸，原料成本低，生产过程控制简单易行，三废产生量很少，是一种绿色环保的合成工艺。

（2）本发明的2-吡啶甲酸产品HPLC纯度≥99.5%，总收率≥85%。

（3）本发明的电解用水和提取用溶剂循环使用，副产氯化钠纯度高，资源利用率高。

具体实施方式

下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。

在本发明中，若非特指，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1：

1、配料

（1）碱液配制：将1125L纯水放到配制釜中；开启搅拌浆，然后匀速地加入375公斤的氢氧化钠，完全溶解，配制成25%碱液；打开冷却循环水使碱液温度降至25～30℃，开启配制液泵，将碱液送至碱液计量槽备用。

（2）初始电解料配制：将3600L纯水放入配制釜中，开搅拌，然后从碱液计量槽加入400公斤25%碱液，搅拌均匀；接着匀速地加入103公斤2-吡啶甲酸的多氯化物（6-氯-2-吡啶甲酸18wt%、3,6-二氯-2-吡啶甲酸70 wt %、3,5,6-三氯-2-吡啶甲酸9 wt %、3,4,5,6-四氯-2-吡啶甲酸3 wt %），完全溶解后停止搅拌，开启配制液泵，送至电解液循环槽备用。

2、电解

（1）开启循环液泵，初始电解料经冷却器进入无隔膜电解槽中。

（2）开启电解控制系统，电流密度控制在200～1000A/m²之间。

（3）开启冷却器冷却水阀门，控制反应液温度为20℃。

（4）电解还原反应过程中，不断补充固体2-吡啶甲酸的多氯化物（同上配比），按27公斤/小时匀速地加入到电解液循环槽中，总加入量为400公斤。同时控制碱液加入流量使体系的pH保持在 8.5～13.4范围内。经液相色谱跟踪分析，目标产物2-吡啶甲酸含量≥98%时为电解反应终点。

（5）电解反应至终点时，依次关闭电解控制系统、冷却水阀门、循环泵开关。电解液放入循环槽备用。

3、分离结晶

1）中和：开启循环液泵将电解液循环槽内的电解液泵入中和釜中，开启搅拌并通入冷水；匀速地加入适量的浓盐酸，使反应液的pH值为3～4。

2）蒸发：将中和釜中的物料放入三效结晶蒸发器，蒸发冷凝水作下批电解配料用水，析出的晶体沉降入三级蒸发结晶器下部晶体槽，由三级出料回流泵送入离心机。固体物料去下步溶剂提取，液体物料回蒸发器。

3）提取：将上步固体物料约780公斤加入到提取釜中，再将1500L的乙醇加入提取釜中，开动搅拌；打开蒸汽夹套加热升温至90～95℃，回流1小时，关闭夹套蒸汽阀门停止加热，开启夹套冷水，降温到20～30℃后过滤分去氯化钠。滤液去浓缩釜回收乙醇，浓缩液冷却结晶，离心分离得2-吡啶甲酸粗品，母液回浓缩釜，粗品进入结晶釜用乙醇重结晶，得到2-吡啶甲酸结晶280公斤，HPLC纯度≥99.60%，总收率≥87.5%，重结晶母液回提取釜。

实施例 2-5

操作过程与实施例1相同， 2-吡啶甲酸的多氯化物组分（wt%）改为： 

 实施例 6-7 

操作过程与实施例1相同，提取溶剂改为：

实施例 8-11 

操作过程与实施例1相同，电解还原反应温度控制改为：

实施例 12-15 

操作过程与实施例1相同，初始电解料浓度改为：

实施例 16

碱液配制：将1575L纯水放到配制釜中；开启搅拌浆，然后匀速地加入525公斤的氢氧化钾，完全溶解，配制成25%碱液；打开冷却循环水使碱液温度降至25～30℃，开启配制液泵，将碱液送至碱液计量槽备用。

初始电解料配制：将4000L纯水放入配制釜中，开搅拌，然后加入碳酸钾172.5公斤搅拌完全溶解；接着匀速地加入103公斤2-吡啶甲酸的多氯化物（6-氯-2-吡啶甲酸18wt%、3,6-二氯-2-吡啶甲酸70 wt %、3,5,6-三氯-2-吡啶甲酸9 wt %、3,4,5,6-四氯-2-吡啶甲酸3 wt %），完全溶解后停止搅拌，开启配制液泵，送至电解液循环槽备用。

其他操作过程与实施例1相同。

得到2-吡啶甲酸结晶283公斤，HPLC纯度≥99.65%，总收率≥88.4%。

实施例 17

碱液配制：操作过程与实施例1相同

初始电解料配制：将4000L纯水放入配制釜中，开搅拌，然后加入碳酸钠132.5公斤搅拌完全溶解；接着匀速地加入103公斤2-吡啶甲酸的多氯化物（6-氯-2-吡啶甲酸18wt%、3,6-二氯-2-吡啶甲酸70 wt %、3,5,6-三氯-2-吡啶甲酸9 wt %、3,4,5,6-四氯-2-吡啶甲酸3 wt %），完全溶解后停止搅拌，开启配制液泵，送至电解液循环槽备用。

其他操作过程与实施例1相同。

得到2-吡啶甲酸结晶279公斤，HPLC纯度≥99.57%，总收率≥87.2%。

上述优选实施例只是用于说明和解释本发明的内容，并不构成对本发明内容的限制。尽管发明人已经对本发明做了较为详细地列举，但是，本领域的技术人员根据发明内容部分和实施例所揭示的内容，能对所描述的具体实施例做各种各样的修改或/和补充或采用类似的方式来替代是显然的，并能实现本发明的技术效果，因此，此处不再一一赘述。本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不构成对本发明的限制。

Claims (10)

1.一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，包括：

以2-吡啶甲酸的多氯化物或2-吡啶甲酸的多氯化物盐为原料，在pH 8.5～13.4范围内的碱性水溶液中，于20℃～80℃进行电解还原反应，电解还原反应结束后，电解液加酸中和至pH3～4，蒸除水份后的固体用溶剂提取，提取液蒸出溶剂后，得到2-吡啶甲酸结晶产品，反应过程如下：

，式中n=1～4的自然数。

2.根据权利要求1所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其特征在于，所述的2-吡啶甲酸的多氯化物是指3-氯-2-吡啶甲酸、5-氯-2-吡啶甲酸、6-氯-2-吡啶甲酸、3,5-二氯-2-吡啶甲酸、3,6-二氯-2-吡啶甲酸、5,6-二氯-2-吡啶甲酸、3,5,6-三氯-2-吡啶甲酸和3,4,5,6-四氯-2-吡啶甲酸中的一种或多种。

3.根据权利要求1或2所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其特征在于，所述的2-吡啶甲酸的多氯化物盐是指2-吡啶甲酸的多氯化物与碱金属的氢氧化物或碳酸盐反应所成的盐。

4.根据权利要求1所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其特征在于，所述的2-吡啶甲酸的多氯化物或2-吡啶甲酸的多氯化物盐在碱性水溶液中的起始浓度为1-10wt%。

5.根据权利要求1所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其特征在于，所述的电解还原反应中控制温度在30-50℃之间。

6.根据权利要求1所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其特征在于，所述的溶剂提取中采用的溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。

7.根据权利要求1所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其特征在于，所述的电解还原反应过程中以补充碱金属氢氧化物水溶液的方式维持反应体系的碱性条件。

8.根据权利要求1所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其特征在于，所述的2-吡啶甲酸结晶产品进一步用溶剂重结晶，得到含量大于99.5%的2-吡啶甲酸产品，溶剂采用的是甲醇、乙醇或异丙醇。

9.根据权利要求1所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其特征在于，所述的电解还原反应是在无隔膜电解槽中进行。

10.根据权利要求1所述的一种2-吡啶甲酸的电解合成方法，其特征在于，所述的碱性水溶液是由碱金属的氢氧化物或碳酸盐与水配成的pH 8.5～13.4范围内的水溶液体系。