CN103626695B - 一种以混合溶剂为介质制备氟啶胺的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及改进的方法用于合成3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α，-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)，该方法使用烷基取代芳烃和甲基异丁酮的混合溶剂作为反应溶剂。本发明通过使用更具有疏水性能的混合溶剂烷基取代的芳烃和甲基异丁基酮作为反应溶剂，使得制备氟啶胺的副反应得到了更好的抑制，可以获得纯度>99％的氟啶胺。同时简化了提纯工艺，且该混合溶剂具有更好的回收、套用性能。
Description
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，特别地涉及化合物3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α，α，α-三氟-2，6-二硝基-对甲苯胺(氟啶胺)的合成方法。
技术背景：
氟啶胺是一类对植物疾病表现出良好预防作用的抗菌性化合物，该化合物还对一些植物的枯萎病有预防效果。除此之外，氟啶胺还具有一定的杀螨效果(参见ACS，Symposium Series，1995，584，443-448)。正是由于其具有良好的用途，对该化合物的合成引起了广泛的关注。
该化合物的合成一般是通过以下的方法：由中间体I和中间体Ⅱ在溶剂中，同时在碱的作用下获得，如下述反应式A
在该合成步骤中，溶剂和碱的选择对反应收率和氟啶胺的产品纯度影响较大，因此，对该反应的研究主要集中在对于不同的溶剂和碱的选择上。从工业化生产的角度考虑，所采用的溶剂需要具备以下优点：1)采用该溶剂作为介质时，氟啶胺可以以高的收率获得；2)该溶剂条件下可以较好地控制副反应的进行；3)所采用的溶剂可以简单的回收，且循环套用可以达到新鲜溶剂的效果。
在该步骤中，主要的副产物为中间体II在碱性条件下水解为结构式III化合物，因此，所采用的溶剂具有低的含水量就可以减少副产物III的生成。
已报道的应用于氟啶胺合成的溶剂种类主要包括：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和甲基异丁基酮(MIBK)。当采用DMF作为介质时，氟啶胺的收率仅为22％，较低的收率表明在实际生产中DMF不会被采用。当采用THF作为介质时，其疏水性比DMF有所提高，氟啶胺的收率提高至75％。但是THF的大规模的应用受到了限制，因为THF是一种可燃，低闪点，易形成过氧化物的溶剂。WO2007060662A报道，当采用MIBK作为介质时，副产物的抑制效果、氟啶胺的收率以及溶剂的循环套用都得到了明显的提升。但是，探寻更廉价的、循环套用更加易实现以及对副产物抑制效果良好的溶剂对于工业化生产仍然是具有意义的。
发明内容：
本发明提供一种在混合溶剂的介质中制备氟啶胺的方法，该混合溶剂具有良好的循环回收套用效果，所述溶剂具有含水量低的特点，这可以抑制制备过程中副反应的产生，以此提高获得氟啶胺的纯度和收率。
具体而言，本发明涉及一种利用混合溶剂来制备氟啶胺的方法，其特征在于，所述反应的反应式如下：
其中所述混合溶剂为烷基取代芳烃和甲基异丁基酮的混合物，二者的重量比为1：9至9：1；所述烷基取代芳烃为经C1-C3烷基单或多取代的苯；其具体的制备步骤如下：
步骤一：向反应瓶中分别加入上述中间体I和II以及烷基取代芳烃与甲基异丁基酮的混合物，中间体加入方式为分别加入或以溶液形式加入；物料加入完毕以后，开启搅拌使物料全部溶解，然后在20-25℃内在2-3小时内分批加入碱；随后将反应体系升温至30～35℃继续反应约3小时，HPLC中控2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应完全即停止反应；
步骤二、提纯：用稀盐酸将体系pH调节至1-2，并保持温度在30℃，静置分层，有机相干燥后，在减压条件下除去溶剂；随后向剩余物中加甲醇回流溶解，常压脱去部分甲醇后冷却至40℃加入氟啶胺晶种，自然冷却至0-5℃析出固体；抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥后得到结晶的氟啶胺；滤液进一步浓缩回收甲醇后，继续析晶，过滤、干燥得二次结晶的氟啶胺产品，合并两次结晶的氟啶胺即得到最终产物。
采用本发明的方法所获得的氟啶胺的收率>96％，产品纯度>99％。可见，相比与以甲基异丁基酮单组分为反应介质时，其产品收率为90％，产品纯度为98％，采用本发明的混合溶剂无论在产品纯度和收率上都有较大的提高。
优选地，所述混合溶剂中烷基取代芳烃和甲基异丁基酮的重量比为1：6至3：2；最优选为1：4至1：1。
优选地，烷基取代芳烃为甲苯，间二甲苯，邻二甲苯，对二甲苯或其混合物；最优选为甲苯。
本申请的混合溶剂可以是各组分按照其所述比例混合后一同加入；可选地，将纯烷基取代芳烃或纯甲基异丁基酮预先按一定比例分别配成中间体I或中间体II溶液然后加入反应体系。
本发明具有以下优点：
1)本发明制备氟啶胺所采用的烷基取代芳烃和甲基异丁基酮的混合溶剂具有更低的含水量，可以有效地降低副反应的发生，其目标产物的纯度>99％。
2)本发明制备氟啶胺所采用的烷基取代芳烃和甲基异丁基酮的混合溶剂经过循环回收后含水量<0.5％，相比于单组分的甲基异丁基酮具有更低的含水量(MIBK回收后含水量1.6％)。
3)本发明制备氟啶胺所采用的烷基取代芳烃和甲基异丁基酮的混合溶剂的成本相比于纯的甲基异丁基酮更具有优势。
本发明制备氟啶胺所采用烷基取代芳烃和甲基异丁基酮的混合溶剂，使得制备氟啶胺具有简单后处理纯化过程，而且综合收率最终可以达到97％，相比于采用纯的甲基异丁基酮为溶剂，收率有明显提高。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施实例进一步阐述本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1：
向1L配有机械搅拌和温度计的三口瓶中加入298.5g定量浓度为33.5％的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的二甲苯溶液(折算成纯的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶为100克)，247.77克甲基异丁基甲酮，163g2，4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯，搅拌使固体原料全部溶解，控制温度在20-25℃内少量多次分批加入含量95％的固体氢氧化钾86克，每5分钟加入一次约2.4克，整个加氢氧化钾过程控制在2-3个小时，加完后升温至30～35℃继续反应，HPLC跟踪2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应完全即停止反应，约3h后反应结束。
向反应体系中缓慢加入310g10％盐酸，保证PH=1-2，保持体系温度不低于30℃，搅拌30分钟后静置分层，有机相用40克无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，用30克甲基异丁基甲酮淋洗滤饼，合并有机相并减压浓缩除去二甲苯、甲基异丁基甲酮(真空-0.095Mpa以上，温度从60℃逐步升高，最终100℃，保证溶剂完全蒸干)，然后向其中加入150g甲醇，升温回流搅拌30min待产品全部溶解后，再蒸馏出60克甲醇，冷却至40℃加入氟啶胺晶种0.5克，自然冷却析出固体，然后将体系逐渐降温至0-5℃搅拌2小时，过滤，用60克冷的甲醇淋洗滤饼，得到第一部分湿品。母液继续浓缩回收甲醇后，蒸馏残液再次用20克甲醇重结晶、过滤、得到第二部分湿品。两次产品合并，干燥后共得到干品230.4克，纯度99.1％，收率为96.3％。
实施例2：
向1L配有机械搅拌和温度计的三口瓶中加入100克2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，120克甲苯，360克甲基异丁基甲酮，163g2，4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯，搅拌使固体原料全部溶解，控制温度在20-25℃内少量多次分批加入含量95％的固体氢氧化钾86克，每5分钟加入一次约2.4克，整个加氢氧化钾过程控制在2-3个小时，加完后升温至30～35℃继续反应，HPLC跟踪2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应完全即停止反应，约3h后反应结束。
向反应体系中缓慢加入185g克18％盐酸，保证PH=1-2，保持体系温度不低于30℃，搅拌30分钟后过滤除去氯化钾结晶后静置分层，有机相用40克无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，用50克甲苯淋洗滤饼，合并有机相并减压浓缩除去甲苯、甲基异丁基甲酮(真空-0.095Mpa以上，温度从60℃逐步升高，最终90℃，保证溶剂完全蒸干)，然后向其中加入150g甲醇，升温回流搅拌30min待产品全部溶解后，再蒸馏出60克甲醇，冷却至40℃加入氟啶胺晶种0.5克，自然冷却析出固体，然后将体系逐渐降温至0-5℃搅拌2小时，过滤，用60克冷的甲醇淋洗滤饼，得到第一部分湿品。母液继续浓缩回收甲醇后，蒸馏残液再次用20克甲醇重结晶、过滤、得到第二部分湿品。两次产品合并，干燥后共得到干品234.4克，纯度99.3％，收率为98.2％。从以上实施例可以看出，当采用一定比例的甲苯和甲基异丁基酮为混合溶剂时，相比较单纯的甲基异丁基铜或甲苯，氟啶胺的收率(总收率98.2％)、纯度(达到99.3％)都有显著的提高。
实施例3：
向1L配有机械搅拌和温度计的三口瓶中加入332.23g定量浓度为30.1％的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的甲苯溶液(折算成纯的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶为100克)，247.77克甲基异丁基甲酮，163g2，4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯，搅拌使固体原料全部溶解，控制温度在20-25℃内少量多次分批加入含量95％的固体氢氧化钾86克，每5分钟加入一次约2.4克，整个加氢氧化钾过程控制在2-3个小时，加完后升温至30～35℃继续反应，HPLC跟踪2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应完全即停止反应，约3h后反应结束。
向反应体系中缓慢加入310g10％盐酸，保证PH=1-2，保持体系温度不低于30℃，搅拌30分钟后静置分层，有机相用40克无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，用30克甲基异丁基甲酮淋洗滤饼，合并有机相并减压浓缩除去甲苯、甲基异丁基甲酮(真空-0.095Mpa以上，温度从60℃逐步升高，最终90℃，保证溶剂完全蒸干)，然后向其中加入150g甲醇，升温回流搅拌30min待产品全部溶解后，再蒸馏出60克甲醇，冷却至40℃加入氟啶胺晶种0.5克，自然冷却析出固体，然后将体系逐渐降温至0-5℃搅拌2小时，过滤，用60克冷的甲醇淋洗滤饼，得到第一部分湿品。母液继续浓缩回收甲醇后，蒸馏残液再次用20克甲醇重结晶、过滤、得到第二部分湿品。两次产品合并，干燥后共得到干品233.0克，纯度99.1％，收率为97.4％。
实施例4：
向1L配有机械搅拌和温度计的三口瓶中加入484g定量浓度为20.66％的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的甲苯溶液(折算成纯的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶为100克)，96克甲基异丁基甲酮，163g2，4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯，搅拌使固体原料全部溶解，控制温度在20-25℃内少量多次分批加入含量95％的固体氢氧化钾86克，每5分钟加入一次约2.4克，整个加氢氧化钾过程控制在2-3个小时，加完后升温至30～35℃继续反应，HPLC跟踪2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应完全即停止反应，约3h后反应结束。
向反应体系中缓慢加入310g克10％盐酸，保证PH=1-2，保持体系温度不低于30℃，搅拌30分钟后静置分层，有机相用40克无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，用30克甲基异丁基甲酮淋洗滤饼，合并有机相并减压浓缩除去甲苯、甲基异丁基甲酮(真空-0.095Mpa以上，温度从60℃逐步升高，最终90℃，保证溶剂完全蒸干)，然后向其中加入150g甲醇，升温回流搅拌30min待产品全部溶解后，再蒸馏出60克甲醇，冷却至40℃加入氟啶胺晶种0.5克，自然冷却析出固体，然后将体系逐渐降温至0-5℃搅拌2小时，过滤，用60克冷的甲醇淋洗滤饼，得到第一部分湿品。母液继续浓缩回收甲醇后，蒸馏残液再次用20克甲醇重结晶、过滤、得到第二部分湿品。两次产品合并后，干燥后共得到干品233.7克，纯度99.0％，收率为97.6％。
实施例5：
向1L配有机械搅拌和温度计的三口瓶中加入100克2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，400克回收甲苯，水分<0.2％，84克回收甲基异丁基甲酮，水分<1.5％，163g2，4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯，搅拌使固体原料全部溶解，控制温度在20-25℃内少量多次分批加入含量95％的固体氢氧化钾86克，每5分钟加入一次约2.4克，整个加氢氧化钾过程控制在2-3个小时，加完后升温至30～35℃继续反应，HPLC跟踪2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应完全即停止反应，约3h后反应结束。
向反应体系中缓慢加入185g克18％盐酸，保证PH=1-2，保持体系温度不低于30℃，搅拌30分钟后过滤除去氯化钾结晶后静置分层，有机相用40克无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，用50克甲苯淋洗滤饼，合并有机相并减压浓缩除去甲苯、甲基异丁基甲酮(真空-0.095Mpa以上，温度从60℃逐步升高，最终90℃，保证溶剂完全蒸干)，然后向其中加入150g甲醇，升温回流搅拌30min待产品全部溶解后，再蒸馏出60克甲醇，冷却至40℃加入氟啶胺晶种0.5克，自然冷却析出固体，然后将体系逐渐降温至0-5℃搅拌2小时，过滤，用60克冷的甲醇淋洗滤饼，得到第一部分湿品。母液继续浓缩回收甲醇后，蒸馏残液再次用20克甲醇重结晶、过滤、得到第二部分湿品。两次产品合并后，干燥后共得到干品234.2克，纯度99.0％，收率为97.8％。
对比实施例1：以纯四氢呋喃为反应溶剂制备氟啶胺
向1L配有机械搅拌和温度计的三口瓶中加入100g2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，163g2，4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯和500g四氢呋喃，搅拌使固体原料全部溶解，控制温度在20-25℃内少量多次分批加入含量95％的固体氢氧化钾86克，每5分钟加入一次约2.4克，整个加氢氧化钾过程控制在2-3个小时，加完后升温至30～35℃继续反应，HPLC跟踪2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应完全即停止反应，约3h后反应结束。
向反应体系中缓慢加入310g10％盐酸，保证PH=1-2，保持体系温度不低于30℃，搅拌30分钟后先常压脱去部分溶剂，然后再真空-0.095Mpa以上，温度从60℃逐步升高，最终100℃，保证溶剂完全蒸干，然后向其中加入150g甲醇，升温回流搅拌30min待产品全部溶解后，再蒸馏出60克甲醇，冷却至40℃加入氟啶胺晶种0.5克，自然冷却析出固体，然后将体系逐渐降温至0-5℃搅拌2小时，过滤，用60克冷的甲醇淋洗滤饼，干燥后得到一次结晶的氟啶胺产品约164.5克，含量≥96.0％，收率约66.8％。母液浓缩回收甲醇后，蒸馏残液再次用20克甲醇重结晶、过滤、干燥得二次结晶的氟啶胺产品约14.6克，含量≥86.4％，合计收率72.1％。从以上实施例可以看出，在以四氢呋喃为溶剂制备时，我们获得了与文献报道收率(75％)相近的氟啶胺。收率中等，而且四氢呋喃在回收过程中会有很多问题。
对比实施例2：以甲苯为溶剂制备氟啶胺
向1L配有机械搅拌和温度计的三口瓶中加入100g2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，163g2，4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯和500g甲苯，搅拌使固体原料全部溶解，控制温度在20-25℃内少量多次分批加入含量95％的固体氢氧化钾86克，每5分钟加入一次约2.4克，整个加氢氧化钾过程控制在2-3个小时，加完后升温至30～35℃继续反应，HPLC跟踪2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应完全即停止反应，约3h后反应结束。
向反应体系中缓慢加入310g10％盐酸，保证PH=1-2，保持体系温度不低于30℃，搅拌30分钟后静置分层，有机相用40克无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，用30克甲苯淋洗滤饼，合并有机相并常压浓缩除去甲苯，然后向其中加入150g甲醇，升温回流搅拌30min待产品全部溶解后，再蒸馏出60克甲醇，冷却至40℃加入氟啶胺晶种0.5克，自然冷却析出固体，然后将体系逐渐降温至0-5℃搅拌2小时，过滤，用60克冷的甲醇淋洗滤饼，干燥后得到一次结晶的氟啶胺产品约182.7克，含量≥96.1％，收率约74％。母液浓缩回收甲醇后，蒸馏残液再次用20克甲醇重结晶、过滤、干燥得二次结晶的氟啶胺产品约9.8克，含量≥90.0％，合计收率77.5％。从以上实施例可以看出，尽管在以甲苯为溶剂的条件下可以获得氟啶胺，但是产品的收率和纯度都不及采用甲苯和甲基异丁基酮作为溶剂的效果。
对比实施例3：以甲基异丁基酮为溶剂制备氟啶胺
向1L配有机械搅拌和温度计的三口瓶中加入2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，163g2，4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯和500g甲基异丁基酮，搅拌使固体原料全部溶解，控制温度在20-25℃内少量多次分批加入含量95％的固体氢氧化钾86克，每5分钟加入一次约2.4克，整个加氢氧化钾过程控制在2-3个小时，加完后升温至30～35℃继续反应，HPLC跟踪2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应完全即停止反应，约3h后反应结束。
向反应体系中缓慢加入310g10％盐酸，保证PH=1-2，保持体系温度不低于30℃，搅拌30分钟后静置分层，有机相用40克无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，用30克甲基异丁基甲酮淋洗滤饼，合并有机相并减压浓缩除甲基异丁基甲酮(真空-0.095Mpa以上，温度从60℃逐步升高，最终90℃，保证溶剂完全蒸干)，然后向其中加入150g甲醇，升温回流搅拌30min待产品全部溶解后，再蒸馏出60克甲醇，冷却至40℃加入氟啶胺晶种0.5克，自然冷却析出固体，然后将体系逐渐降温至0-5℃搅拌2小时，过滤，用60克冷的甲醇淋洗滤饼，干燥后得到一次结晶的氟啶胺产品约206.2克，含量≥97.8％，收率约85％。母液浓缩回收甲醇后，蒸馏残液再次用20克甲醇重结晶、过滤、干燥得二次结晶的氟啶胺产品约13.7克，含量≥96.4％，合计收率91.0％，纯度为98％。以MIBK为溶剂时，收率和纯度相比较其他溶剂都有明显提高，与已报道实例相吻合。但是产品的收率和纯度都不及采用甲苯和甲基异丁基酮作为溶剂的效果。
本发明的一种以混合溶剂为介质制备氟啶胺的新方法已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。
Claims (3)
1.一种利用混合溶剂来制备氟啶胺的方法，其特征在于，所述反应的反应式如下：
其中所述混合溶剂为烷基取代芳烃和甲基异丁基酮的混合物，二者的重量比为1:3至4.8:1；所述烷基取代芳烃为经C1-C3烷基单或多取代的苯；其具体的制备步骤如下：
步骤一：向反应瓶中分别加入上述中间体I和II以及烷基取代芳烃与甲基异丁基酮的混合物，中间体加入方式为分别加入或以溶液形式加入；物料加入完毕以后，开启搅拌使物料全部溶解，然后在20-25℃内在2-3小时内分批加入碱；随后将反应体系升温至30～35℃继续反应3小时，HPLC中控2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应完全即停止反应；
步骤二、提纯：用稀盐酸将体系pH调节至1-2，并保持温度在30℃，静置分层，有机相干燥后，在减压条件下除去溶剂；随后向剩余物中加甲醇回流溶解，常压脱去部分甲醇后冷却至40℃加入氟啶胺晶种，自然冷却至0-5℃析出固体；抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥后得到结晶的氟啶胺；滤液进一步浓缩回收甲醇后，继续析晶，过滤、干燥得二次结晶的氟啶胺产品，合并两次结晶的氟啶胺即得到最终产物。
2.根据权利要求1的利用混合溶剂来制备氟啶胺的方法，烷基取代芳烃为甲苯，间二甲苯，邻二甲苯，对二甲苯或其混合物。
3.根据权利要求2的利用混合溶剂来制备氟啶胺的方法，烷基取代芳烃为甲苯。
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