CN108929264A - 一种氟啶胺的制备方法 - Google Patents

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JIANGSU HEYUTAI CHEMICAL Co.,Ltd.
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顾建波
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Abstract

本发明公开了一种氟啶胺的制备方法。该方法包括以下步骤：使2‑氨基‑3‑氯‑5‑三氟甲基吡啶和2,4‑二氯‑3，5‑二硝基三氟甲苯在第一有机溶剂、碱和催化剂的存在下于指定反应温度进行反应，得到反应混合物；通过后处理从所述反应混合物中得到纯化的作为反应产物的3‑氯‑N‑(3‑氯‑5‑三氟甲基‑2‑吡啶基)‑α,α,α‑三氟‑2,6‑二硝基‑对甲苯胺；其中，所述催化剂为相转移催化剂。通过在反应中加入相转移催化剂并降低反应温度，提高了反应的选择性，抑制水解副反应的发生，从而提高了产品的收率。进一步地，在产物的后处理中，通过过滤和中和去除碱和生成的盐而无须水洗，并且碱可以回用，减少了废水的产生和资源的浪费。

Description

一种氟啶胺的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种氟啶胺的制备方法。
背景技术
氟啶胺(化学名：3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺；英文名：fluazinam；商品名：SHIRLAN，IKF-1216)是由日本石原产业公司开发的新型取代苯胺类广谱杀菌剂，对灰葡萄孢引起的多种灰霉病有特效，对交链孢属、疫霉属、单轴霉属、核盘菌属和黑星菌属等病菌引起的病害亦有良好的活性。
目前，氟啶胺的的合成方法主要采用化合物A(2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶)和化合物B(2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯)在碱和溶剂的作用下，制备得到氟啶胺，具体反应方程式如下：
在该合成方法中，由于溶剂中水的存在，使化合物B(2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯)发生水解副反应，生成化合物3-氯-4-三氟甲基-2,6-二硝基苯酚，这显著降低了最终产物的产率。副反应产物3-氯-4-三氟甲基-2,6-二硝基苯酚的分子结构式如下：
现有技术中，主要通过提高碱的用量和减少溶剂中水的量来避免水解副反应的发生，特别是对溶剂中的水分含量的要求比较严格。一方面，碱的用量增加增大了后处理中除碱的工作负荷，另一方面，溶剂的选择范围受到很大限制。
进一步地，目前氟啶胺的生产中，后处理通常是通过加入大量的水来清洗掉反应后生成的盐和未反应的碱，这样会带来大量的废水，增加废水处理成本。同时，由于目前工业化生产中使用的溶剂(如四氢呋喃等)大多与水互溶，在后处理时加入大量的水还会带走大量的溶剂，使溶剂无法被有效回收利用，从而导致资源的浪费。
发明内容
为了解决上述问题，根据本发明的一个方面，提供了一种3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺的制备方法，包括以下步骤：
使2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯在第一有机溶剂、碱和催化剂的存在下于指定反应温度进行反应，得到反应混合物；
通过后处理从所述反应混合物中得到纯化的作为反应产物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺；
其中，所述催化剂为相转移催化剂。
优选地，所述相转移催化剂选自季铵盐、环状冠醚、聚乙二醇、乙二胺四乙酸及其盐中的一种或多种。
更优选地，所述季铵盐为苄基三乙基氯化铵TEBA。
更优选地，所述环状冠醚为18-冠-6-醚。
更优选地，所述聚乙二醇为聚乙二醇400。
更优选地，所述乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸二钠。
优选地，相对于1mol的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，所述催化剂的用量为0.003-0.01mol。
优选地，所述指定反应温度为0-20℃。
优选地，所述后处理步骤包括：
对所述反应混合物进行过滤得到第一滤液；
用酸中和所述第一滤液；
过滤得到第二滤液；
对所述第二滤液进行蒸馏浓缩，得到纯化的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺。
优选地，所述酸选自浓硫酸、浓硝酸、甲酸或乙酸中的一种或多种。
优选地，在对所述第二滤液进行蒸馏浓缩后，所述后处理还包括：
加入第二有机溶剂进行打浆，过滤并烘干，得到纯化的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺。
优选地，所述第二有机溶剂为甲醇。
应用本发明的技术方案，通过使2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯在第一有机溶剂、碱和催化剂的存在下于降低的反应温度下反应生成氟啶胺，提高了反应的选择性，大大减少了水解副反应，从而提高了收率。进一步地，在产物的后处理中，通过过滤和中和去除碱和生成的盐而无须水洗，并且碱可以回用，减少了废水的产生和资源的浪费。总之，本发明具有以下有益效果：
1)通过在反应中加入少量的相转移催化剂并降低反应温度，提高了反应的选择性，抑制水解副反应的发生，从而提高了氟啶胺产品的收率，产品的整体收率达到95％至97.5％。同时，由于催化剂的存在以及反应温度的降低，即使溶剂中有水的存在也不会影响氟啶胺的收率。
2)在产物的后处理中，通过过滤去除绝大部分的未反应的碱和生成的盐，过滤出的碱和盐可以回用，减少了资源的浪费。然后，利用少量的酸对过滤所得的滤液进行中和后，直接过滤掉生成的盐。酸中和后的滤液直接蒸馏浓缩后，加入第二有机溶剂进行打浆，可以得到纯度大于99％的氟啶胺产品，并且第二有机溶剂可以循环利用。整个过程无需加入任何形式的水进行清洗，大大减少了产生的废水，有利于环境保护。
根据下文对本发明具体实施例的详细描述，本领域技术人员将会更加明了本发明的上述以及其他目的、优点和特征。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明，但应理解，本发明并不限于这些具体实施例。
本发明实施例提供的一种3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)使2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯在第一有机溶剂、碱和催化剂的存在下于指定反应温度进行反应，得到反应混合物；
(2)通过后处理从反应混合物中得到纯化的作为反应产物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺。
在步骤(1)中，2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯发生缩合反应，其具体反应式如下：
在步骤(1)中，相对于1mol的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，可以使用1.0-1.2mol的2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯。优选地，相对于1mol的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，可以使用1.0-1.05mol的2,4-二氯-3，5-二硝基三氟甲苯。尽管在理论上2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯以等摩尔量使用，但考虑到反应操作中的可能损失，优选以上述范围中的比例使用这两种反应物。在实际应用中，考虑实际操作条件的影响，上述两种反应物的比例也可以超出上述范围。
在步骤(1)中，第一有机溶剂可以是2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯的反应中常用的选自酮、腈、醚等的有机溶剂，如四氢呋喃、甲基异丁基酮、乙腈等。相对于1mol的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，可以使用500-1000ml第一有机溶剂。
在步骤(1)中，所用的碱可以是选自碱金属氢氧化物和碳酸盐以及碱土金属氢氧化物和碳酸盐的碱性物质，如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾等，优选氢氧化钾或氢氧化钠。相对于1mol的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，可以使用2.5-3.5mol的碱，以保证反应完全。优选地，以固体形式(如片碱)将碱加入反应体系中。当采用氢氧化钾作为碱参与反应时，步骤(1)中2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶与2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯发生缩合反应的具体反应式如下：
在步骤(1)中，所用的催化剂为相转移催化剂。相转移催化剂(Phase transfercatalyst，PTC)是可以帮助反应物从一相转移到能够发生反应的另一相当中，从而加快异相系统反应速率的一类催化剂。在本发明实施例中，优选地，相转移催化剂可以选自季铵盐、环状冠醚、聚乙二醇、乙二胺四乙酸及其盐中的一种或多种。更优选地，季铵盐可以为苄基三乙基氯化铵(Benzyl Triethyl Ammonium Chloride，TEBA)。更优选地，环状冠醚可以为18-冠-6-醚。更优选地，聚乙二醇可以为聚乙二醇400。更优选地，乙二胺四乙酸盐可以为乙二胺四乙酸二钠(Disodium Ethylenediamine Tetraacetate，Na2EDTA)。相对于1mol的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，可以使用0.003-0.01mol的相转移催化剂。通过加入少量的相转移催化剂，提高了反应的选择性，大大减少了水解副反应的发生，从而提高了氟啶胺的收率。
进一步地，由于相转移催化剂的存在，2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯可以在更低的反应温度下进行反应，也能够保证反应完全。优选地，步骤(1)中用于反应的指定反应温度为0-20℃。反应时间可以为约2-5小时。反应的进行或完成可以通过常用仪器进行监测，例如通过高效液相色谱(HPLC)进行监测，其监测方法为本领域人员所熟知，此处不另赘述。通过降低反应温度，进一步避免了水解副反应的发生。
考虑到2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯之间的反应为放热反应，并且2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯在碱存在的条件下易水解的性质，步骤(1)可以具体实施为如下步骤：
第一步，将2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、第一有机溶剂的一部分、固体碱和相转移催化剂按一定比例投入反应器中进行混合，并冷却到指定温度，优选0-20℃。
第二步，将由2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯和剩余的第一有机溶剂组成的溶液滴加入反应器中，滴加完毕后，在指定温度(优选0-20℃)下继续反应一段时间，优选2-5小时。
上文第一步和第二步中，各物料的用量比例优选为：2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶：2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯：第一有机溶剂：碱：相转移催化剂＝1mol：1.0-1.2mol：500-1000ml：2.5-3.5mol：0.003-0.01mol。其中，第一有机溶剂的用量为第一步和第二步中第一有机溶剂的用量总和。至于在第一步和第二步中第一有机溶剂的具体用量可视实际需要而定，只需满足使反应物料完全溶解即可。
在步骤(2)中，通过后处理从反应混合物中得到纯化的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺，即氟啶胺产品。
可选地，可以利用常规的后处理步骤对反应产物进行纯化，例如水洗、酸化、分液、蒸馏浓缩、重结晶等。
在一种优选的实施方式中，步骤(2)中的后处理步骤可以包括：
首先，对步骤(1)所得的反应混合物进行过滤，所得滤饼用少量第一有机溶剂进行淋洗，将过滤所得滤液和淋洗液合并作为第一滤液。所得滤饼中包含未反应的碱和反应生成的盐，经淋洗后可以回用，减少了资源浪费。
然后，用酸中和第一滤液，例如中和至pH值4-6，使第一滤液中存在的过量碱转化为盐，并使反应产物3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺转化为游离状态。
为了避免大量水的引入进而生成大量废水，可以采用高浓度的酸或无水酸液进行中和。优选地，用于中和的酸可以选自浓硫酸、浓硝酸、甲酸或乙酸中的一种或多种。
接着，在完成中和后，再进行过滤，得到第二滤液和滤饼，其中，滤饼为少量的盐。
最后，对第二滤液进行蒸馏浓缩，得到纯化的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺产品。蒸馏可以在常压下进行。根据第一有机溶剂的性质选择合适的蒸馏温度。具体地，选择乙腈作为第一有机溶剂时，蒸馏温度优选为100-120℃。
进一步地，在步骤(2)中，在对第二滤液进行蒸馏浓缩后，还可以包括：
首先，加入第二有机溶剂进行打浆，打浆温度可以为0-10℃，打浆时间可以为约2-3小时。考虑到产物中的杂质主要包括少量的反应物原料和水解生成的副产物3-氯-4-三氟甲基-2,6-二硝基苯酚，这些杂质都是极性物质，为了达到良好的打浆效果，第二有机溶剂可以选择3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺在其中的溶解度较小，而极性杂质在其中的溶解度较大的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等。相对1mol的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反应物，可使用300-500ml的第二有机溶剂对蒸馏浓缩后的反应产物进行打浆。
然后，打浆完成后，过滤，将所得滤饼烘干，得到纯化的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺产品。烘干温度可以为60-80℃。打浆所用甲醇可以循环利用。
通过HPLC内标法测定，所得3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺产品的纯度大于99％。以2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶计，收率高达95％至97.5％。
以下通过特定的具体实施例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与效果。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例一
将200g(即，约1mol)纯度为99％的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、500ml乙腈、1.5g(即，约0.004mol)纯度为99％的乙二胺四乙酸二钠Na2EDTA和200g(即，约3.03mol)纯度为85％的固体氢氧化钾投入到配有搅拌器、温度计和滴液漏斗的四颈烧瓶中，开启搅拌进行混合，冷却到0-5℃，然后滴加含有314.5g(即，约1.03mol)纯度为99％的2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯和500ml乙腈的溶液，滴加温度为0-5℃；滴加完毕后，在0-5℃下继续反应3小时。
反应完成后，常温下过滤，滤饼用乙腈淋洗两次，每次使用50ml乙腈。将所得滤液和淋洗液合并后，用少量98％浓硫酸中和至pH值6，过滤去除所生成的少量的盐。在常压下，对过滤母液在100℃下进行蒸馏浓缩。蒸馏浓缩完成后，加入500ml甲醇在0-10℃打浆2.5小时，过滤，滤饼在80℃下干燥，得到453.5g黄色固体。经HPLC内标法测定，所得黄色固体中3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺含量为99.2％，收率为97.5％。
实施例二
将200g(即，约1mol)纯度为99％的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、300ml乙腈、2.2g(即，约0.097mol)纯度为99％的苄基三乙基氯化铵TEBA和146g(即，约3.5mol)纯度为96％的固体氢氧化钠投入到配有搅拌器、温度计和滴液漏斗的四颈烧瓶中，开启搅拌进行混合，冷却到5-10℃，然后滴加含有305.3g(即，约1.00mol)纯度为99％的2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯和200ml乙腈的溶液，滴加温度为5-10℃；滴加完毕后，在5-10℃下继续反应5小时。
反应完成后，常温下过滤，滤饼用乙腈淋洗两次，每次使用50ml乙腈。将所得滤液和淋洗液合并后，用少量98％浓硫酸中和至pH值4，过滤去除所生成的少量的盐。在常压下，对过滤母液在100℃下进行蒸馏浓缩。蒸馏浓缩完成后，加入300ml甲醇在0-10℃打浆2小时，过滤，滤饼在60℃下干燥，得到442.5g黄色固体。经HPLC内标法测定，所得黄色固体中3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺含量为99.14％，收率为95.16％。
实施例三
将200g(即，约1mol)纯度为99％的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、500ml乙腈、0.9g(即，约0.0034mol)纯度为99％的18-冠-6-醚和165g(即，约2.5mol)纯度为85％的固体氢氧化钾投入到配有搅拌器、温度计和滴液漏斗的四颈烧瓶中，开启搅拌进行混合，冷却到10-15℃，然后滴加含有314.5g(即，约1.03mol)纯度为99％的2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯和500ml乙腈的溶液，滴加温度为10-15℃；滴加完毕后，在10-15℃下继续反应2小时。
反应完成后，常温下过滤，滤饼用乙腈淋洗两次，每次使用50ml乙腈。将所得滤液和淋洗液合并后，用少量甲酸中和至pH值6，过滤去除所生成的少量的盐。在常压下，对过滤母液在100℃下进行蒸馏浓缩。蒸馏浓缩完成后，加入480ml甲醇在0-10℃打浆3小时，过滤，滤饼在70℃下干燥，得到451.1g黄色固体。经HPLC内标法测定，所得黄色固体中3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺含量为99.08％，收率为97.01％。
实施例四
将200g(即，约1mol)纯度为99％的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶、500ml乙腈、2g(即，约0.005mol)的聚乙二醇400和165g(即，约2.5mol)纯度为85％的固体氢氧化钾投入到配有搅拌器、温度计和滴液漏斗的四颈烧瓶中，开启搅拌进行混合，冷却到15-20℃，然后滴加含有335.8g(即，约1.1mol)纯度为99％的2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯和400ml乙腈的溶液，滴加温度为15-20℃；滴加完毕后，在15-20℃下继续反应2小时。
反应完成后，常温下过滤，滤饼用乙腈淋洗两次，每次使用50ml乙腈。将所得滤液和淋洗液合并后，用少量乙酸中和至pH值6，过滤去除所生成的少量的盐。在常压下，对过滤母液在100℃下进行蒸馏浓缩。蒸馏浓缩完成后，加入480ml甲醇在0-10℃打浆3小时，过滤，滤饼在70℃下干燥，得到453.1g黄色固体。经HPLC内标法测定，所得黄色固体中3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺含量为99.08％，收率为97.21％。
至此，本领域技术人员应认识到，虽然本文已详尽示出和描述了本发明的多个示例性实施例，但是，在不脱离本发明精神和范围的情况下，仍可根据本发明公开的内容直接确定或推导出符合本发明原理的许多其他变型或修改。因此，本发明的范围应被理解和认定为覆盖了所有这些其他变型或修改。

Claims (10)

1.一种3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
使2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶和2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯在第一有机溶剂、碱和催化剂的存在下于指定反应温度进行反应，得到反应混合物；
通过后处理从所述反应混合物中得到纯化的作为反应产物的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺；
其中，所述催化剂为相转移催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自季铵盐、环状冠醚、聚乙二醇、乙二胺四乙酸及其盐中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述季铵盐为苄基三乙基氯化铵TEBA。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述环状冠醚为18-冠-6-醚。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇400。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸二钠。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，相对于1mol的2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，所述催化剂的用量为0.003-0.01mol。
8.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述指定反应温度为0-20℃。
9.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤包括：
对所述反应混合物进行过滤得到第一滤液；
用酸中和所述第一滤液；
过滤得到第二滤液；
对所述第二滤液进行蒸馏浓缩，得到纯化的3-氯-N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α,α,α-三氟-2,6-二硝基-对甲苯胺。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自浓硫酸、浓硝酸、甲酸或乙酸中的一种或多种。
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