CN106892803B - 2，6-二氯-3-氟苯甲醛的制备方法及氟喹诺酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2，6－二氯－3－氟苯甲醛的制备方法及氟喹诺酮类化合物的制备方法。本发明方法中，以2，4－二氯－5－氟苯甲酸为原料，在溴代试剂作用下于浓硫酸溶剂中反应生成2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸；2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸与格氏试剂异丙基氯化镁进行卤素－金属交换反应制备2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的格氏试剂，并进一步与DMF反应、加热脱羧得到目标化合物2，6－二氯－3－氟苯甲醛。本发明相比现有技术，具有原料易得、操作工艺简单，成本低等优点，有利于工业化规模生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体制备领域，具体而言，涉及2，6－二氯－3－氟苯甲醛的制备方法及氟喹诺酮类化合物的制备方法。
背景技术
2，6－二氯－3－氟苯甲醛是制备新型氟喹诺酮药物如非那沙星、普拉沙星以及芳基激酶抑制剂类药物的关键中间体，具有良好的市场前景。
现有的2，6－二氯－3－氟苯甲醛的合成方法主要有以下两种：
(1)专利WO2014142086报道的以2，6－二氯3－氟苯甲酸为原料，硼烷二甲硫醚还原后得到2，6－二氯3－氟苯甲醇，再经吡啶三氧化硫在DMSO溶剂中氧化以制备2，6－二氯3－氟苯甲醛；然而，该路线方法的原料不易得，反应条件苛刻，且操作工艺复杂；
(2)专利CN103087050所公开的以2，4－二氯氟苯为原料，在－78℃条件下与正丁基锂反应后，再与甲酸甲酯反应，得到2，6－二氯3－氟苯甲醛，这一方法同样有着原料价格昂贵，且反应条件苛刻，操作复杂等缺点。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种2，6－二氯－3－氟苯甲醛的制备方法，所述方法中，以2，4－二氯－5－氟苯甲酸为原料，并通过卤代、格氏化以及甲酰化反应制备2，6－二氯－3－氟苯甲醛，具有原料价廉易得、反应操作步骤简便、产物纯度高，易于工业化大规模生产等优点。
本发明的第二目的在于提供一种氟喹诺酮类化合物的制备方法，所述方法首先按照本发明方法制备2，6－二氯－3－氟苯甲醛，再由2，6－二氯－3－氟苯甲醛制备相应的氟喹诺酮类化合物，具有中间产物纯度高，整体操作步骤简单、制备效率高等优点。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种2，6－二氯－3－氟苯甲醛的制备方法，包括如下步骤：
(1)2，4－二氯－5－氟苯甲酸和溴代试剂在浓硫酸中反应，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸；
(2)2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸与格氏试剂反应，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂；
(3)2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂与甲酰化试剂反应，然后脱羧，得到2，6－二氯－3－氟苯甲醛；
反应流程如下：
可选的，本发明中，步骤(1)中所述溴代试剂为N－溴代丁二酰亚胺。
可选的，本发明中，步骤(1)中所述溴代试剂与2，4－二氯－5－氟苯甲酸的摩尔比为(1～2)：1。
可选的，本发明中，步骤(1)中所述浓硫酸为浓度大于等于95％的浓硫酸；
步骤(1)中所述反应的温度为30～60℃，反应的时间为5～24h。
可选的，本发明中，步骤(2)中所述格氏试剂为异丙基氯化镁溶液。
可选的，本发明中，步骤(2)中所述格氏试剂与2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的摩尔比为(2～3)：1。
可选的，本发明中，步骤(2)中，先将2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸溶于溶剂中，然后将所得溶液降温至－30～0℃，然后滴加格氏试剂，保温反应0.5～24h，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂。
可选的，本发明中，步骤(3)中所述甲酰化试剂为N，N－二甲基甲酰胺。
可选的，本发明中，步骤(3)中所述脱羧为加热脱羧，脱羧反应的温度为20～70℃，脱羧反应的时间为1～24h。
同时，本发明还提供了一种氟喹诺酮类化合物的制备方法，所述方法是首先按照本发明所述方法制备2，6－二氯－3－氟苯甲醛，然后再由2，6－
二氯－3－氟苯甲醛制备相应的氟喹诺酮类化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)本发明通过采用原料易得的2，4－二氯－5－氟苯甲酸为原料，同时具有制备工艺简单，操作方便等优点；
2)本发明中通过采用本发明所述制备方法，具有产物纯度高，HPLC≥99.5％，具有良好的经济价值，适合工业化生产等优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明反应流程示意图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明所述制备方法，是以2，4－二氯－5－氟苯甲酸为原料，在溴代试剂作用下于浓硫酸溶剂中反应生成2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸；2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸与格氏试剂进行卤素－金属交换反应制备2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的格氏试剂，并进一步甲酰化反应，然后脱羧得到目标化合物2，6－二氯－3－氟苯甲醛，具体的，本发明制备方法步骤如下：
(1)将2，4－二氯－5－氟苯甲酸和溴代试剂溶于浓硫酸中，并反应，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸；
在一种优选地实施方式中，所用溴代试剂为N－溴代丁二酰亚胺(NBS)。
在一种优选地实施方式中，NBS与2，4－二氯－5－氟苯甲酸的摩尔比为(1～2)：1，优选地，NBS与2，4－二氯－5－氟苯甲酸的摩尔比为(1～1.5)：1；
此步骤中，所用浓硫酸优选的为浓度大于等于95％的浓硫酸；
进一步的，此步骤中，将2，4－二氯－5－氟苯甲酸和溴代试剂溶于浓硫酸中后，是在30～60℃条件下保温反应5～24h。
在一种优选地实施方式中，步骤(1)还包括提纯的步骤：在反应完毕后，将反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出白色固体，抽滤、滤饼水洗、干燥，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸
(2)将2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸溶解后，加入格氏试剂，并反应，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂；
在一种优选地实施方式中，此步骤中，先将2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸溶解于四氢呋喃溶液中，然后再与格氏试剂反应；
在一种优选地实施方式中，所用格氏试剂为异丙基氯化镁四氢呋喃溶液；同时，异丙基氯化镁四氢呋喃溶液与2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的摩尔比为(2～3)：1(即异丙基氯化镁与2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的摩尔比为(2～3)：1)，优选地，异丙基氯化镁四氢呋喃溶液与2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的摩尔比为(2～2.5)：1；
此步骤反应中，为了避免格氏试剂高温变性，因而，需要在反应前，将2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸溶液降温至－30～0℃，然后滴加格氏试剂进行反应，并在保温条件下反应0.5～24h，并经过金属－卤素交换，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂
(3)将2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂与甲酰化试剂反应，然后脱羧，得到2，6－二氯－3－氟苯甲醛；
在一种优选地实施方式中，所用甲酰化试剂为N，N－二甲基甲酰胺(DMF)，在反应前，先将DMF与适量四氢呋喃混合，得到DMF－THF溶液，然后再将该溶液作为原料进行反应；
在一种优选地实施方式中，此步骤中，是将2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂滴加进入DMF－THF溶液中，然后加热至20～70℃进行脱羧反应，并反应1～24h，得到目标化合物2，6－二氯－3－氟苯甲醛
进一步的，本发明反应步骤可以总结如下：
(1)将2，4－二氯－5－氟苯甲酸、N－溴代丁二酰亚胺溶于质量浓度大于等于95％浓硫酸中，于30－60℃下保温反应5－24小时，反应完毕后，将反应液缓慢倾倒入冰水混合物中，析出白色固体，抽滤、滤饼水洗、干燥，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸；
其中，NBS与2，4－二氯－5－氟苯甲酸的摩尔比为(1～1.5)：1；
(2)将步骤(1)所得2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸溶于四氢呋喃溶液中，降温至－30～0℃，滴加入格氏试剂异丙基氯化镁四氢呋喃溶液，保温反应0.5～24小时，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的格氏试剂；
其中，异丙基氯化镁四氢呋喃溶液与2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的摩尔比为(2～2.5)：1；
(3)将步骤(2)所得2，4二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂，滴加入到N，N－二甲基甲酰胺的四氢呋喃溶液中，然后加热至20－70℃脱羧反应1－24小时；反应完毕后，反应液经后处理得到目标化合物2，6－二氯－3－氟苯甲醛产品；
反应整体流程如下：
由于本发明中使用价廉易得的2，4二氯－5－氟苯甲酸作为原料，而且反应过程中所用其他原料也都是常用的化工原料，加之反应操作步骤简便、产率高，也使得本发明方法路线适于工业化大规模的制备2，6－二氯－3－氟苯甲醛产品；
进一步的，由本发明所述方法制得的2，6－二氯－3－氟苯甲醛纯度高，可以进一步用于非那沙星、普拉沙星以及芳基激酶抑制剂等氟喹诺酮药物的制备；
同样的，本发明所述方法也可以作为氟喹诺酮类药物整体制备流程的中间步骤，从而进一步提高氟喹诺酮类药物的反应制备效率。
实施例1
按照如下所述方法制备2，6－二氯－3－氟苯甲醛，具体步骤如下：
(1)在反应瓶中加入96g质量浓度为98％的浓硫酸，以及19.2g 2，4二氯－5－氟苯甲酸，并加热至30～35℃，搅拌溶清；
然后，分批加入19.7gNBS，加毕后保温反应12小时，TLC(乙醇/乙酸乙酯＝1/1)分析，原料反应完全，冷却至室温，将反应液倒入到300g冰水中，并控体系的温度小于10℃；
接着，将所得混合体系过滤、水洗涤、干燥，产物2，4二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的收率为98％；
(2)在反应瓶中，加入28.8g 2，4二氯－3－溴－5－氟苯甲酸，116.2g四氢呋喃，搅拌溶清，冷却到－20～30℃；
然后，滴加50ml 2M i－PrMgCl/THF溶液，然后保持温度在－20～－30℃下，继续滴加60ml 2M i－PrMgCl/THF溶液，滴加完毕后保温半小时，升温至－5～0℃后保温半小时，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂
(3)在反应瓶中，将所得2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂慢慢滴加到18.3g DMF－THF溶液中，滴加过程中慢慢产生大量固体，滴加完毕后升温至20－30℃保温24小时；
然后，控制内温25℃以下，慢慢滴加4.3当量的4mol/L HCl淬灭反应；用500ml甲基叔丁基醚萃取反应液，所得有机层分别以50ml水以及50ml 5％氢氧化钠水溶液洗涤，再用50ml水洗涤，浓缩至干，甲苯重结晶，得到15.5g目标产物2，6－二氯－3－氟苯甲醛，实施例1的产物收率为80.3％，产物HPLC纯度为99.8％。
实施例1的反应流程如图1所示。
实施例2
按照如下所述方法制备2，6－二氯－3－氟苯甲醛，具体步骤如下：
(1)在反应瓶中加入192g质量浓度为95％的浓硫酸，以及19.2g 2，4二氯－5－氟苯甲酸，并加热至50－55℃，搅拌溶清；
然后，分批加入19.7g NBS，然后保温反应5小时，TLC(乙醇/乙酸乙酯＝1/1)分析，原料反应完全，冷却至室温，将反应液倒入到600g冰水中，并控制体系的温度小于10℃；
接着，将所得混合体系过滤、水洗涤、干燥，产物2，4二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的收率98％。
(2)在反应瓶中，加入28.8g 2，4二氯－3－溴－5－氟苯甲酸，144g四氢呋喃，搅拌溶清，冷却到0～－5℃，滴加110ml 2M i－PrMgCl/THF溶液，滴加完毕后保温半小时，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂
(3)在反应瓶中，将所得2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂慢慢滴加到18.3g DMF－THF溶液中，滴加过程中慢慢产生大量固体，滴加完毕后升温至50－60℃保温2小时；
然后，控制内温25℃以下，慢慢滴加4.3当量的4mol/L HCl淬灭反应；用500ml甲基叔丁基醚对反应液进行萃取，并将所得有机层分别依次以50ml水和50ml 5％氢氧化钠水溶液洗涤，再用50ml水洗涤，浓缩至干，甲苯重结晶，得到17.1g目标产物，实施例2的产物收率为88.6％，产物HPLC纯度为99.6％。
实施例2的反应流程如图1所示。
本发明方法具有原料易得、操作工艺简单，成本低等优点，有利于工业化规模生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (10)
1.一种2，6－二氯－3－氟苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)2，4－二氯－5－氟苯甲酸和溴代试剂在浓硫酸中反应，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸；
(2)2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸与格氏试剂反应，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂；
(3)2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂与甲酰化试剂反应，然后脱羧，得到2，6－二氯－3－氟苯甲醛。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溴代试剂为N－溴代丁二酰亚胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溴代试剂与2，4－二氯－5－氟苯甲酸的摩尔比为(1～2)：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述浓硫酸为浓度大于等于95％的浓硫酸；
步骤(1)中所述反应的温度为30～60℃，反应的时间为5～24h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述格氏试剂为异丙基氯化镁溶液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述格氏试剂与2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸的摩尔比为(2～3)：1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中先将2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸溶于溶剂中，然后将所得溶液降温至－30～0℃，然后滴加格氏试剂，保温反应0.5～24h，得到2，4－二氯－3－溴－5－氟苯甲酸格氏试剂。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述甲酰化试剂为N，N－二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述脱羧为加热脱羧，脱羧反应的温度为20～70℃，脱羧反应的时间为1～24h。
10.一种氟喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法中，首先按照权利要求1－9中任一项所述方法制备2，6－二氯－3－氟苯甲醛，然后再由2，6－二氯－3－氟苯甲醛制备相应的氟喹诺酮类化合物。
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