CN103319395B - 一种4-氟靛红的工业化制备方法及其产品 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种4-氟靛红的工业化制备方法，包括：（a）将水合氯醛和硫酸钠溶解在水中，加热到30℃～35℃反应，然后依次加入间氟苯胺、浓盐酸以及盐酸羟胺的水溶液并加热至80℃～90℃继续反应，反应完毕后执行抽滤和滤饼水洗处理，由此获得中间产物；（b）将浓硫酸加热到50℃～60℃后依次加入TEBBE试剂和步骤（a）所获得的中间产物，然后继续升温至80℃～85℃进行反应，反应完毕后通过降温析出方式获得橙红色沉淀物，由此制得所需的4-氟靛红产品。本发明还公开了相应的4-氟靛红产品。通过本发明，可以工艺简单、产率高、成本低廉地获得产品，并便于质量控制及适用于大规模的工业化生产。

Description

一种4-氟靛红的工业化制备方法及其产品

技术领域

本发明属于杂环化合物制备技术领域，更具体地，涉及一种4-氟靛红的工业化制备方法及其产品。

背景技术

靛红是存在于哺乳动物组织和体液中的内源性活性物质，研究表明它是单胺氧化酶-B的选择性抑制剂，可提高患帕金森病小鼠纹状体中乙酰胆碱和多巴胺的水平，改善运动迟缓症状。此外，它也可用于多种药物合成。作为靛红的重要衍生物之一，4-氟靛红（又名4-氟吲哚醌、4-氟-2,3-吲哚二酮，）是一种常用的中间体，广泛应用于药物和染料等领域。

为了获得4-氟靛红产品，现有技术中已经提出了一些制备原理及方法（参见J.Med.Chem.2004,47,935-946；J.Med.Chem.1992,35,2085-2094；WO2007036727A1以及Chinese Journal of Pharmaceuticals2008，39，(5）等)，其中提出了一种生成4-氟靛红和6-氟靛红混合物的方法，其具体合成路线如下式所示：

然而，进一步的研究和试验表明，上述方法仅适用于当R=Cl，Br,I的情况；而且当R=F时，只能得到单一的6-氟靛红，而非4-氟靛红。在此情况下，相关领域中亟需寻找新的制备工艺，以便能够直接获得4-氟靛红产品，并适用于工业化的大批量生产用途。

发明内容

针对现有技术的以上缺陷或技术需求，本发明的目的在于提供一种4-氟靛红的工业化制备方法及其产品，其中通过对其关键反应物及其反应条件等方面进行研究和改进，能够工艺简单、产率高、成本低廉地获得产品，同时具备便于质量控制和利于环保的特点，因而尤其适用于大规模的工业化生产。

按照本发明的一个方面，提供了一种4-氟靛红的工业化制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

（a）成肟反应：将水合氯醛和硫酸钠溶解在水中，加热到30℃～35℃反应，然后依次加入间氟苯胺、浓盐酸以及盐酸羟胺的水溶液并加热至80℃～90℃继续反应，反应完毕后执行抽滤和滤饼水洗处理，由此获得中间产物；

（b）关环反应：将浓硫酸加热到50℃～60℃后依次加入TEBBE试剂和步骤（a）所获得的中间产物，然后继续升温至80℃～85℃进行反应，反应完毕后通过降温析出方式获得橙红色沉淀物，由此制得所需的4-氟靛红产品。

作为进一步优选地，在步骤（a）中，当反应完毕后降温至50℃左右，并在此温度下执行抽滤处理。

作为进一步优选地，在向浓硫酸加入TEBBE试剂和中间产物的过程中，硫酸的温度被控制为不超过65℃。

作为进一步优选地，所述TEBBE试剂的催化当量被设定为5%～10%。

作为进一步优选地，在步骤（b）中，当反应完毕后首先将反应溶液下降至室温，然后倾入冰水混合物中，由此获得橙红色沉淀物。

作为进一步优选地，在步骤（b）之后，还包括抽滤和滤饼水洗，然后予以干燥的处理步骤。

按照本发明的另一方面，还提供了相应的4-氟靛红产品。

总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的技术优点：

1、通过对制备过程中的关键反应物及其反应路线进行研究，能够以一锅法方式获得4-氟靛红产品，无需中间体的分离而直接获得结构复杂的分子，因此具备工艺简单、便于质量控制及后处理的特点；

2、通过对所加入反应物类型及其反应条件进行改进，能够保证获得高产率产品的同时提高整体反应速率，并适于制得单纯的4-氟靛红产品；

3、在整个制备过程中基本没有三废产生，能够避免对环境的污染，并且成本低廉、耗能低，因此尤其适于大批量的工业化生产。

附图说明

图1是按照本发明用于制备4-氟靛红的工艺流程图；

图2a是按照本发明实施例1所制得的4-氟靛红样品的核磁数据示意图；

图2b是按照本发明实施例1所制得的4-氟靛红的H-H COSY数据示意图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

考虑到现有制备方式所存在的缺陷，在本发明中对4-氟靛红的结构进行了分析，同时考虑到化学合成的空间位阻问题，通过引入TEBBE试剂，相应可使得无论R=Cl，Br,I或F时，都能够以高效、节能的方式获得单一的4-氟靛红产品，并适用于大批量的工业化生产用途。图1是按照本发明用于制备4-氟靛红的工艺流程图。如图1中所示，为了制备4-氟靛红产品，首先执行成肟反应：将水合氯醛和硫酸钠溶解在水中，加热到30℃～35℃反应，然后依次加入间氟苯胺、浓盐酸以及盐酸羟胺的水溶液并加热至80℃～90℃继续反应，反应完毕后执行抽滤和滤饼水洗处理，由此获得中间产物。

接着执行关环反应：将浓硫酸加热到50℃～60℃后依次加入TEBBE试剂（一种烃基钛茂，又名氯化双(5-茂二甲基铝-甲基钛)和以上所获得的中间产物，然后继续升温至80℃～85℃进行反应，反应完毕后通过降温析出方式获得橙红色沉淀物，由此制得所需的4-氟靛红产品。

整体反应过程的合成路线如下所示：

通过以上合成路线，起始原料仍然是廉价易得的间氟苯胺，先于水合氯醛和盐酸羟胺反应，然后在浓硫酸作用下加入适当催化量的TEBBE试验，此外，在制得所需的4-氟靛红产品之后，还可以通过抽滤、滤饼水洗和干燥等处理，将4-氟靛红产品予以适当分离保存。

实施例1

第一步：成肟反应

水合氯醛(95.7克,0.58摩尔)和硫酸钠(448.5克,3.15摩尔)溶解在2.2升水中，加热到30～35度，反应15分钟，然后依次加间氟苯胺（58.8克,0.53摩尔)，57毫升浓盐酸，盐酸羟胺(109.7克,1.58摩尔)的200毫升水溶液。加料完毕后加热到80-90度反应2小时,然后降温到50度过滤，滤饼水洗，干燥得产品86克（产率89.5%)。

第二步：关环反应

430毫升浓硫酸加热到50～60度，加入8.6克TEBBE试剂，分批加入产品2(86g克,0.47摩尔)，温度不能超过65度，加料完毕后升温到80～85度反应15分钟，后降到室温，倾倒入1.2升冰水中，有橙红色沉淀析出，过滤，滤饼水洗，干燥得产品50克，熔点227—229度(产率65%）。

实施例2

第一步：成肟反应

水合氯醛(287克,1.74摩尔)和硫酸钠1.34公斤,9.45摩尔)溶解在6.6升水中，加热到30～35度，反应15分钟，然后依次加间氟苯胺（176.4克,1.59摩尔)，171毫升譬如质量份数为37%以上的浓盐酸，盐酸羟胺(329.4克,4.74摩尔)的600毫升水溶液。加料完毕后加热到80-90度反应2小时,然后降温到50度过滤，滤饼水洗，干燥得产品272克（产率93.9%)。

第二步：关环反应

将1.4升质量百分比浓度譬如为85%以上的浓硫酸加热到50～60度，加入27克TEBBE试剂，分批加入产品2（272g克,1.5摩尔)，温度不能超过65度，加料完毕后升温到80～85度反应15分钟，后降到室温，倾倒入冰水中，有橙红色沉淀析出，过滤，滤饼水洗，干燥得产品156克，熔点226—229度(产率63%）。

实施例3

第一步：成肟反应

水合氯醛(2.8公斤,17.4摩尔)和硫酸钠(18公斤,127.2摩尔)溶解在66升水中，加热到30～35度，反应15分钟，然后依次加间氟苯胺（1.76公斤,15.9摩尔)，1.91升浓盐酸，盐酸羟胺(3.3公斤,47.4摩尔)的6升水溶液。加料完毕后加热到80～90度反应2小时,然后降温到50度过滤，滤饼水洗，干燥得产品2.84公斤（产率98.1%)。

第二步：关环反应

14升浓硫酸加热到50～60度，分批加入142克TEBBE试剂，分批加入产品2（2.84公斤，15.6摩尔)，温度不能超过65度，加料完毕后升温到80度反应15分钟，后降到室温，倾倒入冰水中，有橙红色沉淀析出，过滤，滤饼水洗，干燥得产品2.6公斤，熔点227—229度(产率61%）。

实施例4

第一步：成肟反应

水合氯醛(28公斤,174摩尔)和硫酸钠（180公斤,1272摩尔)溶解在660升水中，加热到30～35度，反应15分钟，然后依次加间氟苯胺（17.6公斤,159摩尔)，19.1升浓盐酸，盐酸羟胺(33公斤,274摩尔)的60升水溶液。加料完毕后加热到80～90度反应2小时,然后降温到50度过滤，滤饼水洗，干燥得产品27.5公斤（产率95%)。

第二步：关环反应

130升浓硫酸加热到50～60度，分批加入2.2公斤TEBBE试剂，分批加入产品2（27.5公斤，151摩尔)，温度不能超过65度，加料完毕后升温到80～85度反应15分钟，后降到室温，倾倒入冰水中，有橙红色沉淀析出，过滤，滤饼水洗，干燥得产品14.9公斤，熔点226.5～229度(产率60%）。

实施例5

第一步：成肟反应

水合氯醛（28公斤,174摩尔)和硫酸钠(180公斤,1272摩尔)溶解在660升水中，加热到30～35度，反应15分钟，然后依次加间氟苯胺（17.6公斤,159摩尔)，19.1升浓盐酸，盐酸羟胺（33公斤，274摩尔)的60升水溶液。加料完毕后加热到80～90度反应2小时,然后降温到50度过滤，滤饼水洗，干燥得产品27.8公斤（产率96%)。

第二步：关环反应

130升浓硫酸加热到50～60度，分批加入2.8公斤TEBBE试剂，分批加入产品2（27.8公斤，151摩尔)，温度不能超过65度，加料完毕后升温到80度反应15分钟，后降到室温，倾倒入冰水中，有橙红色沉淀析出，过滤，滤饼水洗，干燥得产品15.5公斤，熔点227—229度(产率62%）。

下面以实施例1所制得的样品为例，分别对其执行核磁测试和H-H COSY测试。从图2a和图2b中可以明显看出，通过本发明的以上制备方法可获得单一的4-氟靛红产品。

本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种4-氟靛红的工业化制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

(a)成肟反应：将水合氯醛和硫酸钠溶解在水中，加热到30℃～35℃反应，然后依次加入间氟苯胺、浓盐酸以及盐酸羟胺的水溶液并加热至80℃～90℃继续反应，反应完毕后执行抽滤和滤饼水洗处理，由此获得中间产物；

(b)关环反应：将浓硫酸加热到50℃～60℃后依次加入TEBBE试剂也即氯化双(5-茂二甲基铝-甲基钛)和步骤(a)所获得的中间产物，然后继续升温至80℃～85℃进行反应，反应完毕后通过降温析出方式获得橙红色沉淀物，由此制得所需的4-氟靛红产品。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中，当反应完毕后降温至50℃左右，并在此温度下执行抽滤处理。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述TEBBE试剂的催化当量被设定为5％～10％。

4.如权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，当反应完毕后首先将反应溶液下降至室温，然后倾入冰水混合物中，由此获得橙红色沉淀物。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤(b)之后，还包括抽滤和滤饼水洗，然后予以干燥的处理步骤。