CN109734680B - 一种d-环丝氨酸合成的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种D‑环丝氨酸的合成方法：R‑3‑氯丝氨酸甲酯盐酸盐在甲醇，加入盐酸，再加入丙酮肟，升温反应，降温，用甲醇钠维持pH到8‑9反应，过滤去盐，浓缩到小体积一步法得到D‑环丝氨酸。该方法工艺操作简单、环境友好，反应条件温和，最终产品纯度高达99％，产率高达94.25％，有利于工业化生产。

Description

一种D-环丝氨酸合成的方法
技术领域
发明涉及一种治疗慢性丙肝的新药索非布韦中间体D-环丝氨酸的制备方 法。
背景技术
D-环丝氨酸又名D-4-氨基-3-噁唑烷酮，是一种抗生素类药物，对结核杆菌 具有很好的抑制作用。因细菌对之不易产生耐药性，在临床上主要用于治疗耐药 结核杆菌的感染。另外研究发现，D-环丝氨酸是中枢神经系统内兴奋性氨基酸 NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体的一种特别的调控因子，对治疗心理恐惧症、 抑郁症、精神分裂症等心理疾病也有很好的辅助疗效，同时它也是合成非典型β- 内酰胺抗生素Lactivicin的重要中间体。因此，D-环丝氨酸具有广泛的应用前景 和巨大市场需求。其结构式为：
Figure BDA0001924965900000011
现有的环丝氨酸的合成路线主要由以下路线合成：
合成路线如下(US2772280、US2772281、US2640565、US2794022、US2918472 及环丝氨酸化学合成工艺的研究《华西药学杂志》，1995,10(1)：39～39)：路 线步骤长，还需拆分，合成成本较高。
Figure BDA0001924965900000012
GB 1031267报道了以β-(α'-乙氧基亚乙基)-亚氨氧-α-溴代丙酸甲酯为原料D-环丝氨酸的制备方法。β-(α'-乙氧基亚乙基)-亚氨氧-α-溴代丙酸甲酯在液氨的作用 下胺化生成β-(α'-乙氧基亚乙基)-亚氨氧-α-氨基丙酰胺，然后通过HCl气体处理 后得β-胺氧基丙氨酰胺二盐酸盐，再在KOH的作用下环合生成DL-环丝氨酸， 最后用酒石酸拆分得D-环丝氨酸。此制备方法原料价格昂贵不易得，生产成本 较高，不适合工业化生产。
GB 854922报道了以D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-甲酸甲酯为原料D-环丝氨酸 的制备方法。D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-甲酸甲酯先与羟胺盐酸盐在室温下反应生 成D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-异羟肟酸,然后在HCl气体作用下开环生成D-α-氨 基-β-氯代丙基异羟肟酸盐酸盐,再在强碱性阴离子交换树脂作用下环合制得D- 环丝氨酸。此制备方法反应时间较长，且原料D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-甲酸甲 酯制备困难，不利于大规模生产。
Plttener P.A.等"提出了以D-丝氨酸甲酯盐酸盐为原料来合成D-环丝氨酸的 简单方法。即D-丝氮酸甲酣盐酸盐(1)和五氯化磷发生氯代反应生成D-2-氨基-3- 氯内氨酸甲酯盐酸盐(II)，II在氢氧化钠溶液中与羟胺环合生成D环丝氮酸(I)， 环合收率只有40％。合成路线所示：
Figure BDA0001924965900000021
此方法生产过程中大量使用不易处理的PCl5，造成环境的严重污染，需在 低温下反应(-20～-15℃)，能耗较大，且产物不易过滤。环合收率只有40％， 最终收率偏低，不利于大规模生产。
在总结了国内外相关经验的基础上，为了克服现有技术的原料昂贵、纯度不 高、收率偏低、反应条件严苛的不足，我们提出了一条新的路线，反应均为常规 操作，操作简便。并且原料都是市售，价格合适且供应充足，有较好的工业前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种D-环丝氨酸，该方法成 本低，环境压力小，产率高，利于大规模生产。
一种D-环丝氨酸的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：
St1：R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐在甲醇中，依次加入盐酸，再加入丙酮肟， 升温反应至恒温；
St2:升温到60℃反应1小时，降温到10度用甲醇钠维持pH到8-9，反应2-5 小时；
St3:过滤去盐，母液浓缩到原体积的二十分之一得到产品D-环丝氨酸。
所述反应St1中R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐和盐酸和丙酮肟的摩尔比值为1： 1.2-1.5：1.2。
所述反应St1中升温反应温度为45-65℃。
所述反应St2中降温温度为5-25℃。
所述溶剂St1的醇均为单元醇，为甲醇、乙醇其中的一种。
所述St2的醇为单元醇，为甲醇、乙醇其中的一种。
所述St1的恒温时间是2-5小时。
本发明方法制备的D-环丝氨酸。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0001924965900000031
与现有技术相比，本发明具有的有益效果在于：
本发明提出了一种D-环丝氨酸的合成方法，常压状态下，反应中用丙酮肟 代替现有技术中使用的羟胺，成本降低；现有技术采用水体系进行环合，氨基酸 在水中碱性条件下，更易消旋，本发明环合体系用甲醇钠和甲醇，更好的保护 D-环丝氨酸的手性；结束过程，过滤去盐，浓缩得到产品，过程简单，更易工业 化，产物纯度高达99％，产率高达94.25％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用 的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此 不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳 动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1的成品D-环丝氨酸液相图谱；
图2为本发明实施例2的成品D-环丝氨酸液相图谱；
图3为本发明实施例3的成品D-环丝氨酸液相图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
本申请实施例中所使用的原料说明如下：
Figure BDA0001924965900000041
Figure BDA0001924965900000042
实施例1
将174gR-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐在甲醇中，加入38ml盐酸，再加入87.6g 丙酮肟，升温到45℃反应1小时，降温到25℃，用甲醇钠维持pH到8-9，反应 2小时，过滤去盐，母液浓缩到小体积得到产品D-环丝氨酸。(得到产品D-环 丝氨酸质量为93.95g，纯度为99.461％，收率为91.53％)。
实施例2
将174gR-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐在甲醇中，加入44ml盐酸，再加入87.6g 丙酮肟，升温到55℃反应1小时，降温到10℃，用甲醇钠维持pH到8-9，反应 3小时，过滤去盐，母液浓缩到小体积得到产品D-环丝氨酸。(得到产品D-环 丝氨酸质量为96.11g，纯度为99.538％，收率为93.71％)。
实施例3
将174gR-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐在甲醇中，加入46ml盐酸，再加入87.6g 丙酮肟，升温到65℃反应1小时，降温到5℃，用甲醇钠维持pH到8-9，反应5 小时，过滤去盐，母液浓缩到小体积得到产品D-环丝氨酸。(得到产品D-环丝 氨酸质量为96.55g，纯度为99.666％，收率为94.25％)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术 方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种D-环丝氨酸的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：
St1：R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐在醇中，依次加入酸，丙酮肟；
St2：升温到45-65℃反应1小时，降温到5-25℃用醇钠维持pH到8-9，反应2-5小时；
St3：过滤去盐，母液浓缩到原体积的二十分之一得到产品D-环丝氨酸。
2.根据权利要求1所述的D-环丝氨酸的合成方法，其特征在于，所述St1中R-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐和酸和丙酮肟的摩尔比值为1:1.2-1.5:1.2。
3.根据权利要求1所述的D-环丝氨酸的合成方法，其特征在于，所述St1的醇为单元醇，为甲醇、乙醇其中的一种。
4.根据权利要求1所述的D-环丝氨酸的合成方法，其特征在于，所述St2的醇为单元醇，为甲醇、乙醇其中的一种。
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Denomination of invention: Method for synthesizing D-cycloserine

Effective date of registration: 20220328

Granted publication date: 20211029

Pledgee: Nanjing Zidong sub branch of Bank of Nanjing Co.,Ltd.

Pledgor: NANJING REDWOOD FINE CHEMICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980003207