CN109111371B - 一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：利用氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯为起始物料，经与肼基甲酸叔丁酯反应上叔丁基保护基，脱保护，成盐酸盐，制得肼基乙酸乙酯盐酸盐。本发明具有反应条件温和、收率高、纯度高、成本低、经济环保和适用于产业化等优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。

Description

一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
肼基乙酸乙酯盐酸盐是一种重要的有机合成中间体，特别是可以作为合成药物的中间体，有着十分广泛的应用。目前国内的肼基乙酸乙酯盐酸盐在生产过程中会出现大量废渣、煤渣，污染环境，使用率低，我国市场上流通的产品基本上都来自欧洲，价格比较贵，如果从国外进口的话社会效益和经济效益都比较差。
目前肼基乙酸乙酯盐酸盐的公开合成方法包括：一、用氯乙酸为原料反应。英国专利GB952400公开的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，以氯乙酸为原料，在碱性条件下与99wt%的水合肼进行反应，用浓盐酸酸化，在溶有干燥氯化氢气体的无水乙醇溶液中进行酯化，成盐得到目标产物，收率为25%。2010年成国等报道的以氯乙酸为原料，经氯乙酸、水合肼和碱混合加热，得到肼乙酸钠，加入乙醇通过干燥氯化氢进行酯化反应，经过一系列过滤得到目标产物，收率为78%。二、用氯乙酸乙酯为原料反应（Bioorganic & MedicinalChemistry Letters, 2013, 23(10): 2936-2940; CN101003494）。揭元萍等报道(CN101003494)的以氯乙酸乙酯为原料，在乙醇反应溶剂中，碱的作用下，与水合肼进行反应，获得肼基乙酸乙酯，然后进行盐酸化，活性炭脱色，得到目标产物，产率为73%。三、用甘氨酸为原料。Helv.Chim.Acta（53；1970；1030-1043）报道的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，以甘氨酸为原料，在酸性条件下酯化，得到甘氨酸乙酯盐酸盐，进行重氮化，得到重氮乙酸乙酯，用钠汞-齐还原得到肼基乙酸盐，然后酸化、酯化，得到肼基乙酸乙酯盐酸盐。
在已有报道的合成路线中，存在要么起始物料来源不易，要么反应用到剧毒试剂或昂贵试剂，都不适合工业化生产。因此开发一条适合工业化生产的肼基乙酸乙酯盐酸盐的合成工艺，具有重要的现实意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，该方法具有反应条件温和、收率高、纯度高、成本低、经济环保和适用于产业化等优点，是一种具有工业生产价值的合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：将起始原料氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯与肼基甲酸叔丁酯反应得到(N'-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯；
步骤S2：将步骤S1得到的(N'-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯与浓盐酸反应得到目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐。
优选的，步骤S1的具体过程为：将肼基甲酸叔丁酯加入到溶剂中，再加入氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯，于0~50℃进行反应，反应结束后减压浓缩得到(N'-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯，其中溶剂为二氯甲烷、水、乙腈、甲醇或乙腈。
优选的，步骤S1中所述氯乙酸乙酯或溴乙酸乙酯与肼基甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1~1:2。
优选的，步骤S2的具体过程为：将(N'-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯与浓盐酸在醇溶剂中升温至回流反应，反应结束后冷却析晶，干燥后得到粗品肼基乙酸乙酯盐酸盐，粗品肼基乙酸乙酯盐酸盐经无水乙醇重结晶得到纯品肼基乙酸乙酯盐酸盐，其中醇溶剂为甲醇或乙醇中的一种或多种。
优选的，步骤S2中所述(N'-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯、浓盐酸与醇溶剂的投料配比为1g:0.3~1mL:5~15mL。
本发明与现有技术相比具有以下优点：反应条件温和、反应过程简单、收率高且成本低，适于产业化应用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在三口瓶中，加入肼基甲酸叔丁酯132g（1.0mol）和二氯甲烷500mL，于0℃搅拌溶解后，缓慢滴加溴乙酸乙酯166g（1.0mol）进行反应，点板监控反应结束，减压浓缩得到油状液体，收率为98.7%，纯度为99.8%。
在三口瓶中，将制得的(N'-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯109g（0.5mol）加入到500mL乙醇中加热至回流，缓慢滴加32mL浓盐酸进行反应，点板监控反应结束后将反应液冷却5℃，析出固体经干燥后得到肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品，所得的肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品经无水乙醇重结晶得到白色片状产品，收率为97.9%，纯度为98.7%。
实施例2
在三口瓶中，加入肼基甲酸叔丁酯66g（0.5mol）和水70mL，于50℃搅拌溶解后，缓慢滴加溴乙酸乙酯41g（0.25mol）进行反应，点板监控反应结束，减压浓缩得到油状液体，收率为97.9%，纯度为98.9%。
在三口瓶中，将制得的(N'-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯20g（0.09mol）加入到300mL乙醇中加热至回流，缓慢滴加20mL浓盐酸进行反应，点板监控反应结束后将反应液冷却5℃，析出固体经干燥后得到肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品，所得的肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品经无水乙醇重结晶得到白色片状产品13g，收率为92.8%，纯度为98.5%。
实施例3
在三口瓶中，加入肼基甲酸叔丁酯158g（1.2mol）和乙腈1600mL，于25℃搅拌溶解后，缓慢滴加溴乙酸乙酯166g（1.0mol），点板监控反应结束，减压浓缩得到油状液体，收率为98.2%，纯度为98.8%。
在三口瓶中，将制得的(N'-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯50g（0.23mol）加入到250mL乙醇中加热至回流，缓慢滴加25mL浓盐酸进行反应，点板监控反应结束后将反应液冷却5℃，析出固体经干燥后得到肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品，所得的肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品经无水乙醇重结晶得到白色片状产品，收率为96.4%，纯度为98.9%。
实施例4
在三口瓶中，加入肼基甲酸叔丁酯99g（0.75mol）和甲醇400mL，于30℃搅拌溶解后，缓慢滴加溴乙酸乙酯83g（0.5mol），点板监控反应结束，减压浓缩得到油状液体，收率为98.4%，纯度为98.9%。
在三口瓶中，将制得的(N'-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯30g（0.137mol）加入到450mL乙醇中加热至回流，缓慢滴加15mL浓盐酸进行反应，点板监控反应结束后将反应液冷却5℃，析出固体经干燥后得到肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品，所得的肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品经无水乙醇重结晶得到白色片状产品，收率为97.5%，纯度为98.7%。
实施例5
在三口瓶中，加入肼基甲酸叔丁酯99g（0.75mol）和甲醇200mL，于30℃搅拌溶解后，缓慢滴加氯乙酸乙酯61g（0.5mol），点板监控反应结束，减压浓缩得到油状液体，收率为98.8%，纯度为98.7%。
在三口瓶中，将制得的(N'-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯35g（0.160mol）加入到525mL乙醇中加热至回流，缓慢滴加17mL浓盐酸进行反应，点板监控反应结束后将反应液冷却5℃，析出固体经干燥后得到肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品，所得的肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品经无水乙醇重结晶得到白色片状产品，收率为97.9%，纯度为99.1%。
实施例6
在三口瓶中，加入肼基甲酸叔丁酯132g（1mol）和乙腈600mL，于30℃搅拌溶解后，缓慢滴加氯乙酸乙酯61g（0.5mol），点板监控反应结束，减压浓缩得到油状液体，收率为97.9%，纯度为98.8%。
在三口瓶中，将制得的(N'-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯50g（0.229mol）加入到500mL乙醇中加热至回流，缓慢滴加25mL浓盐酸进行反应，点板监控反应结束后将反应液冷却5℃，析出固体经干燥后得到肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品，所得的肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品经无水乙醇重结晶得到白色片状产品，收率为98.4%，纯度为99.2%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (1)

1.一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：在三口瓶中，加入肼基甲酸叔丁酯132g和乙腈600mL，于30℃搅拌溶解后，缓慢滴加氯乙酸乙酯61g，点板监控反应结束，减压浓缩得到油状液体，收率为97.9%，纯度为98.8%；
步骤S2：在三口瓶中，将步骤S1制得的(N '-叔丁氧羰基-肼基)乙酸乙酯50g加入到500mL乙醇中加热至回流，缓慢滴加25mL浓盐酸进行反应，点板监控反应结束后将反应液冷却5℃，析出固体经干燥后得到肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品，所得的肼基乙酸乙酯盐酸盐片状粗品经无水乙醇重结晶得到白色片状产品，收率为98.4%，纯度为99.2%。
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