CN101003494A - 肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法。本发明以氯乙酸乙酯为原料，在乙醇反应溶剂中，碱的作用下，与水合肼进行反应，获得肼基乙酸乙酯，然后进行盐酸化，活性炭脱色，即获得本发明的目标产物。用本发明制备方法得到的肼基乙酸乙酯盐酸盐，纯度99％及以上，产率为73－82％，熔点147.0－148.6℃。本发明的制备方法与现有技术相比较，操作简便，反应周期短，提高了操作的安全性，产率高，成本低，产品质量稳定，利于工业化生产。

Description

肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
肼基乙酸乙酯盐酸盐是一种重要的有机合成中间体，特别可以作为合成抗菌消炎类药物的中间体，有广泛的应用，其结构式如下：
H2NHNCH2COOC2H5.HCl
现有技术中，英国专利GB 952400目前公开了一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法合成方法，以氯乙酸为原料，在碱性条件下与99％的水合肼反应，用浓盐酸酸化，在溶有干燥氯化氢气体的无水乙醇溶液中进行酯化，成盐得到目标产物，收率25％。此方法由于氯离子的离去性不强，水合肼和氯乙酸在碱性条件下进行取代反应时间长达12小时以上，同时碱性条件下氯乙酸分子的α-氯原子易被取代，导致原料氯乙酸水解，收率偏低；采用99％的水合肼，价格昂贵，成本过高，存在安全隐患，工业化前景不理想。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，以克服现有技术中反应周期长，收率低，成本高，危险性大的不足。
本发明的技术构思是这样的：
以氯乙酸乙酯为原料，在乙醇反应溶剂中，碱的作用下，与水合肼进行反应，获得肼基乙酸乙酯，然后进行盐酸化，活性炭脱色，即获得本发明的目标产物。
本发明的方法包括如下步骤：
本发明的反应式如下：
(1)将氯乙酸乙酯、乙醇反应溶剂和碱在0-25℃的条件下，0.5-1.0小时滴加水合肼，保持20-60℃反应3-6小时，从反应液中收集中间体肼基乙酸乙酯。
按照本发明，所说的碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或乙醇钠中的一种，反应物氯乙酸乙酯与碱的摩尔比为1∶0.5-1.1，反应物氯乙酸乙酯与乙醇反应溶剂的质量体积比为1∶3.0-5.0。
所说的水合肼的质量百分含量为40-80％，优选水合肼的质量百分含量为80％，反应物氯乙酸乙酯与水合肼的摩尔比为1∶1.0-1.8。
(2)在步骤(1)收集的肼基乙酸乙酯中通入干燥氯化氢气体，加入活性炭，回流10-30分钟，从反应液中收集本发明的目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐。
本发明的反应物氯乙酸乙酯与干燥氯化氢的摩尔比为1∶1.0-1.1，反应物氯乙酸乙酯与活性炭的质量比为100∶2-3。
按照本发明，从反应液中收集本发明的目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐包括如下步骤：反应液热过滤，滤液冷却至0-5℃，得到的白色片状晶体产物即为本发明的目标产物。
用本发明制备方法得到的肼基乙酸乙酯盐酸盐，纯度99％及以上，产率为73-82％，熔点147.0-148.6℃，与文献英国专利GB 952400值一致。元素分析结果如下：
    元素     理论值(％)     实测值(％)
    C     31.07     31.14
    H     7.17     7.23
本发明的制备方法与现有技术相比较，具有以下优点：本发明操作简便，反应周期短；采用40％-80％的水合肼替代99％的水合肼，提高了操作的安全性；产率由文献报道的25％提高到70％以上，成本大大降低；产品质量稳定，利于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
在带有加热、搅拌、温度计、滴液装置的反应器中分别加入氯乙酸乙酯122.55g(1mol)，乙醇600ml，无水碳酸钠54g(0.6mol)。搅拌下控制温度20-25℃，0.5小时内滴入80％水合肼112.5g(1.8mol)，加热升温至60℃，反应6小时，反应液冷却至室温，过滤，得到的滤液为中间体肼基乙酸乙酯溶液；
在带有加热、搅拌、温度计、回流冷凝器的反应器中加入上述肼基乙酸乙酯溶液，室温，搅拌下通入干燥氯化氢气体3 8g(1.04mol)，继续搅拌30分钟后加入2.5g活性炭，加热至回流，保持15分钟，趁热过滤，除去活性炭，得到的滤液冷却至0℃，析出的固体经干燥后得到肼基乙酸乙酯盐酸盐白色片状晶体113.5g，产率73％，含量99.2％(HPLC)，熔点147.3-148.6℃，元素分析结果如下：
    元素     理论值(％)     实测值(％)
    C     31.07     31.14
    H     7.17     7.23
实施例2
在带有加热、搅拌、温度计、滴液装置的反应器中分别加入氯乙酸乙酯122.55g(1mol)，乙醇500ml，氢氧化钠42g(1.05mol)。搅拌下控制温度15-20℃，50分钟内滴入80％水合肼93.8g(1.5mol)，加热升温至45℃，搅拌反应4.5小时，反应液冷却至室温，过滤，得到的滤液为中间体肼基乙酸乙酯溶液；
在带有加热、搅拌、温度计、回流冷凝器的反应器中加入上述肼基乙酸乙酯溶液，室温，搅拌下通入干燥氯化氢气体36.5g(1mol)，继续搅拌20分钟后加入3.6g活性炭，加热至回流，保持10分钟，趁热过滤，除去活性炭，得到的滤液冷却至5℃，析出的固体经干燥后得到肼基乙酸乙酯盐酸盐白色片状晶体117.6g，产率75.6％，含量99.0％(HPLC)，熔点147.0-148.6℃。
实施例3
在带有加热、搅拌、温度计、滴液装置的反应器中分别加入氯乙酸乙酯122.55g(1mol)，乙醇560ml，乙醇钠68g(1mol)。搅拌下控制温度0-5℃，1小时内滴入80％水合肼75g(1.2mol)，缓慢升温至25℃，反应3小时，过滤，得到的滤液为中间体肼基乙酸乙酯溶液。
将肼基乙酸乙酯溶液加入带有加热、搅拌、温度计、回流冷凝器的反应器中，室温，搅拌下通入干燥氯化氢气体40g(1.09mol)，继续搅拌30分钟后加入3.0g活性炭，加热至回流，保持15分钟，趁热过滤，除去活性炭，得到的滤液冷却至5℃，析出的固体经干燥后得到肼基乙酸乙酯盐酸盐白色片状晶体127.5g，产率82％，含量99.2％(HPLC)，熔点147.3-148.6℃。
采用上述实施例中相同的方法，分别使用水合肼的质量百分含量为40％，60％进行制备，可得到相应的结果。

Claims (10)

1.一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将氯乙酸乙酯、乙醇反应溶剂和碱在0-25℃的条件下，0.5-1.0小时滴加水合肼，保持20-60℃反应3-6小时，从反应液中收集中间体肼基乙酸乙酯。
(2)在步骤(1)收集的肼基乙酸乙酯中通入干燥氯化氢气体，加入活性炭，回流10-30分钟，从反应液中收集本发明的目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，所说的碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或乙醇钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，所说的水合肼的质量百分含量为40-80％。
4.根据权利要求3所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，所说的水合肼的质量百分含量为80％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应物氯乙酸乙酯与碱的摩尔比为1∶0.5-1.1。
6.根据权利要求1-4任一项所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应物氯乙酸乙酯与乙醇反应溶剂的质量体积比为1∶3.0-5.0。
7.根据权利要求1-4任一项所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应物氯乙酸乙酯与水合肼的摩尔比为1∶1.0-1.8。
8.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应物氯乙酸乙酯与干燥氯化氢的摩尔比为1∶1.0-1.1。
9.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于反应物氯乙酸乙酯与活性炭的质量比为100∶2-3。
10.根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，从反应液中收集本发明的目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐包括如下步骤：
反应液热过滤，滤液冷却至0-5℃，得到的白色片状晶体产物即为本发明的目标产物肼基乙酸乙酯盐酸盐。
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