CN103319392B

CN103319392B - 一种舒尼替尼中间体的制备方法

Info

Publication number: CN103319392B
Application number: CN201310288692.XA
Authority: CN
Inventors: 丁敬敏; 庞宝华; 李东升; 叶爱英; 王平
Original assignee: HUACHANG PHARMACEUTICAL CO Ltd ZHANGJIAGANG CITY
Current assignee: HUACHANG PHARMACEUTICAL CO Ltd ZHANGJIAGANG CITY
Priority date: 2013-07-10
Filing date: 2013-07-10
Publication date: 2015-10-28
Anticipated expiration: 2033-07-10
Also published as: CN103319392A

Abstract

本发明涉及一种舒尼替尼中间体2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰(？N,N-二乙基乙二)胺的制备方法，该方法包括（1）、使双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺发生缩合反应生成化合物II；（2）、使乙酰乙酸甲酯依次发生亚硝化反应、还原反应后，与步骤（1）所得化合物II反应生成化合物III；使步骤（2）所得化合物III在二异丁基氢铝(DIBAL-H)的存在下发生还原反应生成舒尼替尼中间体。本发明方法与现有方法相比，简化了反应过程，提高了中间体的收率，减少了三废污染，具有重要的应用价值。

Description

一种舒尼替尼中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种舒尼替尼的重要中间体2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰(N,N-二乙基乙二)胺的制备方法。

背景技术

舒尼替尼(Sunitinib，Sutent)是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，是一种双通道、多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制癌细胞生长、阻断肿瘤生长所需血液和营养物质供给、显著延长总体生存期、有效改善主客观症状和体征等特点，广泛用于肾细胞癌、胃肠间质瘤、肺癌、肝癌等实体瘤治疗，依从性好、不良反应轻、口服方便，市场前景好。

2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰(N,N-二乙基乙二)胺是用于舒尼替尼合成的一个重要中间体。分子式为：C₁₄H₂₃N₃O₂，结构式如下：

目前报道的上述舒尼替尼中间体的合成方法主要是以乙酰乙酸叔丁酯为原料，经过亚硝化还原反应得到四取代的吡咯，然后经水解脱羧、酰胺化，再利用Vilsmeier-Hacck反应上醛基等反应得到中间体Ⅰ。

上述这些合成路线，反应步骤至少四步，多则六步，反应步骤越多，产率就越低，三废也就越多。水解脱羧过程易产生双脱羧等副产物，Vilsmeier-Hacck反应所用物腐蚀性强，使用的乙酰乙酸叔丁酯市场价格较高，合成成本高，不易推广。总体上，该类合成工艺路线相对复杂，反应时间较长，产率较低，规模化生产难度大，环境友好性不强。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的舒尼替尼中间体的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种舒尼替尼中间体的制备方法，舒尼替尼中间体的化学名称为2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰(N,N-二乙基乙二)胺，所述方法包括如下步骤：

（1）、使双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺发生缩合反应生成化合物II，反应方程式如下：

（2）、使乙酰乙酸甲酯依次发生亚硝化反应、还原反应后，与步骤（1）所得化合物II反应生成化合物III，反应方程式如下：

上式中：还原剂为金属粉；

（3）、使步骤（2）所得化合物III在二异丁基氢铝(DIBAL-H)的存在下发生还原反应生成化合物I，即舒尼替尼中间体，反应方程式如下：

根据本发明的一个具体方面：步骤（1）中，使所述缩合反应在溶剂水中，温度0℃～50℃下进行，双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺的投料摩尔比为1:0.5～5，反应结束后，通过减压蒸馏除去水和未反应的原料，得到化合物II的粗产物，直接用于下一步反应。进一步地，优选使反应在温度20℃～35℃下进行，双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺的投料摩尔比优选为1:1.05～1.5。

根据本发明的又一具体方面：步骤（2）中，亚硝化反应的温度可以为0℃～40℃，还原剂可以为选自铁粉、锌粉及锡粉中的一种或多种的组合。优选地，步骤（2）中，硝化反应的温度为20℃～30（例如25℃）。

根据本发明，步骤（2）的一个实施过程如下：将乙酰乙酸甲酯溶解在醋酸中，然后滴加亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕后，保持在反应温度下搅拌2～8小时，进行亚硝化反应，然后加入还原剂，加热回流1～6小时，进行还原反应，反应结束，趁热过滤，将所得滤液与步骤（1）所得化合物I混合，继续回流1～8小时后，冷却，析出固体，烘干，所得产物直接用于下一步反应。优选地，其中乙酰乙酸甲酯与亚硝酸钠的投料摩尔比为1:2.1～2.3。

根据本发明：步骤（3）中，化合物III在二异丁基氢铝的投料摩尔比可以为1:1～10，反应温度可以为40℃～65℃。优选地，化合物III在二异丁基氢铝的投料摩尔比为1:1.1～2，反应温度为48℃～52℃。

根据本发明，步骤（3）的一个实施过程如下：将步骤（2）所得化合物III加入到四氢呋喃中，加热至40℃～65℃，分批加入二异丁基氢铝，反应2～12小时，趁热过滤，蒸出大部分溶剂，冷后滤出固体，将固体加入甲醇中，加热溶解，加活性碳回流半小时进行脱色，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤得黄色晶体，即为舒尼替尼中间体。

由于上述技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有以下优点：

本发明只有三步反应，其中采用乙酰乙酸甲酯替代了价格高的乙酰乙酸叔丁酯，并且选用了二异丁基氢铝（DIBAL-H）对酯基（-COOCH₃）催化还原一步获得甲酰基（-CHO），减少了中间体2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰(N,N-二乙基乙二)胺的反应步骤，简化了反应过程，提高了重要中间体的收率，减少了三废污染，对环境的保护起了积极的作用。本方法三步总收率可达42%，比现有常采用的六步反应的收率提高了近20%。

具体实施方式

本发明涉及舒尼替尼重要中间体2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰(N,N-二乙基乙二)胺一个新的制备方法，该方法包括三个反应步骤，具体如下。

（1）、

该步反应以双乙烯酮为起始原料，与N,N-二乙基乙二胺缩合制备（2-乙酰基）乙酰(N,N-二乙基乙二)胺（化合物II）。双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺摩尔比可以为1：0.5～5，加去离子水搅拌均匀，在0～50℃反应1～10小时，蒸干得到（2-乙酰基）乙酰(N,N-二乙基乙二)胺粗品，其中最佳投料比为。双乙烯酮：N,N-二乙基乙二胺摩尔比=1：1.2。反应最佳温度为室温（通常25℃）。

（2）、

乙酰乙酸甲酯与醋酸混和均匀后，滴加NaNO₂溶液，0～40℃搅拌2～8小时，分批加入还原剂（Fe，Zn，Sn等金属粉，最佳选择铁粉），加热回流1～6小时（最佳3小时），趁热过滤，得滤液。将步骤（1）粗品逐步加到热滤液中，继续回流1～8小时（最佳4小时），最后冷却析出固体，烘干备用。

（3）、

将步骤（2）产物加到四氢呋喃中，加热到40～65℃，分批加入二异丁基氢铝（DIBAL-H），步骤（2）产物：DIBAL-H=1：1～10，反应2～12小时，趁热过滤，蒸出大部分溶剂。冷后滤出固体，将固体加入甲醇中，加热溶解，加少许活性碳回流半小时，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤得黄色晶体，烘干，即得舒尼替尼重要中间体（化合物I），其中，步骤（2）步产物：DIBAL-H优选为1：1～3，最优选为1:1.5；最佳反应温度为约50℃，反应时间最佳为约6小时。

下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。

实施例1

本例提供一种舒尼替尼中间体（化合物I）的制备方法，其具体包括如下步骤：

（1）、称取双乙烯酮84g（1mol），加纯化水200ml，在室温下搅拌，然后滴加N,N-二乙基乙二胺139g（1.2mol），滴加时间约1小时。室温下继续搅拌10小时。减压蒸出水分、未反应的双乙烯酮和N,N-二乙基乙二胺，残余物为粘稠状物。

（2）、称取乙酰乙酸甲酯116g（1mol），加入冰醋酸200ml，搅拌。滴加NaNO₂溶液（NaNO₂151g（2.2mol）+水200ml]，约1小时滴完。室温下继续搅拌3小时，然后分批加入铁粉112g（2mol）。回流3小时，趁热滤出不溶物，滤液加到步骤（1）所得粘绸物中，搅拌均匀，加热回流4小时，最后减压浓缩。

（3）将步骤（2）所得浓缩产物加入到500ml四氢呋喃中，搅拌溶解，加热至50℃，分批加入二异丁基氢铝（DIBAL-H）213g（1.5mol），然后反应6小时，滤除固体，母液蒸干得粘稠物。该粘稠物中加入600ml甲醇，5g活性碳，搅拌并加热回流1小时，趁热过滤，母液浓缩至一半，冷却析出晶体，滤出晶体，烘干后得产物棕色固体111.5g（收率约42%），HPLC含量98.6%。

所得产物熔点测定值为179～181℃，氢核磁数据如下：

¹HNMR(DMSO-d6)δ:0.89～1.10(m,6H),2.32～2.41(m,6H),2.49～2.55(m,6H),3.06～3.54(m,2H),6.90～7.43(m,1H),9.64(s,1H),11.41(s,1H)。

实施例2

（1）称取双乙烯酮84g（1mol），加纯化水200ml，在室温下搅拌，然后滴加N,N-二乙基乙二胺139g（1.2mol），滴加时间约30分钟。室温下继续搅拌8小时。减压蒸出水份和未反应的双乙烯酮和N,N-二乙基乙二胺。残余物为粘稠状物。

（2）称取乙酰乙酸甲酯116g（1mol），加入冰醋酸250ml，搅拌。滴加NaNO2溶液[NaNO2137g（2mol）+水200ml]，约1小时滴完。室温下继续搅拌3小时，然后分批加入铁粉（Fe）112g（2mol）。回流3小时，趁热滤出不溶物，滤液加到（1）步粘绸物中，搅拌均匀，加热回流4小时，最后减压浓缩。

（3）将上述反应物加到500ml四氢呋喃中，搅拌溶解，加热至50度，分批加入二异丁基氢铝（DIBAL-H）170g（1.2mol），然后反应6小时，滤除固体，母液蒸干得粘稠物。该粘稠物中加入600ml甲醇，5g活性碳，搅拌并加热回流1小时，趁热过滤，母液浓缩至一半，冷却析出晶体，滤出晶体，烘干后得棕色固体100.8g（收率约38%），HPLC含量98.3%。

实施例3

（1）称取双乙烯酮84g（1mol），加纯化水200ml，在室温下搅拌，然后滴加N,N-二乙基乙二胺139g（1.2mol），滴加时间约45分钟。室温下继续搅拌8小时。减压蒸出水份和未反应的双乙烯酮和N,N-二乙基乙二胺。残余物为粘稠状物。

（2）称取乙酰乙酸甲酯116g（1mol），加入冰醋酸280ml，搅拌。滴加NaNO2溶液[NaNO2151g（2.2mol）+水200ml]，约45分钟滴完。室温下继续搅拌4小时，然后分批加入锌粉（Zn）130g（2mol）。回流3小时，趁热滤出不溶物，滤液加到（1）步粘绸物中，搅拌均匀，加热回流4小时，最后减压浓缩。

（3）将上述反应物加到500ml四氢呋喃中，搅拌溶解，加热至60度，分批加入二异丁基氢铝（DIBAL-H）213g（1.5mol），然后反应6小时，滤除固体，母液蒸干得粘稠物。该粘稠物中加入600ml甲醇，5g活性碳，搅拌并加热回流1小时，趁热过滤，母液浓缩至一半，冷却析出晶体，滤出晶体，烘干后得棕色固体106.2g（收率约40%），HPLC含量98.1%。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种舒尼替尼中间体的制备方法，所述舒尼替尼中间体的化学名称为2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰(N,N-二乙基乙二)胺，其特征在于：所述方法包括如下步骤：

(1)、使双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺发生缩合反应生成化合物II，反应方程式如下：

(2)、使乙酰乙酸甲酯依次发生亚硝化反应、还原反应后，与步骤(1)所得化合物II反应生成化合物III，反应方程式如下：

上式中：所述的还原剂为金属粉，具体为选自铁粉、锌粉及锡粉中的一种或多种的组合；

所述亚硝化反应的温度为20℃～30℃；

(3)、使步骤(2)所得化合物III在二异丁基氢铝(DIBAL-H)的存在下发生还原反应生成化合物I，即所述舒尼替尼中间体，反应方程式如下：

其中：化合物III与二异丁基氢铝的投料摩尔比为1:1～10，反应温度为40℃～65℃；

步骤(3)的实施过程如下：将步骤(2)所得化合物III加入到四氢呋喃中，加热至40℃～65℃，分批加入二异丁基氢铝，反应2～12小时，趁热过滤，蒸出大部分溶剂，冷后滤出固体，将固体加入甲醇中，加热溶解，加活性碳回流半小时进行脱色，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤得黄色晶体，即为所述舒尼替尼中间体。

2.根据权利要求1所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，使所述缩合反应在溶剂水中，温度0℃～50℃下进行，双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺的投料摩尔比为1:0.5～5，反应结束后，通过减压蒸馏除去水和未反应的原料，得到化合物II的粗产物，直接用于下一步反应。

3.根据权利要求2所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，使反应在温度20℃～35℃下进行，双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺的投料摩尔比为1:1.05～1.5。

4.根据权利要求1至3中任一项权利要求所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)的实施过程如下：将乙酰乙酸甲酯溶解在醋酸中，然后滴加亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕后，保持在反应温度下搅拌2～8小时，进行亚硝化反应，然后加入还原剂，加热回流1～6小时，进行还原反应，反应结束，趁热过滤，将所得滤液与步骤(1)所得化合物I混合，继续回流1～8小时后，冷却，析出固体，烘干，所得产物直接用于下一步反应。

5.根据权利要求4所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，乙酰乙酸甲酯与亚硝酸钠的投料摩尔比为1:2.1～2.3。

6.根据权利要求1所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，化合物III与二异丁基氢铝的投料摩尔比为1:1.1～2，反应温度为48℃～52℃。