CN101851193A - 一种4-三氟甲基烟酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-三氟甲基烟酸的制备方法,涉及化合物的制备方法,包含以下步骤:以4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯与氰基乙酰胺为原料,氢氧化钾作催化剂环合得到2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶,然后用POCl3氯化得到2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶,最后先Pd/C催化氢解再水解或先水解再Pd/C催化氢解得目标产物4-三氟甲基烟酸。本发明提供了一种可行、安全,且具有一定经济优势、能适用于工业生产的4-三氟甲基烟酸制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法,尤其涉及一种4-三氟甲基烟酸的制备方法。
背景技术
4-三氟甲基烟酸及其盐是农业化学品的活性成分,通常作为农业化学品或药品的重要前体被合成。目前合成4-三氟甲基烟酸的路线主要有以下几种:
其中,应用最广泛的是以4-三氟甲基吡啶为原料与LDA,二氧化碳反应得到4-三氟甲基烟酸的合成路线。见于文献e-EROS Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis (2001)以及文献European Journal ofOrganicChemistry(2003),(8),1569-1575。
类似的路线还有文献European Journal of Organic Chemistry(2003),(8),1559-1568,US5360806报道的以氯代4-三氟甲基吡啶为原料,在二氧化碳存在下与丁基锂,二异丙基锂反应,生成相应烟酸然后然后再脱氯的制备工艺。
以上几种方法都存在同样的缺陷,它们使用了二氧化碳与丁基锂,根本无法实现工业化规模生产。
其他方法还有:通过4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(a)和3-甲氧基丙烯酸甲酯(b)内环化合成4-三氟甲基烟酸的方法见于专利JP2007210923。a和b与N-甲基吡咯烷酮,甲醇钠在溶剂四氢呋喃中反应,然后与甲醇回流,再进一步与水回流得到4-三氟甲基烟酸。此方法原料不易得,使用大量的甲醇钠存在一定不足。
以三氟乙酰氯,乙烯基乙醚和3,3-二甲氧基丙酸甲酯为原料的合成方法见于专利EP744400,主要方法包括:a)三氟乙酰氯在吡啶存在下以甲苯为溶剂与乙烯基乙醚反应得到4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮;b)后者水洗干燥后与氨气反应半小时,继续搅拌半小时得到4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮;c)后者与3,3-二甲氧基丙酸甲酯和氢化钠在DMF冷溶液中的混合物反应,-50℃搅拌3小时得到N-2-甲氧羰基乙烯基-4,4,4-三氟-3-OXO-1-丁烯基氨;d)后者与含甲醇钠的甲醇溶液回流12小时,最后加入氢氧化钠溶液,搅拌反应2小时得到4-三氟甲基烟酸。此路线使用氢化钠,并要求反应温度控制地-50℃,条件苛刻不易实现,无法工业化。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题,本发明目的在于提供一种可行、安全,且具有一定经济优势、能适用于工业生产的4-三氟甲基烟酸制备方法。
本发明的技术方案是:一种4-三氟甲基烟酸的制备方法,包含以下步骤:以4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯与氰基乙酰胺为原料,氢氧化钾作催化剂环合得到2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶,然后用POCl3氯化得到2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶,最后先催化氢解再水解或先水解再催化氢解得目标产物4-三氟甲基烟酸:经Pd/C催化氢解得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶再水解得目标产物4-三氟甲基烟酸,或者,经水解得2,6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸再经Pd/C催化氢解得到目标产物4-三氟甲基烟酸。
其中,所述制备方法的反应方程式如下:
其具体包含以下制备步骤:
(1)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中,搅拌下加入氰基乙酰胺、无水甲醇、4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯,加热搅拌下至回流,待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0.45g/mL的氢氧化钾甲醇溶液,在24小时内滴完,反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测,持续回流6h,反应毕后冷却过滤,依次用甲醇、水、甲醇洗涤,产物干燥得白色粉末状产品;
(2)2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压反应釜中,加入POCl3搅拌均匀,然后保持110℃下搅拌反应0.5小时,冷却后取少量的反应混合物用薄层色谱检测,减压蒸馏蒸去过量的POCl3,冰水浴冷却下将剩余物转移到碎冰上面,过滤干燥得棕色晶体;
(3)3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压釜中,加入无水乙醇、三乙胺、5%的Pd/C,充入1.8MPa的H2,80℃搅拌下进行氢解反应,待吸气缓慢时停止反应,冷却后用薄层色谱检测,将反应混合物过滤除去Pd/C,将滤液蒸干溶剂,石油醚∶乙酸乙酯重结晶得到目标产品;
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中,加入70%的NaOH溶液、70%的乙醇溶液,搅拌下加入2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶,回流6小时,冷却至室温,加入浓度为8%的稀盐酸,调节pH至酸性,有固体析出,过滤收集固体,用水洗涤后干燥,得到产品。
或者,所述制备方法的反应方程式如下:
其具体包含以下制备步骤:
(1)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中,搅拌下加入氰基乙酰胺、无水甲醇、4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯,加热搅拌下至回流,待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0.45g/mL的氢氧化钾甲醇溶液,在24小时内滴完,反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测,持续回流6h,反应毕后冷却过滤,依次用甲醇、水、甲醇洗涤,产物干燥得白色粉末状产品;
(2)2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压反应釜中,加入POCl3搅拌均匀,然后保持110℃下搅拌反应0.5小时,冷却后取少量的反应混合物用薄层色谱检测,减压蒸馏蒸去过量的POCl3,冰水浴冷却下将剩余物转移到碎冰上面,过滤干燥得棕色晶体;
(3)2,6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸的合成
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中,加入70%的NaOH溶液、70%的乙醇溶液,搅拌下加入3-氰基-4-三氟甲基吡啶,回流6小时,冷却至室温,加入浓度为8%的稀盐酸,调节pH至酸性,有固体析出,过滤收集固体,用水洗涤后干燥,得到产品;
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
将2,6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸置于高压釜中,加入无水乙醇、三乙胺、5%的Pd/C,充入1.8MPa的H2,80℃搅拌下进行氢解反应,待吸气缓慢时停止反应,冷却后用薄层色谱检测,将反应混合物过滤除去Pd/C,将滤液蒸干溶剂,石油醚∶乙酸乙酯重结晶得到目标产品。
本发明的有益效果是:本路线合成4-三氟甲基烟酸原料易购,价格低廉,使得生产成本大大降低;不使用丁基锂、氢化钠等危险试剂安全性大大提高;总收率高,副产物少,能在生产中降低副产物的排放。
具体实施方式
下面是本发明的实施例,所述的实施例只是用来说明本发明,而不应当被视为是对本发明的限制。
实施例1
(1)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的100mL三颈烧瓶中,搅拌下依次加入12g(0.142mol)氰基乙酰胺2、30mL无水甲醇、20mL(0.136mol)4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯1、磁力。采用油浴加热搅拌下至回流,待氰基乙酰胺全部溶解后慢慢滴加配置好的氢氧化钾甲醇溶液(9g/20mL),在24h滴完。溶解后溶液颜色由黄色逐渐加深至橙红色,随后开始有白色沉淀生成,反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测,持续回流6h。反应毕后静置、冷却、取出抽滤,依次用甲醇、水、甲醇洗涤,产物用红外灯干燥得白色粉末状产品3 15.2g,产率55%.m.p.227~279℃;1H NMR 5.56(1H,s,Ar-H).10.7(2H,OH)。
(2)2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
称取15g(0.0735mol)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶3置于60ml的高压反应釜中,量取并加入40ml POCl3,放入磁力搅拌子,搅拌均匀后,上好高压釜然后保持110℃下反应0.5小时。冷却后取出反应体系,取少量的反应混合物用薄层色谱检测,减压蒸馏蒸去过量的POCl3,在通风厨中用冰水浴冷却下将剩余物小心地转移到碎冰上面,不断搅拌,抽滤、小心烘干得棕色晶体5g,产率28.2%。
(3)3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
称取3.2g(0.0133mol)2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶4于60ml高压釜中,加入35ml无水乙醇、4ml三乙胺,最后称取并加入0.3g 5%的Pd/C,放入搅拌子,上紧高压釜,充入约1.8MPa的H2,80℃进行氢解反应。待吸气较慢时停止反应,冷却,放气,开釜,用薄层色谱检测。将反应混合物过滤除去Pd/C,把滤液转移到圆底烧瓶中,蒸干溶剂。石油醚∶乙酸乙酯重结晶得到目标产品1.2g,产率52.5%.m.p.40~43℃,1H NMR 7.4(1H,s,Ar-H);7.327~7.34(2H,m,Ar-H)。
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
在一个100mL的三颈瓶中加入3.5g 70%的NaOH溶液,再加入40mL 70%的乙醇溶液,搅拌下加入5g 2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶4,回流6h。冷却至室温,加入浓度为8%的稀盐酸,调节pH至酸性,有大量固体析出。过滤收集固体,用水洗涤两次后干燥,得到产品,产率91.2%。1H NMR 13(1H,S,COOH),7.32(1H,s,Ar-H);7.027~7.05(2H,m,Ar-H)。
实施例2
(1)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的100mL三颈烧瓶中,搅拌下依次加入12g(0.142mol)氰基乙酰胺2、30mL无水甲醇、20mL(0.136mol)4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯1、磁力。采用油浴加热搅拌下至回流,待氰基乙酰胺全部溶解后慢慢滴加配置好的氢氧化钾甲醇溶液(9g/20mL),在24h滴完。溶解后溶液颜色由黄色逐渐加深至橙红色,随后开始有白色沉淀生成,反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测,持续回流6h。反应毕后静置、冷却、取出抽滤,依次用甲醇、水、甲醇洗涤,产物用红外灯干燥得白色粉末状产品3 15.2g,产率55%.m.p.227~279℃;1H NMR 5.56(1H,s,Ar-H).10.7(2H,OH)。
(2)2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
称取15g(0.0735mol)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶3置于60ml的高压反应釜中,量取并加入40ml POCl3,放入磁力搅拌子,搅拌均匀后,上好高压釜然后保持110℃下反应0.5小时。冷却后取出反应体系,取少量的反应混合物用薄层色谱检测,.减压蒸馏蒸去过量的POCl3,在通风厨中用冰水浴冷却下将剩余物小心地转移到碎冰上面,不断搅拌,抽滤、小心烘干得棕色晶体5g,产率28.2%。
(3)2,6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸的合成
在一个100mL的三颈瓶中加入3.5g 70%的NaOH溶液,再加入40mL 70%的乙醇溶液,搅拌下加入5g 3-氰基-4-三氟甲基吡啶5,回流6h。冷却至室温,加入浓度为8%的稀盐酸,调节pH至酸性,有大量固体析出。过滤收集固体,用水洗涤两次后干燥,得到产品,产率97.2%。
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
称取3.2g(0.0133mol)22,6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸7于60ml高压釜中,加入35ml无水乙醇、4ml三乙胺,最后称取并加入0.3g 5%的Pd/C,放入搅拌子,上紧高压釜,充入约1.8MPa的H2,80℃进行氢解反应。待吸气较慢时停止反应,冷却,放气,开釜,用薄层色谱检测。将反应混合物过滤除去Pd/C,把滤液转移到圆底烧瓶中,,蒸干溶剂。石油醚∶乙酸乙酯重结晶得到目标产品1.2g。
以上对本发明所提供的4-三氟甲基烟酸的制备方法进行了详尽介绍,本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想;同时,对于本领域的一般技术人员,依据本发明的思想,在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处,综上所述,本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (5)
1.一种4-三氟甲基烟酸的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:以4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯与氰基乙酰胺为原料,氢氧化钾作催化剂环合得到2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶,然后用POCl3氯化得到2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶,最后先催化氢解再水解或先水解再催化氢解得目标产物4-三氟甲基烟酸:经Pd/C催化氢解得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶再水解得目标产物4-三氟甲基烟酸,或者,经水解得2,6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸再经Pd/C催化氢解得到目标产物4-三氟甲基烟酸。
3.根据权利要求1所述一种4-三氟甲基烟酸的制备方法,其特征在于,所述制备方法的反应方程式如下:
4.根据权利要求1或2所述一种4-三氟甲基烟酸的制备方法,其特征在于,其具体包含以下制备步骤:
(1)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中,搅拌下加入氰基乙酰胺、无水甲醇、4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯,加热搅拌下至回流,待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0.45g/mL的氢氧化钾甲醇溶液,在24小时内滴完,反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测,持续回流6h,反应毕后冷却过滤,依次用甲醇、水、甲醇洗涤,产物干燥得白色粉末状产品;
(2)2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压反应釜中,加入POCl3搅拌均匀,然后保持110℃下搅拌反应0.5小时,冷却后取少量的反应混合物用薄层色谱检测,减压蒸馏蒸去过量的POCl3,冰水浴冷却下将剩余物转移到碎冰上面,过滤干燥得棕色晶体;
(3)3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压釜中,加入无水乙醇、三乙胺、5%的Pd/C,充入1.8MPa的H2,80℃搅拌下进行氢解反应,待吸气缓慢时停止反应,冷却后用薄层色谱检测,将反应混合物过滤除去Pd/C,将滤液蒸干溶剂,石油醚:乙酸乙酯重结晶得到目标产品;
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中,加入70%的NaOH溶液、70%的乙醇溶液,搅拌下加入2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶,回流6小时,冷却至室温,加入浓度为8%的稀盐酸,调节pH至酸性,有固体析出,过滤收集固体,用水洗涤后干燥,得到产品。
5.根据权利要求1或3所述一种4-三氟甲基烟酸的制备方法,其特征在于,其具体包含以下制备步骤:
(1)2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中,搅拌下加入氰基乙酰胺、无水甲醇、4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯,加热搅拌下至回流,待氰基乙酰胺全部溶解后滴加0.45g/mL的氢氧化钾甲醇溶液,在24小时内滴完,反应中取少量用无水乙醇溶解TLC检测,持续回流6h,反应毕后冷却过滤,依次用甲醇、水、甲醇洗涤,产物干燥得白色粉末状产品;
(2)2,6-氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的制备
将2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶置于高压反应釜中,加入POCl3搅拌均匀,然后保持110℃下搅拌反应0.5小时,冷却后取少量的反应混合物用薄层色谱检测,减压蒸馏蒸去过量的POCl3,冰水浴冷却下将剩余物转移到碎冰上面,过滤干燥得棕色晶体;
(3)2,6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸的合成
在装有回流冷凝装置和温度计的反应容器中,加入70%的NaOH溶液、70%的乙醇溶液,搅拌下加入3-氰基-4-三氟甲基吡啶,回流6小时,冷却至室温,加入浓度为8%的稀盐酸,调节pH至酸性,有固体析出,过滤收集固体,用水洗涤后干燥,得到产品;
(4)4-三氟甲基烟酸的合成
将2,6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸置于高压釜中,加入无水乙醇、三乙胺、5%的Pd/C,充入1.8MPa的H2,80℃搅拌下进行氢解反应,待吸气缓慢时停止反应,冷却后用薄层色谱检测,将反应混合物过滤除去Pd/C,将滤液蒸干溶剂,石油醚:乙酸乙酯重结晶得到目标产品。
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