CN102617438B - 4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法，该方法的具体步骤包括：以L-羟脯氨酸为起始原料，采用叔丁氧羰基(Boc)和苄基(Bn)分别对亚胺基和羧基进行保护，生成中间体(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基脯氨酸苄酯；经2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化羟基得到中间体(2S)-N-叔丁氧羰基-4-氧脯氨酸苄酯；然后采用三氟甲基三甲基硅(TMSCF3)与(2S)-N-叔丁氧羰基-4-氧脯氨酸苄酯反应，引入三氟甲基；后经氯化亚砜脱水和三氧化铬氧化得到中间体N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-2-吡咯甲酸苄酯；最后分别采用氯化氢和氢氧化钯碳脱去保护基团得到4-三氟甲基-2-吡咯甲酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
近年来，含氟杂环化合物在医药、农药以及新材料方面的广泛应用引起了有机化合物学家的极大兴趣，最近已有许多关于含氟杂环化合物合成方法的报道。4-三氟甲基吡咯衍生物是一类非常重要的含氟杂环化合物，而4-三氟甲基-2-吡咯甲酸是制备4-三氟甲基吡咯衍生物的重要中间体。
在三氟甲基杂环化合物合成中，通常采用的方法有转化杂环分子中的羧基等官能团成为三氟甲基或通过三氟甲基化反应在杂环骨架上引入三氟甲基，上述方法由于反应条件剧烈，反应收率低以及采用的试剂一般价格昂贵且毒性高等缺点而受到限制。罗雍容研究小组和曾庆斌研究小组均以三氟甲基恶唑酮为起始原料合成了三氟甲基吡咯及其有关的三氟甲基杂环化合物，该方法的反应条件严格，不利于工业化生产。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种合成条件温和、原料便宜易得且产率高的4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法。
技术方案：本发明所述的4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法，包括如下步骤：
(1)以L-羟脯氨酸(CAS号：51-35-4)为起始原料，采用叔丁氧羰基(Boc)和苄基(Bn)分别对亚胺基和羧基进行保护，生成中间体(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基脯氨酸苄酯
(2)(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基脯氨酸苄酯
经2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化，得到中间体(2S)-N-叔丁氧羰基-4-氧脯氨酸苄酯
(3)(2S)-N-叔丁氧羰基-4-氧脯氨酸苄酯
与三氟甲基三甲基硅(TMSCF3)在催化剂作用下反应，引入三氟甲基，得到中间体(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-4-三氟甲基-L-脯氨酸苄酯
(4)(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-4-三氟甲基-L-脯氨酸苄酯
经氯化亚砜脱水得到(2S)-N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-3，4-脱氢脯氨酸苄酯
(5)(2S)-N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-3，4-脱氢脯氨酸苄酯 
采用三氧化铬氧化得到中间体N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-2-吡咯甲酸苄酯
(6)N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-2-吡咯甲酸苄酯
分别采用氯化氢和氢氧化钯碳脱去保护基团得到4-三氟甲基-2-吡咯甲酸
上述各合成步骤中，步骤(1)中比较优选地，，所述叔丁氧羰基选用Boc2O，所述L-羟脯氨酸与所述叔丁氧羰基的摩尔比为1∶1～1∶4，反应温度为10℃～80℃，反应时间为2h～18h。
所述苄基选用苄溴，所述L-羟脯氨酸与苄溴的摩尔比为1∶1～1∶2，反应温度为0℃～50℃，反应时间为2h～18h。
步骤(2)中比较优选地，(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基脯氨酸苄酯与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1∶1～4，反应温度25℃～150℃，反应时间为4h～15h，反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯或乙醇。
步骤(3)中比较优选地，所述(2S)-N-叔丁氧羰基-4-氧脯氨酸苄酯与三氟甲基三甲基硅的摩尔比为1∶1～1∶4，反应温度为-10℃～50℃，反应时间为6h～20h，所述催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵或苄基三乙基氯化铵。
步骤(4)中比较优选地，(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-4-三氟甲基-L-脯氨酸苄酯与氯化亚砜的摩尔比为1∶4～1∶20，反应温度为-10℃～100℃，反应时间为0.5h～5h。
步骤(5)中比较优选地，(2S)-N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-3，4-脱氢脯氨酸苄酯与三氧化铬的摩尔比为1∶1～1∶20，反应温度为25℃～100℃，反应时间为0.5h～4h。
步骤(6)中比较优选地，N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-2-吡咯甲酸苄酯采用氯化氢在二氧六环溶剂中脱去叔丁氧羰基，采用氢氧化钯碳催化加氢脱去苄基，得到4-三氟甲基-2-吡咯甲酸。
有益效果：本发明采用的合成路线，每步反应的条件都比较温和，使用的原料便宜、易得，产率较高，利于进行工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明技术方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
本发明方法的合成路线如下：
实施例1：将化合物1(75g，0.57mol)溶于THF/H2O(760mL/380mL)中，冷却到0～10℃，依次滴加10％NaOH水溶液(250mL)，Boc2O(185g，0.85mol)，室温下搅拌过夜。反应液浓缩除去THF，加入乙酸乙酯(1L)萃取除去杂质，水相冰盐浴下用10％KHSO4水溶液酸化至pH＝2～3，乙酸乙酯萃取(1L×4)，有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，旋干，得到化合物2(138g，产率为100％)，为淡黄色液体。
实施例2：将化合物2(75g，0.324mol)溶于MeOH(500mL)中，冷却到0～10℃，滴加Cs2CO3(52.8g，0.162mol)水溶液(500mL)，搅拌20min，旋干，用DMF(150mL×2)带水，得到白色固体，溶于DMF(750mL)中，控制温度在0～10℃之间，滴加苄溴(105.8g，0.324mol)，室温下搅拌过夜。反应液浓缩除去大部分DMF，然后倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取(1L×4)，有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，旋干，得到化合物3(94.4g，产率为90％)，为淡黄色液体。
实施例3：将化合物3(128.4g，0.40mol)溶于乙酸乙酯(1500mL)中，加入IBX(167.9g，0.60mol)，加热至78℃，反应12h。反应液过滤，滤液旋干，柱层析得到化合物4(115.4g，产率为90％)。
实施例4：将化合物4(100g，0.313mol)溶于无水THF(500mL)中，冷却至-5～0℃，氮气保护，滴加TMSCF3(89g，0.626mol)，温度没有明显变化，温度控制在-10～-5℃下，滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mol/L，17mL)，反应液变黄，明显放热，控制温度在5℃以下，滴加完毕室温搅拌过夜。反应液冷却至10℃以下，滴加饱和NH4Cl(500mL)，有白色固体析出，搅拌0.5h，滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mol/L，500mL)，升温至室温搅拌2h，加乙酸乙酯萃取(0.5L×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到化合物5(105.5g，产率为87％)，为淡黄色液体。
实施例5：将化合物5(45.8g，0.118mol)溶于干燥过的吡啶(1832mL)中，冷却至0～5℃，通氮气保护，滴加SOCl2(134g，1176mol)，升温至回流，反应变黑，反应1h，反应液冷却至室温，倒入冰水(2L)，乙酸乙酯萃取(2L×3)，有机相分别用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，旋干，柱层析得到化合物6(31.0g，产率为72％)，为淡黄色液体。
实施例6：将吡啶(447g)加入二氯甲烷(1.9L)中，冷却至-5℃以下，分批加入CrO3(103g，1.03mol)，得到黄色悬浊液，保温搅拌0.5h。将化合物6(38.3g，103mmol)溶解于二氯甲烷(400mL)中滴加入反应液中，加热至45℃，反应1h，反应液冷却至室温，反应液倒出，黑色残渣用二氯甲烷洗涤(500mL×3)，有机相合并，分别用1mol/L盐酸、饱和Na2CO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到化合物7(24.8g，产率为63％)，为淡黄色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：7.60-7.63(t，1H)，7.31-7.44(m，5H)，7.00-7.01(d，1H)，5.32(s，2H)，1.58(s，9H)。
实施例7：将化合物7(22g，0.06mol)溶于甲醇(300mL)中，加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L，40mL)，室温下搅拌1h，反应液旋干，得到化合物8的粗产品，无需提纯，直接加入甲醇(150mL)，加入Pd(OH)2/C(5g)，通氢气置换3遍，常温常压下，通氢气，搅拌过夜，反应液过滤，滤液旋干，重结晶两次得到化合物9(4.4g，产率88％)，为白色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)：7.31(s，1H)，7.00(s，1H)。
实施例8：以L-羟脯氨酸(化合物1)为起始原料，采用叔丁氧羰基对亚胺基进行保护，生成中间体化合物2；操作方法同实施例1，不同点在于：L-羟脯氨酸与叔丁氧羰基的摩尔比为1∶1，反应温度为10℃，反应时间为18h。
实施例9：以L-羟脯氨酸(化合物1)为起始原料，采用叔丁氧羰基对亚胺基进行保护，生成中间体化合物2；操作方法同实施例1，不同点在于：L-羟脯氨酸与叔丁氧羰基的摩尔比为1∶4，反应温度为80℃，反应时间为2h。
实施例10：以化合物2为原料，采用苄基对羧基进行保护，生成中间体(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基脯氨酸苄酯(化合物3)；操作方法同实施例2，不同点在于：化合物2同苄基的摩尔比为1∶2，反应温度为0℃，反应时间为18h。
实施例11：以化合物2为原料，采用苄基对羧基进行保护，生成中间体(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基脯氨酸苄酯(化合物3)；操作方法同实施例2，不同点在于：化合物2同苄基的摩尔比为1∶1.5，反应温度为50℃，反应时间为2h。
实施例12：化合物3经2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化，得到中间体(2S)-N-叔丁氧羰基-4-氧脯氨酸苄酯(化合物4)；操作方法同实施例3，不同点在于：化合物3同IBX的摩尔比为1∶1，反应温度为25℃，反应时间为15h。
实施例13：化合物3经2-碘酰基苯甲酸(IBX)氧化，得到中间体(2S)-N-叔丁氧羰基-4-氧脯氨酸苄酯(化合物4)；操作方法同实施例3，不同点在于：化合物3同IBX的摩尔比为1∶4，反应温度为150℃，反应时间为4h。
实施例14：化合物4与三氟甲基三甲基硅(TMSCF3)在催化剂作用下反应，引入三氟甲基，得到中间体(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-4-三氟甲基-L-脯氨酸苄酯(化合物5)，操作方法同实施例4，不同点在于：化合物4同TMSCF3的摩尔比为1∶1，反应温度为-5～0℃，反应时间为20h。
实施例15：化合物4与三氟甲基三甲基硅(TMSCF3)在催化剂作用下反应，引入三氟甲基，得到中间体(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-4-三氟甲基-L-脯氨酸苄酯(化合物5)，操作方法同实施例4，不同点在于：化合物4同TMSCF3的摩尔比为1∶4，反应温度为30～50℃，反应时间为6h。
实施例16：化合物5经氯化亚砜脱水得到(2S)-N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-3，4-脱氢脯氨酸苄酯(化合物6)；操作方法同实施例5，不同点在于：化合物5同氯化亚砜的摩尔比为1∶4，反应温度为100℃，反应时间为0.5h。
实施例17：化合物5经氯化亚砜脱水得到(2S)-N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-3，4-脱氢脯氨酸苄酯(化合物6)；操作方法同实施例5，不同点在于：化合物5同氯化亚砜的摩尔比为1∶20，反应温度为-10℃，反应时间为5h。
实施例18：化合物6采用三氧化铬氧化得到中间体N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-2-吡咯甲酸苄酯(化合物7)，操作方法同实施例6，不同点在于：化合物6同三氧化铬的摩尔比为1∶20，反应温度为25℃，反应时间为4h。
实施例19：化合物6采用三氧化铬氧化得到中间体N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-2-吡咯甲酸苄酯(化合物7)，操作方法同实施例6，不同点在于：化合物6同三氧化铬的摩尔比为1∶1，反应温度为100℃，反应时间为0.5h。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。
Claims (8)
1.一种4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）以L-羟脯氨酸为起始原料，采用叔丁氧羰基和苄基分别对亚胺基和羧基进行保护，生成中间体(2S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基脯氨酸苄酯；
（2）(2S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基脯氨酸苄酯经2-碘酰基苯甲酸氧化，得到中间体(2S)-N-叔丁氧羰基-4-氧脯氨酸苄酯；
（3）(2S)-N-叔丁氧羰基-4-氧脯氨酸苄酯与三氟甲基三甲基硅在催化剂作用下反应，引入三氟甲基，得到中间体(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-4-三氟甲基-L-脯氨酸苄酯；
（4）(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-4-三氟甲基-L-脯氨酸苄酯经氯化亚砜脱水得到(2S)-N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-3,4-脱氢脯氨酸苄酯；
（5）(2S)-N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-3,4-脱氢脯氨酸苄酯采用三氧化铬氧化得到中间体N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-2-吡咯甲酸苄酯；
（6）N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-2-吡咯甲酸苄酯分别采用氯化氢和氢氧化钯碳脱去保护基团得到4-三氟甲基-2-吡咯甲酸。
2.根据权利要求1所述的4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述叔丁氧羰基由Boc2O提供，所述L-羟脯氨酸与所述Boc2O的摩尔比为1:1~1:4，反应温度为10 ℃~80 ℃，反应时间为2 h~18 h。
3.根据权利要求1所述的4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述苄基由苄溴提供，所述L-羟脯氨酸与苄溴的摩尔比为1:1~1:2，反应温度为0 ℃~50 ℃，反应时间为2 h~18 h。
4.根据权利要求1所述的4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，(2S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基脯氨酸苄酯与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1:1~1:4，反应温度25 ℃~150 ℃，反应时间为4 h~15 h，反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯或乙醇。
5.根据权利要求1所述的4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述(2S)-N-叔丁氧羰基-4-氧脯氨酸苄酯与三氟甲基三甲基硅的摩尔比为1:1~1:4，反应温度为-10 ℃~50 ℃，反应时间为6 h~20 h，所述催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵或苄基三乙基氯化铵。
6.根据权利要求1所述的4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-4-三氟甲基-L-脯氨酸苄酯与氯化亚砜的摩尔比为1:4~1:20，反应温度为-10 ℃~100 ℃，反应时间为0.5 h~5 h。
7.根据权利要求1所述的4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（5）中，(2S)-N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-3,4-脱氢脯氨酸苄酯与三氧化铬的摩尔比为1:1～1:20，反应温度为25℃~100℃，反应时间为0.5 h~4 h。
8.根据权利要求1所述的4-三氟甲基-2-吡咯甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（6）中，N-叔丁氧羰基-4-三氟甲基-2-吡咯甲酸苄酯采用氯化氢在二氧六环溶剂中脱去叔丁氧羰基，再采用氢氧化钯碳催化加氢脱去苄基，得到4-三氟甲基-2-吡咯甲酸。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 田伟生 * |
| 罗雍容 * |
| 翟咏红.从容易制备的三氟甲基噁唑酮直接合成三氟甲基吡咯及其有关化合物.《化学学报》.1994,(第52期),1126-1132. * |
| 陈毓群 * |
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