CN103910672B - Vismodegib的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了Vismodegib的制备方法，即2‑氯‑N‑(4‑氯‑3‑(吡啶‑2‑基)苯基)‑4‑(甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备方法。本发明的方法是先制备得中间体2‑(3‑硝基苯基)吡啶，再依次经过氯化反应、还原反应、酰化反应，制备得2‑氯‑N‑(4‑氯‑3‑(吡啶‑2‑基)苯基)‑4‑(甲基磺酰基)苯甲酰胺。本发明涉及的制备方法具有步骤简短、操作简单、反应条件基本无无水要求，对无氧要求较低等特点，能够有效降低生产成本。

Description

Vismodegib的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(Vismodegib)及其中间体的制备方法。
背景技术
在胚胎发育过程中，Hedgehog信号通路在细胞分化、组织发育及器官形成中扮演重要角色。在成年人体中，Hedgehog信号通道主要处于沉睡状态，但是在组织生长以及自我修复异常时，Hedgehog通路有可能被激活。随着对肿瘤深入研究，众多证据表明肿瘤的发生与Hedgehog信号通路的异常存在密切关系，比如偶发基底细胞癌、髓母细胞瘤、小细胞肺癌以及胃肠道癌症等疾病，因此Hedgehog信号通路的靶向抑制剂成为抗癌治疗的热点。
Vismodegib的化学名称为2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，是由罗氏的基因技术公司(Genentech)开发的Hedgehog通路抑制剂，能够通过结合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)，从而阻止信号传导。Vismodegib胶囊于2012年1月份被美国食品与药品监督管理局批准上市，商品名为Erivedge，用于治疗成人最常见的皮肤癌-基底细胞癌。该药预期用于不能手术或放疗的局部晚期皮肤基底细胞癌患者和肿瘤已转移的患者。这是第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物。
发明内容
本发明的一个方面在于提供了一种制备Vismodegib的方法，包括：
式VI化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式V化合物；
式V化合物与还原试剂进行还原反应，得到式II化合物；
式II化合物与式I化合物反应，得到Vismodegib，
其中，R1是卤素或羟基。
式VI化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式V化合物的反应中，式VI化合物优选在溶剂和催化剂存在的条件下，与氯化剂反应，得到式V化合物，其中：
所述溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸、2，2-二甲基丙酸、三氟乙酸、DMF、DMA或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选乙酸或DMF，进一步优选DMF；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、氯化铜/醋酸钯、硝酸铜/醋酸钯或醋酸铜/醋酸钯，优选醋酸钯、三氟磺酸钯或氯化铜/醋酸钯，进一步优选醋酸钯；
所述催化剂与式VI化合物的摩尔比为0.05-0.4，优选0.05-0.2，进一步优选0.05；
所述氯化剂优选N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。
其中，由式V化合物制备式II化合物的反应优选在溶剂和还原剂存在的条件下进行：
在一些实施方式中，所述的还原剂可以是铁粉、锡粉或锌粉，优选铁粉或锌粉；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
在另一些实施方式中，所述的还原剂可以是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
其中，式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的步骤中：
当R1是羟基时，式I化合物可在缩合剂和有机碱的存在的条件下，在溶剂中与式II化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述有机碱优选为三乙胺或DMAP，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；式I化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式II化合物反应，所述的酰化试剂优选为草酰氯或二氯亚砜，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
当R1是卤素时，式I化合物与式II化合物可以在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的一种实施方案中，R1为Cl，式I化合物与式II化合物在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
本发明的另一个方面在于提供了式VI化合物的制备方法：
方法一：式VIII化合物与1-氧代吡啶反应，得到式VII化合物；
然后，式VII化合物接着与还原剂反应，制备得式VI化合物，
其中，M为卤素，优选溴或碘。
式VIII化合物与1-氧代吡啶可以在溶剂中，在无机碱和配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式VII化合物，其中：
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯、DMF，进一步优选甲苯；
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、与碳酸氢钠，优选碳酸钾；
所述配体选自三叔丁基磷、三叔丁基磷四氟硼酸盐、三丁基磷或三丁基膦四氟硼酸盐，优选三叔丁基磷、三叔丁基磷四氟硼酸盐，进一步优选三叔丁基磷四氟硼酸盐；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯，优选醋酸钯；
所述催化剂与式VIII化合物的摩尔比为0.005-0.04，优选0.005-0.01。
在另一种实施方式中，式VIII化合物与1-氧代吡啶还可以在溶剂中，在配体和碱存在的条件下，经有机铜催化剂催化发生反应，得到式VII化合物，其中：
所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱优选叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或磷酸三钾，优选碳酸钾；
所述有机铜催化剂选自醋酸亚铜、碘化亚铜或三氟磺酸亚铜，优选碘化亚铜；
所述配体选自1，10-菲啰啉、2，2’-联吡啶、5，5’-二羧基-2，2’-联吡啶、2-吡啶羧酸、2，6-二羧基吡啶、8-羟基喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、脯氨酸、N，N-四甲基乙二胺或N，N-二甲基乙二胺，优选1，10-菲啰啉、8-羟基喹啉，进一步优选1，10-菲啰啉；
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯、二甲苯、DMF，进一步优选二甲苯。
式VII化合物和还原剂发生反应，制备得式VI化合物，所述的还原剂优选三氯化磷或三苯基膦；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
方法二：式VIII化合物与2-吡啶硼酸或其衍生物发生反应，制备得式VI化合物，
其中，M为卤素，优选溴或碘。
式VIII化合物与2-吡啶硼酸或其衍生物可以在无机碱与催化剂存在的条件下在溶剂中发生反应，制备得式VI化合物，其中：
所述2-吡啶硼酸的衍生物可以是2-吡啶硼酸酯，优选2-吡啶硼酸频那醇酯或4-甲基1-(吡啶-2-基)-2，6，7-三氧基-1-硼双环[2.2.2]辛烷锂盐(lithium2-pyridyltriolborate)；
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、四三苯基膦钯、二(三苯基磷)氯化钯或Pd(dppf)Cl2，优选四三苯基膦钯、Pd(dppf)Cl2，进一步优选四三苯基膦钯；
所述催化剂与式VIII化合物的摩尔比为0.001-0.2，优选0.005-0.02；
所述溶剂选自DMF、DMA、DMPU、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
方法三：式IX化合物与3-硝基苯硼酸或其衍生物反应，制备得式VI化合物，
其中，Q为卤素，优选溴或碘。
式IX化合物与3-硝基苯硼酸或其衍生物可以在无机碱和催化剂的存在下，在溶剂中发生反应，制备得式VI化合物，其中：
所述3-硝基苯硼酸的衍生物优选3-硝基苯硼酸酯，更优选3-硝基苯硼酸频那醇酯；
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、四三苯基膦钯、二(三苯基磷)氯化钯或Pd(dppf)Cl2，优选四三苯基膦钯、二(三苯基磷)氯化钯或Pd(dppf)Cl2，进一步优选四三苯基膦钯；
所述催化剂与式IX化合物的摩尔比为0.001-0.2，优选0.001-0.02；
所述溶剂选自DMF、DMA、DMPU、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选DMF。
本发明的一种优选的Vismodegib的合成路线为：
其中，M为卤素，优选为溴或碘；R1为羟基或卤素，优选羟基或氯。
式VIII化合物与1-氧代吡啶可以在溶剂中，在无机碱和配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式VII化合物，其中：
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯、DMF，进一步优选甲苯；
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、与碳酸氢钠，优选碳酸钾；
所述配体选自三叔丁基磷、三叔丁基磷四氟硼酸盐、三丁基磷或三丁基膦四氟硼酸盐，优选三叔丁基磷、三叔丁基磷四氟硼酸盐，进一步优选三叔丁基磷四氟硼酸盐；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯，优选醋酸钯；
所述催化剂与式VIII化合物的摩尔比为0.005-0.04，优选0.005-0.01。
在另一种实施方式中，式VIII化合物与1-氧代吡啶还可以在溶剂中，在配体和碱存在的条件下，经有机铜催化剂催化发生反应，得到式VII化合物，其中：
所述碱选自有机碱或无机碱，所述有机碱优选叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或磷酸三钾，优选碳酸钾；
所述有机铜催化剂选自醋酸亚铜、碘化亚铜或三氟磺酸亚铜，优选碘化亚铜；
所述配体选自1，10-菲啰啉、2，2’-联吡啶、5，5’-二羧基-2，2’-联吡啶、2-吡啶羧酸、2，6-二羧基吡啶、8-羟基喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、脯氨酸、N，N-四甲基乙二胺或N，N-二甲基乙二胺，优选1，10-菲啰啉、8-羟基喹啉，进一步优选1，10-菲啰啉；
所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选甲苯、二甲苯、DMF，进一步优选二甲苯。
式VII化合物和还原剂发生反应，制备得式VI化合物，所述的还原剂优选三氯化磷或三苯基膦；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式VI化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式V化合物的反应中，式VI化合物优选在溶剂和催化剂存在的条件下，与氯化剂反应，得到式V化合物，其中：
所述溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸、2，2-二甲基丙酸、三氟乙酸、DMF、DMA或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选乙酸或DMF，进一步优选DMF；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、氯化铜/醋酸钯、硝酸铜/醋酸钯或醋酸铜/醋酸钯，优选醋酸钯、三氟磺酸钯或氯化铜/醋酸钯，进一步优选醋酸钯；
所述催化剂与式VI化合物的摩尔比为0.05-0.4，优选0.05-0.2，进一步优选0.05；
所述氯化剂优选N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。
由式V化合物制备式II化合物的反应优选在溶剂和还原剂存在的条件下进行：
在一些实施方式中，所述的还原剂可以是铁粉、锡粉或锌粉，优选铁粉或锌粉；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
在另一些实施方式中，所述的还原剂可以是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的步骤中：
当R1是羟基时，式I化合物可在缩合剂和有机碱的存在的条件下，在溶剂中与式II化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述有机碱优选为三乙胺或DMAP，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；式I化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式II化合物反应，所述的酰化试剂优选为草酰氯或二氯亚砜，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
当R1是卤素时，式I化合物与式II化合物可以在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的一种实施方案中，R1为Cl，式I化合物与式II化合物在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
本发明的另一种优选的Vismodegib的合成路线为：
其中，M为卤素，优选为溴或碘；R1为羟基或卤素，优选羟基或氯。
式VIII化合物与2-吡啶硼酸或其衍生物发生反应，制备得式VI化合物，式VIII化合物与2-吡啶硼酸或其衍生物可以在无机碱与催化剂存在的条件下在溶剂中发生反应，其中：
所述2-吡啶硼酸的衍生物可以是2-吡啶硼酸酯，优选2-吡啶硼酸频那醇酯或4-甲基1-(吡啶-2-基)-2，6，7-三氧基-1-硼双环[2.2.2]辛烷锂盐(lithium2-pyridyltriolborate)；
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、四三苯基膦钯、二(三苯基磷)氯化钯或Pd(dppf)Cl2，优选四三苯基膦钯、Pd(dppf)Cl2，进一步优选四三苯基膦钯；
所述催化剂与式VIII化合物的摩尔比为0.001-0.2，优选0.005-0.02；
所述溶剂选自DMF、DMA、DMPU、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式VI化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式V化合物的反应中，式VI化合物优选在溶剂和催化剂存在的条件下，与氯化剂反应，得到式V化合物，其中：
所述溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸、2，2-二甲基丙酸、三氟乙酸、DMF、DMA或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选乙酸或DMF，进一步优选DMF；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、氯化铜/醋酸钯、硝酸铜/醋酸钯或醋酸铜/醋酸钯，优选醋酸钯、三氟磺酸钯或氯化铜/醋酸钯，进一步优选醋酸钯；
所述催化剂与式VI化合物的摩尔比为0.05-0.4，优选0.05-0.2，进一步优选0.05；
所述氯化剂优选N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。
由式V化合物制备式II化合物的反应优选在溶剂和还原剂存在的条件下进行：
在一些实施方式中，所述的还原剂可以是铁粉、锡粉或锌粉，优选铁粉或锌粉；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
在另一些实施方式中，所述的还原剂可以是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的步骤中：
当R1是羟基时，式I化合物可在缩合剂和有机碱的存在的条件下，在溶剂中与式II化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述有机碱优选为三乙胺或DMAP，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；式I化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式II化合物反应，所述的酰化试剂优选为草酰氯或二氯亚砜，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
当R1是卤素时，式I化合物与式II化合物可以在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的一种实施方案中，R1为Cl，式I化合物与式II化合物在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
本发明的再一种优选的Vismodegib的合成路线为：
其中，Q为卤素，优选为溴或碘；R1为羟基或卤素，优选羟基或氯。
式IX化合物与3-硝基苯硼酸或其衍生物可以在无机碱和催化剂的存在下，在溶剂中发生反应，制备得式VI化合物，其中：
所述3-硝基苯硼酸的衍生物优选3-硝基苯硼酸酯，更优选3-硝基苯硼酸频那醇酯；
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、四三苯基膦钯、二(三苯基磷)氯化钯或Pd(dppf)Cl2，优选四三苯基膦钯、二(三苯基磷)氯化钯或Pd(dppf)Cl2，进一步优选四三苯基膦钯；
所述催化剂与式IX化合物的摩尔比为0.001-0.2，优选0.001-0.02；
所述溶剂选自DMF、DMA、DMPU、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选DMF。
式VI化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式V化合物的反应中，式VI化合物优选在溶剂和催化剂存在的条件下，与氯化剂反应，得到式V化合物，其中：
所述溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸、2，2-二甲基丙酸、三氟乙酸、DMF、DMA或上述溶剂两种以上的混合溶剂，优选乙酸或DMF，进一步优选DMF；
所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、氯化铜/醋酸钯、硝酸铜/醋酸钯或醋酸铜/醋酸钯，优选醋酸钯、三氟磺酸钯或氯化铜/醋酸钯，进一步优选醋酸钯；
所述催化剂与式VI化合物的摩尔比为0.05-0.4，优选0.05-0.2，进一步优选0.05；
所述氯化剂优选N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。
由式V化合物制备式II化合物的反应优选在溶剂和还原剂存在的条件下进行：
在一些实施方式中，所述的还原剂可以是铁粉、锡粉或锌粉，优选铁粉或锌粉；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
在另一些实施方式中，所述的还原剂可以是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼，优选FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；还原反应可以在溶剂中进行，所述的溶剂可以是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的步骤中：
当R1是羟基时，式I化合物可在缩合剂和有机碱的存在的条件下，在溶剂中与式II化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述有机碱优选为三乙胺或DMAP，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；式I化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式II化合物反应，所述的酰化试剂优选为草酰氯或二氯亚砜，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
当R1是卤素时，式I化合物与式II化合物可以在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
式II化合物与式I化合物反应得到Vismodegib的一种实施方案中，R1为Cl，式I化合物与式II化合物在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib。所述的碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
本发明中，除非另有说明，
术语“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；
术语“DMA”是指N，N-二甲基乙酰胺；
术语“DCC”是指N，N’-二环己基碳二亚胺；
术语“EDCI”是指1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐；
术语“DIEA”是指N，N-二异丙基乙胺；
术语“DMPU”是指1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮；
术语“Pd(dppf)Cl2”是指1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯；
术语“Pd(PPh3)4”是指四三苯基膦钯。
本发明提供了新的合成Vismodegib及其中间体的方法，本发明所提供的方法具有步骤简短、操作简单、反应条件基本无无水要求，对无氧要求较低等特点，能够有效降低生产成本。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售产品。
实施例1：1-氧代-2-(3-硝基苯基)吡啶的制备
向100ml的三口烧瓶中加入30mmol1-氧代吡啶、10mmol3-溴-1-硝基苯、12mmol碳酸钾、0.05mmol醋酸钯和0.15mmol三叔丁基膦四氟硼酸盐、40ml甲苯，氩气交换三次后，在氩气保护下回流2d，然后把反应液倒入100ml的乙酸乙酯中，过滤，滤液使用饱和食盐水洗，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析(流动相V/V：二氯甲烷/甲醇＝200/1)，收集组分并减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体，收率70％。
1HNMR(500Hz，DMSO-d6)：8.79(s，1H)，8.40(t，1H)，8.32(q，1H)，8.24(d，1H)，7.78(q，2H)，7.48(m，2H)；
MS：217.2([M+H]+)。
实施例2：1-氧代-2-(3-硝基苯基)吡啶的制备
向100ml的三口烧瓶中加入30mmol1-氧代吡啶、10mmol3-溴-1-硝基苯、12mmol的碳酸钾、0.1mmol碘化亚铜和0.10mmol1，10-菲啰啉、40ml二甲苯，氩气交换三次后，在氩气保护下回流2d，降温到室温，然后反应体系倒入100ml的二氯甲烷中，过滤，滤液使用饱和食盐水洗，干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，柱层析(流动相V/V：二氯甲烷/甲醇＝200/1)，得到淡黄色固体，收率46％。
实施例3：2-(3-硝基苯基)吡啶的制备
向100ml的茄形瓶中加入3.0mmol1-氧代-2-(3-硝基苯基)吡啶、15mmol三氯化磷和30ml氯仿，加热回流12h后，把反应液倒入100ml的水中，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有机相，干燥，减压蒸除溶剂，正己烷重结晶，得到淡黄色固体，收率92％。
1HNMR(500Hz，CDCl3)：8.86(s，1H)，8.76(d，1H)，8.40(d，1H)，8.27(d，1H)，7.85(q，2H)，7.66(t，1H)，7.36(m，1H)；
MS：201.1([M+H]+)。
实施例4：2-(3-硝基苯基)吡啶的制备
向250ml的三口烧瓶中加入100mmol2-吡啶硼酸、120mmol3-溴硝基苯、200mmol碳酸钠、0.96mmol四三苯基膦钯、150ml DMF，氩气交换三次后，在氩气保护下，80～100℃下反应8～12h，冷却后，过滤，滤液倒入5L水中，乙酸乙酯萃取(1L×3)，合并有机层，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到粗品，正己烷重结晶，得到淡黄色固体，收率86％。
实施例5：2-(3-硝基苯基)吡啶的制备
向250ml的三口烧瓶加入100mmol1-(吡啶-2-基)-2，6，7-三氧基-1-硼双环[2.2.2]辛烷锂盐(lithium2-pyridyltriolborate)、120mmol3-溴硝基苯、200mmol碳酸钠、0.96mmol四三苯基膦钯、150ml DMF，氩气交换三次后，在氩气保护下，80～100℃下反应8～12h，冷却后，过滤，滤液倒入5L水中，乙酸乙酯萃取(1L×3)，合并有机层，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到粗品，正己烷重结晶，得到淡黄色固体，收率88％。
实施例6：2-(3-硝基苯基)吡啶的制备
向250ml的三口烧瓶加入100mmol2-吡啶硼酸频那醇酯、120mmol3-溴硝基苯、200mmol碳酸钠、0.96mmol四三苯基膦钯、150ml DMF，氩气交换三次后，在氩气保护下，80～100℃下反应8～12h，冷却后，过滤，滤液倒入5L水中，乙酸乙酯萃取(1L×3)，合并有机层，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到粗品，正己烷重结晶，得到淡黄色固体，收率89％。
实施例7：2-(3-硝基苯基)吡啶的制备
向250ml三口烧瓶中加入12mmol2-溴吡啶、10mmol3-硝基苯硼酸、30mmol碳酸钠、0.12mmolPd(PPh3)4和150ml DMF，充分置换氮气后，在氮气保护下，80～90℃反应12h，反应结束后，把反应体系倒入400ml水中，乙酸乙酯萃取(150ml×3)，萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗(50ml×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，正己烷重结晶，得到8mmol淡黄色固体，收率90％。
实施例8：2-(3-硝基苯基)吡啶的制备
向250ml的三口烧瓶中加入100mmol2-吡啶硼酸频那醇酯、120mmol2-溴吡啶、200mmol碳酸钠、0.12mmol四三苯基膦钯、150ml DMF，氩气交换三次后，在氩气保护下，80～100℃下反应8～12h，冷却后，过滤，滤液倒入5L水中，乙酸乙酯萃取(1L×3)，合并有机层，饱和食盐水洗，干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到粗品，正己烷重结晶，得到淡黄色固体，收率85％。
实施例9：2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶的制备
向50ml的三口烧瓶中加入25mmol2-(3-硝基苯基)吡啶、26mmol N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、20ml DMF、1.25mmol醋酸钯，回流18h，然后把反应液倒入80ml水中，乙酸乙酯萃取(40ml×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20ml×3)，干燥，减压蒸除溶剂，得到粗品，乙酸丁酯重结晶，得到黄色固体，收率75％。
1HNMR(500Hz，CDCl3)：8.77(d，1H)，8.51(d，1H)，8.20(q，1H)，7.85(m，1H)，7.70(d，1H)，7.65(d，1H)，7.41(m，1H)；
MS：235.1，237.1([M+H]+)。
实施例10：4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺的制备
向100ml的茄形瓶中加入20mmol2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶、50ml乙酸，加热到80℃并搅拌，然后缓慢加入100mmol铁粉，反应0.5h后把反应液倒入200ml水中，二氯甲烷萃取(150ml×3)，合并有机相，饱和碳酸钠溶液洗涤有机相(50ml×3)，干燥有机相，减压蒸馏，得到粗品，正丙醇重结晶，得到淡黄色固体，收率75％。
1HNMR(500Hz，DMSO-d6)：8.63(m，1H)，7.84(m，1H)，7.56(d，1H)，7.37(m，1H)，7.13(d，1H)，6.76(d，1H)，6.61(q，1H)，5.32(s，2H)；
MS：205.1，207.1([M+H]+)。
实施例11：4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺的制备
向100ml的茄形瓶中加入20mmol2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶、50ml甲醇、1g活性炭、2mmol FeOOH和60mmol85％的水合肼，加热到回流并搅拌6～8h，反应结束后，过滤，旋干溶剂，用150ml二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相(20ml×3)，干燥有机相，减压蒸馏，得到粗品，正丙醇重结晶，得到淡黄色固体，收率96％。
实施例12：Vismodegib的制备
在50ml的茄形瓶中，将1.50mmol2-氯-4-甲磺酰基苯甲酰氯溶于15ml无水四氢呋喃中，冰浴降温至0～10℃，滴加4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺的无水四氢呋喃溶液(1.47mmol/10ml)，滴加完后再加入2.5mmol的三乙胺，滴加完后，在常温下反应4h，反应结束，把反应体系倒入50ml的水中并搅拌，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到白色固体产物，收率88％。
1HNMR(500Hz，DMSO-d6)：10.90(s，1H)，8.70(d，1H)，8.12(d，1H)，8.01(t，2H)，7.92(m，2H)，7.74(q，1H)，7.69(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44(m，1H)，3.34(s，3H)。
MS：421.1，423.1([M+H]+)。
实施例13：Vismodegib的制备
在50ml的茄形瓶中，将1.50mmol2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸、1.47mmol4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺和2.5mmol的三乙胺溶于25ml无水四氢呋喃中，冰浴降温至0～10℃，分批加入N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)1.50mmol，加完后，在常温下反应6h，反应结束后，过滤除去白色固体，把滤液倒入50ml的水中并搅拌，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到白色固体产物，收率84％。
实施例14：Vismodegib的制备
在50ml的茄形瓶中，将1.50mmol2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸溶于15ml二氯甲烷中，冰浴降温至0～5℃，滴加3.0mmol二氯亚砜，常温搅拌30min后，旋转蒸发除去二氯甲烷和过量的二氯亚砜，再加入15ml无水四氢呋喃，冰浴降温至0～10℃，滴加4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺的无水THF溶液(1.47mmol/10ml)，滴加完后再加入2.5mmol的三乙胺，滴加完后，在常温下反应4h，反应结束，把反应体系倒入50ml的水中并搅拌，析出固体，过滤，水洗，干燥，得到白色固体产物，收率88％。

Claims (38)

1.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括：
其中，M为卤素；R1为羟基或卤素；
式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在无机碱和配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式Ⅶ化合物；所述配体选自三叔丁基磷、三叔丁基磷四氟硼酸盐、三丁基磷或三丁基膦四氟硼酸盐；所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯；
式Ⅶ化合物和还原剂发生反应，制备得式Ⅵ化合物，所述的还原剂选自三氯化磷或三苯基膦；
式Ⅵ化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式Ⅴ化合物的反应中，式Ⅵ化合物在溶剂和催化剂存在的条件下，与氯化剂反应，得到式Ⅴ化合物，所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、氯化铜/醋酸钯、硝酸铜/醋酸钯或醋酸铜/醋酸钯。
2.权利要求1的方法，其特征在于：
式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在无机碱和配体存在的条件下，经催化剂催化，得到式Ⅶ化合物，其中：所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂；
所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾与碳酸氢钠；
所述催化剂与式Ⅷ化合物的摩尔比为0.005-0.04。
3.权利要求2的方法，其特征在于：式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶反应中，所述溶剂为甲苯或DMF。
4.权利要求2的方法，其特征在于：式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶反应中，所述无机碱为碳酸钾。
5.权利要求2的方法，其特征在于：式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶反应中，所述配体为三叔丁基磷四氟硼酸盐。
6.权利要求2的方法，其特征在于：式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶反应中，所述催化剂为醋酸钯。
7.权利要求2的方法，其特征在于：式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶反应中，所述催化剂与式Ⅷ化合物的摩尔比为0.005-0.01。
8.权利要求1的方法，其特征在于：
式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶的反应方法由以下方式替代：式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶在溶剂中，在配体和碱存在的条件下，经有机铜催化剂催化发生反应，得到式Ⅶ化合物；所述配体选自1,10-菲啰啉、2,2’-联吡啶、5,5’-二羧基-2,2’-联吡啶、2-吡啶羧酸、2,6-二羧基吡啶、8-羟基喹啉、2-甲基-8-羟基喹啉、脯氨酸、N,N-四甲基乙二胺或N,N-二甲基乙二胺。
9.权利要求8的方法，其特征在于：式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶反应中，所述碱选自有机碱或无机碱；所述有机铜催化剂选自醋酸亚铜、碘化亚铜或三氟磺酸亚铜；所述溶剂选自甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMPU或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
10.权利要求9的方法，其特征在于：式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶反应中，所述碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或磷酸三钾。
11.权利要求9的方法，其特征在于：式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶反应中，所述有机铜催化剂为碘化亚铜。
12.权利要求9的方法，其特征在于：式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶反应中，所述配体选自1,10-菲啰啉或8-羟基喹啉；式Ⅷ化合物与1-氧代吡啶反应中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯或DMF。
13.权利要求1的方法，其特征在于：式Ⅶ化合物和还原剂发生的反应在溶剂中进行，所述的溶剂是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
14.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括：
其中，M为卤素；R1为羟基或卤素；
式Ⅷ化合物与2-吡啶硼酸或其衍生物在无机碱与催化剂存在的条件下在溶剂中发生反应，制备得式Ⅵ化合物，其中：所述2-吡啶硼酸的衍生物是2-吡啶硼酸酯；所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、四三苯基膦钯、二(三苯基磷)氯化钯或Pd(dppf)Cl2；
式Ⅵ化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式Ⅴ化合物的反应中，式Ⅵ化合物在溶剂和催化剂存在的条件下，与氯化剂反应，得到式Ⅴ化合物，所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、氯化铜/醋酸钯、硝酸铜/醋酸钯或醋酸铜/醋酸钯。
15.权利要求14的方法，其特征在于：式Ⅷ化合物与2-吡啶硼酸或其衍生物的反应中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述催化剂与式Ⅷ化合物的摩尔比为0.001-0.2；所述溶剂选自DMF、DMA、DMPU、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
16.权利要求15的方法，其特征在于：式Ⅷ化合物与2-吡啶硼酸或其衍生物的反应中，所述2-吡啶硼酸酯选自2-吡啶硼酸频那醇酯或4-甲基1-(吡啶-2-基)-2,6,7-三氧基-1-硼双环[2.2.2]辛烷锂盐。
17.权利要求15的方法，其特征在于，所述催化剂选自四三苯基膦钯或Pd(dppf)Cl2。
18.权利要求15的方法，其特征在于，所述催化剂与式Ⅷ化合物的摩尔比为0.005-0.02。
19.一种制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的方法，包括：
其中，Q为卤素；R1为羟基或卤素；
式Ⅸ化合物与3-硝基苯硼酸或3-硝基苯硼酸频那醇酯在无机碱和催化剂的存在下，在溶剂中发生反应，制备得式Ⅵ化合物，所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、四三苯基膦钯、二(三苯基磷)氯化钯或Pd(dppf)Cl2；
式Ⅵ化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式Ⅴ化合物的反应中，式Ⅵ化合物在溶剂和催化剂存在的条件下，与氯化剂反应，得到式Ⅴ化合物，所述催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氟磺酸钯、氯化铜/醋酸钯、硝酸铜/醋酸钯或醋酸铜/醋酸钯。
20.权利要求19的方法，其特征在于：式Ⅸ化合物与3-硝基苯硼酸或3-硝基苯硼酸频那醇酯的反应中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述催化剂与式Ⅸ化合物的摩尔比为0.001-0.2；所述溶剂选自DMF、DMA、DMPU、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
21.权利要求20的方法，其特征在于：式Ⅸ化合物与3-硝基苯硼酸或3-硝基苯硼酸频那醇酯的反应中，所述催化剂选自四三苯基膦钯、二(三苯基磷)氯化钯或Pd(dppf)Cl2。
22.权利要求20的方法，其特征在于：式Ⅸ化合物与3-硝基苯硼酸或3-硝基苯硼酸频那醇酯的反应中，所述催化剂与式Ⅸ化合物的摩尔比为0.001-0.02。
23.权利要求20的方法，其特征在于：式Ⅸ化合物与3-硝基苯硼酸或3-硝基苯硼酸频那醇酯的反应中，所述溶剂为DMF。
24.权利要求1-23任一项的方法，其特征在于：所述的R1为羟基或氯。
25.权利要求1-18任一项的方法，其特征在于：所述的M为溴或碘。
26.权利要求19-23任一项的方法，其特征在于：所述的Q为溴或碘。
27.权利要求1-23任一项的方法，其特征在于：式Ⅵ化合物与氯化剂进行氯化反应，得到式Ⅴ化合物的反应中，所述溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸、2,2-二甲基丙酸、三氟乙酸、DMF、DMA或上述溶剂两种以上的混合溶剂；所述催化剂与式Ⅵ化合物的摩尔比为0.05-0.4；所述氯化剂为N-氯代丁二酰亚胺。
28.权利要求27的方法，其特征在于：式Ⅵ化合物与氯化剂进行氯化反应中，所述溶剂选自乙酸或DMF。
29.权利要求27的方法，其特征在于：式Ⅵ化合物与氯化剂进行氯化反应中，所述催化剂为醋酸钯。
30.权利要求27的方法，其特征在于：式Ⅵ化合物与氯化剂进行氯化反应中，所述催化剂与式Ⅵ化合物的摩尔比为0.05-0.2。
31.权利要求1－23任一项的方法，其特征在于：
由式Ⅴ化合物制备式Ⅱ化合物的反应在溶剂和还原剂存在的条件下进行：所述的还原剂是铁粉、锡粉或锌粉；还原反应在溶剂中进行，所述的溶剂是盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、水或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
32.权利31所述的方法，其特征在于：所述还原剂是铁粉或锌粉。
33.权利要求1－23任一项的方法，其特征在于：
由式Ⅴ化合物制备式Ⅱ化合物的反应在溶剂和还原剂存在的条件下进行：
所述的还原剂是二氯化锡、硫代硫酸钠、硫化钠、FeOOH/水合肼、FeOOH/活性炭/水合肼、 FeCl3/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼；还原反应在溶剂中进行，所述的溶剂是水、甲醇、乙醇或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
34.权利要求33的方法，其特征在于：所述还原剂是FeOOH/活性炭/水合肼或FeCl3/活性炭/水合肼。
35.权利要求1－23任一项的方法，其特征在于：
其中，式Ⅱ化合物与式Ⅰ化合物反应得到Vismodegib的步骤中：
R1是羟基，式Ⅰ化合物在缩合剂和有机碱的存在的条件下，在溶剂中与式Ⅱ化合物直接反应，其中，所述缩合剂为EDCI或DCC，所述有机碱为三乙胺或DMAP，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
36.权利要求1－23任一项的方法，其特征在于：
其中，式Ⅱ化合物与式Ⅰ化合物反应得到Vismodegib的步骤中：
R1是羟基，式Ⅰ化合物先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅱ化合物反应，所述的酰化试剂为草酰氯或二氯亚砜，所述酰卤与式II化合物反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
37.权利要求1－23任一项的方法，其特征在于：
其中，式Ⅱ化合物与式Ⅰ化合物反应得到Vismodegib的步骤中：
R1是卤素，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在碱和溶剂存在的条件下反应，制备得终产物Vismodegib，所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或上述溶剂两种以上的混合溶剂。
38.权利要求37所述的方法，其特征在于：R1为Cl。
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