CN102083822A - Hedgehog信号传导的吡啶基抑制剂 - Google Patents

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D·P·萨瑟林
M·S·斯坦利
鲍凉
G·卡斯塔涅多
R·L·拉隆德
王淑梅
M·E·雷诺兹
S·J·萨维奇
K·梅尔斯凯
M·S·迪纳
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Abstract

本发明提供hedgehog信号传导的新抑制剂，其可用作用于治疗恶性瘤的活性物质，其中所述化合物具有通式I：
Figure 200980122202.0_AB_0
其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、m和n如本文所述。

Description

HEDGEHOG信号传导的吡啶基抑制剂
主张优先权
本申请主张于2008年4月11日提交的美国临时申请61/044451的优先权。
技术领域
本发明涉及在哺乳动物中可用于治疗和/或预防的有机化合物，具体而言，涉及能够抑制hedgehog信号传导途径并可用于治疗过度增生性疾病及血管发生介导的疾病的吡啶基化合物。
背景技术
Hedgehog(Hh)蛋白首先在黑腹果蝇中被鉴定为与胚胎模式相关的体节极性基因(Nusslein-Volhard等人，Roux.Arch.Dev.Biol.193：267-282(1984))。后来，三种直系同源的果蝇hedgehog(Sonic、Desert和Indian)被鉴定存在于包括鱼、鸟和哺乳动物在内的所有脊椎动物中。Deserthedgehog(DHh)在小鼠胚胎发育以及在成体啮齿动物和人类中均主要在睾丸中表达；Indian hedgehog(IHh)与在胚胎形成期间的骨发育有关并且与成体中的骨形成有关；以及Sonic hedgehog(SHh)在发育中的脊椎动物胚胎中的脊索和底板中高水平地表达。体外外植体测定以及在转基因动物中SHh的异位表达已表明SHh在神经管模式中发挥关键作用(Echelard等人，同上；Ericson等人，Cell 81：747-56(1995)；Marti等人，Nature 375：322-5(1995)；Krauss等人，Cell 75，1432-44(1993)；Riddle等人，Cell 75：1401-16(1993)；Roelink等人，Cell 81：445-55(1995)；Hynes等人，Neuron 19：15-26(1997))。Hh还在肢体发育(Krauss等人，Cell 75：1431-44(1993)；Laufer等人，Cell 79，993-1003(1994))、体节发育(Fan和Tessier-Lavigne，Cell 79，1175-86(1994)；Johnson等人，Cell 79：1165-73(1994))、肺发育(Bellusci等人，Develop.124：53-63(1997)以及皮肤发育(Oro等人，Science 276：817-21(1997))中发挥作用。同样地，IHh和DHh与骨、肠和生殖细胞的发育有关(Apelqvist等人，Curr.Biol.7：801-4(1997)；Bellusci等人，Dev.Suppl.124：53-63(1997)；Bitgood等人，Curr.Biol.6：298-304(1996)；Roberts等人，Development 121：3163-74(1995))。
人类SHh被合成为45kDa前体蛋白，其经自催化分解得到与正常hedgehog信号传导活性有关的20kDa N-末端片段；以及与自体加工活性有关的25kDa C-末端片段，其中所述N-末端片段结合至胆固醇部分(Lee，J.J.等人，(1994)Science 266，1528-1536；Bumcrot，D.A.等人，(1995)，Mol.CellBiol.15，2294-2303；Porter，J.A.等人，(1995)Nature 374，363-366)。此N-末端片段由全长前体序列(通过在其C-末端的胆固醇保持与膜相连)的氨基酸残基24-197组成(Porter，J.A.等人，(1996)Science 274，255-258；Porter，J.A.等人，(1995)Cell 86，21-34)。胆固醇结合与hedgehog信号的组织定位有关。
在细胞表面，Hh信号被认为经由12跨膜区蛋白Patched(Ptc)(Hooper和Scott，Cell 59：751-65(1989)；Nakano等人，Nature 341：508-13(1989))和G-蛋白偶联样-受体Smoothened(Smo)(Alcedo等人，Cell 86：221-232(1996)；van den Heuvel和Ingham，Nature 382：547-551(1996))传递。遗传学和生物化学证据均支持受体模型，其中Ptc和Smo是多组分受体复合物的组成部分(Chen和Struhl，Cell 87：553-63(1996)；Marigo等人，Nature 384：176-9(1996)；Stone等人，Nature 384：129-34(1996))。当Hh结合至Ptc时，Ptc对Smo的正常抑制效应减弱，使Smo能够跨质膜传递Hh信号。但是，仍然不清楚Ptc控制Smo活性的确切机制。
由Smo引发的信号传导级联导致激活Gli转录因子，其移位至核并且它们在那里控制靶基因的转录。已表明Gli在负反馈回路中影响Hh途径抑制剂如Ptc和Hip1的转录，表明严格控制Hh途径活性对适当的细胞分化和器官形成而言是必须的。Hh信号传导途径的未经控制的激活与恶性瘤相关，特别是与脑、皮肤和肌肉的那些恶性瘤相关，并与血管发生相关。对此的解释是，已表明Hh途径通过激活与细胞周期进程相关的基因(如细胞周期蛋白D，它与G1-S过渡有关)来调节成体中的细胞增殖。此外，SHh阻断由p21(细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂)介导的细胞周期停滞。通过诱导与增殖有关的EGFR途径中的要素(EGF、Her2)以及与血管发生有关的PDGF(PDGFα)和VEGF途径中的要素，Hh信号传导还涉及癌症。在Ptc基因中丧失功能突变(loss of function mutation)已在患有以多发性基底细胞癌(BCC)为特征的遗传性疾病基底细胞痣综合征(BCNS)的患者中确定。Ptc基因功能障碍性突变还与大部分的偶发性基底细胞癌有关(Chidambaram等人，Cancer Research 56：4599-601(1996)；Gailani等人，Nature Genet.14：78-81(1996)；Hahn等人，Cell 85：841-51(1996)；Johnson等人，Science 272：1668-71(1996)；Unden等人，Cancer Res.56：4562-5；Wicking等人，Am.J.Hum.Genet.60：21-6(1997))。Ptc功能丧失被认为在基底细胞癌中会引起Smo信号传导失控。相似地，激活Smo突变已在偶发性BCC瘤中确定(Xie等人，Nature 391：90-2(1998))，突显出Smo作为SHh的受体复合物中的信号传导亚单位的作用。
已研究了hedgehog信号传导的各种抑制剂，如环杷明(Cyclopamine)，它是天然的生物碱并已证明使细胞周期停滞在G0-G1并诱导SCLC中的凋亡。Cyclopamine被认为通过结合至Smo的七螺旋束(heptahelical bundle)来抑制Smo。已证明弗司扣林通过激活蛋白激酶A(PKA，其保持Gli转录因子惰性)来抑制自Smo起的下游Hh途径。虽然已研究出这些及其他化合物，但仍然需要hedgehog信号传导途径的有效抑制剂。
发明内容
在本发明的一个方面，提供具有通式(I)的新hedgehog抑制剂
Figure BPA00001276897400031
其中
A是碳环或杂环；
X是亚烷基、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO或NR4PO(OH)；
Y不存在，或是CHR4、O、S、SO、SO2或NR4；
R1选自以下组中：烷基、碳环或杂环，其各自任选地被羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基胺、烷基氨磺酰、烷基磺酰胺、碳环或杂环取代；其中所述氨基、烷基、酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基胺、烷基氨磺酰、烷基磺酰胺、碳环和杂环取代基任选地被氨基、卤素、羟基、羰基、或者碳环或杂环取代，其任选地被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代；
R2是卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基，其各自任选地被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代；
R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫化物、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环或杂环，其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫化物、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环和杂环各自任选地被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代；
R4是H或烷基；
m是0-3；
n是0-3；
及其盐和溶剂合物。
在本发明的另一个方面，提供了包含式I的化合物和载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
在本发明的另一个方面，提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药有效量的式I的化合物。
在本发明的另一个方面，提供了抑制细胞中hedgehog信号传导的方法，其包括使所述细胞与式I的化合物接触。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗哺乳动物中与hedgehog信号传导相关的疾病或病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的式I的化合物。
在本发明的另一个方面，提供了本发明的化合物的制备方法。
具体实施方式
“酰基”指包含由式-C(O)-R表示的取代基的羰基，其中R是H、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文定义。酰基基团包括：烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基。
除非另外明确说明，“烷基”意指含有多至12个碳原子的支链的或无支链的，饱和的或不饱和的(即烯基、炔基)脂肪族烃基团。当用作另一个术语例如“烷基氨基”的部分时，所述烷基部分优选地是饱和烃链，但是也包括不饱和烃碳链如“烯基氨基”和“炔基氨基”。“烷基次磷酸根”意指-P(O)R-烷基基团，其中R是H、烷基、碳环-烷基或杂环-烷基。优选的烷基基团的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基己基等。术语“低级烷基”、“C1-C4烷基”和“1-4个碳原子的烷基”同义，并且可互换地用来表示甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。除非明确说明，取代的烷基基团可以包含一个(优选地)、两个、三个或四个取代基，所述取代基可以相同或不同。上述取代的烷基基团的实例包括，但不限于，氰基甲基、硝基甲基、羟基甲基、三苯甲氧基甲基、丙酰基氧基甲基、氨基甲基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、烷氧基羰基甲基、烯丙基氧基羰基氨基甲基、氨基甲酰基氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基(异丙基)、2-氨基甲酰基氧基乙基等。所述烷基基团还可以被碳环基团取代。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基基团，以及相应的-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基基团等。优选的取代的烷基是取代的甲基，例如被与“取代的Cn-Cm烷基”基团相同的取代基取代的甲基基团。所述取代的甲基基团的实例包括例如羟基甲基、被保护的羟基甲基(例如四氢吡喃基氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨基甲酰基氧基甲基、三氟甲基、氯甲基、羧甲基、溴甲基和碘甲基。
“脒”或“脒基”指基团-C(NH)-NRR，其中R各自独立地为H、OH、烷基、烷氧基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基；或两个R基团一起形成杂环。优选的脒是基团-C(NH)-NH2。
“氨基”表示伯胺(即-NH2)、仲胺(即-NRH)和叔胺(即-NRR)，其中R独立地为烷基、碳环(例如芳基)、杂环(例如杂芳基)、碳环取代的烷基(例如苄基)或杂环取代的烷基，或者两个R基团和与它们相连的氮原子一起形成杂环。特别的仲胺和叔胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺。具体的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
本文使用的“氨基保护基团”是指，当在化合物上的其他官能团上进行反应时，常用于屏蔽或保护氨基基团的基团的衍生物。此类保护基团的实例包括氨基甲酸根、酰胺、烷基和芳基基团、亚胺及许多N-杂原子衍生物，它们可以被除去来重新产生期望的胺基团。优选的氨基保护基团是Boc、Fmoc和Cbz。这些基团的其他实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991，第7章；E.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic  Synthesis”，John Wiley和Sons，New York，NY，1981中有述。术语“被保护的氨基”是指被上述氨基保护基团之一取代的氨基基团。
“芳基”，当单独使用或者作为另一个术语的部分使用时，是指无论是否稠合的碳环芳香族基团，它们具有指定数量的碳原子，或者若未指定数量，则具有多至14个碳原子。芳基基团包括苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯基(naphthacenyl)等(参见例如Langs Handbook of Chemistry(Dean，J.A.编)，第13版，表7-2[1985])。在特定的实施方案中，芳基可以是苯基。取代的苯基或取代的芳基表示被1个、2个、3个、4个或5个，例如1-2个、1-3个或1-4个取代基取代的苯基基团或芳基基团，除非另外明确说明，所述取代基选自卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、被保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苄氧基、羧基、被保护的羧基、羧甲基、被保护的羧甲基、羟基甲基、被保护的羟基甲基、氨基甲基、被保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、杂环基、芳基或指定的其他基团。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH2)基团可以继而被与上述指定的那些相似的基团取代。术语“取代的苯基”的实例包括但不限于单-或二-(卤代)苯基基团如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等；单-或二-(羟基)苯基基团如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、其被保护的羟基衍生物等；硝基苯基基团如3-或4-硝基苯基；氰基苯基基团如4-氰基苯基；单-或二-(低级烷基)苯基基团如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单-或二-(烷氧基)苯基基团如3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单-或二-羧基苯基或(被保护的羧基)苯基基团如4-羧基苯基；单-或二-(羟基甲基)苯基或(被保护的羟基甲基)苯基如3-(被保护的羟基甲基)苯基或3，4-二(羟基甲基)苯基；单-或二-(氨基甲基)苯基或(被保护的氨基甲基)苯基如2-(氨基甲基)苯基或2，4-(被保护的氨基甲基)苯基；或单-或二-(N-(甲基磺酰基氨基))苯基如3-(N-甲基磺酰基氨基))苯基。术语“取代的苯基”还表示二取代的苯基基团，其中所述取代基是不同的，例如，3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等，以及三取代的苯基基团，其中所述取代基是不同的，例如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰基氨基，以及四取代的苯基基团，其中所述取代基是不同的，例如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。取代的苯基基团包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基基团。稠合的芳基环也可以被任意个(例如1个、2个或3个)本文所述的取代基以与取代的烷基基团相同的方式取代。
“氨基甲酰基”指含有由式-C(O)N(R)2表示的取代基的氨基羰基，其中R是H、羟基、烷氧基、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或烷氧基，或者杂环取代的烷基或烷氧基，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文定义。氨基甲酰基基团包括烷基氨基羰基(例如乙基氨基羰基、Et-NH-CO-)、芳基氨基羰基(例如苯基氨基羰基)、芳烷基氨基羰基(例如苯甲酰基氨基羰基)、杂环氨基羰基(例如哌嗪基氨基羰基)，而且特别是杂芳基氨基羰基(例如吡啶基氨基羰基)。
“碳环基”、“碳环的”和“碳环”，当单独地使用以及用作复杂基团如碳环烷基基团中的部分时，是指单环的、双环的或三环的脂肪族环，它们具有3-14个碳原子而且优选地具有3-7个碳原子，它们可以是饱和或不饱和的，芳香族的或非芳香族的。优选的饱和碳环基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团，而且更优选的是环丙基和环己基，而且最优选的是环己基。优选的不饱和碳环是芳香族的，例如如上定义的芳基基团，最优选的是苯基。除非另外明确说明，术语“取代的碳环基”和“取代的碳环”是指被与所述“取代的烷基”基团相同的取代基取代的这些基团。
本文使用的“羧基保护基团”是指，当在化合物中的其他官能团上进行反应时，常用于屏蔽或保护羧酸基团的羧酸基团的酯衍生物之一。此类羧酸保护基团的实例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基二苯甲基、2，2’，4，4’-四甲氧基二苯甲基、烷基如叔丁基或叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等部分。使用的羧基保护基团的种类不是决定性的，只要被衍生化的羧酸对在分子的其他位置上的后续反应的条件是稳定的，并且在不破坏所述分子的剩余部分的情况下在适当时可以被除去即可。具体地，重要的是不使羧基被保护的分子经受强亲核性碱如氢氧化锂或NaOH，或者免受使用高活性的金属氢化物如LiAlH4的还原条件。(当除去氨基-保护基团和羟基-保护基团时，也要避免此种强烈的去除条件，如下所述)。优选的羧酸保护基团是烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、烯丙基、苄基和对硝基苄基基团。用于头孢菌素、青霉素和肽领域中的相似的羧基保护基团也可以用来保护羧基基团取代基。这些基团的其他实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991，第5章；E.Haslam，“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic  Synthesis”，John Wiley和Sons，New York，NY，1981，第5章中有述。术语“被保护的羧基”是指被上述羧基-保护基团之一取代的羧基基团。
“胍”是指基团-NH-C(NH)-NHR，其中R是H、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基，或杂环取代的烷基。特别的胍基团是-NH-C(NH)-NH2。
“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”或“杂环基”，单独地和在用作复杂基团如杂环基烷基基团中的部分时，可互换地使用并且是指任何单环的、双环的或三环的、饱和或不饱和的、芳香族的(杂芳基)或非芳香族的环，它们具有指定数量的原子，通常为5-约14个环原子，其中所述环原子是碳和至少1个杂原子(氮、硫或氧)而且优选地1-4个杂原子。“杂环磺酰基”是指-SO2-杂环基团；“杂环基亚磺酰基”是指-SO-杂环基团。典型地，5元环具有0-2个双键，6元环或7元环具有0-3个双键，并且所述氮或硫杂原子可以任选地被氧化(例如SO、SO2)，并且任何氮杂原子可以任选地被季铵化。优选的非芳香族杂环包括吗啉基(吗啉代)、吡咯烷基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢硫杂环丁烷基(tetrahydrothietanyl)、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。“杂环烷基”基团是指与如上定义的烷基基团经共价键结合的如上定义的杂环基团。优选的含有硫或氧原子及1-3个氮原子的5元杂环包括：噻唑基，特别是噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，特别是1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基；噁唑基，优选噁唑-2-基；和噁二唑基，如1，3，4-噁二唑-5-基和1，2，4-噁二唑-5-基。优选的含有2-4个氮原子的5元环杂环包括：咪唑基，优选咪唑-2-基；三唑基，优选1，3，4-三唑-5-基；1，2，3-三唑-5-基，1，2，4-三唑-5-基；和四唑基，优选1H-四唑-5-基。优选的苯并稠合的5元杂环是苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。优选的6元杂环包含1-3个氮原子和任选存在的硫或氧原子，例如，吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，优选嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，优选1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基，以及吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1，3，4-三嗪-2-基基团是优选的基团。任选地取代的杂环的取代基，及上述5元和6元环系统的其他实例可以在W.Druckheimer等人的美国专利第4,278,793号中找到。
“杂芳基”，当单独地使用以及用作复杂基团如杂芳烷基基团的部分时，指具有指定数量的原子的任何单环的、双环的或三环的芳香族环系统，其中至少一个环是含有选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5元、6元或7元环，而且优选地至少1个杂原子是氮(Lang’s Handbook of Chemistry，同上)。本定义中包括其中任何上述杂芳基环与苯环稠合的任何双环基团。优选的是其中氮或氧为杂原子的杂芳基。以下环系统是由术语“杂芳基”表示的杂芳基基团(无论取代的或未取代的)的实例：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、氧杂噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1，5-b]哒嗪基和嘌呤基、及苯并稠合的衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。“杂芳基”的特别优选的基团包括：1，3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基钠盐、1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、2-羟基-1，3，4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基钠盐、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1，3-噁唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基、2-(甲基硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基钠盐、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐、2-甲基-1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、2-甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(N-氧化物)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-偏(as)-三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5，6-二氧代-偏-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-偏-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-偏-三嗪-3-基钠盐、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏-三嗪-3-基钠盐、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-偏-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-偏-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2-甲基-偏-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2，6-二甲基-偏-三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]-哒嗪-6-基。“杂芳基”的可选基团包括：4-(羧甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基钠盐、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基钠盐、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐、1，2，3-三唑-5-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-偏-三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5，6-二氧代-偏-三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏-三嗪-3-基钠盐、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏-三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基、和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。
本文使用的“羟基保护基团”是指，当在化合物上的其他官能团上进行反应时，常用于屏蔽或保护羟基基团的羟基基团的衍生物。此类保护基团的实例包括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨基甲酰基氧基、苄基和甲硅烷基醚(例如TBS、TBDPS)基团。这些基团的其他实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991，第2-3章；E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley和Sons，New York，NY，1981中有述。术语“被保护的羟基”是指被上述羟基保护基团之一取代的羟基基团。
“药学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。“药学可接受的酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些盐，并且它们保留游离碱的生物有效性和性质并且是生物学上期望的，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族类、脂环族类、芳香族类、芳脂族类(araliphatic)、杂环类、羧酸类和磺酸类有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、恩波酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱的那些盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、TEA、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇(trimethamine)、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒性碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇(trimethamine)、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
“次磷酸根”是指-P(O)R-OR，其中R各自独立地为H、烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。特别的次磷酸根基团是烷基次磷酸根(即-P(O)R-O-烷基)，例如-P(O)Me-OEt。
“氨基磺酰基”是指-SO2-N(R)2，其中R各自独立地为H、烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。特别的氨基磺酰基基团是烷基氨基磺酰基，例如甲基氨基磺酰基(-SO2-NHMe)；芳基氨基磺酰基，例如苯基氨基磺酰基；芳烷基氨基磺酰基，例如苄基氨基磺酰基。
“亚磺酰基”是指-SO-R基团，其中R是烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。特别的亚磺酰基基团是烷基亚磺酰基(即-SO-烷基)，例如甲基亚磺酰基；芳基亚磺酰基(即-SO-芳基)例如苯基亚磺酰基；芳烷基亚磺酰基，例如苄基亚磺酰基。
“磺酰胺基”是指-NR-SO2-R，其中R各自独立地为H、烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基、碳环或杂环。特别的磺酰胺基团是烷基磺酰胺(例如-NH-SO2-烷基)，例如甲基磺酰胺；芳基磺酰胺(即-NH-SO2-芳基)例如苯基磺酰胺；芳烷基磺酰胺，例如苄基磺酰胺。
“磺酰基”是指-SO2-R基团，其中R是烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。特别的磺酰基基团是烷基磺酰基(即-SO2-烷基)，例如甲磺酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；芳烷基磺酰基，例如苄基磺酰基。
本文使用的短语“及其盐和溶剂合物”是指本发明的化合物可以以一种盐和溶剂合物的形式或其混合物的形式存在。例如本发明的化合物可以是基本上纯的一种特定盐或溶剂合物形式，或者可以是两种或多种盐或溶剂合物形式的混合物。
本发明提供具有通式I的新化合物：
Figure BPA00001276897400131
其中A、X、Y、R1、R2和R3如本文定义。
A是被0-3个(例如n是0-3)R2基团取代的碳环或杂环，所述R2基团选自以下组中：卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基，各自任选地被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代。在特定的实施方案中，A是任选地被取代的芳基或杂芳基。在特定的实施方案中，A是任选地被取代的苯、噻吩、噻唑、咪唑、吡咯、N-烷基吡咯、吡啶、吡唑或N-烷基吡唑。在特定的实施方案中，A是选自A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7的环：
Figure BPA00001276897400132
其中Z1是O、S或NR5，其中R5是H或烷基；Z2是CH、CR2’或N；R2是卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基，各自任选地被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代；R2’是H、卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基，各自任选地被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代；并且n是0-3。在特定的实施方案中，A是式A1的环。在特定的实施方案中，A是其中Z1是S并且Z2是CH或N的式A1的环。在另一个实施方案中，A是其中Z1是S并且Z2是CH的式A1的环，即噻吩。在另一个实施方案中，A是其中Z1是S并且Z2是N的式A1的环，即噻唑。在另一个实施方案中，A是其中R2’是H的式A1的环。在一个实施方案中，A是其中R2’是甲基的式A1的环。在另一个实施方案中，A是其中R2’是甲基的环A1。在特定的实施方案中，A是环A2。在另一个实施方案中，A是式A1的环，其中R2可以不存在，即n是0。在另一个实施方案中，n是1并且R2是Cl。在另一个特定的实施方案中，A是式A3的环。在一个实施方案中，A是其中Z1是S并且Z2是N的式A3的环，即噻唑。在另一个实施方案中，A是其中Z1是S，Z2是N并且R2’是Cl的式A3的环。在另一个实施方案中，A是其中Z1是S，Z2是CH(即噻吩)并且R2’是Cl的式A3的环。
在特定的实施方案中，A是环A1a、A1b、A2a、A3a、A3b、A4a、A5a、A6a、A7a：
在特定的实施方案中，A是式A1a的环。在另一个实施方案中，A是式A1b的环。在另一个实施方案中，A是式A2a的环。在另一个实施方案中，A是式A3a的环。在另一个实施方案中，A是式A3b的环。在另一个实施方案中，A是式A4a的环。
X是亚烷基、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO或NR4PO(OH)，其中R4是H或烷基。在特定的实施方案中，X是NR4C(O)，其在环A和R1之间形成酰胺连接(linkage)。在另一个实施方案中，X是N4C(S)，其在环A和R1之间形成硫代酰胺连接。在另一个实施方案中，X是NR4C(O)NH，其在环A和R1之间形成脲连接。在另一个实施方案中，X是NR4C(S)NH，其与NR2在环A和R1之间形成硫脲连接。在另一个实施方案中，X是N(C(O)R1)C(O)，即氮和与其相连的两个-C(O)R1基团。
Y不存在，或为CHR4、O、S、SO、SO2或NR4，其中R4如本文定义。在特定的实施方案中，Y是CHR4。在特定的实施方案中，Y是NR4。在特定的实施方案中，Y是O。在特定的实施方案中，Y是S。在特定的实施方案中，Y是SO。在特定的实施方案中，Y是SO2。在另一个实施方案中Y不存在，即环A在2-位上直接连接至吡啶基环。
R1选自烷基、碳环或杂环，它们各自任选地被羟基、卤素、氨基、羧基、脒基、胍基、羰基(即＝O)、硝基、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷基硫基、氨基甲酰基、酰基氨基、氨磺酰、磺酰胺、碳环或杂环取代；其中所述氨基、脒基、烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰基氨基、氨磺酰、磺酰胺、碳环和杂环取代基任选地被卤素、卤代烷基、羟基、羧基、羰基、或氨基、烷基、烷氧基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磷酸根、碳环或杂环取代，其任选地被羟基、羧基、羰基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基、酰基、碳环或杂环取代。
在另一个实施方案中，R1选自烷基、碳环或杂环，它们各自任选地被羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基(即-CONR-烷基，其中R是H或烷基)、烷酰基胺(即-NRCO-烷基，其中R是H或烷基)、烷基氨磺酰(即-SO2NR-烷基，其中R是H或烷基)、烷基磺酰胺(即-NR-SO2-烷基，其中R是H或烷基)、碳环或杂环取代；其中所述氨基、烷基、酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基胺、烷基氨磺酰、烷基磺酰胺、碳环和杂环取代基任选地被氨基、卤素、羟基、羰基，或者碳环或杂环取代，其任选地被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代。
在特定的实施方案中，R1是任选地被取代的芳基或杂芳基。在特定的实施方案中，R1是任选地被取代的苯基基团。在另一个特定的实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基团。在特定的实施方案中，R1具有式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIj、IIk、IIl、IIm、IIn或IIo：
Figure BPA00001276897400161
Figure BPA00001276897400171
其中W是O、S或NR7，其中R7是H、烷基、酰基、碳环或杂环，其中所述烷基、酰基、碳环和杂环各自任选地被1-3个氨基、卤素、羟基和卤代烷基取代；o是0-3。在特定的实施方案中，W是S。
R6在每种情况下独立地为羟基、卤素、氨基、羧基、脒基、胍基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰基氨基、氨磺酰、磺酰胺、碳环或杂环；其中所述氨基、脒基、烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰基氨基、氨磺酰、磺酰胺、碳环和杂环取代基任选地被卤素、卤代烷基、羟基、羧基、羰基、或氨基、烷基、烷氧基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磷酸酯、碳环或杂环取代，其任选地被羟基、羧基、羰基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基、酰基、碳环或杂环取代。
在特定的实施方案中，R6在每种情况中独立地为羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基胺、烷基氨磺酰、烷基磺酰胺、碳环或杂环；其中所述氨基、烷基、羰基、酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基胺、烷基氨磺酰、烷基磺酰胺、碳环和杂环取代基任选地被氨基、卤素、羟基、羰基、或者碳环或杂环取代，其任选地被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代。
在特定的实施方案中，R6在每种情况下独立地为任选地被取代的烷基(例如甲基、三氟甲基、二甲基氨基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基)；卤素(例如氯)；烷氧基(例如甲氧基)；羰基(例如吗啉基羰基、乙酰基)；杂环(例如吗啉基、N-甲基-哌嗪-4-基、N-乙酰基-哌嗪-4-基、1H-1，2，4-三唑)；烷基氨基(例如异丁基氨基、苄基氨基、羟基乙基氨基、甲氧基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、吗啉基乙基氨基、吗啉基丙基氨基、吡咯烷-2-酮-取代的丙基氨基、咪唑-乙基氨基、咪唑-丙基氨基)；芳基氨基(例如苯基氨基)；烷基氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基、异丁基氨基羰基)；烷基氨磺酰(例如丙基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二甲基氨基乙基羟基乙基氨基磺酰基、甲氧基乙基氨基磺酰基、甲氧基丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基乙基氨基磺酰基、咪唑-取代的丙基氨基磺酰基、羟基丙基氨基磺酰基、2-羟基丙基氨基磺酰基)；或磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基磺酰基、二甲基氨基丙基磺酰基、N-甲基-哌嗪-4-基-磺酰基、吗啉基-4-基-磺酰基、三氟甲基磺酰基)。
在特定的实施方案中，R7是H。在另一个特定的实施方案中，R7是任选地被取代的酰基。在另一个特定的实施方案中，R7是任选地被取代的烷基(例如甲基)。在另一个特定的实施方案中，R7是任选地被取代的酰基(例如乙酰基、苯甲酰基)。在另一个特定的实施方案中，R7是任选地被取代的芳基基团(例如苯基、苄基)。
在特定的实施方案中，R1是式IIa的基团。在所述实施方案中，R6可以是烷氧基并且o是1、2或3。特别的IIa基团是IIa1-IIa28：
在另一个特定的实施方案中，R1是式IIb的基团。在所述实施方案中，R6可以是烷基或卤代烷基(例如CF3)。特别的IIb基团是IIb1-IIb3：
Figure BPA00001276897400201
在特定的实施方案中，R1是式IIc的基团。在所述实施方案中，W可以是S并且o是0。在另一个特定的实施方案中，R1是式IId的基团。在所述实施方案中，o可以是0。在另一个特定的实施方案中，R1是式IIe的基团。在所述实施方案中，o可以是0。在另一个特定的实施方案中，R1是式IIf的基团。在所述实施方案中，o可以是0。
在另一个特定的实施方案中，R1是式IIn的基团。在所述实施方案中，o可以是0或2并且R6可以是烷基或芳基。在特定的实施方案中，基团IIn具有式IIn1：
Figure BPA00001276897400202
在另一个特定的实施方案中，R1是式IIo的基团。在所述实施方案中，o可以是0或2并且R6可以是烷基或芳基。在特定的实施方案中，基团IIo具有式IIo1：
Figure BPA00001276897400203
R2是卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基，各自任选地被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代，n是0-3，例如0或1。在特定的实施方案中，R2是羟基。在特定的实施方案中，R2是烷基或被卤素、甲基或三氟甲基取代的烷基。在特定的实施方案中，R2是酰基，例如烷酰基如乙酰基。在特定的实施方案中，R2是卤素，例如Cl或F。在另一个特定的实施方案中，R2是烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫化物、亚磺酰基、磺酰基、碳环或杂环，其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫化物、亚磺酰基、磺酰基、碳环和杂环各自任选地被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、磺酰基或烷氧基取代。在特定的实施方案中，R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫化物、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环或杂环，其中烷基、酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫化物、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环和杂环各自任选地被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代；m是0-3。在特定的实施方案中，R3是卤素(例如F)、羧基或任选地被取代的烷基(例如甲基、羟基甲基、二甲基氨基甲基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)或氨基甲酰基(例如二甲基氨基羰基)。在特定的实施方案中，m是0，即R3不存在。在另一个特定的实施方案中m是1-3。
在特定的实施方案中，本发明的化合物由通式Ib表示：
Figure BPA00001276897400211
其中X、R1、R3和m如本文定义并且R8是卤素。在一个实施方案中，本发明的化合物具有通式Ib并且X是NR4CO。在另一个实施方案中，化合物具有式Ib并且R3是H或甲基。
在另一个特定的实施方案中，本发明的化合物由通式Ib’表示：
Figure BPA00001276897400212
其中X、R3、R6、m和o如本文定义；R8是卤素；并且环B是碳环或杂环。在特定的实施方案中，R8是Cl。在特定的实施方案中，环B是苯基或吡啶基。在特定的实施方案中，X是NR4C(O)并且R4如本文定义。
在另一个特定的实施方案中，本发明的化合物具有通式Ic：
其中X、R1、R3和m如本文中定义。在一个实施方案中，本发明的化合物具有通式Ib并且X是NR4CO。在另一个实施方案中，化合物具有式Ic并且R3是H或甲基并且m是0或1。
在另一个特定的实施方案中，本发明的化合物具有通式Id：
Figure BPA00001276897400222
其中X、R1、R3和m如本文定义。在一个实施方案中，本发明的化合物具有通式Ib，并且X是NR4CO。在另一个实施方案中，化合物具有式Id并且R3是H、Cl或三氟甲基，且m是0或1。
本发明的特别化合物包括，但不限于以下化合物：
Figure BPA00001276897400231
Figure BPA00001276897400241
Figure BPA00001276897400251
Figure BPA00001276897400261
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Figure BPA00001276897400591
Figure BPA00001276897400601
Figure BPA00001276897400611
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。因此，所述化合物可以以非对映体、对映体或其混合物的形式存在。所述化合物的合成可以使用外消旋体、非对映体或对映体作为原料或作为中间体。非对映体化合物可以通过色谱法或结晶法分离。相似地，对映体混合物可以使用相同的技术或本领域已知的其他技术分离。不对称碳原子各自可以是R或S构型并且这些构型均在本发明的范围内。
本发明还包括上述化合物的前药。适合的前药包含已知的氨基保护基团和羧基保护基团，其在生理条件下经释放例如水解得到母体化合物。特别种类的前药是以下化合物：其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基基团中的氮原子被羟基(OH)基团、烷基羰基(-CO-R)基团、烷氧基羰基(-CO-OR)、酰基氧基烷基-烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R)基团取代，其中R是一价的或二价的基团并且如上定义或者是具有式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基的基团，其中P1和P2是相同或不同的并且是H、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷基或芳基。前药化合物可以通过使本发明的上述化合物与活化的酰基化合物反应以使本发明的化合物中的氮原子与活化的酰基化合物的羰基结合来制备。适合的活化的羰基化合物包含与羰基碳结合的良好的离去基，并且包括酰卤、酰胺、酰基吡啶鎓盐、酰基烷氧化物，特别是酰基苯氧化物如对硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟代苯氧基酰基和二氟苯氧基酰基。此类反应通常是放热的并且在较低温度如-78至约50℃下在惰性溶剂中进行。此类反应通常还在无机碱如碳酸钾或碳酸氢钠，或者有机碱如胺(包括吡啶、TEA等)存在下进行。于1997年4月15日提交的USSN 08/843,369(对应于PCT公布WO9846576)中描述了制备前药的一种方式，其全文援引加入本文。
合成
使用标准的有机合成方法，从可商购的原料和试剂制备本发明的化合物。应理解，用于制备本发明的化合物的合成方法将取决于化合物中存在的特定的取代基，并且正如有机合成中的常规，可能需要各种保护和脱保护步骤。其中Y不存在的本发明的化合物可以按照以下通用方案1通过Negishi偶联步骤来制备：
方案1
Figure BPA00001276897400631
其中吡啶基溴化锌(或者吡啶基氯化锌)与碘或溴取代的环A反应以得到最终化合物Ia。或者，可以按照方案2，使用硼酸化的环A的Suzuki偶联反应以提供适当的吡啶基和环A之间的连接来制备本发明的化合物Ia。
方案2
Figure BPA00001276897400632
在钯催化剂如PdCl2(dppf)存在下，使卤素-取代的环A与硼酯如频哪醇二硼烷反应，然后将所得的硼酸酯与2-卤素-取代的吡啶和钯催化剂一起加热以得到本发明的最终化合物Ia。
其中Y是NR4的本发明的化合物可以按照方案3，用期望的2-氨基吡啶通过钯催化的卤素-取代的环A的胺化来制备。
方案3
其中X是NR4CO的本发明的化合物可以按照通用方案4来制备，其中使胺-取代的环A与期望的酰氯Cl-C(O)-R1反应。
方案4
Figure BPA00001276897400641
或者，此类化合物可以通过羧基-取代的环A和胺-取代的R1基团(即R1-NR4H)的EDC催化偶联来制备。通过在酰化步骤中使用适合的硫代酰氯Cl-C(S)-R1，相同的方案可以用来制备本发明的硫代酰胺化合物，即X是NR4C(S)。
其中X是C(O)NR4的本发明的化合物可以按照方案5，通过使胺-取代的环A与羧基-取代的R1基团和EDC催化剂反应相似地进行制备。
方案5
Figure BPA00001276897400642
通过使用适合的硫代酸-取代的环A(例如-C(S)OH)或者通过用Lawesson试剂转化酰胺，相似的方案可以用来制备本发明的硫代酰胺化合物，即X是C(S)NR4。
其中X是NR4C(O)NH的本发明的化合物可以按照通用方案6，通过使胺-取代的环A与适合的异氰酸酯R1-NCO反应来制备。
方案6
Figure BPA00001276897400643
通过用适合的异硫氰酸酯R1-NCS替代异氰酸酯R1-NCO，相同的方案可以用来制备本发明的硫脲化合物，即X是NR4C(S)NH。
其中X是NR4SO2的本发明的化合物可以按照通用方案7，通过使胺-取代的环A与适合的磺酰氯R1-S(O2)Cl在非亲核性碱如TEA或二异丙基乙胺的存在下反应形成期望的磺酰胺来制备。
方案7
Figure BPA00001276897400651
其中X是NR4SO的本发明的化合物相似地使用适合的亚磺酰氯R1-SO-Cl替代磺酰氯R1-S(O2)Cl来制备。
其中X是NHCO的具有式Ib’的结构(即式Ib”)的本发明的化合物可以按照通用方案8来制备，其中R3、R6、m和o如本文定义，并且Q是Cl、Br或I；Q’是卤素、OH、OR，其中R是活化基团；L是Br、I或OTf(例如O-SO2-CF3)：
方案8
Figure BPA00001276897400652
在Negishi偶联反应中，在适合的催化剂如钯四(三苯基膦)复合物(Pd(PPh3)4)的存在下，使卤化锌吡啶试剂(a)与2-氯-5-硝基-苯试剂(b)反应。在特定的实施方案中，用三苯基膦(PPh3)使所述钯四(三苯基膦)催化剂稳定。在特定的实施方案中，Q是Br。在特定的实施方案中，L是I。在特定的实施方案中，所述偶联反应在约50℃-约60℃下进行。
所述硝基苯试剂(b)可以经由在硫酸水溶液中用亚硝酸钠活化相应的胺(即2-氯-5-硝基苯胺)并用L基团(例如用KI、KBr)置换来获得。在特定的实施方案中，L是I。在特定的实施方案中，所述反应在低于15℃约下进行。
在酸存在下，用例如Fe、Zn或SnCl2还原所得的中间体(c)得到胺中间体(d)。在特定的实施方案中，在例如AcOH存在下，在EtOH中用Fe还原中间体(c)。在特定的实施方案中，在例如AcOH存在下，在EtOH中用Zn还原中间体(c)。在特定的实施方案中，在例如HCl存在下，在EtOH中用SnCl2还原中间体(c)。在特定的实施方案中，所述还原反应在约60℃下进行。
最后，使中间体(d)与活化的酸(e)反应得到最终化合物Ib”。在特定的实施方案中，所述活化的酸(e)是酰卤(例如Q’是氯)或者活化的酯(例如Q’是O-EDC)。在特定的实施方案中，最终反应在约0℃下进行。
本发明的化合物抑制hedgehog信号传导，并且可用于治疗与异常hedgehog信号传导相关的癌症，例如当Patched不能够或者不足以抑制Smoothened(Ptc丧失功能表型)时和/或当Smoothened是活性的，而与Patched的抑制(Smo获得功能表型)无关时。此种癌症类型的实例包括基底细胞癌、神经外胚层瘤如成神经管细胞瘤、脑膜瘤、血管瘤、成胶质细胞瘤、胰腺癌、鳞状肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食管癌、胃癌、胆道癌、肾癌、甲状腺癌。本发明的化合物可以在给药其他抗癌疗法如放射疗法或化学疗法之前给药、与其同时给药或者在其之后给药。适合的细胞增殖抑制性化学治疗化合物包括但不限于：(i)抗代谢药，如阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟-2’-脱氧尿苷、吉西他滨、羟基脲或甲氨蝶呤；(ii)DNA-裂解剂，如博来霉素；(iii)DNA-交联剂，如苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺或氮芥；(iv)插入剂，如阿霉素(多柔比星)或米托蒽醌；(v)蛋白合成抑制剂，如L-天冬酰胺酶、环己米特、嘌罗霉素或白喉毒素；(Vi)拓扑异构酶I毒素，如喜树碱或托泊替康；(vii)拓扑异构酶II毒素，如依托泊苷(VP-16)或替尼泊苷；(viii)定向微管的药，如秋水仙酰胺、秋水仙碱、紫杉醇、长春碱或长春新碱；(ix)激酶抑制剂，如黄酮吡多、星孢素、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羟基星孢素)；(x)不同种类的研究试剂，如硫铂(thioplatin)、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832)；多酚类，如槲皮素、白藜芦醇、四羟反式芪、没食子酸表棓儿茶素、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；(xi)激素类，如糖皮质激素或芬维A胺；(xii)激素拮抗剂，如他莫昔芬、非那雄胺或LHRH拮抗剂。在特定的实施方案中，本发明的化合物与选自顺铂、多柔比星、紫杉醇、泰索帝和丝裂霉素C的细胞增殖抑制性化合物联合给药。
可用于本发明中的另一类活性化合物是能够通过结合至死亡受体来敏化或诱导凋亡的那些化合物(“死亡受体激动剂”)。此类死亡受体激动剂包括死亡受体配体如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子β(TNF-β、淋巴毒素-α)、LT-β(淋巴毒素-β)、TRAIL(Apo2L、DR4配体)、CD95(Fas、APO-1)配体、TRAMP(DR3、Apo-3)配体、DR6配体以及所述任何配体的片段和衍生物。在特定的实施方案中，所述死亡受体配体是TNF-α。在另一个特定的实施方案中，所述死亡受体配体是Apo2L/TRAIL。此外，死亡受体激动剂包括死亡受体的激动性抗体，例如抗-CD95抗体、抗-TRAIL-R1(DR4)抗体、抗-TRAIL-R2(DR5)抗体、抗-TRAIL-R3抗体、抗-TRAIL-R4抗体、抗-DR6抗体、抗-TNF-R1抗体和抗-TRAMP(DR3)抗体，以及所述任何抗体的片段和衍生物。
为了敏化细胞的凋亡，本发明的化合物还可以与放射疗法联用。短语“放射疗法”是指在肿瘤治疗中使用电磁辐射或粒子辐射。放射疗法基于以下的原理：递送至靶区域的高剂量辐射会导致肿瘤和正常组织中的生殖细胞的死亡。放射剂量方案通常根据辐射吸收剂量(rad)、时间和级别确定，并且必须由肿瘤学家小心地确定。患者接受的辐射量将取决于各种因素，包括肿瘤位置与身体其他器官的关系，和肿瘤的扩散程度。放射疗法中已给出放射治疗剂的实例，但不限于这些实例，并且其是本领域已知的(Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles I and Practice ofOncology，24875(Devita等人，第4版，卷1，1993)。放射疗法中的近期进展包括三维正型外粒子束辐射(three-dimensional conformal external beamradiation)、强度调制的放射疗法(IMRT)、立体定向放射外科手术(stereotacticradiosurgery)和近距治疗(间质放射疗法)，后者将辐射源作为植入“种子”直接置于肿瘤中。这些更新的治疗模式将较高剂量的辐射施加于肿瘤，这使得它们比标准外粒子束放射疗法具有更高的有效性。
使用释放β的放射性核的电离辐射被认为对于放射治疗应用是最有效的，这是由于电离粒子(电子)的适度的传能线密度(LET)及其适中的范围(在组织中通常为若干毫米)。γ-射线在较低剂量水平下递送至远得多的距离。α-粒子代表另一个极端，它们递送非常高的LET剂量，但是具有非常有限的范围，因此必须与受治疗的组织的细胞紧密接触。此外，α-粒子放射物通常是重金属，这限制了可能的化学并存在因来自受治疗部位的放射性核的泄漏所致的不适当的危险。取决于受治疗的肿瘤，所有种类的发射体都可被认为在本发明的范围内。此外，本发明包括非电离型辐射类型，例如紫外辐射(UV)、高能量可见光、微波辐射(过热疗法hyperthermia therapy)、红外线(IR)辐射和激光。在本发明的特定的实施方案中，应用UV辐射。
本发明的化合物抑制血管发生，并因此可用于治疗由血管发生介导的疾病或病症如肿瘤，特别是实体瘤，例如结肠、肺、胰腺、卵巢、乳腺的实体瘤和神经胶质瘤。此外，本发明的化合物可用于治疗黄斑变性，例如湿性(wet)年龄相关性黄斑变性。本发明的化合物还可用于治疗炎性/免疫性疾病如克罗恩病、炎性肠病、斯耶格伦综合征、哮喘、器官移植排斥反应、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、银屑病和多发性硬化。本发明的化合物还可用作脱毛剂。
本发明还包括包含本发明的化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备此类组合物和药物的方法。典型地，用于本发明的方法中的本发明的化合物通过在环境温度下，在适合的pH下，并以期望的纯度，与生理学可接受的载体(即，在用于未经精制的剂型中的剂量和浓度下对接受方无毒性的载体)混合而制备。所述制剂的pH主要取决于特定用途和化合物的浓度，但是其范围可以是约3-约8。特定的制剂是pH为5的乙酸盐缓冲剂。本文使用的化合物可以在无菌的制剂中。所述化合物可以以固体组合物的形式储藏，但是冻干的制剂或水溶液剂也是可接受的。
本发明的组合物将以符合良好医药规程的方式进行配制、服药和给药。在此背景下的考虑因素包括：要治疗的具体疾病、要治疗的具体哺乳动物、患者个体的临床状况、病症的起因、活性物质递送部位、给药方法、给药时间表以及执业医务人员已知的其他因素。要给药的化合物的“有效量”将取决于所述因素，且是降低hedgehog途径信号传导所需的最低量，或者是导致应答于hedgehog信号传导而降低肿瘤的大小、体积或质量所需的最低量，或者是相对于在不给药本发明的化合物时的增量而言降低所述肿瘤的大小、体积或质量的增量所需的最低量。或者，所述化合物的“有效量”是指降低恶性细胞的数量或者降低恶性细胞数量的增长速率所需的量。或者，“有效量”是使患有抗-hedgehog途径敏感性肿瘤的患者的存活率增高所需的本发明的化合物的量。所述量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体而言有毒的量。对于非恶性适应征，“有效量”是指减轻特定适应征或其症状的严重性所需的本发明的化合物的量。
一般而言，每剂经非消化道给药的本发明的化合物的初始药学有效量的范围为约0.01-约100mg/kg，例如约0.1-约20mg/kg患者体重/天，例如约0.3-约15mg/kg/天。口服单位剂型如片剂和胶囊剂可以包含约25-约1000mg的本发明的化合物。
本发明的化合物可以通过任何适合的方法给药，包括：口服给药、局部给药、透皮给药、非消化道给药、皮下给药、直肠给药、腹膜内给药、肺内给药和鼻内给药，以及损伤内给药，任选地用于局部治疗。非消化道输注包括：肌肉内给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药或皮下给药。适合的口服剂型的实例是片剂，其包含约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg的本发明的化合物，以及约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉碎的成分一起混合，然后与PVP溶液混合。可以使用常规的设备将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，并压制成片剂。气雾剂可以通过将本发明的化合物(例如5-400mg)溶于适合的缓冲溶液如磷酸盐缓冲液中，任选地，加入渗透压调节剂(tonicifier)如盐如氯化钠进行制备。通常将所述溶液过滤，例如使用0.2微米过滤器过滤，以除去杂质和污染物。局部制剂包括：软膏剂、乳膏剂、洗剂、散剂、溶液剂、阴道药栓剂、喷雾剂、气雾剂和胶囊剂。软膏剂和乳膏剂可以用水性的或油性的基质与额外的适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂进行配制。所述基质可以包括水和/或油如液体石蜡或植物油如花生油或蓖麻油或溶剂如聚乙二醇。可使用的增稠剂包括：软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡醇、聚乙二醇、微晶蜡和蜂蜡。洗剂可以用水性或油性的基底配制，并且可以包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂或增稠剂。外部用散剂可以借助于任何适合的粉末状基质如滑石、乳糖或淀粉进行配制。滴剂可以用额外包含一种或多种分散剂、增溶剂或助悬剂的水性的或非水性的基质配制。
实施例
将参考以下实施例更充分地理解本发明。但是不应将它们解释为限制本发明的范围。本文使用的缩写如下：
BuOH：丁醇；
DIPEA：二异丙基乙胺；
DMA：N，N-二甲基乙酰胺；
DMAP：4-二甲基氨基吡啶；
DME：1，2-二甲氧基乙烷；
DMF：二甲基甲酰胺；
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐；
HPLC：高压液相色谱
MPLC：中压液相色谱
NBS：N-溴琥珀酰亚胺；
TEA：三乙胺；
TASF：三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐；
THF：四氢呋喃；
EtOH：乙醇；
MeOH：甲醇；
μL：微升
除非另外说明，所有试剂均是商购获得。反应使用经烘箱干燥的玻璃器具在氮气氛下进行。空气和湿度敏感性液体和溶液通过注射器或不锈钢套管进行转移。有机溶液在减压下(约15mm Hg)通过旋转蒸发进行浓缩。除非另外说明，所有使用的溶剂均商购获得。产物的色谱纯化通过使用IscoCombiFlash Companion和介质进行。给出反应时间仅是出于说明性目的。通过薄层色谱(TLC)和液相色谱-质谱(LC-MS)跟踪反应过程。在EM Science硅胶60F254板(250μm)上进行薄层色谱(TLC)。通过荧光淬灭使经展开的色谱可视化。用Shimadzu 10AD LC在Phenomenex柱(50x 4.6mm，5μm)上在3mL/min下运行获得LC-MS。使用Shimadzu SPD-10A检测器在214和254nm下监测。单四极质谱在Applied Biosystems质谱仪上进行。在Varian Inova光谱仪上，对于1H在400MHz下运行获得核磁共振(NMR)谱，并且以四甲基甲硅烷(TMS)为内标(ppm，百万分之一)。1H NMR的数据记录如下：化学位移(δ，ppm)、多重态(s，单峰；bs，宽单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint，五重峰；sext，六重峰；hept，七重峰；m，多重峰；bm，宽多重峰)，和积分。所有最终产物的结构和纯度均通过至少以下技术中的至少一种进行测定：LC-MS、NMR、TLC。
实施例1通用方法
按照以下通用方法制备实施例2-51的化合物。
A：Suzuki偶联方法
将2M碳酸钾水溶液(5.0eq)和4∶1甲苯∶乙醇混合物(2.5mL)加入装有适当的硼酸酯(2.6eq)、芳基卤化物(0.35mmol，1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.04eq)的微波用小瓶中。密封小瓶，然后在微波中在搅拌下加热至160℃，持续10分钟。将此溶液倾倒在2M氢氧化钠水溶液(20mL)上，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，干燥(MgSO4)，然后浓缩。在硅胶上经色谱纯化粗产物(条件如下所示)得到期望的产物。
B：Negishi偶联方法
Figure BPA00001276897400721
X＝I或Br
R＝H、3-Me、4-Me、5-Me、6-Me
将芳基溴化锌(0.5M，在THF中，2.5eq)加入装有适当的芳基卤化物(1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.04eq)的经烘箱干燥的微波用小瓶中。密封此小瓶，然后在微波中在搅拌下加热至140℃，持续10分钟。浓缩粗反应混合物，然后在硅胶上经色谱纯化(条件如下所示)得到期望的产物。
C：芳基硝基基团的铁还原
R＝I或吡啶-2-基
在60℃下，将在AcOH/EtOH(1∶1，0.42M)中的适当的硝基芳基(1mmol，1eq)缓慢地加入铁粉(6.0eq)在AcOH/EtOH(1∶2，2M)中的溶液。在70℃下搅拌此溶液30-60分钟。将此反应混合物冷却至23℃，经C盐(celite)过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后浓缩。将油状残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2x15mL)和水(2x10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。此油状残余物未经进一步纯化即使用。
D：酰胺键形成
Figure BPA00001276897400731
R＝I或吡啶-2-基
在指定温度下，将酰氯(1.05-1.1eq)加入苯胺(1.0eq)和TEA(1.1-1.5eq)在二氯甲烷中的溶液中。搅拌此溶液0.5-3小时，倒入饱和NaHCO3水溶液中，用二氯甲烷萃取两次，干燥(MgSO4)，然后浓缩。在硅胶上经色谱纯化粗产物(条件如下所示)得到期望的产物。
E：EDC酰胺键形成
Figure BPA00001276897400732
R＝I或吡啶-2-基
将羧酸(1.1eq)加入苯胺(1.0eq)和EDC(1.4eq)在二氯甲烷(0.7M，在苯胺中)中的溶液中。在23℃下搅拌此溶液2小时，倒入1∶1饱和NH4Cl水溶液和水的混合物，用二氯甲烷萃取两次，干燥(MgSO4)，然后浓缩。在硅胶上经色谱纯化粗产物(条件如下所示)得到期望的产物。
F：胺加成至2-氯吡啶
NHRR’＝乙醇胺、苯胺(analine)、苄胺、2-甲基丙胺、N-甲基哌嗪、吗啉、2-吗啉基乙胺
在密封管中，将伯胺或或仲胺(5eq)在BuOH或BuOH/乙二醇的混合物中加热到170-220℃，持续20min。在减压下除去BuOH。在使用乙二醇的情况中，用水稀释此反应，并将产物萃取入乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)，然后浓缩。粗残余物经反相HPLC纯化得到期望的产物。
G：用HATU偶联酰胺键
Figure BPA00001276897400741
将苯胺(1.0eq)加入羧酸(1.1eq)、HATU(1.1eq)和DIPEA(2eq)在DMF(0.1-0.2M)中的混合物中。搅拌过夜后，用0.1N氢氧化钠或饱和NaHCO3稀释此反应混合物，萃取入乙酸乙酯中，然后用盐水洗涤合并的有机层。干燥有机层(MgSO4)、浓缩，然后经反相HPLC纯化此粗混合物。
H：制备磺酰胺苯甲酸
Figure BPA00001276897400742
在4℃下，将氯代磺酰基苯甲酸(1.0eq)加入胺(1.1eq)在10-20％DIPEA/甲醇(1M)中的溶液。1h后，浓缩此反应混合物，经反相HPLC纯化粗残余物。
I：三氟甲磺酸2-吡啶基酯的锡烷基化
将四(三苯基膦)钯(0.04eq.)在甲苯(1mL)中的溶液加入三氟甲磺酸芳基酯(1eq)、双-三烷基锡(1.05eq)和氯化锂(3eq)在二氧六环中的经脱气的溶液。加热回流2小时，冷却至23℃，用乙酸乙酯稀释，用10％NH4OH(aq)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。此粗物质未经进一步纯化即使用。
J：取代的吡啶的锡烷基化
Figure BPA00001276897400751
在0℃下，将正丁基锂(6eq，2.5M，在己烷中)逐滴加入二甲基氨基乙醇(3eq)在己烷中的溶液中。在0℃下搅拌此溶液30分钟，然后滴加入取代的吡啶(1eq)。在0℃下再另外搅拌此溶液1小时，然后冷却至-78℃。逐滴加入三烷基锡在己烷中的溶液。在-78℃搅拌此溶液30分钟，温热至0℃，用水终止，用醚萃取2次，干燥(MgSO4)，然后浓缩。
K：Stille偶联
Figure BPA00001276897400752
将钯催化剂(0.02eq)加入芳基碘化物(1eq)、芳基锡烷(2eq)和三苯基膦(0.16eq)在NMP中的经脱气的溶液中。在微波中加热至130℃，持续15分钟。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用10％NH4OH(aq)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化。
L：烷基醚的合成
在微波中将羟基吡啶(1eq)、烷基碘(过量)和碳酸铯在NMP中的溶液加热至100℃，持续10分钟。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用10％NH4OH(aq)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化。
M：甲酯皂化
用LiOH(2eq)在50/50THF/水混合物中水解甲酯(1eq)。反应完成时，在减压下蒸发THF，并用HCl将此溶液酸化至pH 2。过滤并干燥所得固体，得到纯的酸。
N：在游离酸官能团存在下溴化
将对甲基苯甲酸(1eq)与过氧化苯甲酰(0.1eq)和N-溴代丁二酰亚胺(0.9eq)在5％AcOH在苯的溶液中混合，并在微波中在120℃下加热5-15分钟。用乙酸乙酯(含有1％AcOH)和己烷溶剂系统经ISCO快速色谱从原料和二溴产物中分离出产物。
O：溴的甲亚磺酸钠置换
向溴代原料(1eq)加入甲亚磺酸钠在DMF中的溶液(2eq)并在微波中加热至120℃，持续5分钟。或者，在油浴中将此反应加热至60℃，持续若干小时直至完成。在减压下浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和水中萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后在真空中浓缩得到通式的甲基砜。
P：溴的胺置换
Figure BPA00001276897400772
向溴代原料(1eq)中加入适当的胺在DMSO或BuOH中的溶液(3eq)，并在室温搅拌直至完成。对于亲核性较低的胺或苯胺，使用150°-170℃的微波条件，持续15分钟来迫使其完全反应。将粗反应浓缩至干，并且若此反应所得为中间体，则用乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐萃取，或者若此反应所得为最终产物，则通过HPLC来纯化。
Q：卤素的硫醇置换
Figure BPA00001276897400773
对溴甲基苯甲酸酯(1eq)经碳酸钾(或碳酸铯)(1.5eq)及适当的硫醇衍生物(1，1eq)在DMF(或CH3CN)中处理，并在室温下过夜搅拌。在真空中蒸发DMF，并用乙酸乙酯和水萃取此反应。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后浓缩得到硫醇或衍生化的硫醇化合物。
R：过一硫酸氢钾氧化
Figure BPA00001276897400781
将衍生化的硫醇(1eq)溶于MeOH中，同时分开地将过一硫酸氢钾(2eq)溶于一半量的水中。当所有过一硫酸氢钾均溶解时，立刻将此溶液加入硫醇在MeOH中的溶液中并搅拌直至完成。在真空中蒸发MeOH，然后用乙酸乙酯萃取剩下的水2次。用硫酸镁干燥有机层，然后浓缩得到砜。
S：环氧化物在氧化铝表面处的硫醇解
Figure BPA00001276897400782
在室温下将环氧化物(1.0eq)、苯硫酚(1.5eq)和中性氧化铝(～70eq)在二乙醚中的混合物搅拌3h，同时通过TLC监测。通过C盐过滤此反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)得到β-羟基硫化物产物。
T：将氰基团转化为羧酸
Figure BPA00001276897400783
将苯甲腈(1.0eq)和氢氧化钠(2.0eq)在H2O中的溶液加热至120℃，持续2h。将此反应混合物冷却至室温，并用HCl酸化至pH 2。所得固体经过滤得到纯的酸产物。
U：酚类的烷基化
Figure BPA00001276897400791
将酚溶于DMF(1.0ml)。加入碳酸铯(1.0eq.)和烷基溴或烷基碘(1.0-2.0eq.)，并在室温下搅拌此反应18hr，或者在50℃下搅拌1-24小时。用水终止此反应，并用乙酸乙酯萃取2次。用水(1次)、盐水(1次)洗涤有机萃取液，用MgSO4干燥，然后蒸发得到粗油状物，将其在反相HPLC上纯化。
V：用酰氯和苯胺形成酰胺键
Figure BPA00001276897400792
将苯胺溶于THF(1.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。加入MP-碳酸盐(1.5eq.)和酰氯(1.1eq.)，并在室温下搅拌此溶液18小时。用甲醇和二氯甲烷稀释此反应，然后过滤除去MP-碳酸盐。将母液蒸发至固体，并用反相HPLC纯化。
W：由亚氨基酸根形成脒
Figure BPA00001276897400801
在室温下用伯胺或仲胺(1.5eq.)处理新制备的亚氨基酸根在甲醇中的溶液，持续18小时。在旋转蒸发器上除去甲醇，然后通过反相HPLC纯化残余物。
X：4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸
步骤1.制备4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯-向配有机械搅拌器、回流冷凝管、内部温度探针和氮气鼓泡器的1L三颈烧瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸(50.35g，1eq.，Hongda)和甲醇(350mL)，并将反应器内容物冷却至0℃。以使其内部温度保持低于30℃的速率缓慢地加入乙酰氯(27.6g，1eq.)。将此反应混合物加热至回流，持续16小时，直至通过LC不再检测到原料。反应完成时，将反应器内容物冷却至室温，并通过旋转蒸发器将此反应混合物浓缩成油状物。然后用二氯甲烷(100mL)稀释此油状物，并用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。此有机层经旋转蒸发器浓缩得到黄色油状的4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(51.22g，95.5％)。
步骤2.4-(2-羟基-2-甲基丙硫基)-2-甲基苯甲酸-向配有机械搅拌器、回流冷凝管、内部温度探针和氮气鼓泡器的12L三颈圆底烧瓶中加入4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(500g)、甲苯(4,000mL)、3-巯基丙酸2-乙基己基酯(715g)和二异丙基乙胺(564g)。通过重复3次真空/氮气的循环来使反应器内容物脱气。然后向此反应器中加入Pd2(dba)3(59.97g)和Xantphos(63.15g)并通过重复1次真空/氮气的循环进行脱气。然后将反应器内容物加热至95-100℃，持续16小时，直至通过LC不再检测到原料。一旦反应完成，将反应器内容物冷却至45℃。然后向此反应器中加入Florisil(1000g)，并在50℃下搅拌反应器的内容物2小时，直至通过LC不再检测到中间体物质。反应完成时，将反应器内容物冷却至室温，并在C盐垫上过滤。用乙酸乙酯(4000mL)洗涤滤饼，并通过旋转蒸发器将此滤液浓缩成油状物。然后用甲醇(9000mL)将此油状物转移回反应器中，并向此反应器中加入甲醇钠(327g)。(放热加入，ΔT～10℃)。然后将反应器内容物加热至50℃，持续1小时，直至通过LC不再检测到中间体物质。然后向反应器中加入2，2-二甲基氧杂环丙烷(236g)(放热加入，ΔT～10℃)，并在50℃继续加热内容物1小时，直至通过LC不再检测到中间体物质，然后向反应器中加入水(500mL)和一水合氢氧化锂(91g)，然后加热至60℃，持续12小时，直至通过LC不再检测到中间体物质。反应完成时，将反应器内容物冷却至室温，然后经旋转蒸发器浓缩成油状物，随后用水(18L)稀释，用二氯甲烷(2x4L)萃取，用庚烷(2x4L)洗涤含水部分，用浓HCl酸化含水部分(使温度保持低于35℃)，并用二氯甲烷(2x16L)萃取。用水(1x8L)洗涤各有机部分，然后浓缩至干得到黄色固体的4-(2-羟基-2-甲基丙硫基)-2-甲基苯甲酸(472g，90％收率)。
步骤3.合成4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸-向配有机械搅拌器、内部温度探针和氮气鼓泡器的2000mL反应器中加入4-(2-羟基-2-甲基丙硫基)-2-甲基苯甲酸(52g)、甲醇(370mL)、水(370mL)和过一硫酸氢钾(146g)。(观察到略微的放热，ΔT～15℃)并在室温下搅拌18hr，直至通过LC检测不再存在原料。经旋转蒸发器除去甲醇，并将反应器内容物溶于5％碳酸氢钠溶液(3L)，加入乙酸乙酯(2L)，然后用浓HCl酸化至pH 1。有机物经旋转蒸发器浓缩至干，得到白色固体的4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸(52g，88％收率，96.47面积％，通过LC)。
实施例26-(2-吗啉基乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897400821
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和2-吗啉基乙胺在丁醇(0.5mL)中实行方法F。粗反应经反相HPLC纯化，得到6-(2-吗啉基乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺，为白色固体。MS(Q1)438.3(M)+。
实施例3 N，N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-双[6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3]-甲酰胺
Figure BPA00001276897400822
用2-吡啶基溴化锌(4mL，2.0mmol，0.5M，在THF中)和3-溴-4-氯-硝基苯(236mg，1.0mmol)实行方法B。在硅胶上经色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷)得到2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶，为浅黄色固体。
用2-(2-氯-5-硝基苯基)吡啶(122mg，0.52mmol)实行方法C，得到4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺，为浅黄色固体，未经进一步纯化即使用。
使用4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg，0.2mmol)实行方法D。粗残余物经硅胶色谱法纯化(15-60％乙酸乙酯/己烷)得到N，N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-双[6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3]-甲酰胺，为油状残余物：TLC Rf＝0.42(35％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.72(m，1H)，7.84(d，2H0，7.77(dd，1H)，7.68(m，1H)，7.57(d，1H)，7.51(m，3H)，7.33(m，1H)，7.12(dd，1H)，2.78(s，6H)；MS(Q1)579(M)+。
实施例4 N-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺
Figure BPA00001276897400831
在23℃下，在方法D中使用4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg，0.2mmol)和3，5-二甲氧基苯甲酰氯(43mg，0.216mmol)，持续2小时。粗残余物经结晶纯化(CH2Cl2/己烷)得到N-(4-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)-3，5-二甲氧基苯甲酰胺，为灰白色固体：TLC Rf＝0.30(15％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.72(m，1H)，7.91(m，1H)，7.88(dd，1H)，7.78(m，2H)，7.74(dd，1H)，748(d，1H)，7.35(m，1H)，6.96(d，2H)，6.62(t，1H)，3.82(s，6H)；MS(Q1)369(M)+。
实施例5 5-乙酰基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BPA00001276897400832
在23℃下，在方法E中，使用4-氯-3-碘苯胺(2.5g，9.88mmol)和5-乙酰基噻吩-2-甲酸(1.85g，10.8mmol)，持续2小时。粗物质经硅胶色谱法纯化(20-100％乙酸乙酯/己烷)得到5-乙酰基-N-(4-氯-3-碘苯基)噻吩-2-甲酰胺，为黄色固体。
在方法B中使用5-乙酰基-N-(4-氯-3-碘苯基)噻吩-2-甲酰胺(202mg，0.5mmol)和2-吡啶基溴化锌(2.5mL，1.25mmol，0.5M，在THF中)。通过硅胶色谱法纯化(10-100％乙酸乙酯/己烷)得到5-乙酰基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺，为黄色固体：TLC Rf＝0.19(50％乙酸乙酯/己烷)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.96(bs，1H)，8.67(d，1H)，7.79(dt，1H)，7.68(m，3H)，7.61(d，1H)，7.58(d，1H)，7.37(d，1H)，7.32(m，1H)，2.58(s，3H)；MS(Q1)357.0(M)+。
实施例6 N-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897400841
在方法B中使用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(142mg，0.32mmol)和6-甲基-2-吡啶基溴化锌(1.75mL，0.5M在THF中)。通过硅胶色谱法纯化(5-100％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体：TLC Rf＝0.23(30％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.81(bs，1H)，7.95(dd，1H)，7.67(m，3H)，7.53(t，2H)，7.38(d，1H)，7.07(d，1H)，2.71(s，3H)，2.43(s，3H)；MS(Q1)406.1(M)+。
实施例7 N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897400842
在方法B中使用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.34mmol)和4-甲基-2-吡啶基溴化锌(1.7mL，0.5M在THF中)。通过硅胶色谱法纯化(5-75％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体：TLC Rf＝0.23(35％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.62(bs，1H)，8.12(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.58(d，1H)，7.47(m，3H)，7.18(d，1H)，6.89(d，1H)，2.62(s，3H)，2.38(s，3H)；MS(Q 1)406.3(M)+。
实施例85-乙酰基-N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺
在方法B中使用5-乙酰基-N-(4-氯-3-碘苯基)噻吩-2-甲酰胺(203mg，0.5mmol)和4-甲基-2-吡啶基溴化锌(2.5mL，1.25mmol，0.5M，在THF中)。通过硅胶色谱法纯化(30-100％乙酸乙酯/己烷)得到5-乙酰基-N-(4-氯-3-(5-甲基吡啶-2-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺，为黄色固体：TLC Rf＝0.25(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.52(bs，1H)，8.51(d，1H)，7.60(m，4H)，7.39(s，1H)，7.29(d，1H)，7.14(d，1H)，2.55(s，3H)，2.42(s，3H)；MS(Q1)371(M)+。
实施例9 N-(4-氯-3-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897400852
用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(440mg，1.0mmol)和4-甲基-2-吡啶基溴化锌(5mL，在THF中的0.5M溶液)实行方法B。粗残余物经硅胶色谱法纯化(5-100％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(4-甲基吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体：TLCRf＝0.43(35％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.39(bs，1H)，8.11(dd，1H)，7.87(s，1H)，7.61(d，1H)，7.59(d，1H)，7.49(m，3H)，2.66(s，3H)，2.21(s，3H)；MS(Q1)406.1(M)+。
实施例10 N-(4-氯-3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001276897400861
在23℃下，在方法E中使用4-氯-3-碘苯胺(1.01g，4mmol)和3，5-二甲基-4-异噁唑甲酸(0.565g，4mmol)、EDC(1.32g，6.8mmol)、TEA(0.5mL)、DMAP(50mg，0.4mmol)，持续过夜。粗反应经硅胶色谱法纯化(0-15％乙酸乙酯/CH2Cl2)得到3，5-二甲基-N-(4-氯-3-碘苯基)异噁唑-4-甲酰胺，为白色固体。
用3，5-二甲基-N-(4-氯-3-碘苯基)异噁唑-4-甲酰胺(190mg，0.5mmol)和3-甲基-2-吡啶基溴化锌(2.5mL，在THF中的0.5M溶液)实行方法B。粗反应经硅胶色谱法纯化(5-100％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(4-氯-3-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺，为白色固体：TLC Rf＝0.43(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(bs，1H)，7.68(m，2H)，7.48(m，3H)，2.70(s，3H)，2.49(s，3H)，2.21(s，3H)；MS(Q1)342.3(M)+。
实施例11 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897400871
将N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(220mg，0.5mmol)、2-氨基吡啶(40mg，0.42mmol)、叔丁醇钾(66mg，0.59mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.21mmol)、dppf(24mg，0.042mmol)在甲苯(2.1mL)中加热至100℃，持续1.5天。将此溶液冷却至23℃，用醚稀释，经C盐过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后浓缩。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ11.53(s，1H)，9.68(s，1H)，8.05(m，2H)，7.85(m，2H)，7.55(d，1H)，7.26(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.91(t，1H)，6.88(d，1H)，2.75(s，3H)；MS(Q1)407.0(M)+。
实施例12 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰胺
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和N-甲基哌嗪在丁醇(0.5mL)中实行方法F。粗反应经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰胺，为白色固体。MS(Q1)408.4(M)+。
实施例13 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(异丁基氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897400881
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和2-甲基丙胺在丁醇(0.5mL)中实行方法F。粗反应经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(异丁基氨基)吡啶-3-甲酰胺，为白色固体。MS(Q1)381.1(M)+。
实施例14 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-吗啉基吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897400882
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和吗啉在丁醇(0.5mL)中实行方法F。粗反应经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-吗啉基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体。MS(Q1)401.3(M)+。
实施例15 6-(苄基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897400883
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和苄胺在丁醇(0.5mL)中实行方法F。粗反应经反相HPLC纯化得到6-(苄基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺，为白色固体。MS(Q1)415.1(M)+。
实施例16 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(苯基氨基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897400891
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和苯胺在丁醇(0.5mL)中实行方法F。粗反应经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(苯基氨基)吡啶-3-甲酰胺，为白色固体。MS(Q1)401.0(M)+。
实施例17 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897400892
使用1-氯-2-碘-4-硝基苯(283mg，1mmol)，实行方法C制备4-氯-3-碘苯胺，其未经进一步纯化即使用。
在0℃，使用4-氯-3-碘苯胺(225mg，0.889mmol)和6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰氯(237mg，0/93mmol，1.05eq)，实行方法D，持续30分钟。粗残余物经硅胶色谱法纯化(2-50％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，为白色固体。
使用N-(4-氯-3-碘苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(88mg，0.2mmol)和2-吡啶基溴化锌(1mL，0.5mmol，0.5M，在THF中)实行方法B。通过硅胶色谱法纯化(10-80％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺，为黄色固体：TLC Rf＝0.28(35％乙酸乙酯/己烷)；TLC Rf＝0.28(35％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3，400MHz)8.88(bs，1H)，8.41(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.74(m，4H)，7.52(d，1H)，7.22(m，1H)，2.75(s，3H)；MS(Q1)392(M)+。
可选的合成方法如下。将75g(435mmol)的2-氯-5-硝基苯胺加入至配有机械搅拌器的3L三颈烧瓶中的水(600mL)和浓硫酸(60mL)的溶液中。将此溶液冷却至0℃，并缓慢地加入亚硝酸钠(34.2g，496mmol)在水(130mL)中的溶液。搅拌此混合物1/2hr，然后在1/2hr内逐滴加入碘化钾(130g，783mmol)在水(520mL)中的溶液，保持温度低于15℃。搅拌此溶液2hr，然后用EtOAc(3x 500mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和Na2S2O3(2x 500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗品碘化物溶于热iPrOH(500mL)，并加入己烷(200mL)。在搅拌下使此反应冷却，在0℃搅拌2hr后，通过抽吸过滤收集产物得到90g(318mmol，73％)2-氯-5-硝基-碘苯，为浅棕褐色结晶固体。
在烘箱干燥烧瓶中，将2-氯-5-硝基-碘苯(5g，17.6mmol)溶于5mLDMA，并加入2-吡啶基溴化锌(53mL，26.5mmol，0.5M，在THF中)的0.5M溶液。用N2将此溶液脱气1/2hr，加入PPh3(0.185g，0.7mmol)和Pd(PPh3)4(0.825g，0.7mmol)，用若干mL THF冲洗入，并将此溶液再脱气10min，然后在N2下加热至60℃。根据TLC，此反应在～8h内完成，冷却至RT，然后倒入EtOAc/2.5N NaOH(500mL)的1∶1混合物。搅拌此溶液10min，通过含有C盐的粗烧结过滤器以除去固体，然后萃取。用盐水洗涤此有机物，然后浓缩至褐色固体。用Et2O(1x 200mL)反萃取合并的水层。这用来悬浮粗产物，用1N HCl(1x 200mL，3x 100mL)萃取。将合并的水萃取物冷却至0℃，用EtOAc(250mL)稀释，并用10N NaOH(100mL)碱化。分离此溶液，用EtOAc萃取水层，然后在搅拌下用Na2SO4和碳干燥合并的有机物。此溶液经C盐过滤，然后浓缩得到纯的4-氯-3-(吡啶-2-基)硝基苯(2.47g，10.5mmol，60％收率)，其未经进一步纯化即用于下一反应。
将4-氯-3-(吡啶-2-基)硝基苯(1.47g，6.26mmol)悬浮于EtOH(35mL)中，并加入SnCl2(3.87g；20.4mmol)和浓HCl(5mL)，然后再用5mL EtOH冲洗。将此溶液置于40℃油浴中，并加热至60℃。在60℃下搅拌此溶液1 1/2 hr，冷却至RT，然后用1N HCl(100mL)稀释。将此溶液倒入Et2O/1N HCl溶液(100mL∶150mL)中并萃取。用EtOAc(250mL)稀释水层，冷却至0℃，并用10N NaOH(50mL)碱化。萃取(EtOAc，2x)此溶液，用盐水洗涤合并的有机物，然后用Na2SO4和碳干燥。经C盐抽吸过滤得到澄清的无色溶液，将其浓缩得到4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(1.21g，5.93mmol，94％收率)，为乳白色结晶固体，其未经进一步纯化即用于下一反应。
在0℃下，将6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰氯(1.68g，7.51mmol)在3mL THF中的溶液逐滴地加入4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(1.21g，5.93mmol)在THF(15mL)中的溶液中。搅拌此溶液10min，倒入EtOAc中，然后用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩此有机物。将粗产物悬浮于iPrOAc/Et2O(10mL，1∶1)中，在0℃搅拌1/2hr，然后经抽吸过滤收集得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(三氟甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(2.04g，5.21mmol，88％收率)，为白色固体：TLC Rf＝0.28(35％EtOAc/Hex)；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.88(bs，1H)，8.41(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.74(m，4H)，7.52(d，1H)，7.22(m，1H)，2.75(s，3H)；MS(Q1)392(M)+。
实施例18 6-(2-羟基乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897400911
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和乙醇胺在丁醇(0.5mL)中实行方法F。粗反应经反相HPLC纯化得到6-(2-羟基乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺，为白色固体。MS(Q1)369.0(M)+。
实施例19 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897400921
将4-(三氟甲硫基)苯甲酸(200mg，0.9mmol)溶于水(2mL)和乙酸(4mL)中，并在室温下用高锰酸钾(711mg，4.5mmol)处理。搅拌此反应16h，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，然后浓缩得到4-(三氟甲基砜)苯甲酸。
使用4-(三氟甲基砜)苯甲酸和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺实行通用方法G。粗反应混合物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(三氟甲基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)440.95(M)+。
实施例20 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897400922
使用4-(乙基硫基)苯甲酸和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺实行通用方法G来制备N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基硫基)苯甲酰胺。
将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基硫基)苯甲酰胺(40mg，0.11mmol)在MeOH(3mL)中的溶液冷却至0℃，用过一硫酸氢钾(133mg，0.22mmol)处理，然后除去冰浴。搅拌1h后，浓缩此反应混合物，然后将残余物溶于乙酸乙酯。用水洗涤此有机溶液，干燥(MgSO4)，然后浓缩。此粗反应混合物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)401.0(M)+。
N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酰胺
2-氯-5-硝基碘苯：用氮气吹扫使用的反应器，并在整个合成中保持在氮气下。向反应器中加入USP纯化的水(400.0L)，搅拌，并加入2-氯-5-硝基苯胺(50.0kg)，然后将此内容物冷却至0-5℃。向此搅拌中的反应器中加入浓硫酸(40.0L)，保持其温度≤10℃(加入时间～3-4hr)，并在0-5℃下搅拌此内容物至少15分钟。在不同的容器中，配制亚硝酸钠(25.0kg)和USP纯化水(100.0L)的溶液。在搅拌下将此亚硝酸钠溶液缓慢地加入反应器，保持其温度≤5℃(放热并导致释放出气体，加入时间～2小时)，然后在≤5℃搅拌此内容物至少1小时。在不同的容器中，配制碘化钾(60.0kg)和USP纯化水(240.0L)的溶液，并在搅拌下缓慢地加入反应器中，保持器温度≤5℃(放热，导致释放出气体和泡沫，加入时间～7hr)。停止冷却，逐渐地使反应达到室温(～20℃)，然后在15-25℃下搅拌此内容物至少18小时，然后取反应物样品用于HPLC分析(将样品溶于乙腈中)，当剩余≤5％的2-氯-5-硝基苯胺时，则继续下一步骤，但是，当原料的水平≥5％时，则每小时取样直至反应完成。在不同的容器中配制硫代硫酸钠(30.0kg)和USP纯化的水(600.0L)的溶液，然后缓慢地将～1/2的此硫代硫酸钠溶液在搅拌下加入反应器中，保持其温度20-30℃，然后在20-30℃搅拌反应器内容物至少20分钟。将环己烷(300.0L)加入此反应器中，并将其内容物加热至55-60℃并在55-60℃搅拌至少20分钟。停止搅拌，使各层静置至少10分钟，然后分出(留出有机层)并使水层返回反应器中。将环己烷(200.0L)加入此反应器中并在55-60℃搅拌至少20分钟，然后停止搅拌使各层静置至少10分钟，然后分出层(保留水层用于收率核对)，合并来自之前步骤的有机层并返回入此反应器中。将剩余～1/2的此硫代硫酸钠溶液在搅拌下加入此反应器中，保持温度在55-60℃并在55-60℃下搅拌至少20分钟。停止搅拌使各层静置至少10分钟，然后从此反应器中排出水层。然后将USP纯化的水(300.0L)加入此反应器中并在55-60℃下搅拌至少20分钟，接着停止搅拌使各层静置至少10分钟，然后将水层排至废液。在～45℃加热此反应器内容物并通过真空蒸馏除去～65％的溶剂。然后将反应器内容物冷却至0-5℃并搅拌至少5小时，然后过滤固体并用冷环己烷(100.0L)洗涤此产物。收集此产物，然后在热空气干燥器中在45+/-5℃下干燥直至LOD≤1.0％。此过程得到50.0kg(61％收率)的2-氯-5-硝基碘苯，为黄色固体。
粗品2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯：用氮气吹扫反应器并在整个合成中保持在氮气下。将甲苯(375.0L)加入此反应器中并开始搅拌，然后将氯化锌(19.56kg)加入此反应器中。使用常压蒸馏使反应器内容物的体积降至原体积的～50％，然后冷却至≤30℃。缓慢地将THF(100.0L)加入此反应器中(加入时放热)。
在反应器2中制备格氏试剂：用氮气吹扫反应器并在整个合成中保持在氮气下。开始搅拌并将THF(50.0L)加入反应器中。使异丙基氯化镁(89.0kg，滴定后经校正)滚动进行混合，然后缓慢地加入，保持温度≤30℃(放热，加入时间30-40min)。将2-溴吡啶(22.3kg)缓慢地加入此反应器中，保持温度≤30℃(放热，加入时间50-60min)。然后将此反应器内容物加热至50+/-5℃并保持至少1小时。将此格式试剂溶液(从反应器2)缓慢地加入此反应器(来自前一步骤)，保持温度≤55℃(加入时放热产生泡沫，加入时间～20min)。然后在50+/-5℃搅拌此反应器至少1小时，同时保持此温度。将二氯双(三苯基膦)钯(2.0kg)加入此反应器并搅拌～15分钟。将三苯基膦(2.75kg)加入此反应器并搅拌～15分钟。将2-氯-5-硝基碘苯(25.0kg)在搅拌下缓慢的加入此反应器(15分钟加入时间)。将此反应器内容物加热至60+/-5℃并在60+/-5℃搅拌至少14小时，然后取反应物样品用于HPLC分析。当原料的量≥4％时，继续加热，并且再每小时取样直至原料的水平低于4％。将此反应混合物冷却至～55℃，然后将此反应器内容物在真空下加热至回流并除去75-90L的溶剂。在搅拌下将甲苯(120.0L)加入此反应器中。在不同的罐中，将氯化铵(25.0kg)溶于USP纯化的水(250.0L)，并将此溶液缓慢地加入此反应器中并搅拌至少30分钟。通过(用C盐(6.25kg)和USP纯化的水(12.5L)准备的)Nutsche过滤器过滤此混合物，并用甲苯(75.0L)洗涤滤饼，并将滤液加入和洗涤入干净的反应器中。使各层静置至少10分钟，然后分出(含有产物的有机层)并将水层返回至此反应器中。将甲苯(75.0L)加入此反应器中并搅拌至少15分钟，然后使各层静置至少10分钟，接着分出(含有产物的有机层)。将来自之前步骤的有机层加入干净的反应器中。将USP纯化的水(125.0L)加入此反应器中并搅拌至少15分钟，然后使各层静置至少10分钟，接着排出水层并保留用于收率核对。
在不同的罐中，通过混合浓盐酸(127.5L)和USP纯化的水(272.5L)配制3N盐酸溶液。将约1/3的此3N盐酸(133.3L)加入所述反应器中并搅拌至少30分钟。使各层静置至少15分钟，然后排出水层并转移至不同的容器中(产物在水层中)。将约1/3的此3N盐酸(133.3L)加入所述反应器中并搅拌至少30分钟。使各层静置至少15分钟，然后排出水层并转移至不同的容器中(产物在水层中)。将约1/3的此3N盐酸(133.3L)加入所述反应器中并搅拌至少30分钟。使各层静置至少15分钟，然后排出水层并转移至不同的容器中(产物在水层中)。将来自之前步骤的水层转移至干净的反应器中，并向其加入活性碳(1.0kg)，然后加热至50+/-℃并搅拌至少30分钟。通过(用C盐(5.0kg)和USP纯化的水(12.5L)准备的)Nutsche过滤器过滤此混合物，并用3N盐酸(40.0L)洗涤滤饼并将滤液加入和洗涤入干净的反应器中。通过1微米过滤器将合并的水溶液精过滤入干净的反应器中并冷却至≤10℃。缓慢地将氨水(115.0L)加入此反应器中，调整pH至8.5-9.0(加入时间4.25小时)。反应温度调至25-30℃并搅拌此混合物30分钟。然后离心反应混合物，并用USP纯化的水(300.0L)洗涤此产物，然后在热空气干燥器中在50-60℃下干燥。此过程得到15.0kg(72％)的粗品2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯。
2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯的纯化-用氮气吹扫反应器并在整个合成中保持在氮气下。将二氯甲烷(400.0L)加入此反应器并开始搅拌。将粗品2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯(40.0kg)加入此反应器并在20-30℃搅拌至少30分钟，并查看是否所有固体均溶解。将硅胶(20.0kg)加入此反应器并搅拌至少2小时。通过(用C盐(14.8kg)和二氯甲烷(14.8L)准备的)Nutsche过滤器过滤此混合物，并用二氯甲烷(80.0L)洗涤滤饼并将滤液加入和洗涤入干净的反应器中。在真空下将此反应器内容物加热至回流并除去80-90％的溶剂，然后冷却至20-30℃，接着将正己烷(240.0L)加入此反应器并在20-30℃搅拌至少2小时。过滤此反应混合物并用正己烷(80.0L)洗涤，然后在热空气干燥器中在50-55℃下干燥此产物。此过程得到34.5kg(86％回收率)的2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯，为米色固体。
4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺：在氮气下将2-(2-吡啶基)-4-硝基氯苯加入适当大小的反应器中。在搅拌下加入铂碳(platinum on carbon)(5％，～50％湿重)(0.10wt)，然后加入四氢呋喃(9.68wt)。用氮气将反应器加压至40psi，然后释放此压力。另外再重复此过程2次。然后用氢气将此反应器加压至50psi，同时保持其内部温度20-26℃。氢气吸收降低(1-2小时)后，压力保持在50psi并将此反应器加热至50℃，持续2-3小时。通过HPLC检测此反应，并且当反应完成时，冷却至30℃。接着，用氮气将此反应器加压至40psi，然后释放此压力。另外再重复此过程2次。向不同的罐中加入C盐(0.1wt)和四氢呋喃(0.9wt)。然后将此浆料转移至反应器中并搅拌至少30分钟。通过压滤机和0.2微米过滤器过滤此反应混合物，用四氢呋喃(2.2wt)洗涤滤饼并合并所有的有机物。将硫醇硅胶(0.05wt)加入反应器并搅拌至少30分钟。然后通过压滤机将此混合物过滤入相邻的经氮气吹扫的反应器中。用四氢呋喃(2.2wt)洗涤滤饼并将洗出液返加入反应器中。在搅拌下，将庚烷(6.8wt)加入此反应器中并在真空下将其内容物加热至回流。通过真空蒸馏除去约2/3的溶剂。将此反应器冷却至20-26℃并搅拌2-3小时。离心此反应器内容物，并用庚烷(1.0wt)洗涤，然后在真空烘箱中在20-25℃下干燥直至获得恒重的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(典型的收率～80％)。
N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺-在氮气下将四氢呋喃(10.24wt)加入适当大小的反应器中。在搅拌下，加入4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸(1.265wt)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(0.815wt)并搅拌直至溶解。将4-甲基吗啉(0.564wt)缓慢地加入此反应器同时保持内部温度≤30℃。在室温下搅拌此混合物至少30分钟，然后取样用于TLC。当所有的4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸均耗尽时，加入4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(1.0wt)。将此反应器加热至50℃并搅拌至少6小时，此时对此反应取样用于HPLC。当根据HPLC反应完成时，将碳酸氢钠溶液(碳酸氢钠(0.506wt)和USP纯化的水(24.8wt)，搅拌直至所有固体均溶解)加入此反应中。将此反应混合物加热至回流(～70℃)并从此反应器中蒸馏出溶剂(5.7wt.)。将此反应器冷却至≤30℃并搅拌至少20小时。离心此反应器内容物，用USP纯化的水(3.47wt)洗涤，然后在真空烘箱中在45℃下干燥直至获得恒重的粗品N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺(典型的收率～90％)。
在氮气下将甲基异丁基酮(20.0wt)加入适当大小的反应器中。在搅拌下，加入粗品N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺(1.0wt)，并将此反应器加热至60℃并搅拌至少1小时。通过压滤机将此溶液精过滤入相邻的经氮气吹扫的反应器中，并用甲基异丁基酮(2.56wt.)洗涤滤饼。然后将此过滤的溶液加热至回流(～115℃)并蒸馏除去～2/3的溶剂(～14.5wt)。将此反应器冷却至100℃并搅拌至少15分钟。然后将此反应器冷却至80℃并将搅拌器的桨尖速度设定为2.0m/s。通过混合N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺A形式(0.001wt)和甲基异丁基酮(0.008wt)来配制晶种浆料(seed slurry)。将此晶种浆料(seed slurry)在80℃加入反应器中并搅拌至少2.5小时。将浴温设定为70℃并搅拌此内容物直至内部温度达到70℃。将浴温设定为50℃并温和地搅拌此内容物直至内部温度达到50℃。将浴温设定为25℃并搅拌此内容物直至内部温度达到15-30℃。当达到此温度时，搅拌此混合物至少12小时。在不同的罐中，通过加入甲基异丁基酮(3.0wt)和庚烷(2.6wt)来配制溶液。离心反应器内容物，用甲基异丁基酮/庚烷混合物(全部)洗涤，然后在真空烘箱中在60℃下干燥直至获得恒重的经纯化的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺。使用Fitzmill研磨机，利用18目筛，锤子低速推进，对此固体进行研磨。(典型的收率～80％)。
实施例212-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897400971
使用通用方法G来偶联4-(BOC-氨基甲基)-2-氯-苯甲酸和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)-苯基)-4-(BOC-氨基甲基)-苯甲酰胺。粗品反应混合物用TFA和痕量水处理1h，然后浓缩至干得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)-苯基)-4-(氨基甲基)-苯甲酰胺。
将2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(氨基甲基)苯甲酰胺(80mg，0.20mmol)溶于DMF(5mL)，并用AcOH(10uL)、低聚甲醛(43mg，0.47mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(125mg，0.59mmol)处理。搅拌16h后，蒸发溶剂，然后将残余物溶于乙酸乙酯。用1N氢氧化钠洗涤此有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。粗产物经反相HPLC纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)400.0(M)+。
实施例22 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(吗啉基甲基)吡啶-3-甲酰胺
将6-甲基烟酸(100mg 0.14mmol)溶于10％AcOH/苯(1mL)，并用NBS(117mg，0.18mmol)和过氧化苯甲酰(18mg，0.07mmol)处理。在密封的微波反应器中在120℃下加热此反应混合物1min。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，然后经硅胶色谱法纯化得到6-(溴甲基)吡啶-3-甲酸。
如通用方法E中所述将6-(溴甲基)吡啶-3-甲酸偶联至4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺得到6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺。
将6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺溶于DMSO(1mL)，用吗啉(33uL)处理1h。浓缩此反应，然后粗残余物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(吗啉基甲基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)409.3(M)+。
实施例23 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897400991
如通用方法E中所述将4-(溴甲基)苯甲酸偶联至4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺得到4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。
将4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(0.5mL)并在密封的微波反应器中在150℃下用2-氨基吡啶(59mg)处理5min。浓缩此反应混合物，然后粗残余物经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)416.3(M)+。
实施例24 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-甲酰胺
将6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺溶于1mL的DMSO并与N-甲基哌嗪一起搅拌1h。浓缩此反应，然后粗残余物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-甲酰胺，为纯的产物。MS(Q1)422.3(M)+。
实施例25 4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401001
将6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)并与N-乙酰基哌嗪一起搅拌1h。浓缩此反应混合物，然后粗残余物经反相HPLC纯化得到4-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)449.1(M)+。
实施例26 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代吗啉基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401002
将4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)，并与硫代吗啉一起搅拌1h。浓缩此反应混合物，然后粗残余物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代吗啉基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)424.0(M)+。
实施例27 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吗啉基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401011
将4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)，并与吗啉一起搅拌1h。浓缩此反应混合物，然后粗残余物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吗啉基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)408.4(M)+。
实施例28 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401012
将4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)并与哌啶一起搅拌1h。浓缩此反应混合物，然后粗残余物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)406.4(M)+。
实施例29 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401013
将4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(85mg)溶于DMSO(1mL)并与甲基哌嗪搅一起拌1h。浓缩此反应混合物，然后粗残余物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.3(M)+。
实施例30 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401021
方法G用来偶联BOC-4-(氨基甲基)苯甲酸(48mg)与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(35mg)。用含有痕量水的TFA(1mL)处理此粗品反应混合物1h。浓缩此反应混合物得到4-(氨基甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。
将4-(氨基甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺(80mg)溶于DMF(5mL)，并用AcOH(10μL)、低聚甲醛(48mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(125mg)处理16h。浓缩此反应混合物，然后将粗残余物溶于乙酸乙酯，并用1N氢氧化钠洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。粗产物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((二甲基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)365.0(M)+。
实施例31 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401022
使用方法H来偶联3-(氯磺酰基)苯甲酸与仲丁基胺得到3-(仲丁基氨磺酰)苯甲酸，其通过反相HPLC进行纯化。
方法G用来偶联3-(仲丁基氨磺酰)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(28mg)得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-苯甲酰胺。MS(Q1)444.0(M)+。
实施例32 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺
使用方法H来偶联4-(氯磺酰基)苯甲酸与吗啉，得到4-(吗啉基氨磺酰)苯甲酸，其通过反相HPLC进行纯化。
方法G用来偶联4-(吗啉基氨磺酰)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(34mg)得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺。MS(Q1)458.1(M)+。
实施例33 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401032
使用方法H来偶联3-(氯磺酰基)苯甲酸与吗啉，得到3-(吗啉基氨磺酰)苯甲酸，其通过反相HPLC进行纯化。
方法G用来偶联3-(吗啉基氨磺酰)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(25mg)得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺。MS(Q1)458.1(M)+。
实施例34 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401041
使用方法H来偶联4-(氯磺酰基)苯甲酸与乙醇胺，得到4-(2-羟基乙基氨磺酰)苯甲酸，其通过反相HPLC进行纯化。
使用方法G来偶联4-(2-羟基乙基氨磺酰)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(42mg)得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-苯甲酰胺。MS(Q1)431.9(M)+。
实施例35 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401042
使用方法H来偶联3-(氯磺酰基)苯甲酸与乙醇胺得到3-(2-羟基乙基氨磺酰)苯甲酸，其通过反相HPLC进行纯化。
使用方法G来偶联3-(2-羟基乙基氨磺酰)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(42mg)得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基]-苯甲酰胺。MS(Q1)432.0(M)+。
实施例36 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401051
使用方法H来偶联3-(氯磺酰基)苯甲酸与哌嗪，得到3-(N-甲基哌嗪基氨磺酰)苯甲酸，其通过反相HPLC进行纯化。
使用方法G来偶联3-(N-甲基哌嗪基氨磺酰)苯甲酸与4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)，得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(4-吗啉基磺酰基)-苯甲酰胺。MS(Q1)471.0(M)+。
实施例37 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401052
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.0(M)+。然后将此产物溶于1N HCl溶液，接着用0.5N NaOH(pH至11)溶液使其成为游离碱。过滤所得沉淀，然后真空干燥。
还可以使用方法D来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺与2-氯-4-(甲磺酰基)苯甲酰氯制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺，其通过抽吸过滤收集，并用Et2O(或者用MTBE)洗涤HCl盐。使用EtOAc/aqNaHCO3将此物质变成游离碱，然后此有机物经干燥和浓缩成为固体游离碱。然后从丙酮∶EtOAc(80∶20，约10mL/g)中结晶此物质，最后从热的iPrOAc浆料中重结晶。还可以将2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺HCl盐溶于蒸馏水，然后用0.5N NaOH溶液(pH至11)使其成为游离碱，接着过滤并真空干燥此沉淀。
实施例38 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897401061
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg)和6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-甲酸，制备N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)377.0(M)+。
实施例39N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(二甲基氨基)磺酰基]-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401062
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯甲酸，制备N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-[(二甲基氨基)磺酰基]-苯甲酰胺。MS(Q1)416.0(M)+。
实施例40 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲磺酰基)噻吩-2-甲酰胺
Figure BPA00001276897401071
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(40mg)和5-(甲磺酰基)噻吩-2-甲酸，制备N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲磺酰基)噻吩-2-甲酰胺。MS(Q1)393.0(M)+。
实施例41 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401072
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(30mg)和4-羧基苯磺酰胺制备N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺。MS(Q1)388.0(M)+。
实施例42 2，6-二氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897401073
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2，6-二氯烟酸，制备2，6-二氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)378.1(M)+。
实施例43 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401081
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氯苯甲酸，制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)343.1(M)+。
实施例44 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897401082
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氟烟酸，制备N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)328.1(M)+。
实施例45 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺
Figure BPA00001276897401083
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和3-甲基-2-噻吩甲酸，制备N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺。MS(Q1)329.0(M)+。
实施例46 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401091
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺和2-氯-5-(甲磺酰基)苯甲酸，制备2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-(甲磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)420.95(M)+。
实施例47 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401092
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺和3-(甲磺酰基)苯甲酸，制备N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)387.2(M)+。
实施例48 2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001276897401101
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和2-氨基烟酸，制备2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺。MS(Q1)325.2(M)+。
实施例49 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401102
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺和4-甲氧基1苯甲酸，制备N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺。MS(Q1)341.2(M)+。
实施例50 N-苄基-5-氯-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺
Figure BPA00001276897401103
用1-苄基-2-硫脲(90mg，0.54mmol)处理2-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐(100mg，0.36mmol)在乙醇(2mL)中的溶液。浓缩所得的黄色溶液，然后粗残余物在反相HPLC上经纯化得到N-苄基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺。
将N-苄基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(60mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的溶液冷却至0℃，并用N-氯琥珀酰亚胺(33mg，0.25mmol)处理，然后使此反应混合物温热至室温。蒸发溶剂，然后此产物在反相HPLC上经纯化得到N-苄基-5-氯-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺。MS(Q1)302.2(M)+。
实施例514-氯-N-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401111
用PyBop(550mg，1.1mmol)和DIPEA(370uL，2.1mmol)处理3-溴-4-氯苯甲酸(250mg，1.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液。搅拌此反应混合物5min后，加入3，5-二甲氧基苯胺(105mg，0.69mmol)并搅拌此反应16h。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，并依次地用0.1N HCl、0.1N氢氧化钠和盐水洗涤。干燥(MgSO4)此有机层，然后浓缩，粗品3-溴-4-氯-N-(3，5-二甲氧基苯基)苯甲酰胺未经进一步纯化即使用。
将3-溴-4-氯-N-(3，5-二甲氧基苯基)苯甲酰胺溶于0.5M 2-吡啶基溴化锌(2.5mL)并用Pd(PPh)3)4(20mg，0.02mmol)处理。在微波反应器中，将此反应混合物在密封管中加热至155℃，持续20min。用乙酸乙酯稀释所得溶液，并用0.1N氢氧化钠洗涤，然后用盐水洗涤。干燥(MgSO4)此有机层，然后浓缩，接着粗残余物通过硅胶色谱法进行部分地纯化。纯的4-氯-N-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺在反相HPLC上经二次纯化获得。MS(Q1)369.1(M)+。
实施例52 N-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)丙基)-4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺
Figure BPA00001276897401121
将3，5-双(三氟甲基)氢化肉桂酸(1.0g，3.5mmol)和TEA(0.46g，4.5mmol)在THF(16mL)中的溶液冷却至-40℃(乙醇-水/干冰浴)。向此混合物逐滴地加入氯甲酸异丁基酯(0.56g，4.1mmol)并另外再继续搅拌1.5小时，同时使冷却浴的温度保持在-40℃至-20℃。加入固体NaBH4(0.53g，14mmol)，然后加入H2O(1.3mL)。过夜搅拌此混浊的混合物，同时温热至室温。在真空中浓缩后，在乙酸乙酯和水之间分配残余物。此水层经37％HCl酸化至pH 1，并用乙酸乙酯萃取。依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)并浓缩。所得油状物经快速硅胶色谱法(6∶4乙醚-己烷)纯化得到3-[3’，5’-双(三氟甲基)苯基]-1-丙醇。
将3-[3’，5’-双(三氟甲基)苯基]-1-丙醇(0.88g，3.2mmol)和CBr4(1.3g，4.0mmol)溶于CH2Cl2(5mL)并冷却至0℃。在0.5h内将三苯基膦(1.3g，4.8mmol)分三份地加入。在0℃搅拌此混合物10min，然后用戊烷(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)稀释。分出水层并用乙醚洗涤，干燥(MgSO4)合并的有机层，然后浓缩。残余物经硅胶快速色谱法(99∶1乙醚-己烷)纯化得到0.8g，(74％)的3-[3’，5’-双(三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷。
将4-氯-3-(2’-吡啶基)苯胺(10mg，0.05mmol)、3-[3’，5’-双(三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷(34mg，0.1mmol)和K2CO3(14mg，0.1mmol)在DMF(1mL)中在100℃下过夜搅拌。用1N HCl(aq.)酸化此反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，然后浓缩。此粗品经制备HPLC纯化得到N-(3-(3，5-双(三氟甲基)苯基)丙基)-4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺。
实施例53 N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401131
在方法A中使用N-(4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(～0.5mmol)和5-三氟甲基-2-溴吡啶(113mg，0.5mmol)。通过硅胶色谱法纯化(5-50％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为白色泡沫：TLC Rf＝0.30(15％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)460(M)+。
实施例54 N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺
在方法A中使用N-(4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺(～1.0mmol)和5-三氟甲基-2-溴吡啶(226mg，1mmol)。通过硅胶色谱法纯化(0-10％丙酮/二氯甲烷)得到N-(4-氯-3-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺，为白色固体：MS(Q1)455(M)+。
实施例55 N-(4-氯-3-(5-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401141
在方法I中使用三氟甲磺酸5-氯吡啶-2-基酯(4.12mmol)和三甲基氯化锡得到5-氯-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶。此粗物质(～4mmol)与N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(2mmol)一起用于方法K中。通过硅胶色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(5-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为白色固体：TLC Rf＝0.48(25％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)427(M)+。
实施例56 N-(4-氯-3-(6-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401142
在方法I中使用三氟甲磺酸6-氯吡啶-2-基酯(4.12mmol)和三甲基氯化锡得到2-氯-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶。此粗物质(～4mmol)与N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(2mmol)一起用于方法K中。通过硅胶色谱法纯化(5-45％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(6-氯吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为白色固体：TLC Rf＝0.45(25％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)426(M)+。
实施例57 N-(4-氯-3-(5-羟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401151
在方法J中使用3-(三异丙基甲硅烷基氧基)吡啶(2.66mmol)和六甲基二锡烷得到5-(三异丙基甲硅烷基氧基)-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶。此粗物质(～0.55mmol)与N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(0.17mmol)一起用于方法K中。通过硅胶色谱法纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(5-(三异丙基甲硅烷基氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为黄色油状物。在23℃，将N-(4-氯-3-(5-(三异丙基甲硅烷基氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(1mmol)用TBAF(2mL，1M在THF中)在THF(1mL)中处理30分钟，浓缩，重新溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。此粗品固体经硅胶色谱法纯化(0-10％异丙醇/二氯甲烷)得到N-(4-氯-3-(5-羟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为白色固体：TLC Rf＝0.59(10％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)408(M)+。
实施例58 N-(4-氯-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401152
在方法L中使用N-(4-氯-3-(5-羟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(0.12mmol)和过量的碘甲烷。通过硅胶色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为白色固体：TLC Rf＝0.57(50％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)423(M)+。
实施例59 N-(4-氯-3-(5-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
在方法L中使用N-(4-氯-3-(5-羟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(0.05mmol)和过量的碘乙烷。通过硅胶色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(5-乙氧基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为白色固体：TLC Rf＝0.64(50％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)436(M)+。
实施例60 N-(4-氯-3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401162
在方法L中使用N-(4-氯-3-(5-羟基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(0.12mmol)和过量的三氟乙基碘。通过硅胶色谱法纯化(0-40％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为白色固体：TLC Rf＝0.64(40％乙酸乙酯/己烷)；MS(Q1)490(M)+。
实施例61 N-(4-氯-3-(4-乙基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401163
在方法A中使用N-(4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(～1mmol)和4-乙基-2-溴吡啶(1mmol)。通过硅胶色谱法纯化(0-60％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(4-乙基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为棕褐色固体：MS(Q1)419(M)+。
实施例62 N-(4-氯-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401171
在方法A中使用N-(4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(～1mmol)和5-氟-2-溴吡啶(1mmol)。通过硅胶色谱法纯化(5-45％乙酸乙酯/己烷)得到N-(4-氯-3-(5-氟吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为棕褐色固体：MS(Q1)409(M)+。
实施例63 N-(4-氯-3-(5-苯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)-烟酰胺
Figure BPA00001276897401172
在方法J中使用三氟甲磺酸5-苯基吡啶-2-基酯(1.5mmol)和三甲基氯化锡得到5-苯基-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶。此粗物质(～1.25mmol)与N-(4-氯-3-碘苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺(1mmol)一起用于方法K中。通过硅胶色谱法纯化(1％丙酮/二氯甲烷)得到N-(4-氯-3-(5-苯基吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为棕褐色固体：TLC Rf＝0.15(1％丙酮/二氯甲烷)；MS(Q1)467(M)+。
实施例64(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401181
在160℃下，使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和75mg的(S)-2-甲基哌嗪在0.75mL丁醇中实施方法F，持续60min。经反相HPLC纯化得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)408(M)+。
实施例65(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
在160℃下，使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和75mg的(R)-2-甲基哌嗪在0.75mL丁醇中实施方法F，持续60min。经反相HPLC纯化得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)408(M)+。
实施例66 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401191
在160℃下，使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(75mg)和114mg的2，6-二甲基哌嗪在1mL丁醇中实施方法F，持续60min。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.1(M)+。
实施例67 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)对苯二甲酰胺
按照方法G，将320mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至400mg的4-(甲氧基羰基)苯甲酸得到4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯。然后将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸酯按照方法M水解得到550mg的4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸。按照方法G，将50mg的4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至3-氨基吡啶。将有机层蒸发至干并在反相HPLC经纯化得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)429(M)+。
实施例68 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401201
按照方法G，将50mg的4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2-甲氧基-5-氨基吡啶。此产物在反相HPLC上经纯化得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)459(M)+。
实施例69 N1-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401202
按照方法G，将50mg的4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2，5-二氨基吡啶。此产物在反相HPLC上经纯化得到N1-(6-氨基吡啶-3-基)-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)444(M)+。
实施例70 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401211
按照方法G，将50mg的4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2-(氨基甲基)吡啶。此产物在反相HPLC上经纯化得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)443(M)+。
实施例71 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-异丙基对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401212
按照方法G，将50mg的4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至异丙胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-异丙基对苯二甲酰胺。MS(Q1)394(M)+。
实施例72 N1-叔丁基-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401221
按照方法G，将50mg的4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至叔丁基胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到N1-叔丁基-N4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)408(M)+。
实施例73 N4-叔丁基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401222
使67mL的2-氯-1，4-二甲基苯和356g高锰酸钾在1.5L的H2O中回流若干小时并通过TLC监测原料的消失。过滤高锰酸钾，酸化此反应混合物，然后过滤得到2-氯对苯二甲酸。在室温下将46.8g的2-氯对苯二甲酸用HCl气体在MeOH中的饱和溶液过夜处理。浓缩此反应混合物，经碱化后处理和干燥得到2-氯对苯二甲酸二甲酯。将20g的2-氯对苯二甲酸二甲酯在DCM中冷却至0℃，并在若干小时内逐滴地加入87mL的BBr3在DCM中的溶液(1M)。随后使此反应混合物温热至室温并且搅拌直至反应完成。经碱化后处理后，2-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸通过ISCO Combi-Flash进行纯化。按照方法G，将959mg的2-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸偶联至750mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺。将1g的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸。按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至叔丁基胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到N4-叔丁基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)443.2(M)+。
实施例74 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401231
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至N-(2-羟基乙基)哌嗪。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)499(M)+。
实施例75 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401232
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至1-甲基哌嗪。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)469(M)+。
实施例76 4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401241
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至1-乙酰基哌嗪。此产物在反相HPLC上经纯化得到4-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)497(M)+。
实施例77 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401242
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至1-磺酰基哌嗪。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)533(M)+。
实施例78 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吗啉-4-羰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401251
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至吗啉。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吗啉-4-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)456(M)+。
实施例792-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2，6-二甲基哌嗪。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)483(M)+。
实施例80 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基甲基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401261
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至3-(氨基甲基)吡啶。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)477(M)+。
实施例81 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401262
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2-(氨基甲基)吡啶。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)477(M)+。
实施例82 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-4-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401271
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至4-氨基吡啶。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-4-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+。
实施例83 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401272
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至3-氨基吡啶。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-3-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+。
实施例84 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯甲酰胺(S-氧化的硫代吗啉)
Figure BPA00001276897401281
按照方法G，将100mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至硫代吗啉。按照方法R，使粗品2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯甲酰胺反应来氧化此硫代吗啉的硫，并经反相HPLC纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯甲酰胺(其中硫代吗啉的硫被氧化成SO2)。MS(Q1)504(M)+。
实施例85 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺(S-氧化的噻唑烷)
按照方法G，将100mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至噻唑烷。按照方法R，使粗品2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺反应，并经反相HPLC纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺(其中噻唑烷的硫被氧化成SO2)。MS(Q1)490(M)+。
实施例86 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401291
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至5-氨基-1-甲基吡唑。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)466(M)+。
实施例87 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(异噁唑-5-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401292
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至5-氨基异噁唑。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(异噁唑-5-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+。
实施例88 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4，5-二氢噻唑-2-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401301
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2-氨基-4，5-二氢噻唑。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4，5-二氢噻唑-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)471(M)+。
实施例89 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-咪唑-2-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401302
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2-氨基咪唑。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-咪唑-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)452(M)+。
实施例90 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)对苯二甲酰胺
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至4-氨基-1，2，4-三唑。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)453(M)+。
实施例91 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(噻唑-2-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401312
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2-氨基噻唑。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(噻唑-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)469(M)+。
实施例92 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401321
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至3-氨基-1，2，4-三唑。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)453(M)+。
实施例93 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401322
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至噻唑烷。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(噻唑烷-3-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)459(M)+。
实施例94 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4，5-二氢噁唑-2-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401331
通过方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2-氨基-4，5-二氢噁唑。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4，5-二氢噁唑-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)456(M)+。
实施例95 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-1-羰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401332
通过方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至1，4，5，6-四氢嘧啶。此产物在反相HPLC上纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1，4，5，6-四氢嘧啶-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)454(M)+。
实施例96 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401341
通过方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至3-氧代哌嗪。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)470(M)+。
实施例97 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲氧基对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401342
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至N-甲基羟胺盐酸盐。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲氧基对苯二甲酰胺。MS(Q1)417(M)+。
实施例98 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-羟基对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401343
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至羟胺盐酸盐。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-羟基对苯二甲酰胺。MS(Q1)403(M)+。
实施例99 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401351
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至吡咯烷。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)441(M)+。
实施例100 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401352
按照J.Med.Chem.1989，32卷，no.11，第2436页中的方法，将乙磺酰氯还原成乙亚磺酸钠。简言之，将2.5ml乙磺酰氯逐滴地加入3.67g碳酸钠和5.51g硫酸钠在13mL水中的溶液中。反应完成后，蒸发水并将固体悬浮于乙醇中并加热至80℃，持续1h，然后过滤固体。然后蒸发滤液得到2.5克乙亚磺酸钠。将293mg乙亚磺酸钠与230mg的(4-溴乙基)苯甲酸甲酯在2mL的DMF中混合并在微波反应器中加热至120℃，持续5min。然后用乙酸乙酯和盐水萃取此反应，在蒸发有机层后得到250mg的4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯。将200mg的4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到119mg的4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酸。
按照方法G，将50mg的4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酸与67mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联。从甲醇重结晶此产物得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)415(M)+。
实施例101 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401361
除了用丙烷-2-磺酰氯替代乙磺酰氯之外，使用与N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基甲基)苯甲酰胺相同的方法，制备N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基甲基)苯甲酰胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)429(M)+。
实施例102 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-乙基对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401371
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至乙胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-乙基对苯二甲酰胺。MS(Q1)415(M)+。
实施例103(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401372
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至(S)-(+)-四氢呋喃基胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)N4-((四氢呋喃-2-基)甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)471(M)+。
实施例104 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-甲氧基丙基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401381
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至3-甲氧基丙胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-甲氧基丙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)459(M)+。
实施例105 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-羟基丙基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401382
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至3-羟基丙胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-羟基丙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)445(M)+。
实施例106(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-羟基丙烷-2-基)对苯二甲酰胺
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至(S)-2-氨基-1-丙醇。此产物在反相HPLC上经纯化得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-羟基丙烷-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)445(M)+。
实施例107(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲氧基丙烷-2-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401392
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至(S)-1-甲氧基-2-丙胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲氧基丙烷-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)459(M)+。
实施例108 N4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401401
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至1-(3-氨基丙基)咪唑。此产物在反相HPLC上经纯化得到N4-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)495(M)+。
实施例109 N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401402
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至组胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到N4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)481(M)+。
实施例110 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401411
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至甲胺盐酸盐。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基对苯二甲酰胺。MS(Q1)401(M)+。
实施例111 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4-二乙基对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401412
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至二乙胺盐酸盐。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4-二乙基对苯二甲酰胺。MS(Q1)443(M)+
实施例112(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基丙基)-对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401421
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至(S)-1-氨基-2-丙醇。此产物在反相HPLC上经纯化得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基丙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)444(M)+。
实施例113 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401422
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2-甲氧基乙胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)444(M)+。
实施例114 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401431
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至4-氨基-1-甲基哌啶。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)483(M)+。
实施例115 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-(二乙基氨基)丙基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401432
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至N，N-二乙基丙二胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(3-(二乙基氨基)丙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)499(M)+。
实施例116 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)对苯二甲酰胺
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至N-(2-氨基乙基)吡咯烷。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)483(M)+。
实施例117 N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4，2-三甲基对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401442
在密封的管中，将1.94g的2-溴对苯二甲酸二甲酯溶于4mL的HMPA中并用氮气脱气，然后加入1.1mL四甲基锡和0.077g of四(三苯基膦)钯。密封此管后，将此反应加热至65℃，持续16h。然后在乙醚和水中分配并萃取此反应。用5％氨水洗涤、用1N HCl洗涤、再用5％氨水洗涤，最后用水洗涤有机层。通过硫酸钠过滤溶剂，然后经蒸发得到1.44g粗品2-甲基对苯二甲酸二甲酯。将210mg的2-甲基对苯二甲酸二甲酯按照方法M水解得到4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸。通过硅胶色谱法纯化(在己烷中0％-70％EtOAc梯度)得到115mg的4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸。然后按照方法G，将4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸偶联至二甲胺盐酸盐。然后将粗品4-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯按照方法M水解得到110mg的4-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基苯甲酸。按照方法G，将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至110mg的4-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基苯甲酸得到N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4，2-三甲基对苯二甲酰胺。MS(Q1)394(M)+。
实施例118 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-丙基对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401451
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至丙胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-丙基对苯二甲酰胺。MS(Q1)430(M)+。
实施例119 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基乙基)对苯二甲酰胺
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至丙醇胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)428(M)+。
实施例120 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401461
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至氯化铵。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)386(M)+。
实施例121 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401462
使用方法G来偶联4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(50mg)和4-(1H-四唑-1-基)苯甲酸得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.0(M)+。
实施例122 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401471
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至1-乙基哌嗪。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)483(M)+。
实施例1232-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401472
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至Boc-哌嗪。将有机层蒸发至干并用TFA处理。1h后，除去TFA，然后此粗品在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺。MS(Q1)455(M)+。
实施例124 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2，2，2-三氟乙基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401481
按照方法G，将75mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2，2，2-三氟乙胺。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2，2，2-三氟乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)469(M)+。
实施例125 6-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401482
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和100mg的组胺在丁醇(0.5mL)中实施方法F。粗反应经反相HPLC纯化得到6-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺。MS(Q1)419(M)+。
实施例126 6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401491
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和0.12mL乙酰基哌嗪在丁醇(0.5mL)中实施方法F。粗反应经反相HPLC纯化得到6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺。MS(Q1)436(M)+。
实施例127 6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401492
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和125mg的1-(3-氨基丙基)咪唑在丁醇(0.5mL)中实施方法F。粗反应经反相HPLC纯化得到6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺。MS(Q1)433(M)+。
实施例128 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401501
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和0.42mL的1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮在丁醇(0.5mL)中实施方法F。粗反应经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)烟酰胺。MS(Q1)450(M)+。
实施例129 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-吗啉基丙基氨基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401502
使用N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-甲酰胺(50mg)和0.14mL的N-(3-氨基丙基)吗啉在丁醇(0.5mL)中实施方法F。粗反应经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-吗啉基丙基氨基)烟酰胺。MS(Q1)452(M)+。
实施例130 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺
Figure BPA00001276897401511
按照方法G，将50mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至苯并-1，2，3-噻二唑-5-甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺。MS(Q1)367(M)+。
实施例131 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401512
按照方法G，将60mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至(1S，2R)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-醇。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1S，2R)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)518.2(M)+。
实施例132 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401521
按照方法G，将60mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至(1R，2S)-1-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-醇。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((1R，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)518.2(M)+。
实施例133 N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基乙基)-对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401522
按照方法G，将40mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2-(苄基氨基)乙醇。粗产物在反相HPLC上经纯化得到N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)520(M)+。
实施例134 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401531
按照方法G，将40mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基-N4-(吡啶-2-基甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)491(M)+。
实施例135 N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401532
按照方法G，将40mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至N-甲基-1-苯基甲胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-甲基对苯二甲酰胺。MS(Q1)490.1(M)+。
实施例136 N4-(2-氨基苄基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401541
按照方法G，将60mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至N1-苯基乙烷-1，2-二胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到N4-(2-氨基苄基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)491(M)+。
实施例137 N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401542
按照方法G，将60mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至苄胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到N4-苄基-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)476(M)+。
实施例138(R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基-1-苯基乙基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401551
按照方法G，将60mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至(R)-2-氨基-2-苯基乙醇。粗产物在反相HPLC上经纯化得到(R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基-1-苯基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)506(M)+。
实施例139 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401552
按照方法F，使50mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺与1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷反应。将此反应蒸发至干，然后在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422(M)+。
实施例140 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401561
按照方法F，使50mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺与1，4-二氮杂环庚烷反应。将此反应蒸发至干，然后在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺。MS(Q1)408(M)+。
实施例141 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(苯基氨基)乙基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401562
按照方法G，将62mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至N1-苯基乙烷-1，2-二胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(苯基氨基)乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)505.1(M)+。
实施例142(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基-1-苯基乙基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401571
按照方法G，将62mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至(S)-2-氨基-2-苯基乙醇。粗产物在反相HPLC上经纯化得到(S)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基-1-苯基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)506(M)+。
实施例143 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-苯基乙基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401572
按照方法G，将62mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至1-苯基乙胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1-苯基乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)490.1(M)+。
实施例144 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4-(甲磺酰基)苄基)-对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401581
按照方法G，将62mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至(4-(甲磺酰基)苯基)甲胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(4-(甲磺酰基)苄基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)554(M)+。
实施例145 N-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)-2-吡啶甲酰胺
Figure BPA00001276897401582
按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-2-氯苯甲酸得到3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁基酯。然后将3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁基酯用在二氧六环中的4N HCl处理以除去Boc保护基团并形成4-(氨基甲基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺的HCl盐。按照方法G，将54mg的粗品4-(氨基甲基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl盐偶联至2-吡啶甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到N-(3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)2-吡啶甲酰胺。MS(Q1)477.3(M)+。
实施例146 N-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)-2-吡啶甲酰胺
按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯甲酸得到4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁基酯。然后将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基氨基甲酸叔丁基酯用在二氧六环中的4N HCl处理以除去Boc保护基团并形成4-(氨基甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺的HCl盐。按照方法G，将50mg的粗品4-(氨基甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺HCl盐偶联至2-吡啶甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到N-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)2-吡啶甲酰胺。MS(Q1)443.3(M)+。
实施例147 N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-异丙基吡啶-2，5-二甲酰胺
按照方法G，将250mg的5-(甲氧基羰基)2-吡啶甲酸偶联至异丙胺。将粗品6-(异丙基氨基甲酰基)烟酸甲酯按照方法M水解得到227mg的6-(异丙基氨基甲酰基)烟酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至6-(异丙基氨基甲酰基)烟酸。粗产物经反相HPLC纯化得到N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-异丙基吡啶-2，5-二甲酰胺。MS(Q1)395.1(M)+。
实施例148 N2-叔丁基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2，5-二甲酰胺
按照方法G，将250mg的5-(甲氧基羰基)-2-吡啶甲酸偶联至叔丁基胺。将粗品6-(叔丁基氨基甲酰基)烟酸甲酯按照方法M水解得到250mg的6-(叔丁基氨基甲酰基)烟酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至6-(叔丁基氨基甲酰基)烟酸。粗产物经反相HPLC纯化得到N2-叔丁基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2，5-二甲酰胺。MS(Q1)409(M)+。
实施例149 N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2，5-二甲酰胺
Figure BPA00001276897401602
按照方法G，将250mg的5-(甲氧基羰基)2-吡啶甲酸偶联至吡啶-2-基甲胺。将粗品6-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)烟酸甲酯按照方法M水解得到250mg的6-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)烟酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至6-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)烟酸。粗产物经反相HPLC纯化得到N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(吡啶-2-基甲基)吡啶-2，5-二甲酰胺。MS(Q1)444.1(M)+。
实施例150 N2-苄基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2，5-二甲酰胺
Figure BPA00001276897401611
按照方法G，将250mg的5-(甲氧基羰基)2-吡啶甲酸偶联至苄胺。将粗品6-(苄基氨基甲酰基)烟酸甲酯按照方法M水解得到300mg的6-(苄基氨基甲酰基)烟酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至6-(苄基氨基甲酰基)烟酸。粗产物经反相HPLC纯化得到N2-苄基-N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)吡啶-2，5-二甲酰胺。MS(Q1)443.1(M)+。
实施例151 N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2，5-二甲酰胺
按照方法G，将250mg的5-(甲氧基羰基)2-吡啶甲酸偶联至6-甲氧基吡啶-3-胺。将粗品6-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酰基)烟酸甲酯按照方法M水解得到196mg的6-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酰基)烟酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至6-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酰基)烟酸。粗产物经重结晶得到纯的N5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N2-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶-2，5-二甲酰胺。MS(Q1)460(M)+。
实施例152 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-对苯二甲酰胺
在室温下，将2.5mL的偶氮二甲酸二异丙基酯在1.5mL的THF中逐滴地加入250mg的(6-甲基吡啶-2-基)甲醇、2.8g三苯基膦和1.6g异二氢吲哚-1，3-二酮在无水THF中的溶液中。搅拌此反应2小时并通过TLC监测。当反应完成时，浓缩溶剂，将粗物质在水和氯仿中萃取3次，然后用硫酸镁干燥。此粗品经ISCO Combi-Flash纯化得到2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮。将350mg的2-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮用440μL的一水合肼在EtOH中处理并回流几小时得到(6-甲基吡啶-2-基)甲胺。蒸发此粗品(6-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后按照方法G直接偶联至50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)491.1(M)+。
实施例153 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401631
按照方法Q使1g的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯与1-巯基丙烷-2-醇反应。在-78℃，将1g的4-((2-羟基丙硫基)甲基)苯甲酸甲酯用2g的MCPBA在DCM中氧化形成粗品4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯。蒸发此反应，然后经ISCO Combi-Flash纯化得到567mg纯的4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯，然后将其按照方法M水解得到328mg的4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酸。按照方法G，将50mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酸。粗产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-羟基丙基磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)445.3(M)+。
实施例154(R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基丙基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401632
按照方法G，将100mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至(R)-2-氨基-2-苯基乙醇。粗产物在反相HPLC上经纯化得到(R)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-羟基丙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)444.3(M)+。
实施例155 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基磺酰基)甲基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401641
按照方法E，将500mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(溴甲基)苯甲酸。按照方法Q使170mg的4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与2-(二甲基氨基)乙硫醇盐酸盐反应。按照方法R使140mg粗品N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基硫基)甲基)苯甲酰胺与过一硫酸氢钾反应。粗产物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)458.3(M)+。
实施例156 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401642
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至6-甲氧基吡啶-3-胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-甲氧基吡啶-3-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)493(M)+。
实施例157 N4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401651
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至吡啶-2，5-二胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到N4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)478(M)+。
实施例158 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-氯吡啶-3-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401652
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至6-氯吡啶-3-胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(6-氯吡啶-3-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)497(M)+。
实施例159 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401661
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至吡啶-2-胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(吡啶-2-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)463(M)+。
实施例1602-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401662
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至哌啶-4-基甲胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)483(M)+。
实施例161 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)对苯二甲酰胺
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至1，3-二甲基-1H-吡唑-5-胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)480(M)+。
实施例162 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(甲磺酰基)乙基)-对苯二甲酰胺
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至2-(甲磺酰基)乙胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-(2-(甲磺酰基)乙基)对苯二甲酰胺。MS(Q1)492(M)+。
实施例163 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-异丙基对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897401681
按照方法G，将50mg的3-氯-4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲酸偶联至异丙胺。粗产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4-异丙基对苯二甲酰胺。MS(Q1)428(M)+。
实施例164 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酰胺
向在100mL的EtOH中的5g的2-氯-4-硝基苯甲酸甲酯中逐份地加入20g的氯化亚锡(II)。将此反应加热至55℃并通过TLC监测直至完成。浓缩溶剂，然后在乙酸乙酯和水中进行萃取，用TEA来减少乳化。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后浓缩得到3.9g的4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯。将1g的4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯和485μL吡啶在DCM中冷却至0℃，然后逐滴地加入甲磺酰氯。使此反应温热至室温并过夜搅拌。浓缩溶剂，将粗物质溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢盐溶液萃取，然后用盐水萃取。用硫酸镁干燥粗物质，过滤，然后浓缩得到1.54g的2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯。将107μL的1-溴-2-甲氧基乙烷和556mg碳酸铯加入在DMF中的150mg的2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯，并在室温下搅拌16小时。将此反应混合物在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢盐溶液萃取2次并用盐水萃取1次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯。将182mg的2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到169mg粗品2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酸。按照方法G，将65mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)494(M)+。
实施例165 4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲磺酰氨基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401691
将200μL的1-(2-溴乙基)-1H-吡咯和556mg碳酸铯加入在DMF中的150mg的2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯并在室温下搅拌16小时。将此反应混合物在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢盐溶液萃取2次并用盐水萃取1次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲磺酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯。将230mg的4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲磺酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯按照方法M水解得到221mg粗品4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲磺酰氨基)-2-氯苯甲酸。
按照方法G，将64mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲磺酰氨基)-2-氯苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到4-(N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)甲磺酰氨基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)529(M)+。
实施例166 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-异丁基甲磺酰氨基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401701
将175μL的1-碘-2-甲基丙烷和740mg碳酸铯加入在2mL的DMF中的200mg的2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯，然后在微波中在140℃下搅拌30分钟。将此反应混合物在乙酸乙酯中用水萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后在ISCO Combi-Flash上经纯化得到2-氯-4-(N-异丁基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯。将120mg的2-氯-4-(N-异丁基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到110mg粗品2-氯-4-(N-异丁基甲磺酰氨基)苯甲酸。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(N-异丁基甲磺酰氨基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-异丁基甲磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)492(M)+。
实施例167 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-吗啉基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酰胺
将1.2g的4-(2-氯乙基)吗啉和2.5g碳酸铯加入在7mL的DMF中的334mg的2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯，然后在微波中在150℃下搅拌30分钟。将此反应混合物在乙酸乙酯中用水萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到粗品2-氯-4-(N-(2-吗啉基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯。将476mg的2-氯-4-(N-(2-吗啉基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯按照方法M水解，然后经反相HPLC纯化得到460mg粗品2-氯-4-(N-(2-吗啉基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酸。按照方法G，将100mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(N-(2-吗啉基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-吗啉基乙基)甲磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)549(M)+。
实施例168 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
将410mg的2-甲基对苯二甲酸二甲酯按照方法M水解，然后经ISCOCombi-Flash纯化得到4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸。将255mg的4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酸在2mL的THF中冷却至0℃，然后逐滴地加入2.6mL的1M的BH3-THF复合物在THF中的溶液。然后除去冰浴，并在室温下搅拌此反应直至根据TLC反应在～50％完成时停止。将此反应重新冷却至0℃，然后另外再逐滴地加入2.6mL的BH3-THF，然后除去冰浴。当反应完成时，将此反应再冷却至0℃，然后用3N HCl逐滴地终止反应。水层用乙酸乙酯萃取2次，然后有机层用碳酸氢盐溶液萃取1次并用盐水萃取，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。将220mg的4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯在5mL的DCM中冷却至0℃，然后加入260mg三苯基膦和395mg的NBS。浓缩此反应，然后直接经ISCOCombi-Flash纯化得到纯的4-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。按照方法O使255mg的4-(溴甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯反应得到2-甲基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯。然后按照方法M，将250mg的2-甲基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯加热至45℃水解1小时得到2-甲基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸。按照方法G，将202mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-甲基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)415(M)+。
实施例169 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401721
将78μL碘甲烷和447mg碳酸铯加入在3mL的DMF中的300mg的2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯并在室温下搅拌16小时。将此反应混合物在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢盐萃取2次并用盐水萃取1次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到粗品的2-氯-4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯。按照方法M水解295mg的2-氯-4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯得到249mg的2-氯-4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸。
按照方法G，将100mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)450(M)+。
实施例170 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
在45℃下，使500mg的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯与480mg的3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和1g碳酸铯在9mL DMF中反应。反应完成时，将此反应在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢盐萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。将613mg的4-(4-(甲氧基羰基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯按照方法M水解得到4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸。按照方法G，将200mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-((4-(叔丁氧基羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸。粗产物在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢盐萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到粗品4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。然后将4N HCl加入粗品4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，然后浓缩得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺的HCl盐。此反应经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.3(M)+。
实施例171 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401732
向200mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺的HCl盐加入在DMF(含有1mL的2％AcOH)中的55mg低聚甲醛和185mg三乙酰氧基硼氢化钠。反应完成后，在乙酸乙酯中用碳酸氢盐和盐水萃取此反应1次，用硫酸镁干燥，浓缩，然后经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)435.3(M)+。
实施例172 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401741
使100mg的粗品4-(氨基甲基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺的HCl盐与72mg的1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑和100μL的DIPEA在500μL DMF中在微波中在150℃下反应5分钟。将粗产物浓缩至干，然后经反相HPLC纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)440(M)+。
实施例173 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401751
使100mg的粗品4-(氨基甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺的HCl盐与80mg的1-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑和110μL的DIPEA在1mL DMF中在微波中在150℃下反应5分钟。将粗产物浓缩至干，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)406(M)+。
实施例174 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401752
按照方法Q，使500mg的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯与吡啶-2-硫醇反应。使260mg的4-((吡啶-2-基硫基)甲基)苯甲酸甲酯按照方法R反应得到4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯。将275mg的4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酸。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((吡啶-2-基磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)464.1(M)+。
实施例175 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401761
将500mg的4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯与270μL吡啶在DCM中冷却至0℃，然后逐滴地加入260μL甲磺酰氯。使反应温热至室温并过夜搅拌。浓缩溶剂，将粗物质溶于乙酸乙酯，然后用0.1N NaOH溶液萃取2次。用硫酸镁干燥粗材料，过滤，然后浓缩得到4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯。将698mg的4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸。按照方法G，将100mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)416.3(M)+。
实施例176 2-溴-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
将1.2g的2-溴-4-甲基苯甲酸按照方法N溴化。按照方法E，将100mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至160mg的2-溴-4-(溴甲基)苯甲酸。使213mg的2-溴-4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺按照方法O反应得到2-溴-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺，其经反相HPLC纯化得到纯的2-溴-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)481.2(M)+。
实施例177 4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
使500mg的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯与4H-1，2，4-三唑-3-硫醇按照方法Q反应。然后使542mg的4-((4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)甲基)苯甲酸甲酯按照方法R反应得到4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯和4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯的约1∶9的混合物。将此混合物467mg按照方法M水解得到4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸。按照方法G，将4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸的107mg混合物偶联至75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺。此混合物在反相HPLC上经分离得到4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)438.1(M)+。
实施例178 4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401781
按照方法G，将4-((4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸的107mg混合物偶联至75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺。此混合物在反相HPLC上经分离得到4-((4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)454.3(M)+。
实施例179 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)-甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401782
使500mg的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯与4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇按照方法Q反应。然后使804mg的4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)甲基)苯甲酸甲酯按照方法R反应得到4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯和4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯的约1∶9的混合物。将此混合物740mg按照方法M水解得到4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸。按照方法G，将4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸的114mg混合物偶联至75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺。此混合物在反相HPLC上经分离得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)452.3(M)+。
实施例180 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)-甲基)苯甲酰胺
按照方法G，将4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基亚磺酰基)甲基)苯甲酸和4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酸的114mg混合物偶联至75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺。此混合物在反相HPLC上经分离得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)468.1(M)+。
实施例181 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
使300mg的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯按照方法O反应得到3-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯。使230mg的3-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯按照方法M反应得到3-(甲磺酰基甲基)苯甲酸。
按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至3-(甲磺酰基甲基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)401(M)+。
实施例182 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401801
将900mg的2-甲氧基-4-甲基苯甲酸按照方法N溴化得到4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸。按照方法E，将100mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至132mg的4-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸。使211mg的4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺按照方法O反应，然后经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲氧基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)431(M)+。
实施例183 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401802
按照方法E，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至93mg的4-(1-溴乙基)苯甲酸。使153mg的4-(1-溴乙基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺按照方法O反应，然后经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-(甲磺酰基)乙基)苯甲酰胺。MS(Q1)415.3(M)+。
实施例184 4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基(甲基)次磷酸乙基酯
Figure BPA00001276897401811
使90mg的4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与45μL甲基次磷酸二乙基酯在微波中在120℃下反应5分钟。将此反应蒸发至干，然后经反相HPLC纯化得到纯的4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苄基(甲基)次磷酸乙基酯。MS(Q1)429(M)+。
实施例185 N-(4-氯-3-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基-甲基)苯甲酰胺
使75mL的(5-甲基吡啶-2-基)溴化锌(II)与4g的1-氯-2-碘-4-硝基苯按照方法B反应。向在5mL硫酸中的935mg的2-(2-氯-5-硝基苯基)-5-甲基吡啶中缓慢地加入2.25g氧化铬(III)并在室温下搅拌此反应若干小时直至完成。加入冰水稀释此反应，然后用乙酸乙酯萃取水层3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到6-(2-氯-5-硝基苯基)烟酸。将704mg的6-(2-氯-5-硝基苯基)烟酸用3.1mL在二氧六环中的HCl(4N)在20mL的MeOH中酯化。浓缩此反应，进行碱化后处理，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到6-(2-氯-5-硝基苯基)烟酸甲酯。将681mg的6-(2-氯-5-硝基苯基)烟酸甲酯用2.1g氯化亚锡(II)和1mL HCl在25mL的EtOH中处理。当反应完成时，浓缩EtOH，用乙酸乙酯和水萃取此反应，并用TEA减少乳化。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后浓缩得到粗品6-(5-氨基-2-氯苯基)烟酸甲酯。按照方法G，将296mg的6-(5-氨基-2-氯苯基)烟酸甲酯偶联至266mg的4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸。在0℃，向在20mL EtOH中的518mg的6-(2-氯-5-(4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺基)苯基)烟酸甲酯缓慢地加入640mg硼氢化钠。然后将此反应回流1小时直至完成，用水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，然后经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)431.1(M)+。
实施例186 6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸酰氨基)苯基)烟酸酯
Figure BPA00001276897401821
将200mg的6-(5-氨基-2-氯苯基)烟酸甲酯用255μL的2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸酰氯按照方法D处理，然后经反相HPLC纯化得到纯的6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸酰氨基)苯基)烟酸甲酯。MS(Q1)450(M)+。
实施例187 N-(4-氯-3-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401831
在0℃，向在5mL EtOH中的110mg的6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸酰氨基)苯基)烟酸甲酯缓慢地加入148mg硼氢化钠。然后使此反应回流1小时直至完成，用水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，然后经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺。MS(Q1)422.1(M)+。
实施例188 N-(4-氯-3-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401832
将120mg的6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸酰氨基)苯基)烟酸酯按照方法M水解。按照方法G，将112mg的6-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸酰氨基)苯基)烟酸偶联至甲胺盐酸盐，然后经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺。MS(Q1)449(M)+。
实施例189 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酰胺。
在-78℃下，向24.9g的2-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酸和2mL硫酸在350mL DCM的溶液中加入异丁烯气体直至溶剂达到饱和并安全地加盖。在室温下放置几天，重新冷却至-78℃，然后打开盖子。浓缩溶剂，用乙酸乙酯和碳酸氢盐萃取，硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到31.4g的1-叔丁基4-甲基2-氯对苯二甲酸酯。将3.35g的1-叔丁基4-甲基2-氯对苯二甲酸酯按照方法M水解。将2.5g的4-(叔丁氧基羰基)-3-氯苯甲酸在25mL的THF中冷却至0℃，然后逐滴地加入19.5mL的BH3-THF复合物在THF中的1M溶液。然后除去冰浴，在室温下搅拌此反应直至根据TLC此反应停止在～50％完成。使此反应重新冷却至0℃，另外再逐滴地加入19.5mL的BH3-THF，然后除去冰浴。当反应完成时，将此反应重新冷却至0℃，然后逐滴地用3N HCl终止反应。用乙酸乙酯萃取水层2次，然后用碳酸氢盐溶液和盐水萃取有机层1次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到2-氯-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁基酯。将564mg的2-氯-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁基酯在5mL的DCM中冷却至0℃，然后加入665mg三苯基膦和417mg的NBS。浓缩此反应，然后直接经ISCO Combi-Flash纯化得到纯的2-氯-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁基酯。使147mg的4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸叔丁基酯与2，2，2-三氟乙胺在DMSO中按照方法P反应。在45℃，用在二氧六环中的4N HCl处理141mg的2-氯-4-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酸叔丁基酯，然后浓缩得到2-氯-4-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酸。按照方法G，将50mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至75mg的2-氯-4-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到纯的2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2，2，2-三氟乙基氨基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)454.6(M)+。
实施例190 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401851
使3.01g的4-(溴甲基)-2-氯苯甲酸叔丁基酯按照方法O反应得到2-氯-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸叔丁基酯。在45℃用10mL在二氧六环中的4NHCl处理1.2g的2-氯-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸叔丁基酯，然后当反应完成时浓缩得到粗品2-氯-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸。按照方法G，将775mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至1g的2-氯-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到纯的2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)435(M)+。
实施例191 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲磺酰氨基)烟酰胺
使100mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺与甲磺酰胺和108μL的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烷按照方法F反应。将粗反应浓缩至干，然后经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲磺酰氨基)烟酰胺。MS(Q1)403(M)+。
实施例192 4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401861
按照方法P，将88mg的4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺偶联至45mg的1H-1，2，4-三唑。将此反应蒸发至干，然后经反相HPLC纯化得到4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)390(M)+。
实施例193 4-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
按照方法P，将88mg的4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺偶联至40μL的1H-1，2，3-三唑。将此反应蒸发至干，然后经反相HPLC纯化得到4-((1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)390.1(M)+。
实施例194 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401871
按照方法P，将70mg的4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺偶联至50mg的3，5-二甲基-1H-吡唑。将此反应蒸发至干，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)417.3(M)+。
实施例195 4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401872
按照方法P，将70mg的4-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺偶联至36mg的1H-吡唑。将此反应蒸发至干，然后经反相HPLC纯化得到4-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)389.3(M)+。
实施例196 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲磺酰基甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401881
将1.2g的6-甲基烟酸按照方法N溴化得到6-(溴甲基)烟酸。按照方法E，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至87mg的6-(溴甲基)烟酸。使145mg的6-(溴甲基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺按照方法O反应，然后经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲磺酰基甲基)烟酰胺。MS(Q1)402(M)+。
实施例197 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羟基甲脒基)苯甲酰胺
按照方法G，将240mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至207mg的4-氰基苯甲酸。向445mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺和2.5mL的DIPEA在10mL EtOH的溶液中加入793mg羟胺盐酸盐，并加热至60℃直至反应完成。然后蒸发溶剂，用水在乙酸乙酯中萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。粗产物经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羟基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)367.4(M)+。
实施例198 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲氧基甲脒基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401891
将100mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-羟基甲脒基)苯甲酰胺在1.5mL的二氧六环中冷却至0℃。缓慢地加入5mL的2N NaOH，然后逐滴地加入33μL硫酸二甲酯。除去冰浴，然后在室温下搅拌此反应1小时。然后蒸发此反应，用水在乙酸乙酯中萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到纯的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-甲氧基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)381(M)+。
实施例199 N-(4-氯-3-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897401892
使75mL的(4-甲基吡啶-2-基)溴化锌(II)与4g的1-氯-2-碘-4-硝基苯按照方法B反应。向在1.5mL硫酸中的300mg的2-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基吡啶缓慢地加入362mg氧化铬(III)并在室温下搅拌此反应若干小时直至完成。加入冰水稀释此反应，然后用乙酸乙酯萃取水层3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到2-(2-氯-5-硝基苯基)异烟酸。将300mg的2-(2-氯-5-硝基苯基)异烟酸用750μL的在二氧六环中的4N HCl在10mL的MeOH中在55℃酯化16小时。浓缩此反应，进行碱化后处理，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到2-(2-氯-5-硝基苯基)异烟酸甲酯。将259mg的2-(2-氯-5-硝基苯基)异烟酸甲酯用200mg的氯化亚锡(II)和500μL的HCl在10mL的EtOH中处理。当反应完成时，浓缩EtOH，用乙酸乙酯和水萃取此反应，并用TEA减少乳化。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后浓缩得到粗品2-(5-氨基-2-氯苯基)异烟酸甲酯。将240mg的2-(5-氨基-2-氯苯基)异烟酸甲酯用204μL的2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸酰氯按照方法D处理。在0℃，向在5mL EtOH中的100mg的2-(2-氯-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸酰氨基)苯基)异烟酸甲酯缓慢地加入135mg硼氢化钠。然后使此反应回流1小时直至完成，用水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，然后经反相HPLC纯化得到纯的N-(4-氯-3-(4-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺。MS(Q1)422.1(M)+。
实施例200 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401901
按照方法G，将300mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至270mg的4-硝基苯甲酸。向在2.5mL的HCl和10mL的EtOH中的520mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺加入1.3g氯化亚锡(II)并在55℃搅拌。当反应完成时，浓缩此反应，用乙酸乙酯在水中萃取，并用TEA减少乳化。用硫酸镁干燥有机层，过滤，然后浓缩得到4-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。使100mg的4-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与30μL的甲磺酰氯和90μL DIPEA在500μL DCM中反应。蒸发此反应混合物，进行碱化后处理，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)402(M)+。
实施例201 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-甲基乙磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401911
使151mg的4-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺与105μL丙烷-2-磺酰氯和205μL DIPEA在500μL DCM中反应。蒸发此反应混合物，进行碱化后处理，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1-甲基乙磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)430(M)+。
实施例202 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401912
使1g的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯按照方法O反应。使2.77g的4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯按照方法M水解。按照方法G，将1g的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至1.15g的4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸。粗产物经碱化后处理并用1∶1比例的乙酸异丙基酯和醚重结晶得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)401(M)+。
实施例203 4-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401921
使1g的4-(氯磺酰基)苯甲酸与646μL的1-(哌嗪-1-基)乙酮按照方法H反应。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至125mg的4-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸，然后经反相HPLC纯化得到4-(4-乙酰基哌嗪-1-基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)499.4(M)+。
实施例204 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401922
使1g的4-(氯磺酰基)苯甲酸与615μL的2-(哌嗪-1-基)乙醇按照方法H反应。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至125mg的4-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)501.3(M)+。
实施例205 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401931
使1g的4-(氯磺酰基)苯甲酸与506μL的哌啶-4-醇按照方法H反应。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至114mg的4-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基)苯甲酸，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)472.3(M)+。
实施例206 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2，6-二甲基吗啉基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401932
使1g的4-(氯磺酰基)苯甲酸与616μL的2，6-二甲基吗啉按照方法H反应。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至120mg的4-(2，6-二甲基吗啉基磺酰基)苯甲酸，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2，6-二甲基吗啉基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)486.3(M)+。
实施例207 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401941
使1g的4-(氯磺酰基)苯甲酸与570mg的2，6-二甲基哌嗪按照方法H反应。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至119mg的4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)485.4(M)+。
实施例208 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401942
使1g的4-(氯磺酰基)苯甲酸与570mg的1-乙基哌嗪按照方法H反应。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)。MS(Q1)485(M)+。
实施例209 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401951
使1g的4-(氯磺酰基)苯甲酸与931mg的哌嗪-1-甲酸叔丁基酯按照方法H反应。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至150mg的4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸。粗产物进行碱化后处理，用TFA处理以除去Boc基团，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)457.1(M)+。
实施例210 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401952
使1g的4-(氯磺酰基)苯甲酸与500μL的2，2，2-三氟乙胺按照方法H反应。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至92mg的4-(N-(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基)苯甲酸，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2，2，2-三氟乙基)氨基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)470(M)+。
实施例211 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氨基磺酰基苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401961
在0℃，将818mg亚硝酸钠在13mL水中的溶液逐滴加入2g的4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯在5mL的HCl和15mL的AcOH中的溶液中。将此反应从冰浴中移出并在室温下搅拌15分钟。同时在0℃将460mg二水合氯化铜II在1mL水中的溶液加入至二氧化硫气体在10mL的AcOH中的饱和溶液中。将含有氯化铜II和二氧化硫气体的冷却的溶液缓慢地加入重新冷却的含有亚硝酸钠的最初的溶液中。将此反应温热至室温并搅拌直至不再释放出气体。通过C盐过滤此反应，并在搅拌下倒入含有的冰水的烧杯中直至橙黄色固体析出。通过Buchner漏斗过滤此冰水溶液来收集2-氯-4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯沉淀，并在真空中干燥24小时。将1g的2-氯-4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯加入至2mL的2M氨/MeOH溶液和970μL DIPEA在5mL MeOH中的溶液中。当反应完成时，浓缩此反应，用饱和碳酸氢盐萃取2次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到2-氯-4-氨基磺酰基苯甲酸甲酯。将777mg的2-氯-4-氨基磺酰基苯甲酸甲酯按照方法M水解得到粗品2-氯-4-氨基磺酰基苯甲酸。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至91mg的粗品2-氯-4-氨基磺酰基苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氨基磺酰基苯甲酰胺。MS(Q1)422(M)+。
实施例212 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401962
按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至125mg的4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酸。粗产物用在二氧六环中的4NHCl处理，蒸发，然后经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)406.1(M)+。
实施例213 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰氨基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401971
将4.2g的2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲酸甲酯按照方法M水解。按照方法G，将1g的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至1.35g的2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰氨基)苯甲酰胺。MS(Q1)436.1(M)+。
实施例214 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401972
按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至78mg的4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸。粗产物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)375.3(M)+。
实施例215 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401981
将8g的4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯溶于16mL的MeOH、8mL的H2O和8mL浓盐酸，然后冷却至0℃。在30min内将3.9g的亚硝酸钠在15mL的H2O中的溶液逐滴地加入。另外在0℃再搅拌此反应1h。在50～60℃下将此冷却的重氮化的(diazonating)混合物加入13.8g黄原酸钾乙酯在10mL的H2O中的溶液中。将此反应加热至65℃，持续2h并通过TLC监测直至反应完成。将此混合物冷却至25℃，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0-10％乙酸乙酯/己烷)得到2-氯-4-(乙氧基硫代羰基硫基)苯甲酸甲酯。将2.6g氢氧化钠在20mL的H2O中的溶液加入在40mL的EtOH中的5.9g的2-氯-4-(乙氧基硫代羰基硫基)苯甲酸甲酯中。将此反应混合物加热至70℃，持续1h。当反应完成时，将此混合物冷却至25℃，然后通过加入10N HCl酸化至pH 3。过滤此固体并用H2O洗涤得到2-氯-4-巯基苯甲酸。在氮气氛下使3.8g的2-氯-4-巯基苯甲酸在40mL的5％硫酸-甲醇中回流3h。浓缩此反应混合物后，加入10mL的H2O，并将所得混合物用碳酸氢钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，然后蒸发得到2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯。使80mg的氧化异丁烯与2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯按照方法S反应得到2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙硫基)苯甲酸甲酯。使190mg的2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙硫基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙硫基)苯甲酸。使160mg的2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙硫基)苯甲酸按照方法R反应得到2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)479.1(M)+。
实施例216(R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401991
使150mg的(R)-氧化苯乙烯与2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯按照方法S反应得到(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基硫基)苯甲酸甲酯。使190mg的(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基硫基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基硫基)苯甲酸。使170mg的(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基硫基)苯甲酸按照方法R反应得到(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至(R)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到(R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)527.2(M)+。
实施例217(S)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基-磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897401992
使119mg的(S)-氧化苯乙烯与2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯按照方法S反应得到(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基硫基)苯甲酸甲酯。使230mg的(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基硫基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基硫基)苯甲酸。使180mg的(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基硫基)苯甲酸按照方法R反应得到(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至(S)-2-氯-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到(S)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)527.0(M)+。
实施例218(R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402001
使140mg的(R)-氧化丙烯与2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯按照方法S反应得到(R)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯。使435mg的(R)-甲基-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸酯按照方法M水解得到(R)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸。使403mg的(R)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸按照方法R反应得到(R)-2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将298mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至(R)-2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到(R)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)465.1(M)+。
实施例219(S)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)-苯甲酰胺
使86mg的(S)-氧化丙烯与2-氯-4-巯基苯甲酸甲酯按照方法S反应得到(S)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯。将275mg的(S)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到(S)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸。使220mg的(S)-2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸按照方法R反应得到(S)-2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将70mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至(S)-2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到(S)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)465.0(M)+
实施例220(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402012
使100mg的(R)-氧化丙烯与4-巯基苯甲酸甲酯按照方法S反应得到(R)-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯。使169mg的(R)-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯按照方法R反应得到(R)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸甲酯。将179mg的(R)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到(R)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将45mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至(R)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)431.2(M)+。
实施例221(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402021
使150mg的(S)-氧化丙烯与4-巯基苯甲酸甲酯按照方法S反应得到(S)-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯。使650mg的(S)-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸甲酯按照方法R反应得到(S)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸甲酯。将350mg的(S)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到(S)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将45mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至(S)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)431.3(M)+。
实施例222 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-3-基甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402022
使1g的3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐与4-巯基苯甲酸甲酯按照方法Q反应得到4-(吡啶-3-基甲硫基)苯甲酸甲酯。使980mg的4-(吡啶-3-基甲硫基)苯甲酸甲酯按照方法R反应得到4-(吡啶-3-基甲磺酰基)苯甲酸甲酯。将760mg的4-(吡啶-3-基甲磺酰基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到4-(吡啶-3-基甲磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(吡啶-3-基甲磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-3-基甲磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)464.1(M)+。
实施例223 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲磺酰基)苯甲酰胺
使1g的2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐与4-巯基苯甲酸甲酯按照方法Q反应得到4-(吡啶-2-基甲硫基)苯甲酸甲酯。使500mg的4-(吡啶-2-基甲硫基)苯甲酸甲酯按照方法R反应得到4-(吡啶-2-基甲磺酰基)苯甲酸甲酯。将470mg的4-(吡啶-2-基甲磺酰基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到4-(吡啶-2-基甲磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将70mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(吡啶-2-基甲磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(吡啶-2-基甲磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)464.1(M)+。
实施例2244-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402041
使2.5g的2-溴乙酰胺与4-巯基苯甲酸甲酯按照方法Q反应得到4-(2-氨基-2-氧代乙基硫基)苯甲酸甲酯。使2.6g的4-(2-氨基-2-氧代乙基硫基)苯甲酸甲酯按照方法R反应得到4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)苯甲酸甲酯。将1g的4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将150mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到4-(2-氨基-2-氧代乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)430.2(M)+。
实施例225 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402042
使2g的2-氯-4-氟苯甲腈与1-巯基-2-丙醇按照方法Q反应得到2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲腈。使2.5g的2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲腈按照方法T反应得到2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸。使2.1g的2-氯-4-(2-羟基丙硫基)苯甲酸按照方法R反应得到2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将70mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)465.2(M)+。
实施例226 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402051
使2g的4-溴-2-甲基苯甲腈与1-巯基-2-丙醇按照方法Q反应得到4-(2-羟基丙硫基)-2-甲基苯甲腈。使950mg的4-(2-羟基丙硫基)-2-甲基苯甲腈按照方法T反应得到4-(2-羟基丙硫基)-2-甲基苯甲酸。使1.0g的4-(2-羟基丙硫基)-2-甲基苯甲酸按照方法R反应得到4-(2-羟基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸。按照方法G，将100mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(2-羟基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基丙基磺酰基)-2-甲基苯甲酰胺。MS(Q1)445.3(M)+。
实施例227 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402052
在方法Q中使用5g的4-氟苯甲腈和2-巯基乙醇得到4-(2-羟基乙基硫基)苯甲腈。使900mg的4-(2-羟基乙基硫基)苯甲腈按照方法T反应得到4-(2-羟基乙基硫基)苯甲酸。使1.0g的4-(2-羟基乙基硫基)苯甲酸按照方法R反应得到4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将80mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)417.0(M)+。
实施例228 4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402061
使4g的4-(2-羟基乙基硫基)苯甲腈按照方法R反应得到4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲腈。在0℃下，将3.0g三苯基膦加入2g的4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲腈和4.7g的四溴化碳在二氯甲烷中的溶液。使此反应混合物温热至室温并搅拌1h。用二氯甲烷稀释此混合物，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发。通过硅胶色谱法纯化(0-70％乙酸乙酯/己烷)得到4-(2-溴乙基磺酰基)苯甲腈。在方法P中使用250mg的4-(2-溴乙基磺酰基)苯甲腈与咪唑得到4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲腈。使300mg的4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲腈按照方法T反应得到4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)467.1(M)+。
实施例229 4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402071
在方法P中使用250mg的4-(2-溴乙基磺酰基)苯甲腈和吡唑得到4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲腈。使300mg的4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲腈按照方法T反应得到4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)467.0(M)+。
实施例230 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402072
在方法P中使用270mg的4-(2-溴乙基磺酰基)苯甲腈和4-甲基咪唑得到4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲腈。使320mg的4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲腈按照方法T反应得到4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。
按照方法G，将70mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)481.0(M)+。
实施例231 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酰胺。
Figure BPA00001276897402081
在0℃下，在搅拌下，向10g氨基硫脲在100mL吡啶中的悬浮液缓慢地加入7.8mL乙酰氯。在整个加料过程中保持此温度(0℃-4℃)。使此反应混合物温热至室温并搅拌16h。蒸发得到1-乙酰基氨基硫脲。将粗品1-乙酰基氨基硫脲溶于70mL的MeOH和12g的甲醇钠，然后回流10h。除去溶剂，将残余物溶于H2O，然后通过加入1N HCl酸化至pH 2。过滤所得固体并用H2O洗涤得到3-甲基-1，2，4-三唑-5-硫醇。在0℃下，将1g的3-甲基-1，2，4-三唑-5-硫醇加入61mg亚硝酸钠在3mL硝酸和6mL H2O中的溶液中。在0℃下，搅拌此反应混合物1h，用饱和碳酸钠碱化，然后浓缩。用MeOH溶解残余物，然后过滤。蒸发滤液得到3-甲基-1，2，4-三唑。在方法P中使用230mg的4-(2-溴乙基磺酰基)苯甲腈和3-甲基-1，2，4-三唑得到4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲腈。使310mg的4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲腈按照方法T反应得到4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。
按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)482.1(M)+。
实施例232 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402091
在方法Q中使用5g的4-氟苯甲腈和3-巯基-1-丙醇得到4-(3-羟基丙硫基)苯甲腈。使1.8g的4-(3-羟基丙硫基)苯甲腈按照方法T反应得到4-(3-羟基丙硫基)苯甲酸。使1.2g的4-(3-羟基丙硫基)苯甲酸按照方法R反应得到4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将50mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)431.3(M)+。
实施例233 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402092
使500mg的4-巯基苯甲酸甲酯、1.6g碳酸钾、1.2g的2-溴乙基甲基醚和329mg四丁基碘化铵在10mL丙酮中的混合物回流16h。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用H2O洗涤，然后浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)得到4-(2-甲氧基乙基硫基)苯甲酸甲酯。使240mg的4-(2-甲氧基乙基硫基)苯甲酸甲酯按照方法R反应得到4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酸甲酯。将120mg的4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将50mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)431.0(M)+。
实施例234 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402101
在方法Q中使用1g的4-氟苯甲腈和1-丙烷硫醇得到4-(丙硫基)苯甲腈。使860mg的4-(丙硫基)苯甲腈按照方法T反应得到4-(丙硫基)苯甲酸。使700mg的4-(丙硫基)苯甲酸按照方法R反应得到4-(丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)415.0(M)+。
实施例235 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酰胺
在方法Q中使用4g的2-氯-4-氟苯甲腈和2-巯基乙醇得到2-氯-4-(2-羟基乙基硫基)苯甲腈。使1g的2-氯-4-(2-羟基乙基硫基)苯甲腈按照方法T反应得到2-氯-4-(2-羟基乙基硫基)苯甲酸。使1g的2-氯-4-(2-羟基乙基硫基)苯甲酸按照方法R反应得到2-氯-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将50mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-羟基乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)451.0(M)+。
实施例236 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402112
在方法Q中使用4g的2-氯-4-氟苯甲腈和3-巯基-1-丙醇得到2-氯-4-(3-羟基丙硫基)苯甲腈。使1g的2-氯-4-(3-羟基丙硫基)苯甲腈按照方法T反应得到2-氯-4-(3-羟基丙硫基)苯甲酸。使1.2g的2-氯-4-(3-羟基丙硫基)苯甲酸按照方法R反应得到2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(2-羟基丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)465.0(M)+。
实施例237 4-(烯丙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402121
使7.3g的4-(3-羟基丙硫基)苯甲腈按照方法R反应得到4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲腈。在0℃下，将1.9g的NBS加入至2g的4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲腈和2.8g的三苯基膦在10mL二氯甲烷中的溶液中。在0～5℃搅拌此反应混合物1h。用二氯甲烷稀释此混合物，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发。通过硅胶色谱法纯化(10-70％乙酸乙酯/己烷)得到4-(3-溴丙基磺酰基)苯甲腈。使300mg的4-(3-溴丙基磺酰基)苯甲腈按照方法T反应得到4-(烯丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将40mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(烯丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到4-(烯丙基磺酰基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)413.2(M)+。
实施例238 4-(烯丙基磺酰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402122
在0℃下，将115mg的NBS加入至200mg的2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-羟基丙基磺酰基)苯甲酰胺和169mg的三苯基膦在3mL二氯甲烷中的溶液中。在0～5℃搅拌此反应混合物1h。用二氯甲烷稀释此混合物，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发。经制备TLC板纯化(60％乙酸乙酯/己烷)得到4-(3-溴丙基磺酰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。在密封的微波反应器中，将60mg的4-(3-溴丙基磺酰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺和111mg的碳酸铯在0.5mL的DMF中加热至100℃，持续20min。蒸发此反应混合物，然后此产物在反相HPLC上经纯化得到4-(烯丙基磺酰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)448.0(M)+。
实施例239 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-吗啉基丙基磺酰基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402131
在方法P中使用120mg的4-(3-溴丙基磺酰基)-2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺和吗啉得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(3-吗啉基丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)534.0(M)+。
实施例240 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402141
在密封的微波反应器中，将500mg的2-氯-4-氟苯甲腈、821mg的2-吡咯烷酮和3g碳酸铯在5mL的DMF中的混合物加热至100℃，并持续15min。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发。通过硅胶色谱法纯化(20-80％乙酸乙酯/己烷)得到2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲腈。使890mg的2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲腈按照方法T反应得到2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸。按照方法G，将80mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)426.2(M)+。
实施例241 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402142
在密封的微波反应器中，将1g的4-碘苯甲酸甲酯、399mg的2-噁唑烷酮、1.1g碳酸钾、34mg的N，N’-二甲基乙二胺和73mg碘化铜在10mL甲苯中的混合物加热至150℃，持续2h。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发。通过硅胶色谱法纯化(20-70％乙酸乙酯/己烷)得到4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸甲酯。将530mg的4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸。按照方法G，将70mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酰胺。MS(Q1)394.2(M)+。
实施例242 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402151
在方法Q中使用4g的4-溴-2-甲基苯甲腈和乙硫醇得到4-(乙基硫基)-2-甲基苯甲腈。使2g的4-(乙基硫基)-2-甲基苯甲腈按照方法R反应得到4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲腈。使2.5g的4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲腈按照方法T反应得到4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)-2-甲基苯甲酰胺。MS(Q1)415.0(M)+。
实施例243 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402152
在方法Q中使用4g的2-氯-4-氟苯甲腈和乙硫醇得到2-氯-4-(乙基硫基)苯甲腈。使2g的2-氯-4-(乙基硫基)苯甲腈按照方法T反应得到2-氯-4-(乙基硫基)苯甲酸。使1.5g的2-氯-4-(乙基硫基)苯甲酸按照方法R反应得到2-氯-4-(乙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(乙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(乙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)435.1(M)+。
实施例244 2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402161
在方法Q中使用2g的2-氯-4-氟苯甲腈和2-丙硫醇得到2-氯-4-(异丙基硫基)苯甲腈。使1.6g的2-氯-4-(异丙基硫基)苯甲腈按照方法T反应得到2-氯-4-(异丙基硫基)苯甲酸。使1g的2-氯-4-(异丙基硫基)苯甲酸按照方法R反应得到2-氯-4-(异丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(异丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)449.1(M)+。
实施例245 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402171
在方法Q中使用2g的4-氟苯甲腈和2-丙硫醇得到4-(异丙基硫基)苯甲腈。使900mg的4-(异丙基硫基)苯甲腈按照方法T反应得到4-(异丙基硫基)苯甲酸。使730mg的4-(异丙基硫基)苯甲酸按照方法R反应得到4-(异丙基磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将75mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(异丙基磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(异丙基磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)415.0(M)
实施例246 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402172
将500mg的4-溴-2-甲基苯甲腈和268mg甲硫醇钠在3mL的DMF中的溶液搅拌1h。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发得到2-甲基-4-(甲硫基)苯甲腈。使400mg的2-甲基-4-(甲硫基)苯甲腈按照方法T反应得到2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸。使430mg的2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酸按照方法R反应得到2-甲基-4-(甲磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-甲基-4-(甲磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)401.0(M)+。
实施例247 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲磺酰基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402181
使1g的6-氯烟酸甲酯按照方法O反应得到6-(甲磺酰基)烟酸甲酯。将1g的6-(甲磺酰基)烟酸甲酯按照方法M水解得到6-(甲磺酰基)烟酸。按照方法G，将100mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至6-(甲磺酰基)烟酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(甲磺酰基)烟酰胺。MS(Q1)388.1(M)+。
实施例248 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺
Figure BPA00001276897402182
按照方法G，将50mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-甲基-2-苯基-5-嘧啶-甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酰胺。MS(Q1)401.1(M)+。
实施例249 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BPA00001276897402191
按照方法G，将50mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。MS(Q1)407.0(M)+。
实施例250 6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402192
将450mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺、427mg的6-氯烟酸酰氯和1.9g的PS-DIEA在10mL的二氯甲烷中的混合物在摇动器上震摇3h。过滤此反应混合物并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液得到6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺。MS(Q1)344.2(M)+。
实施例251 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)烟酰胺
使用50mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和93μL的1-乙基哌嗪在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.0(M)+。
实施例252 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)烟酰胺
使用50mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和90μL的1-(2-羟基乙基)哌嗪在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)438.0(M)+。
实施例253(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)烟酰胺。
Figure BPA00001276897402202
使用50mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和57μL的R-1-氨基-2-丙醇在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)烟酰胺。MS(Q1)383.4(M)+。
实施例254(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402211
使用50mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和57μL的S-1-氨基-2-丙醇在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)烟酰胺。MS(Q1)383.4(M)+。
实施例255 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2，6-二甲基吗啉基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402212
使用50mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和90μL的2，6-二甲基吗啉在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2，6-二甲基吗啉基)烟酰胺。MS(Q1)423.4(M)+。
实施例256 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402221
使用50mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和74mg的4-羟基哌啶在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)烟酰胺。MS(Q1)409.3(M)+。
实施例257 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402222
将21mg氢化钠加入84mg的3，5-二甲基吡唑在2mL的DMF中的溶液。搅拌此反应混合物10min，然后加入100mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺。将此反应加热至140℃，持续16h。用MeOH终止此混合物，然后蒸发。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺。MS(Q1)404.3(M)+。
实施例258 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-氧代哌啶-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402231
使用50mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)烟酰胺和29mg哌嗪-2-酮在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(3-氧代哌啶-1-基)烟酰胺。MS(Q1)408.3(M)+。
实施例259 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402232
在密封的微波反应器中，将1g的4-碘苯甲酸甲酯、920mg的4-Boc-哌嗪酮、1.1g碳酸钾、32mg的N，N’-二甲基乙二胺和70mg碘化铜在10mL甲苯中的混合物加热至150℃，持续3h。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发。通过硅胶色谱法纯化(20-80％乙酸乙酯/己烷)得到4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。将500mg的4-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯按照方法M水解得到4-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酸。按照方法G，将100mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至4-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酸。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用0.1N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发得到4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。将300mg粗品4-(4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用含有痕量H2O的TFA(2mL)处理1h。蒸发此反应混合物，然后粗产物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)407.3(M)+。
实施例260 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将120mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺溶于2mL的DMF，然后用53mg低聚甲醛、187mg三乙酰氧基硼氢化钠和0.2mL的AcOH处理。搅拌16h后，蒸发此反应混合物，然后粗产物经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯甲酰胺。MS(Q1)421.3(M)+。
实施例261 2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402242
使2.2g的4-(甲磺酰基)-2-硝基苯甲酸甲酯按照方法C反应得到2-氨基-4-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯。将500mg的2-氨基-4-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到2-氨基-4-(甲磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将100mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氨基-4-(甲磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)402.0(M)+。
实施例262 2-乙酰胺基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺
在0℃，将20μL乙酰氯加入90mg的2-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺在2mL吡啶中的溶液中。使此反应混合物温热至室温并搅拌2h。用MeOH终止此反应，然后蒸发。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-乙酰胺基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)444.0(M)+。
实施例263 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-碘-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402252
将600mg的2-氨基-4-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯加入4mL的H2O和1mL浓硫酸的溶液中。将此溶液冷却至0℃，然后缓慢地加入206mg亚硝酸钠在1mL的H2O中的溶液。搅拌此反应混合物2h，然后在0℃逐滴地加入782mg碘化钾在2mL的H2O中的溶液。使此反应温热至室温并搅拌5h。用乙酸乙酯萃取此混合物。用饱和Na2S2O3洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，然后蒸发。通过硅胶色谱法纯化(5-50％乙酸乙酯/己烷)得到2-碘-4-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯。将160mg的2-碘-4-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯按照方法M水解得到2-碘-4-(甲磺酰基)苯甲酸。按照方法G，将60mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-碘-4-(甲磺酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-碘-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺。MS(Q1)513.0(M)+。
实施例264 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BPA00001276897402261
将化学计量的(0.04mol)丙炔酸甲酯(proplolate)和3-氨基巴豆酸乙酯加热至140℃，持续1h。在密封的微波反应器中，将1g的粗品(2E，4Z)-甲基-4-(1-氨基亚乙基)-5-氧代辛-2-烯酸酯在4mL的DMF中加热至230℃，持续40min。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发得到粗品6-羟基-2-甲基烟酸乙酯。在密封的微波反应器中，将800mg粗品6-羟基-2-甲基烟酸乙酯在4mL三氯氧磷中的混合物加热至150℃，持续15min。将此反应混合物倒入冰/水中，用二乙醚萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，然后蒸发。经硅胶色谱纯化(0-20％乙酸乙酯/己烷)得到6-氯-2-甲基烟酸乙酯。将400mg的6-氯-2-甲基烟酸乙酯按照方法M水解得到6-氯-2-甲基烟酸。按照方法G，将300mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至6-氯-2-甲基烟酸。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用0.1N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发得到6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。使用100mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和128mg的2，6-二甲基哌嗪在1mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)436.3(M)+。
实施例265(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402271
使用100mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和112mg的S-(-)-2-甲基哌嗪在1mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.3(M)+。
实施例266(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。
Figure BPA00001276897402272
使用100mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和112mg的R-(+)-2-甲基哌嗪在1mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.3(M)+。
实施例267 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺
使用100mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和112mg的2-甲基哌嗪在1mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.3(M)+。
实施例268 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BPA00001276897402282
按照方法G，将100mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺偶联至羟基乙酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)466.3(M)+。
实施例269 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402291
在0℃下，将1.3mL甲磺酰氯缓慢地加入2g的1-Boc-哌嗪和1.3mL吡啶在6mL二氯甲烷中的溶液中。使此反应混合物温热至室温并搅拌2h，同时通过TLC监测。当反应完成时，用二氯甲烷稀释此混合物，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发。经硅胶色谱纯化(20-100％乙酸乙酯/己烷)得到4-(甲磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。将930mg的4-(甲磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用在二氧六环中的4N HCl处理2h。蒸发此反应混合物得到1-(甲磺酰基)哌嗪的HCl盐。使用50mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺、69mg的1-(甲磺酰基)哌嗪和DIEPA(1eq)在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)486.3(M)+。
实施例270 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代吗啉基烟酰胺
Figure BPA00001276897402292
使用90mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和78μL硫代吗啉在1mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代吗啉基烟酰胺。MS(Q1)425.3(M)+。
实施例271 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-磺酰基吗啉基烟酰胺
Figure BPA00001276897402301
使100mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-硫代吗啉基烟酰胺按照方法R反应。此产物在反相HPLC上经纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-磺酰基吗啉基烟酰胺。MS(Q1)457.3(M)+。
实施例272 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)-烟酰胺
Figure BPA00001276897402302
使用100mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和70μL的1-(2-氨基乙基)吡咯烷在1mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)烟酰胺。MS(Q1)436.0(M)+。
实施例273 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲基烟酰胺
Figure BPA00001276897402311
使用60mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和66μL的N，N，N’-三甲基乙二胺在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)424.0(M)+。
实施例274 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402312
使用100mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和84mg哌嗪-2-酮在1mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)422.3(M)+。
实施例275 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402321
将57mg的3-甲基-1，2，4-三唑和16mg氢化钠在2mL的DMF中的混合物搅拌10min。加入80mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。将此反应加热至140℃，持续16h。用MeOH终止此混合物，然后蒸发。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)烟酰胺。MS(Q1)405.3(M)+。
实施例276 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402322
将41mg的1，2，4-三唑和14mg氢化钠在2mL DMF中的混合物搅拌10min。加入70mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。将此反应加热至140℃，持续6h。用MeOH终止此混合物，然后蒸发。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)烟酰胺。MS(Q1)391.4(M)+。
实施例277 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402331
将52mg的吡唑和18mg的氢化钠在2mL DMF中的混合物搅拌10min。加入90mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。将此反应加热至140℃，持续5h。用MeOH终止此混合物，然后蒸发。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺。MS(Q1)390.0(M)+。
实施例278 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402332
使用80mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和209mg的1-Boc-哌嗪在1mL的BuOH中实施方法F。蒸发此反应混合物得到4-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。将150mg的4-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用含有痕量H2O的TFA(1mL)处理2h。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用0.1N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺。MS(Q1)408.3(M)+。
实施例279 (R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)-2-甲基烟酰胺
Figure BPA00001276897402341
使用60mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和116μL的R-(-)-1-氨基-2-丙醇在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到(R)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)397.4(M)+。
实施例280(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)-2-甲基烟酰胺
Figure BPA00001276897402342
使用60mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和116μL的S-(+)-1-氨基-2-丙醇在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到(S)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2-羟基丙基氨基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)397.4(M)+。
实施例281 6-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺
使用60mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和93mg组胺在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到6-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)433.0(M)
实施例282 6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺
Figure BPA00001276897402352
使用55mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和99mg的1-乙酰基哌嗪在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)450.4(M)+。
实施例283 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2，6-二甲基吗啉基)-2-甲基烟酰胺
Figure BPA00001276897402361
使用55mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和95mg的2，6-二甲基吗啉在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(2，6-二甲基吗啉基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)436.2(M)+。
实施例284 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基烟酰胺
Figure BPA00001276897402362
使用55mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和78mg的4-羟基哌啶在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)422.1(M)+。
实施例285 6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺
使用55mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和92μL的1-(3-氨基丙基)-咪唑在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到6-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)446.1(M)+。
实施例286 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(异丁基氨基)-2-甲基烟酰胺
Figure BPA00001276897402372
使用50mg的6-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-2-甲基烟酰胺和70μL异丁基胺在0.5mL的BuOH中实施方法F。经反相HPLC纯化得到N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(异丁基氨基)-2-甲基烟酰胺。MS(Q1)395.4(M)+。
实施例287 2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4-二甲基对苯二甲酰胺
Figure BPA00001276897402373
按照方法G，将290mg的二甲胺盐酸盐偶联至1g的4-(叔丁氧基羰基)-3-氯苯甲酸。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用0.1N HCl、0.1N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发得到2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸叔丁基酯。将1.1g的2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸叔丁基酯用含有痕量H2O的TFA(4mL)处理2h。蒸发此反应混合物，然后加入0.1NHCl。过滤所得固体并用H2O洗涤得到2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸。按照方法G，将100mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯甲酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N1-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-N4，N4-二甲基对苯二甲酰胺。MS(Q1)414.1(M)+。
实施例288 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(吗啉-4-羰基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402381
按照方法G，将63mg的吗啉偶联至120mg的5-(甲氧基羰基)吡啶-2-甲酸。用乙酸乙酯稀释此反应混合物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发得到6-(吗啉-4-羰基)烟酸甲酯。将180mg的6-(吗啉-4-羰基)烟酸甲酯按照方法M水解得到6-(吗啉-4-羰基)烟酸。按照方法G，将100mg的4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺偶联至6-(吗啉-4-羰基)烟酸。此产物在反相HPLC上经纯化得到2-氯-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-6-(吗啉-4-羰基)烟酰胺。MS(Q1)423.4(M)+。
实施例289 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402391
将3-羟基-4-甲基苯甲酸(6.86g，45.1mmol)溶于甲醇(200ml)。加入在1，4-二氧六环中的4N HCl(34ml，0.135mmol HCl)，并将此溶液加热至55℃，持续18小时。在旋转蒸发器上浓缩溶剂，然后在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取含水部分1次，合并乙酸乙酯萃取液，用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发得到3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯，为粗品黄褐色固体(6.66g)，其未经纯化即使用。将3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(6.66g，40.1mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，用吡啶(4.3ml，60.2mmol)处理，然后在冰水浴中冷却。逐滴地加入乙酰氯(3.6ml，50.1mmol)。在搅拌下使此溶液温热至室温，持续18小时。将此溶液用1N HCl水溶液洗涤2次，水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发得到3-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸甲酯，为粗品黄褐色油状物(6.93g)，其未经纯化即使用。将3-乙酰氧基-4-甲基苯甲酸甲酯(6.38g，30.6mmol)溶于四氯化碳(130ml)并用过氧苯甲酸酐(200mg，0.83mmol)和NBS(5.45g，30.6mmol)处理，然后加热至85℃，持续3小时。冷却至室温后，通过C盐545过滤此溶液，然后蒸发得到粗品黄色固体，其经硅胶快速色谱法纯化(5％二氯甲烷/己烷增至35％二氯甲烷/己烷)得到3-乙酰氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，为灰白色固体(4.18g)。在方法O中使用3-乙酰氧基-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.00g，6.97mmol)得到3-乙酰氧基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯，为白色固体(1.67g)，其未经纯化即使用。将3-乙酰氧基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(1.67g，5.83mmol)按照方法M皂化得到3-羟基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸，为白色固体(1.05g)，其未经纯化即使用。将3-羟基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酸(860mg，3.74mmol)溶于1，4-二氧六环(25ml)并用氯化亚砜(8ml)和DMF(5滴)处理，然后加热至50℃，持续2小时。冷却此反应，然后蒸发成油状物。将此油状残余物溶于二氯甲烷(40ml)，在冰水浴中冷却，然后用4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(767mg，3.74mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液逐滴地处理。搅拌此反应18小时，温热至室温。用二氯甲烷(40ml)稀释此反应并与水(50ml)一起充分搅拌，同时用1M柠檬酸酸化至pH 6。分出二氯甲烷部分，然后加入足够的甲醇以溶解沉淀出的固体。将此溶液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发得到固体，用二氯甲烷使其成粉末，过滤，然后风干得到909mg粗产物。一份(20mg)在反相HPLC上经纯化得到16mg经纯化的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺，为白色固体。MS(Q1)417(M)+。
实施例290 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-异丁氧基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)用1-溴-2-甲基丙烷(26μl，0.24mmol)按照方法U处理得到19mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-异丁氧基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)473(M)+。
实施例291 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲氧基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402411
将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)用碘甲烷(7.5μl，0.12mmol)按照方法U处理得到12mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-甲氧基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)431(M)+。
实施例292 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-乙氧基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402412
将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)用碘乙烷(10μl，0.12mmol)按照方法U处理得到22mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-乙氧基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)445(M)+。
实施例293 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402421
将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-羟基-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(1.00g，2.40mmol)溶于DMF(20ml)。加入碳酸铯(1.56g，4.8mmol)和1，2-二溴乙烷(0.83ml，9.6mmol)，并在50℃搅拌此反应18小时。用水终止此反应，用10％NaOH水溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发得到粗品油状物，其经色谱纯化(25％己烷/乙酸乙酯)得到490mg的3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺，为黄色固体。将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(100mg，0.19mmol)溶于DMF(2.0ml)，然后加入碳酸钾(32mg，0.23mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(38mg，0.21mmol)。在室温下搅拌此反应18小时，在水中终止反应，然后用乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发得到粗品油状物。将此油状物溶于二氯甲烷(1ml)并用三氟乙酸(3ml)处理1小时。将此反应蒸发至干，然后粗品固体在反相HPLC上经纯化得到63mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺，为白色固体。将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺(30mg，0.047mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)和THF(1.0ml)。加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(18μl，0.10mmol)和甲磺酰氯(4μl，0.051mmol)，并在室温下搅拌此反应72小时。再另外加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(9μl，0.051mmol)和甲磺酰氯(4μl，0.051mmol)，并搅拌此反应2小时。额外加入甲磺酰氯(4μl，0.051mmol)后，搅拌此反应2小时，然后蒸发得到粗品固体，其在反相HPLC上经纯化得到8mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)607(M)+。
实施例294 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402431
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg，0.095mmol)溶于DMF(1.0ml)并用碳酸钾(18mg，0.13mmol)和哌嗪-2-酮(11mg，0.11mmol)处理18小时。在50℃加热此反应2.0小时，然后加入额外的碳酸钾(18mg，0.13mmol)和哌嗪-2-酮(11mg，0.11mmol)。2小时后，在5％NaOH中终止此反应，并用乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后经反相HPLC纯化得到16mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)558(M)+。
实施例295 3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402432
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg，0.095mmol)溶于DMF(1.0ml)并用碳酸钾(18mg，0.13mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(15mg，0.11mmol)处理18小时。在50℃加热此反应2.0小时，然后加入额外的碳酸钾(18mg，0.13mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(15mg，0.11mmol)。2小时后，在5％NaOH中终止此反应，并用乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后经反相HPLC纯化得到18mg的3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q 1)543(M)+。
实施例296 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(2，6-二甲基吗啉基)乙氧基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402441
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg，0.095mmol)溶于DMF(1.0ml)并用碳酸钾(18mg，0.13mmol)和2，6-二甲基吗啉(14μl，0.11mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。在5％NaOH中终止此反应，并用乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后经反相HPLC纯化得到20mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-3-(2-(2，6-二甲基吗啉基)乙氧基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)571(M)+。
实施例297 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402451
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg，0.095mmol)溶于乙腈(1.0ml)和DMF(1.0ml)，用碳酸钾(16mg，0.12mmol)和吗啉(10μl，0.11mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。将此反应加热至50℃，持续8小时，然后在室温下搅拌18小时。在水中终止此反应，并用乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发成油状物，其经反相HPLC纯化得到30mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)530(M)+。
实施例298 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(50mg，0.095mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，用三乙胺(20μl，0.15mmol)和哌啶(11μl，0.11mmol)处理，并在室温下搅拌2.0小时。加入乙腈(0.25ml)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(25μl，0.19mmol)，然后再搅拌此反应45小时。在水中终止此反应，并用二氯甲烷萃取2次。将二氯甲烷萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发成固体，其经反相HPLC纯化得到17mg N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)528(M)+。
实施例299 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402461
将3-(2-溴乙氧基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(40mg，0.076mmol)溶于乙腈(1.0ml)和DMF(1.0ml)，用碳酸钾(16mg，0.12mmol)和吡咯烷(7μl，0.084mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。在水中终止此反应，并用乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发成油状物，其经反相HPLC纯化得到30mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酰胺。MS(Q1)514(M)+。
实施例300 3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402462
将4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸(2.00g，7.69mmol)溶于甲醇(20ml)并用1滴浓硫酸处理，然后在室温下搅拌72小时。加入额外的3滴浓硫酸，并在50℃搅拌此反应24小时。在旋转蒸发器上浓缩溶剂，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤2次，饱和NaHCO3洗涤1次，水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发得1.82g黄色油状物，4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯，其未经纯化即使用。在方法O中使用4-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.82g，6.64mmol)得到1.66g的固体4-(甲磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯，其未经纯化即使用。将4-(甲磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.66g，6.07mmol)按照方法M皂化得到1.21g的4-(甲磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酸，为橙色固体，其未经纯化即使用。将4-(甲磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酸(639mg，2.46mmol)溶于1，4-二氧六环(15ml)，用氯化亚砜(1.0ml)和DMF(1滴)处理，并在室温下搅拌18小时，然后在50℃搅拌8小时，接着在室温下搅拌18小时。在50℃下再额外搅拌4.0小时后，通过旋转蒸发器除去溶剂和过量的氯化亚砜，然后将残余物溶于二氯甲烷(25.0ml)并用N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.7ml，9.8mmol)和4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(503mg，2.46mmol)处理，并在室温下搅拌20min，在此期间固体沉淀析出。加入水，过滤此混合物，然后风干得到797mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酰胺，为黄褐色-黄色固体。将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-硝基苯甲酰胺(786mg，1.76mmol)溶于乙醇(74ml)和浓HCl(12ml)。加入二水合氯化亚锡(II)(1.31g，5.82mmol)，将此反应加热至55℃，持续2.5小时。在冰浴中冷却此反应，然后加入三乙胺(10ml)碱化此溶液。将此反应蒸发成黄色固体，将其悬浮于乙酸乙酯中。通过C盐545过滤此悬浮液，然后将母液用水洗涤2次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发得552mg粗品黄色固体，其中的20mg经反相HPLC纯化得到13mg的纯化的3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)416(M)+。
实施例301 3-乙酰胺基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402481
按照方法V，使3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(30mg，0.072mmol)与乙酰氯(5.6μl，0.079mol)反应得到19mg的3-乙酰胺基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺，为白色固体。MS(Q1)458(M)+。
实施例302 N-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)-2-(甲磺酰基甲基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺
Figure BPA00001276897402482
按照方法V，使3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(30mg，0.072mmol)与2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸酰氯(19mg，0.079mmol)反应得到16mg的N-(5-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)-2-(甲磺酰基甲基)苯基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺，为白色固体。MS(Q1)603(M)+。
实施例303 3-苯甲酰胺基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺
按照方法V，使3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(30mg，0.072mmol)与苯甲酰氯(9μl，0.079mmol)反应得到17mg的3-苯甲酰胺基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺，为白色固体。MS(Q1)520(M)+。
实施例304 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402492
将3-氨基-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺(100mg，0.24mmol)溶于1，4-二氧六环(5.0ml)，用三乙胺(274μl，1.97mmol)和2-溴乙酰溴(121μl，1.39mmol)处理。将此反应加热至回流，持续10分钟，并在室温下搅拌18小时。用水终止此反应，并用乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯萃取液过滤，用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发得158mg的粗品褐色油状物，3-(2-溴乙酰胺基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)苯甲酰胺，其未经进一步纯化即使用。将粗品3-(2-溴乙酰胺基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基-甲基)苯甲酰胺(158mg)溶于DMF，用N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(61μl，0.35mmol)和吡咯烷(27μl，0.32mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。用水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯萃取液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发得黄褐色固体，其经反相HPLC纯化得到27mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(甲磺酰基甲基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)苯甲酰胺，为白色粉末。MS(Q1)527(M)+。
实施例305 4-(N-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402501
将4-氯-3-(吡啶-2-基)苯胺(687mg，3.36mmol)溶于二氯甲烷(8.0ml)和THF(8.0ml)，用吡啶(0.33ml，4.0mmol)处理，并冷却至0℃。加入4-氰基苯甲酰氯(612mg，3.7mmol)，并搅拌此反应1.0小时。用二氯甲烷稀释此反应，然后加入甲醇以溶解所有固体。将此溶液用水洗涤1次，盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，然后蒸发得橙色固体，其经快速硅胶柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/50％己烷)得到908mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺，为黄色固体。将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(500mg，1.5mmol)悬浮(slurry)于乙醇(75ml)中并加热直至恰好溶解。在冰浴中冷却此溶液，并用HCl气体饱和。将此溶液快速加热至70℃以溶解沉淀出的固体，在冰浴中冷却，然后再次用HCl气体饱和。然后在将此溶液在0℃下储藏18小时。再次用HCl气体饱和此溶液，加热至70℃直至所有固体溶解，冷却至0℃，再次用HCl气体饱和，然后在0℃储藏18小时。最后，将氮气鼓泡(bubble)通过此溶液1.0小时，然后将此溶液蒸发至干。将残余物溶于甲醇，用MP-碳酸盐(2.57g)处理并搅拌30min。过滤此溶液得到4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯的中性的甲醇溶液，其用足量的甲醇稀释配制0.075M溶液。
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用3-(1H-咪唑-4-基)丙烷-1-胺(27μl，0.23mmol)按照方法W处理得到83mg的4-(N-(3-(1H-咪唑-4-基)丙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)459(M)+。
实施例306 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)甲脒基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402511
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用2-(吡咯烷-2-基)乙胺(28μl，0.23mmol)按照方法W处理得到90mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)448(M)+。
实施例307 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-((四氢呋喃-2-基)甲基)甲脒基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402512
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用(四氢呋喃-2-基)甲胺(23μl，0.23mmol)按照方法W处理得到76mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-((四氢呋喃-2-基)甲基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)435(M)+。
实施例308 4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402521
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(25mg，0.23mmol)按照方法W处理得到90mg的4-(N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)甲脒基)-N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)苯甲酰胺。MS(Q1)445(M)+。
实施例309 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2，2，2-三氟乙基)甲脒基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402522
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用2，2，2-三氟乙胺(18μl，0.23mmol)按照方法W处理得到56mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2，2，2-三氟乙基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)433(M)+。
实施例310 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2，6-二甲基吗啉基)(亚氨基)甲基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402531
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用2，6-二甲基吗啉(28μl，0.23mmol)按照方法W处理得到74mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-((2，6-二甲基吗啉基)(亚氨基)甲基)-苯甲酰胺。MS(Q1)449(M)+。
实施例311 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(3-甲氧基丙基)甲脒基)-苯甲酰胺
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用3-甲氧基丙烷-1-胺(23μl，0.23mmol)按照方法W处理得到68mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(3-甲氧基丙基)甲脒基)-苯甲酰胺。MS(Q1)423(M)+。
实施例312 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲脒基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402541
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用2-甲氧基乙胺(19μl，0.23mmol)按照方法W处理得到50mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-(2-甲氧基乙基)甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)409(M)+。
实施例313 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-环己基甲脒基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402542
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用环己胺(26μl，0.23mmol)按照方法W处理得到30mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-环己基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)433(M)+。
实施例314 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402551
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用1-甲基哌嗪(23mg，0.23mmol)按照方法W处理得到35mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)434(M)+。
实施例315 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(正丙基甲脒基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402552
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用丙烷-1-胺(18μl，0.23mmol)按照方法W处理得到39mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-丙基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)393(M)+。
实施例316 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402561
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用吡咯烷(19μl，0.23mmol)按照方法W处理得到25mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(吡咯烷-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)405(M)+。
实施例317 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-苯基甲脒基)苯甲酰胺
Figure BPA00001276897402562
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(2.0ml，0.075M甲醇溶液，0.15mmol)用苯胺(21μl，0.23mmol)按照方法W处理得到7mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(N-苯基甲脒基)苯甲酰胺。MS(Q1)427(M)+。
实施例318 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(吗啉基)甲基)苯甲酰胺
将N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-氰基苯甲酰胺(300mg，0.899mmol)悬浮于45ml乙醇中并用10ml的用HCl饱和的乙醇处理。将此反应在0℃下储藏3天，然后加热至75℃，持续3.0小时，接着冷却至室温，保持18小时。在冰浴中冷却此反应，并用HCl气体饱和。在0℃下另外储藏3天后，将N2气体充入此溶液1.0小时，然后用足量的乙醇稀释配制0.0155M溶液4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯。将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(17.5mL的0.0155M乙醇溶液，0.27mmol)用吗啉(1.0ml，11.4mmol)处理3天。蒸发乙醇，然后残余物经反相HPLC纯化得到30mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(吗啉基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)421(M)+。
实施例319 N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺
将4-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基氨基甲酰基)苯甲亚氨酸乙酯(17.5ml，0.0155M溶液，0.27mmol)用哌啶(1.0ml，10.0mmol)处理3天。蒸发乙醇，然后残余物经反相HPLC纯化得到26mg的N-(4-氯-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-(亚氨基(哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺。MS(Q1)419(M)+。
实施例320Hedgehog信号传导抑制测定
小鼠报告细胞系-10T1/2-GliLuc[S12]细胞(源于细胞系C3H10T1/2ATCC#CCL-226)；小鼠胚胎成纤维细胞)；培养基：Dulbecco调整的Eagles培养基(DMEM)，增添有10％胎牛血清(FBS)、10单位/mL青霉素、100ug/mL链霉素、2mM谷氨酰胺和10mM HEPES。
人类报告细胞系-HEPM-GliLuc[MZ24]-细胞(源于HEPM，人类胚胎腭间充质ATCC#CRL-1486)；培养基：最低必需培养基(MEM；含有Earle盐)，增添有10-20％胎牛血清(FBS)、10单位/mL青霉素、100ug/mL链霉素、2mM谷氨酰胺和10mM HEPES pH 7.2。
Sonic hedgehog-重组人类SHh N-末端辛基化的结合物。
微量滴定板(MTP)-为了萤光素酶测定，将细胞平板接种于96-孔MTP中(白色，平底，透明)。
萤光素酶-测定培养基-DMEM，增添有0.5％FBS、10单位/mL青霉素、100ug/mL链霉素、2mM谷氨酰胺和10mM HEPES pH 7.2。
PBS/Ca/Mg混合物-经磷酸盐缓冲的盐水(PBS)，增添有0.5mM CaCl2和1mM MgCl2。
测定步骤
将S12和MZ24细胞(经遗传学修饰包含由hedgehog-反应性Gli启动子引发的萤光素酶报告基因)在37℃和5％CO2下在组织培养皿上在培养基中培养。细胞培养液每3-4天以亚融合(sub-confluency)进行传代。(对于S12，1∶20-1∶40；对于MZ24，1∶3-1∶10)。采集细胞，然后在生长培养基中稀释，使得它们可以按10,000-20,000细胞(s12)或20,000-30,000细胞(MZ24)每100ul每孔平板接种于微量滴定板中。在37℃和5％CO2下，再孵育细胞～24-48小时。
孵育～24-48小时后，将微量滴定板中的生长培养基用萤光素酶-测定培养基替换(100ul/孔)，所述测定培养基含有和不含有Sonic hedgehog-辛基结合物0.1-0.3ug/ml(S12)或0.5-1.0ug/ml(MZ24)，和测试化合物。然后再孵育细胞24hr。
然后将微量滴定板用萤光素酶报告基因测定试剂盒(LucLiteTM)处理，并且修改制造商的方法，其中除去培养基，然后用1∶1PBS/Ca/Mg：溶解缓冲液代替直接的溶解缓冲液来复原底物。简言之，将PBS/Ca/Mg按1∶1与溶解缓冲液混合，然后将10mL加入各底物小瓶(1000-测定试剂盒的小瓶)。然后弃去微量滴定板的测定培养基，然后将100ul此底物混合物加入各孔中。在室温下温育板20-30分钟，然后用Topcount读数仪(Packard)或Analyst读数仪(Molecular Devices)测定代表萤光素酶报告基因的相对表达水平的相对光单位(RLUS)。在此测定中测试的本发明的化合物显示出降低报告细胞系中的Gli表达，表明抑制hedgehog途径信号传导。

Claims (37)

1.式I的化合物：
Figure FPA00001276897300011
其中
A是碳环或杂环；
X是亚烷基、NR4C(O)、NR4C(S)、N(C(O)R1)C(O)、NR4SO、NR4SO2、NR4C(O)NH、NR4C(S)NH、C(O)NR4、C(S)NR4、NR4PO或NR4PO(OH)；
Y不存在，或是CHR4、O、S、SO、SO2或NR4；
R1选自以下组中：烷基、碳环或杂环，其各自任选地被羟基、卤素、氨基、羧基、脒基、胍基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰基氨基、氨磺酰、磺酰胺、碳环或杂环取代；其中所述氨基、脒基、烷基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酰基、酰基氨基、氨磺酰、磺酰胺、碳环和杂环取代基任选地被卤素、卤代烷基、羟基、羧基、羰基、或氨基、烷基、烷氧基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、次磷酸根、碳环或杂环取代，其任选地被羟基、羧基、羰基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基、酰基、碳环或杂环取代；
R2是卤素、羟基、烷基、酰基或烷氧基，其中各烷基、酰基和烷氧基任选地被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代；
R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫化物、亚磺酰基、磺酰基、碳环或杂环，其中各烷基、酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫化物、亚磺酰基、磺酰基、碳环和杂环任选地被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、磺酰基或烷氧基取代；
R4是H或烷基；
m是0-3；
n是0-3；
及其盐和溶剂合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A是选自A1、A2、A3、A4 A5、A6和A7的环：
其中Z1是O、S或NR5，其中R5是H或烷基；Z2是CH、CR2’或N；R2是卤素、羟基、烷基或烷氧基；R2’是H、卤素、羟基、烷基或烷氧基；并且n是0-3。
3.如权利要求2所述的化合物，其中A是其中Z1是S而Z2是CH或N的环A1。
4.如权利要求2所述的化合物，其中A是环A2。
5.如权利要求2所述的化合物，其中R2或R2’是Cl。
6.如权利要求1所述的化合物，其中A是A1a、A1b、A2a、A3a、A3b、A4a、A5a、A6a、A7a：
Figure FPA00001276897300031
7.如权利要求1所述的化合物，其中X是NR4C(O)。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X是NR4SO2。
9.如权利要求7所述的化合物，其中R4是H或Me。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R4是H。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R3是Me或F。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R3是Me并且m是1或2。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R3是F并且m是1或2。
14.如权利要求1所述的化合物，其中m是0。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自式IIa-IIo：
Figure FPA00001276897300041
其中
W是O、S或NR7，其中R7是H、烷基、酰基、碳环或杂环，其中所述烷基、碳环和杂环各自任选地被1-3个氨基、卤素、羟基和卤代烷基取代；
R6在每种情况中独立地为：羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基胺、烷基氨磺酰、烷基磺酰胺、碳环或杂环；其中所述氨基、烷基、羰基、酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基胺、烷基氨磺酰、烷基磺酰胺、碳环和杂环取代基任选地被氨基、卤素、羟基、羰基或碳环或杂环取代，其任选地被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代；并且
o是0-3。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R1是式IIa的基团。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R6是烷氧基并且o是1或2。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R1选自式IIa1-IIa28：
Figure FPA00001276897300051
19.如权利要求16所述的化合物，其中A是环A1或A2。
20.如权利要求16所述的化合物，其中A是环A2a。
21.如权利要求16所述的化合物，其中R3是Me或F。
22.如权利要求3所述的化合物，其中m是0。
23.如权利要求3所述的化合物，其中X是NR4C(O)。
24.如权利要求15所述的化合物，其中R1是式IIb的基团。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R6是烷基或卤代烷基。
26.如权利要求24所述的化合物，其中R1是式IIb1的基团
Figure FPA00001276897300071
27.如权利要求24所述的化合物，其中A是环A1或A2。
28.如权利要求24所述的化合物，其中A是环A2’。
29.如权利要求24所述的化合物，其中R3是H、Me或F。
30.如权利要求24所述的化合物，其中R3是H。
31.如权利要求24所述的化合物，其中X是NR4C(O)。
32.组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
33.治疗哺乳动物中的癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的如权利要求1所述的化合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症是基底细胞癌、成神经管细胞瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、横纹肌肉瘤、食管癌、胃癌、胆道癌。
35.抑制哺乳动物中的血管发生的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的如权利要求1所述的化合物。
36.抑制细胞中的hedgehog途径信号传导的方法，其包括使所述细胞接触有效量的权利要求1的化合物。
37.制备式Ib”的化合物的方法，
Figure FPA00001276897300081
其中
环B是碳环或杂环；
R3是卤素、羟基、羧基、烷基、酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫化物、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环或杂环，其中各烷基、酰基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫化物、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、碳环和杂环任选地被羟基、卤素、氨基、硝基、烷基、酰基、烷基磺酰基或烷氧基取代；
R6在每种情况中独立地为羟基、卤素、氨基、羰基、硝基、氰基、酰基、烷基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基胺、烷基氨磺酰、烷基磺酰胺、碳环或杂环；其中所述氨基、烷基、羰基、酰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷基氨基甲酰基、烷酰基胺、烷基氨磺酰、烷基磺酰胺、碳环和杂环取代基任选地被氨基、卤素、羟基、羰基或碳环或杂环取代，该碳环或杂环任选地被羟基、氨基、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基或酰基取代；
o是0-3；并且
m是0-3；
所述方法包括：
使式(a)的化合物与式(b)的化合物反应以得到式(c)的化合物；
Figure FPA00001276897300091
其中Q是Cl、Br或I；
Figure FPA00001276897300092
其中L是Br、I或OTf；
Figure FPA00001276897300093
还原所述式(c)的化合物，以得到式(d)的化合物
Figure FPA00001276897300094
并使所述式(d)的化合物与式(e)的化合物反应
Figure FPA00001276897300095
其中Q’是卤素、OH、OR，其中R是活化基团；以得到所述式Ib”的化合物。
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