JP6385352B2 - 治療化合物および組成物 - Google Patents
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Description
イソクエン酸塩+NAD+(NADP+)→α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+)。
変異IDH1/2およびそれらのアルファヒドロキシルの新規活性(neoactivity)の阻害は、したがって、癌の可能性のある治療法である。したがって、アルファヒドロキシルの新規活性を有するIDH1/2変異の阻害剤の必要性が継続的に存在する。
式中、
各R1が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
L1が、結合またはC1−6アルキレンであり、
A1が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
A2が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
L2が、結合または−NR5−であり、
各R2が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−NO2、−C(O)−O−C1−6アルキル、−S(O)2−NH−アリール、−S(O)2−C1−6アルキル、または−S(O)−C1−6アルキルであり、各々該アリール部分がR6の0〜3個の出現と置換され得、
R3が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R6の0〜3個の出現と置換され得、
各R4が、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R5)−C1−6アルキル、または−N(R5)−アリールであり、
各R5が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
各R6が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、シアノ、NO2、−CO2H、−C(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−S(O)2−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C(O)OH、−O−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、−N(R5)−C(O)−C1−6アルキル、−N(R5)−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR6部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R7が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
nが、0、1、2、3、または4であり、
L1が結合であるとき、A1および隣接するN(R1)が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
L2が結合であるとき、R3はヘテロシクリルであるが、但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3がメチルではなく、
(3)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3がメチルではなく、
(4)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメトキシであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3は、シクロプロピルではなく、
(5)L1が結合であり、A1がフェニルであり、L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が、R6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH2CF3であり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、以下から選択される化合物ではないことを条件とする:N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、
各R1が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
L1が、結合またはC1−6アルキレンであり、
A1が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
A2が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
L2が、結合または−NR5−であり、
各R2が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−NO2、−C(O)−O−C1−6アルキル、−S(O)2−NH−アリール、−S(O)2−C1−6アルキル、または−S(O)−C1−6アルキルであり、各々前記アリール部分がR6の0〜3個の出現で置換され得、
R3が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R6の0〜3個の出現で置換され得、
各R4が、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R5)−C1−6アルキル、または−N(R5)−アリールであり、
各R5が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
各R6が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、シアノ、NO2、−CO2H、−C(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−S(O)2−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C(O)OH、−O−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、−N(R5)−C(O)−C1−6アルキル、−N(R5)−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR6部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R7が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
nが、0、1、2、3、または4であり、
L1が結合であるとき、A1および隣接するN(R1)が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
L2が結合であるとき、R3がヘテロシクリルであり、但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR4が前記N(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3は1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4が前記N(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3はメチルではなく、
(3)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4が前記N(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3はメチルではなく、
(4)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメトキシであり、かつR4が前記N(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3はシクロプロピルではなく、
(5)L1が結合であり、A1がフェニルであり、L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR4が前記N(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3は、R6の0〜3個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH2CF3であり、かつR4が前記N(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3は1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
(項目2)
前記化合物が式(II):
の化合物であり、
式中、
XがCHまたはNであり、
L1、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、XがCHであり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR4が前記N(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3は1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、XがCHであり、R4がメチルであり、かつR4が前記N(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3はメチルではなく、
(3)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、XがCHであり、R4がメチルであり、かつR4が前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3はメチルではなく、
(4)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、XがCHであり、R4がメトキシであり、かつR4が前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3はシクロプロピルではなく、
(5)L1が結合であり、A1がフェニルであり、L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR4が前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3は、R6の0〜3個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L2が結合であり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH2CF3であり、かつR4が、前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物が式(III):
の化合物であり、
式中、X、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(II)で定義される通りであるが、
但し、
(1)XがCHであり、R4がメチルであるとき、R3はメチルではなく、
(2)XがCHであり、R4がメトキシであるとき、R3はシクロプロピルではなく、
(3)A1がフェニルであり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであるとき、R3はR6の0〜3個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、かつ
(4)が、N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が式(IV):
の化合物であり、
式中、L1、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、R4がメチルであるとき、R3はメチルではなく、
(3)が、N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、および
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物が表1から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が表2から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目7)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目8)
癌の治療に有用な第2の治療剤をさらに含む、項目7に記載の組成物。
(項目9)
IDH2変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記IDH2変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNADPH依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらし、項目7の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目10)
前記IDH2変異が、IDH2 R140QまたはR172K変異である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記IDH2変異が、IDH2 R140Q変異である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記癌が、膠芽腫(または神経膠腫)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、急性骨髄性白血病(AML)、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)である、項目11に記載の方法。
(項目13)
IDH1変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記IDH1変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNADPH依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらし、項目7の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項目14)
前記IDH1変異がIDH1 R132HまたはR132C変異である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記癌が、患者における神経膠腫(膠芽腫)、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、大腸癌から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
癌の前記治療に有用な第2の治療剤を、それを必要とする前記患者に投与することをさらに含む、項目9〜15に記載の方法。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のうちの任意のラジカルを指す。
各Rbは、独立して、水素および−C1−C4アルキルから選択されるか、または
2個のRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、S、およびOから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意に含む4〜8員ヘテロシクリルを形成し、
各Rb’は、独立して、C3−C7カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、該フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環置換基上の1つ以上の置換可能な位置は、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4フルオロアルキル)、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4フルオロアルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2のうちの1つ以上と任意にさらに置換される。
式(I):
式中、
各R1が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
L1が、結合またはC1−6アルキレンであり、
A1が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
A2が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
L2が、結合または−NR5−であり、
各R2が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−NO2、−C(O)−O−C1−6アルキル、−S(O)2−NH−アリール、−S(O)2−C1−6アルキル、または−S(O)−C1−6アルキルであり、各々該アリール部分がR6の0〜3個の出現と置換され得、
R3が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R6の0〜3個の出現と置換され得、
各R4が、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R5)−C1−6アルキル、または−N(R5)−アリールであり、
各R5が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
各R6が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、シアノ、NO2、−CO2H、−C(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−S(O)2−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C(O)OH、−O−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、−N(R5)−C(O)−C1−6アルキル、−N(R5)−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR6部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R7が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
nが、0、1、2、3、または4であり、
L1が結合であるとき、A1および隣接するN(R1)が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
L2が結合であるとき、R3はヘテロシクリルであるが、但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3がメチルではなく、
(3)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3がメチルではなく、
(4)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメトキシであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3は、シクロプロピルではなく、
(5)L1が結合であり、A1がフェニルであり、L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が、R6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH2CF3であり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、から選択される化合物ではない:N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
式中、
XがCHまたはNであり、
L1、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、XがCHであり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、XがCHであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3はメチルではなく、
(3)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、XがCHであり、R4がメチルであり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3はメチルではなく、
(4)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、XがCHであり、R4がメトキシであり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3はシクロプロピルではなく、
(5)L1が結合であり、A1がフェニルであり、L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3がR6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L2が結合であり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH2CF3であり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、以下から選択される化合物ではない:N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は式(IIa):
式中、X、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(II)で定義される通りである。
式中、X、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(II)で定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は式(IIl):
式中、X、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(II)で定義される通りであるが、
但し、
(1)XがCHであり、R4がメチルであるとき、R3はメチルがではなく、
(2)XがCHであり、R4がメトキシであるとき、R3はシクロプロピルではなく、
(3)A1がフェニルであり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであるとき、R3は、R6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、かつ
(4)は、以下から選択される化合物ではない:N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
式中、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(III)で定義される通りである。
式中、L1、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、R4がメチルであるとき、R3はメチルではなく、
(3)が、以下から選択される化合物ではない:N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、および
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は式(IVa):
式中、L1、L2、A1、R2、R3、R5、R6、R7、およびnが、式(IV)で定義される通りである。
式中、L1、A1、R2、R3、R5、R6、R7、およびnが、式(IV)で定義される通りである。
式中、oが、0、1、2、3、または4であり、
L1、A1、R2、R3、R5、R6、R7、およびnが、式(IV)で定義される通りである。
別の実施形態において、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物は、下表1に記載された化合物のいずれか1つから選択される。
本明細書に記載の方法において利用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと共に、薬学的に許容される組成物に製剤化され得る。別の実施形態において、そのような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載のものを含む、疾患または疾患症状の調整を達成するのに有効な量の追加の治療剤をさらに含む。
本発明の一態様の組成物が、本明細書に記載の式の化合物および1つ以上の追加の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の剤の両方が、単剤治療計画において通常投与される用量の約1%〜100%の間、より好ましくは約5%〜95%の間の用量レベルで存在するべきである。追加の剤は、複数投薬計画の一部として、本発明の一態様の化合物とは別個に投与され得る。代替として、それらの剤は、単一組成物内で本発明の一態様の化合物と共に混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。
変異IDH1またはIDH2活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象を、本明細書における実施形態のいずれか1つに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療される癌は、IDH1またはIDH2の変異対立遺伝子を特徴とし、IDH1またはIDH2変異は、対象におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNADPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異IDH1は、R132X変異を有する。この実施形態の一態様において、R132X変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、およびR132Gから選択される。別の態様において、R132X変異は、R132HまたはR132Cである。さらに別の態様において、R132X変異は、R132Hである。
併用療法
他の可能な追加の治療法は、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射性標識化薬物および抗体を含む。
チオフェン・スルホンアミド尿素の合成のための一般的な手順:
ジクロロメタン中のアミン(1当量)およびピリジン(3当量)の溶液に、塩化スルホニル(A2)(1.2当量)を0℃で添加して、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希釈HClおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミドを得た(A3)。
4−ブロモ−3−ニトロ−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
ジオキサン水(10:1)の混合物中の化合物A3(1.0当量)、ボロン酸またはボロン酸エステル(1.5当量)、酢酸カリウム(3.0当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)の混合物を90〜100℃で8〜10時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル中で抽出した。有機抽出物を水性精密検査に供し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、化合物A4を得た。
3−ニトロ−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
N−(シクロプロピルメチル)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
メタノール−水(2:1)中の化合物A4(1当量)の溶液に、鉄粉(5当量)および塩化アンモニウム(3当量)を添加した。次いで、反応混合物を80℃で5時間撹拌し、TLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。次いで、残留物を水中で溶解し、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をペンタンで粉砕し、ペンタンのデカンテーション後、残留物を乾燥させて化合物A5を得て、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
3−アミノ−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
メタノール中で化合物A3(1当量)の溶液に20%水酸化パラジウム(20%重量比)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をペンタンで粉砕し、溶媒をデカントし、乾燥させて化合物A4を得て、それ以上精製せずに次のステップで使用した。以下の化合物を、化合物A3から化合物A4への還元のための代替的な手順に従って同様に調製した:
方法A:
ウレア化合物を商業的に入手可能なイソシアネートを用いて、またはそれぞれのアミンから以下に記載される方法によって調製されたイソシアネートを用いて調製した。
ジクロロメタン中のアミン(1当量)の撹拌された溶液に、トリホスゲン(0.35当量)、続いて、トリエチルアミン(3当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で撹拌し、反応の完了をTLCによって監視した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、沈殿物を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、イソシアネートを得た。
ジクロロメタン中のそれぞれの化合物A5(1当量)の溶液を0℃まで冷却し、それに、ジクロロメタン中のそれぞれのイソシアネート(1.1当量)の溶液を添加した。反応物を室温下に置き、反応の完了まで撹拌した(TLCによって監視した)。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、全ての粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってか、または分取カラムクロマトグラフィーによって精製し、ウレアA6を得た。
DCM中のチオフェノール(1当量)の溶液に、トリホスゲン(0.6当量)およびピリジン(3当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温下に置き、5時間の間、撹拌した。5時間後、溶媒を蒸発させて、残留物をジオキサン中で溶解し、足場A5(1当量)を添加し、12時間室温で撹拌した。反応混合物を水で処理して、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、チオカルバマートA7を得た。
N−フェニル−3−(3−フェニルウレイド)−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(1):(方法A)
2−(3−シクロヘキシルウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(66):
3−(3−(2−エチルフェニル)ウレイド)−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(4):(方法B)
方法C(スキーム2):
ジクロロメタン中の足場A5(1当量)の撹拌された溶液にトリホスゲン(0.6当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、撹拌を3時間続けた。3時間後、溶媒を蒸発させ、残留物(カルバモイル塩化物A8)をDCM中で(場合によっては、トルエン中で)溶解し、続いて、対応するアミン(1当量)およびトリエチルアミン(1当量)を添加し、反応塊を12時間還流させた。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をプールし、ブラインを洗浄し、乾燥させ、濃縮し、逆相分取HPLCによって精製し、化合物A6を得た。
2−(3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(74):
ジクロロメタン中の対応するアミン(1当量)の溶液に、ピリジン(1当量)およびクロロギ酸フェニル(1当量)を0℃で添加した。撹拌を2時間続け、続いて、足場アミン(1当量)およびDMAP(0.2当量)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却後、水を添加して、ジクロロメタンで抽出した。プールした有機画分をブライン洗浄して、乾燥させ、濃縮し、逆相分取HPLCによって精製し、化合物A6を得た。
2−(3−(2−フルオロピリジン−3−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(97):
トルエン中のトリホスゲン(2.8当量)の撹拌された溶液に、室温でアミン(1当量)を添加し、アミンがTLCによって示されるように完全に消費されるまで還流させた。溶媒を真空中で蒸発させ、粗反応混合物を、足場アミンA5(1当量)およびDMAP(0.2当量)を添加した脱水THF中で溶解した。それを、60〜70℃で15〜24時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物A6を得た。
2−(3−(5−クロロチアゾール−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(100):
2−(3−(4−クロロピリミジン−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(105):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.03−7.26(m,6H)、7.31(d,1H)、7.46(t,1H)、7.6(d,1H)、7.65(d,1H)、7.96(s,1H)、8.72(s,1H)。
ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン(3当量)の溶液を、還流においてジクロロメタン中のベンゼンスルホン酸A19(1当量)およびトリクロロアセトニトリル(3当量)の混合物に添加した。反応混合物を約1時間撹拌した。それぞれのアミン(3当量)および3,5−ルチジン(9当量)の混合物を上の混合物に追加した次いで、反応混合物を室温で撹拌させ、TLCによって監視した。反応が完了すると、有機層を1N HClおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。次いで、粗物質を調整用HPLC精製によって精製し、スルホンアミドA20を得た。
N−メチル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(111):
クロロスルホン酸(10ml)の0℃で氷冷した溶液に1−フルオロ−2−ニトロベンゼン1(1g)を添加した。反応混合物を室温下に置き、90℃まで5時間加熱した。反応の完了後、それを室温下に置き、砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、4−フルオロ−3−ニトロベンゼンスルホニル塩化物を得た。
4−フルオロ−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
アルコール(4当量)をジメチルホルムアミド中で溶解し、−10℃で維持した。これにKOtBu(4当量)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した。2時間後、3−ニトロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド2a〜eを添加して、−10℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物塊を室温下に置き、一晩撹拌した。TLCによって示される反応の完了後、水を添加して、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、それぞれのエーテルA22を得た。
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
エーテル化合物A22(100mg)をメタノール中で溶解し、10%のPd/C(10mg)を添加して、反応混合物をH2雰囲気下で12時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了後、それをセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。粗残留物をペンタンで洗浄し、デカントし、残留物を濃縮して無色の固体を得た。
以下の化合物を化合物A23のための一般的な手順を用いて調製した:
ジクロロメタン中のアミン(1当量)の撹拌された溶液に、1.3当量の(商業的に入手可能であるか、またはイソシアネートの合成について記載される一般的な手順によって調製される)イソシアネートを添加し、一晩室温で撹拌した。次いで、反応塊を濃縮し、エーテルで洗浄し、所望でない二量体不純物を除去した。残留物を真空中で蒸発させ、逆相分取HPLCによって精製し、所望の化合物を得た。
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(175):
ピリジン中のそれぞれのアミン(1当量)の撹拌された溶液に、3−ブロモ−2−クロロピリジン−5−塩化スルホニル(1当量)を室温で添加し、12時間の間、撹拌した。反応の完了をTLCによって監視し、反応塊を乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタンを残留物に添加し、1N HClおよび水で洗浄し、DCMで抽出した。有機画分をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミド化合物を得た。
5−ブロモ−6−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
DMF中のそれぞれのアルコール(1.5当量)の撹拌された溶液に、KOtBu(2当量)を添加し、室温で30分間撹拌した。スルホンアミド化合物A25(1当量)を反応混合物に添加し、室温で12時間撹拌した。反応の完了をTLCによって監視し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテル化合物を得た。
5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−ブロモ−6−モルホリノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−ブロモ−6−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
化合物A27(1当量)を密封管内に移し、NH4OH水溶液(10体積)およびCuCl(0.5当量)によって室温で処理した。反応混合物を110℃で5時間撹拌した。反応の完了をTLCによって監視し、反応塊を濃縮し、NH3を除去した。残留物を酢酸エチルで処理し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、アミンを得た。
5−アミノ−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン−3−スルホンアミド(197):
2−メチル−5−ニトロ−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
完全に脱気してN2でパージしたスルホンアミドの溶液(1当量)、MeOH中の5%のPd/C(10%重量比)を水素(1気圧)で水素化した。一晩室温で撹拌後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをMeOHでさらに洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60〜120メッシュ、5:5、EtOAc−ヘキサン)によって精製し、アニリン生成物を得た。
N−(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−(3−(3(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(221):
丸底フラスコを化合物A2(1当量)およびアミン(2当量)で充填した。結果として得た混合物を90℃まで無希釈で加熱して、TLCによって監視した。反応の完了後、混合物をシリカゲル上に吸着し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物A32を得た。
3−ニトロ−N−フェニル−4−(フェニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
3−アミノ−N−フェニル−4−(フェニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
N−フェニル−4−(フェニルアミノ)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(340):
アッセイを体積76μlのアッセイ緩衝液(150mMのNaCl、10mMのMgCl2、20mMのトリスpH7.5、0.03%のウシ血清アルブミン)において、標準384−ウェルプレート内で次のように実施した:25μlの基質混合物(8μMのNADPH、2mMのaKG)に1μlの試験化合物をDMSOにおいて添加した。プレートを短時間遠心分離して、次いで、25μlの酵素混合物(0.2μg/mlのIDH1 R132H)を添加して、続いて、短時間遠心分離し、100RPMで振とうした。反応物を50分間室温でインキュベートし、次いで、25μlの検出混合物(30μMのレサズリン、36μg/ml)を添加し、混合物を5分間室温でさらにインキュベートした。レゾルフィンへのレサズリンの変換をEx544 Em590c/o590で蛍光分光法によって検出した。
細胞(HT1080またはU87MG)を、10%のFBS、1倍のペニシリン/ストレプトマイシン、および500ug/mLのG418(U87MG細胞中にのみ存在する)を含有するDMEMにおいて、T125フラスコ内で増殖させる。それらをトリプシンによって収集し、10%のFBSを有するDMEMにおいて100μl/ウェル、5000細胞/ウェルの密度で96ウェル白色底プレート内に播種する。カラム1および12内には細胞を置かない。細胞を5%のCO2中で、一晩37℃でインキュベートする。次の日、試験化合物を2倍の最終濃度で作り、100μlを各細胞ウェルに添加する。DMSOの最終濃度は0.2%であり、DMSO対照ウェルをG列にプレーティングする。次いで、プレートをインキュベーター内に48時間置く。48時間で100μlの媒体を各ウェルから除去し、LC−MSによって2−HG濃度について分析する。細胞プレートをさらに24時間インキュベーターに再度置く。化合物添加後72時間で、10mL/プレートのPromegaのCell Titer Glo試薬を解凍して混合する。細胞プレートをインキュベーターから除去して、室温まで平衡化させる。次いで、100μlのPromegaのCell Titer Glo試薬を媒体の各ウェルに添加する。次いで、細胞プレートをオービタルシェーカー上に10分間置いて、室温で20分間放置することを可能にする。次いで、500msの積分時間で発光についてプレートを読み取る。
酵素アッセイ。化合物を、補因子枯渇アッセイを通してIDH2 R140Q阻害活性についてアッセイした。化合物を酵素と共に事前インキュベートし、次いで、反応物をNADPHおよびα−KGの添加によって開始し、補因子および基板の両方の消化の時間に対して線形であることが以前示された条件下で60分間前進することを可能にした。反応を、第2の酵素であるジアホラーゼ、対応する基質であるレサズリンの添加によって停止した。ジアホラーゼは、NADPHのNADPへの付随酸化と共にレサズリンを高い蛍光レゾルフィンに還元し、両者は、利用可能な補因子プールを枯渇させ、かつ容易に検出されたフルオロフォアの定量的な産生に渡る特定の期間後に残る補因子の量の定量化を促進にすることによって、IDH2反応を停止する。
Claims (17)
- 式(III):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、Xが、CHまたはNであり、
A1が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
各R2が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−NO2、−C(O)−O−C1−6アルキル、−S(O)2−NH−アリール、−S(O)2−C1−6アルキル、または−S(O)−C1−6アルキルであり、各々前記アリール部分がR6の0〜3個の出現で置換され得、
R3が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R6の0〜3個の出現で置換され得、
R4が、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6チオアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R5)−C1−6アルキル、または−N(R5)−アリールであり、各々C2−6アルキニル、C1−6チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R5)−C1−6アルキル、または−N(R5)−アリールが独立してR7の0〜3個の出現で置換され、
各R5が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
各R6が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、シアノ、NO2、−CO2H、−C(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−S(O)2−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C(O)OH、−O−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、−N(R5)−C(O)−C1−6アルキル、−N(R5)−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR6部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R7が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ
nが、0、1、2、3、または4であるが、
但し、
(1)A1がフェニルであり、XがCHであり、R4 が1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであるとき、R3はR6の0〜3個の出現で任意に置換されるフェニルではなく、かつ
(2)該化合物が、N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミドではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - 式(IV):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、
式中、L1が結合であり、
A1が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
L2が−NR5−であり、
各R2が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−NO2、−C(O)−O−C1−6アルキル、−S(O)2−NH−アリール、−S(O)2−C1−6アルキル、または−S(O)−C1−6アルキルであり、各々前記アリール部分がR6の0〜3個の出現で置換され得、
R3が、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R6の0〜3個の出現で置換され得、
R4が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6チオアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R5)−C1−6アルキル、または−N(R5)−アリールであり、各々C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R5)−C1−6アルキル、または−N(R5)−アリールが独立してR7の0〜3個の出現で置換され、
各R5が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
各R6が、独立して、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、シアノ、NO2、−CO2H、−C(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−S(O)2−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C(O)OH、−O−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、−N(R5)−C(O)−C1−6アルキル、−N(R5)−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR6部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R7が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ
nが、1、2、3、または4であるが、
但し、
R5がHであり、R4がメチルであるとき、R3はメチルではない、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - 化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、該化合物が、
から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - 化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、該化合物が、
から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 - 化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物が、式(IIIa):
の化合物であって、
式中、A1がアリールであり、
各R2が、独立して、C1−6ハロアルキル、またはC1−6ハロアルコキシであり、
R3が、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R6の0〜3個の出現で置換され得、
R4が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または−S(O)2−C1−6アルキルであり、各々C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−S(O)2−C1−6アルキルが独立してR7の0〜3個の出現で置換され、
各R6が、独立して、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シアノ、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR6部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R7が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ
nが、1、2、3、または4であり、
但し、
(1)R 4 がメチルであるとき、R 3 はメチルではなく、
(2)R 4 がメトキシであるとき、R 3 はシクロプロピルではない、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 癌の治療に有用な第2の治療剤をさらに含む、請求項8に記載の組成物。
- IDH2変異の存在を特徴とする癌を治療するための請求項8に記載の組成物であって、前記IDH2変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNADPH依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらす、組成物。
- 前記IDH2変異が、IDH2 R140QまたはR172K変異である、請求項10に記載の組成物。
- 前記IDH2変異が、IDH2 R140Q変異である、請求項11に記載の組成物。
- 前記癌が、膠芽腫(または神経膠腫)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、急性骨髄性白血病(AML)、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)である、請求項12に記載の組成物。
- IDH1変異の存在を特徴とする癌を治療するための請求項8に記載の組成物であって、前記IDH1変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNADPH依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらす、組成物。
- 前記IDH1変異がIDH1 R132HまたはR132C変異である、請求項14に記載の組成物。
- 前記癌が、患者における神経膠腫(膠芽腫)、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、大腸癌から選択される、請求項15に記載の組成物。
- 請求項10〜16のいずれか1項に記載の組成物および癌の前記治療に有用な第2の治療剤を含む、組み合わせ物。
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