DE10155684A1 - Thiazolharnstoffe - Google Patents

Thiazolharnstoffe

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DE10155684A1
DE10155684A1 DE2001155684 DE10155684A DE10155684A1 DE 10155684 A1 DE10155684 A1 DE 10155684A1 DE 2001155684 DE2001155684 DE 2001155684 DE 10155684 A DE10155684 A DE 10155684A DE 10155684 A1 DE10155684 A1 DE 10155684A1
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aryl
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amino
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Marcus Bauser
Dieter Beyer
Heike Broetz
Rainer Endermann
Markus Hauswald
Hein-Peter Kroll
Jens Pohlmann
Guido Schiffer
Stephan Siegel
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Bayer AG
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Abstract

Die Erfindung betrifft Thiazolharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von bakteriellen Infektionskrankheiten. DOLLAR F1

Description

  • Die Erfindung betrifft Thiazolharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von bakteriellen Infektionskrankheiten.
  • Aminoacyl-tRNA-Synthetasen konnten in allen bis heute untersuchten Organismen nachgewiesen werden (M. Szymanski et al., Nucleic Acid Research, 29, 288-290, 2000). Diese Enzyme katalysieren die Beladung der spezifischen transfer-RNAs (tRNAs) mit den zugehörigen Aminosäuren. Die korrekte Beladung der tRNAs ist unabdingbar für den Ablauf der Proteinbiosynthese. Aufgrund ihrer essentiellen Natur und ihrer weiten Verbreitung sind tRNA-Synthetasen ideale Angriffspunkte für neue Antibiotika (S. A. Martinis et. al., Biochimie, 81, 683-700, 1999; P. Gallant et. al., Emerging Therapeutic Targets, 4, 1-9, 2000).
  • Der Inhibitor der Isoleucyl-tRNA Synthetase, Mupirocin, ist ein erfolgreiches Beispiel für die antibiotische Potenz dieses Wirkprinzips. Mupirocin wird zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen, insbesondere Staphylokokken-Infektionen, in der Klinik breit angewendet (T. Henkel und J. Finlay. J. Chemother. S. 331-337, 1999).
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Inhibitoren der Phenylalanyl-tRNA Synthetase. Die Phenylalanyl-tRNA Synthetase des Bakteriums Escherichia coli ist seit vielen Jahren bekannt und gut charakterisiert (S. N. Khodyreva et al., Biochim. Biophys. Acta, 830, 206-212, 1985; P. Knast und H. Hennecke, J. Mol. Biol., 222, 90-124, 1991; M. Ibba et al., Biochemistry, 33, 7107-7112, 1994) und wurde daher exemplarisch zur Testung der inhibitorischen Aktivität der Thiazolharnstoffe verwendet.
  • Als Inhibitor der Phenylalanyl-tRNA Synthetase von E. coli ist z. B. N-benzyl-D-amphetamin beschrieben (D. V. Santi et. al., J. Med. Chem., 22, 1260-1263, 1979). Eine weitere Publikation beschreibt Ochratoxin als Inhibitor der Phenylalanyl-tRNA Synthetase von Bacillus subtilis (I. Konrad und R. Röschenthaler, FEBS Lett., 83, 341-347, 1977).
  • Die WO 01/02350 beschreibt Aminoarylsulfonamide als antivirale Wirkstoffe.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),


    in welcher
    R1 für (C1-C6)-Alkyl oder einen, gegebenenfalls mit 5- bis 8-gliedrigem Heterocyclyl substituierten, Phenylring steht,
    wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6 )-Alkoxycarbonylamino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino, Mono- (C6-C10)-Arylamino, Mono-(C5-C10)-Heteroarylamino, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl und 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert ist,
    worin Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Arylamino und Heteroarylamino gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und Benzyloxy substituiert sind,
    R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    oder
    R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder einen Rest der allgemeinen Formel


    worin
    R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, (C3-C8)- Cycloalkyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyl oder 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
    wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, (C3-C8)- Cycloalkyl, gegebenenfalls einfach (C1-C6)-Alkyl-substituiertes 5- bis 8- gliedriges Heterocyclyl und gegebenenfalls einfach Hydroxy-substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, substituiert ist,
    und
    wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkylcarbonyl und Heterocyclylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und Phenyl substituiert sind,
    R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl, (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht,
    wobei Cycloalkylcarbonyl und Heterocyclylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Hydroxyethyl substituiert sind,
    und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomere und Diastereomere lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
  • Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze der Verbindungen mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
  • Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1- Ephenamin oder Methyl-piperidin.
  • Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Wasser.
  • Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen sind stöchiometrische Zusammensetzungen der Verbindungen oder seinen Salzen mit Lösungsmittel.
  • (C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • (C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.
  • (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
  • (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylaminogruppe gebunden ist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
  • Mono-(C1-C6)-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, Cyclopropylamino, t- Butylamino, n-Pentylamino, Cyclopentylamino und n-Hexylamino.
  • Di-(C1-C6)-Alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Methyl-N-cyclopropylamino, N-Isopropyl-N-n-propyl-amino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N- n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
  • (C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl und Cycloheptylcarbonyl.
  • (C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
  • Mono-(C6-C10)-Arylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylaminoreste sind Phenylamino und Naphthylamino.
  • Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • (C5-C10)-Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Auch bevorzugt sind bicyclische Reste mit 9 Ringatomen, wobei beide Ringe N als Heteroatom tragen können und die Anknüpfstelle zum Stammsystem an beiden Ringen liegen kann, beispielsweise Indolyl. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff oder Heteroatom gebunden sein. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
  • Mono-(C5-C10)-Heteroarylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Auch bevorzugt sind bicyclische Reste mit 9 Ringatomen, wobei beide Ringe N als Heteroatom tragen können und die Anknüpfstelle zum Stammsystem an beiden Ringen liegen kann, beispielsweise Indolylamino. Der Heteroarylrest ist über ein Kohlenstoffatom gebunden. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Thienylamino, Furylamino, Pyrrolylamino, Thiazolylamino, Oxazolylamino, Imidazolylamino, Pyridylamino, Pyrimidylamino, Pyridazinylamino, Indolylamino, Indazolylamino, Benzofuranylamino, Benzothiophenylamino, Chinolinylamino, Isochinolinylamino.
  • 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind O, N und S bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein. Besonders bevorzugt sind 5- bis 7- gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuran-2-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl, Piperazinyl.
  • 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist. 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind O, N und S bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein, das wiederum über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Besonders bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuran-2-carbonyl, Pyrrolidin-2-carbonyl, Pyrrolidin-3-carbonyl, Pyrrolincarbonyl, Piperidincarbonyl, Morpholincarbonyl, Perhydroazepincarbonyl, Piperazinylcarbonyl.
  • Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Anknüpfstelle an das Molekül.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    in welcher
    R1 für (C1-C6)-Alkyl oder einen, gegebenenfalls mit 5- bis 8-gliedrigem Heterocyclyl substituierten, Phenylring steht,
    wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, (C1- C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6 )-Alkoxycarbonylamino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino, Mono-(C6- C10)-Arylamino, Mono-(C5-C10)-Heteroarylamino, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)- Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl und 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert ist,
    worin Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Arylamino und Heteroarylamino gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und Benzyloxy substituiert sind,
    und
    R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I);
    in welcher
    R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder einen Rest der allgemeinen Formel


    worin
    R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, (C3-C8)- Cycloalkyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyl oder S- bis 8-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
    wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, (C3-C8)- Cycloalkyl, gegebenenfalls einfach (C1-C6)-Alkyl-substituiertes 5- bis 8- gliedriges Heterocyclyl und gegebenenfalls einfach Hydroxy-substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, substituiert ist,
    und
    wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkylcarbonyl und Heterocyclylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl und Phenyl substituiert sind,
    und
    R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl, (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht,
    wobei Cycloalkylcarbonyl und Heterocyclylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Hydroxyethyl substituiert sind.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I),
    in welcher
    R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der allgemeinen Formel


    worin
    R3 für (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl oder (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl und Cycloalkylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, (C1-C6)- Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und Phenyl substituiert sind.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I),
    in welcher
    R2 für Wasserstoff steht.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I),
    in welcher
    R1 für (C1-C6)-Alkyl steht,
    wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-Alkylamino, Mono-(C6-C10)-Arylamino, Mono-(C5-C10)-Heteroarylamino, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl und 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert ist,
    worin Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Arylamino und Heteroarylamino gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und Benzyloxy substituiert sind,
    und
    R2 für Wasserstoff steht.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I),
    in welcher
    R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der allgemeinen Formel


    worin
    R3 für (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl oder (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyl steht, wobei Aryl, Heteroaryl und Cycloalkylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Amino, Methoxy und Ethoxy substituiert sind.
  • Ebenso ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (I),
    in welcher
    R1 für (C1-C6)-Alkyl steht,
    wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Mono-(C6-C10)-Arylamino, Mono- (C5-C10)-Heteroarylamino, (C6-C10)-Aryl und (C5-C10)-Heteroaryl substituiert ist,
    worin Aryl, Heteroaryl, Arylamino und Heteroarylamino gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und (C1-C6)-Alkyl substituiert sind,
    und
    R2 für Wasserstoff steht.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I).
  • Bei Verfahren
    [A] setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),


    in welcher
    R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit 3-{[(1,3-Thiazol-2-ylamino)carbonyl]amino}benzolsulfonylfluorid
    in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in Gegenwart von DMAP, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um.
  • Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Butanon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, bevorzugt ist Acetonitril.
  • Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Amide wie Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt sind Diisopropylethylamin oder Triethylamin.
  • Die Synthese von 3-{[(1,3-Thiazol-2-ylamino)carbonyl]amino}benzolsulfonylfluorid ist im experimentellen Teil beschrieben.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (1I) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren. Allgemeine Synthesenverfahren sind auch im experimentellen Teil beschrieben.
  • Die oben beschriebenen Verfahren können durch die folgenden Formelschemata beispielhaft erläutert werden: Schema 1

  • Weitere Syntheseschemata sind im experimentellen Teil abgebildet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Medikamente zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. Sie weisen ein breites antibakterielles Spektrum auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
  • Mit ihrer Hilfe können gram-positive und gram-negative Bakterien bekämpft werden, wobei auch multiresistente Keime erfasst werden können, sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden.
  • Zur Untersuchung der in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen können folgende biologische Assays verwendet werden:
    • 1. Hemmung der E. coli Phenylalanyl-tRNA Synthetase
  • In Anlehnung an Stulberg (J. Biol. Chem., 242, 1060-1064, 1967) wird die Beladung der tRNAPhe mit [14C]Phenylalanin (Phe) gemessen. E. coli S-30 bzw. S-150 Zellüberstand Enzymfraktionen (Conway, et al. J. Biol. Chem., 237, 2850-2854, 1962; Wurmbach und Nierhaus, Methods in Enzymology, 60, 593-606, 1979), E. coli tRNA (Sigma), ATP (Sigma) und [14C]Phe (Amersham Pharmacia Biotech) werden in geeigneten Jonenbedingungen für unterschiedliche Zeiten inkubiert. Der Reaktionsansatz wird anschließend mit Trichloressigsäure gefällt und über einen Multiscreen-HV, Opaque Plate Filter (Millipore) abfiltriert. Der Filter wird mit Szintillationscocktail (Quickszint 401, Zinsser Analytic) versetzt und die gebundene Radioaktivität mithilfe eines Szintillationszählers (1450 Microbeta, Wallac) bestimmt. Analog wurde die inhibierende Wirkung auf Phe-tRNA Synthetasen von anderen gramnegativen und gram-positiven Bakterien bestimmt.
  • Die Inhibitorkonzentrationen bei denen 50% der Enzymaktivität der Phe-tRNA Synthetase von e. coli gehemmt sind (IC50) in nM einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sind beispielhaft in der nachfolgenden Tabelle A aufgeführt. Die Verbindungen zeigen eine sehr gute inhibitorische Aktivität gegen die Phe-tRNA Synthetase von E. coli, sowie von anderen gramnegativen und gram-positiven Bakterien.
    • 2. Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK)
  • Die MHK wird im Flüssigdilutionstest bestimmt. Als Medium wird ein Minimalmedium verwendet analog den von Adams und Roe (J. Bacteriol. 49, 401-409, 1945) und Lacks und Hotchkiss (Biochim. Biophys. Acta, 39, 508-518, 1960) beschriebenen. Statt des in diesen Vorschriften verwendeten Caseinhydrolysats werden alle 20 proteinogenen Aminosäuren einzeln zugefligt (Konzentrationsbereich von 8,5 bis 560 mg/L). Im Fall von Haemophilus influenzae SP7 enthält das Medium zusätzlich 10 mg/l Isovitale X (BBL) und 10 mg/l Hämin (Serva), im Fall von Streptococcus pneumoniae G9A zusätzlich 0,002% Hefeextrakt (BBL) und 1% Cholin (Sigma).
  • Es werden Vorkulturen im Minimalmedium angesetzt, die im Fall von H. influezae über Nacht und im Fall von S. pneumoniae 4 h bebrütet werden. Verdünnungen dieser Vorkulturen werden mit 1 : 2 Verdünnungsreihen der Testsubstanzen in Microtiterplatten bei 37°C 18-24 h in Gegenwart von 10% CO2 inkubiert. Das Inoculum beträgt 106 Kolonie-bildende Einheiten pro ml (KBE) in Fall von H. influenzae und 104 KBE/ml im Fall von S. pneumoniae.
  • Die jeweils niedrigste Substanzkonzentration, bei der kein sichtbares Bakterienwachstum mehr auftritt, wird als MHK definiert. Die MHK-Werte in µg/ml einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle A für die beiden oben genannten Beispielkeime aufgeführt. Analog können die MHK-Werte gegen andere gram-negative und gram-positive Keime bestimmt werden.
  • Die Verbindungen zeigen gute antibakterielle Wirkung gegen gram-positive sowie gram-negative Keime. Tabelle A

  • Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
  • Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
  • Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 3 bis 75 mg/kg, vorzugsweise etwa 7 bis 30 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 1 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 3 bis 7 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand beispielhaft darstellen: Abkürzungen aq.: wässrig
    CDCl3: Chloroform
    DMSO: Dimethylsulfoxid
    DMAP: 4-N,N-Dimethylaminopyridin
    DMF: Dimethylformamid
    d. Th.: der Theorie
    EE: Ethylacetat (Essigsäureethylester)
    eq.: Äquivalent
    ESI: Elektrospray-Ionisation (bei MS)
    ges.: gesättigt
    h: Stunde
    HPLC: Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
    LC-MS: Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
    MS: Massenspektroskopie
    MeOH: Methanol
    NMR: Kernresonanzspektroskopie
    Rf: Retentionsindex (bei DC)
    RT: Raumtemperatur
    Rt: Retentionszeit (bei HPLC)
    THF: Tetrahydrofuran HPLC und LC-MS Methoden Methode 1: Säule: Kromasil C18, L-R Temperatur: 30°C, Fluß = 0.75 ml min-1, Eluent: A = 0.01 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: → 0.5 min 98% A → 4.5 min 10% A → 6.5 min 10% A
    Methode 2: Säule: Kromasil C18 60.2, L-R Temperatur: 30°C, Fluß = 0.75 ml min-1, Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: → 0.5 min 98% A → 4.5 min 10% A → 6.5 min 10% A
    Methode 3: Säule: Symmetry C18 2.1 × 150 mm, Säulenofen: 50°C, Fluß = 0.6 ml min-1, Eluent: A = 0.6 g 30%ige HCl/1 Wasser, B = CH3CN, Gradient: 0.0 min 90% A → 4.0 min 10% A → 9 min 10% A
    Methode 4: Instrument Micromass Quattro LCZ
    Säule Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 ml min-1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A → 4 min 90% A → 6 min 90% A
    Methode 5: Instrument Micromass Platform LCZ
    Säule Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.5 ml min-1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A → 4 min 90% A → 6 min 90% A
    Methode 6: Instrument Micromass TOF-MUX-Interface
    Säule Symmetry C18, 50 mm × 2.1 mm, 3.5 µm, Temperatur: 24°C, Fluss = 0.75 ml min-1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A → 4 min 90% A → 5.5 min 90% A → 5.6 min 10% A
    Methode 7: Instrument Micromass TOF
    YMC ODS-AQ, 50 mm × 2.0 mm, 3 µm, Temperatur: 40°C, Fluss = 0.8 ml min-1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 0% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 90% A → 4.5 min 90% A
    Methode 8: Instrument Micromass TOF
    YMC ODS-AQ, 50 mm × 4.6 mm, 3 µm, Temperatur: 40°C, Fluss = 3.0 ml min-1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 0% A → 0.2 min 5% A → 1.8 min 75% A → 1.9 min 90% A → 3.2 min 90% A
    • Ausgangsverbindungen Beispiel I 3-{[(1,3-Thiazol-2-ylamino)carbonyl]amino}benzolsulfonylfluorid
  • In 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei RT 10.58 g (52.6 mmol) 3-Isocyanatobenzolsulfonylfluorid gelöst und eine Lösung von 5.53 g (55.2 mmol) 2- Aminothiazol in 50 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Man rührt die Lösung für eine Stunde bei RT und reduziert die Lösungsmittelmenge um die Hälfte. Danach gibt man Diethylether zu (ca. 30 ml) und rührt für eine Stunde und saugt den entstandenen, weißlichen Niederschlag ab. Er wird mit Diethylether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 40°C getrocknet. Man erhält 14.32 g (90% d. Th.) Produkt.
    MS (ESIpos): m/z = 302 (M + H)+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.07 (s, breit, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.13 (d, 1H). Beispiel II N-[3-(1-Piperazinylsulfonyl)phenyl]-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff

  • In 25 ml Acetonitril werden 1.79 g (20.74 mmol) Piperazin und 50.68 mg (0.415 mmol) DMAP gelöst und für 15 min auf 70°C erhitzt. 2.5 g (8.3 mmol) des Sulfonylfluorides (Beispiel I) werden in 25 ml Acetonitril gelöst und langsam zugetropft. Man erhitzt über Nacht unter Rückfluß und reduziert die Lösungsmittelmenge nach beendeter Reaktion. Der gesamte Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit einem Gemisch aus Cyclohexan/Essigsäureethylester gefällt. Man erhält das Produkt als gelblichen Feststoff (79% d. Th.).
    MS (ESIpos): m/z = 368 (M + H)+.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.64 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 2.81 (m, 5H), 2.72 (m, 4H). Beispiel III 6-(1-Piperazinyl)-2-pyridinamin

  • 5.03 g (58.34 mmol) 2-Amino-6-chlorpyridin werden zusammen mit 37.5 g (0.292 mol) Piperazin bei 150°C für 2 h erhitzt. Der Feststoff wird mit Wasser versetzt und die Lösung auf pH 7 gestellt. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird das Rohprodukt über Flashchromatografie (Methanol/Dichlormethan) gereinigt. Man erhält das Piperazin als weißlichen Feststoff (5% d. Th.).
    MS (ESIpos): m/z = 179 (M + H)+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.14 (t, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 7.72 (m, 4H). Herstellungsbeispiele Allgemeine Synthesevorschrift A Herstellung von Sulfonamiden

  • 100 mg (0.332 mmol) Sulfonylfluorid (Beispiel I) werden in 3 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert. Das entsprechende Amin (1.5 eq, 0.498 mmol) und eine katalytische Menge DMAP (0.05 eq.) werden zugegeben und die Mischung für 2-10 h bis zum vollständigen Umsatz unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung fällt in einigen Fällen das Produkt als Feststoff aus und kann ohne weitere Reinigung erhalten werden. In anderen Fällen wird das Lösungsmittel komplett entfernt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt. Die Produkte können so als analysenreine Feststoffe (> 90% Reinheit) erhalten werden.
  • In den Fällen, bei denen die Aminkomponente eine zusätzliche saure Funktionalität aufweist, (z. B. Carboxylgruppe oder Ammoniumsalz) werden zusätzlich 3 eq. Triethylamin zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach beendeter Reaktion wird neutral gestellt und das Produkt durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt. Beispiel 1 N-(3-{[4-(3-Hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}phenyl)-N'-(1,3-thiazol-2- yl)harnstoff

  • Die Herstellung erfolgt gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift A. Man erhält das Phenol als weißen Feststoff (38% d. Th.).
    MS (ESIpos): m/z = 460 (M + H)+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 10.66 (s, breit, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.03 (m, 4H). Beispiel 2 N-[3-({2-[(4-Fluorphenyl)amino]ethyl}sulfonyl)phenyl]-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff

  • Die Herstellung erfolgt gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift A. Man erhält das Produkt als weißen Feststoff (48% d. Th.).
    MS (ESIpos): m/z = 436 (M + H)+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): = 10.73 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.88 (t, 2H), 6.47 (dd, 2H), 5.48 (t, 1H), 3.05 (q, 2H), 2.88 (q, 2H). Beispiel 3 N-[2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]-3-{[(1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl]amino}- phenylsulfonamid

  • Die Herstellung erfolgt gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift A. Die Aminkomponente wird als Hydrochlorid eingesetzt und zusätzlich werden 3 eq. THethylamin zu der Reaktionsmischung gegeben. Man erhält das Chlorindolderivat nach HPLC-Trennung als weißlichen Feststoff (69% d. Th.).
    MS (ESIpos): m/z = 476 (M + H)+,
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.04 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.50-7.21 (m, 7H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.77 (t, 2H). Beispiel 4 N-(3-{[4-(6-Amino-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}phenyl)-N'-(1,3-thiazol-2- yl)harnstoff

  • Die Herstellung erfolgt gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift A aus dem Sulfonylfluorid (Beispiel I) und dem Arylpiperazinderivat, das nach der in Beispiel III angegeben Vorschrift hergestellt wurde. Man erhält das Produkt als weißen Feststoff (50% d. Th.).
    MS (ESIpos): m/z = 460 (M + H)+.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.65 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (m, 2H), 5.86 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.49 (t, 4H), 2.95 (t, 4H). Beispiel 5 N-(3-{[4-(3,5-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}phenyl)-N'-(1, 3-thiazol-2-yl)harnstoff

  • Die Herstellung erfolgt gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift A. Man erhält das Piperazinderivat nach chromatographischer Trennung über Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 4 : 1 → 1 : 2) als weißlichen Feststoff (51% d. Th.).
    MS (ESIpos): m/z = 512 (M + H)+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.78 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.99 (m, 4H). Beispiel 6 N-(3-{[4-(Cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}phenyl)-N'-(1,3-thiazol-2- yl)harnstoff

  • Zu einer Lösung von 100 mg (0.272 mmol) Piperazinsulfonamid (Beispiel II) in 5 ml Pyridin wird eine Lösung von 54.13 mg (0.408 mmol) Cyclopentansäurechlorid in 2 ml Pyridin getropft. Man rührt über Nacht bei RT, entfernt das Lösungsmittel und reinigt das Rohprodukt über HPLC. Das Produkt wird als weißlicher Feststoff gewonnen (8% d. Th.).
    MS (ESIpos): m/z = 464 (M + H)+.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.62 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 1.75-1.4 (m, 9H). Beispiel 7 N-(3-{[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}phenyl)-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff

  • Die Herstellung erfolgt gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift A. Man erhält das Produkt als weißen Feststoff (78% d. Th.).
    MS (ESIpos): m/z = 445 (M + H)+.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.73 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 3.60 (m, 4H), 2.99 (m, 4H). Beispiel 8 N-(3-{[4-(4-Methoxy-2-quinazolinyl)-1-piperazinyl]sulfonyl}phenyl)-N'-(1,3-thiazol-2-yl)harnstoff

  • Die Herstellung erfolgt gemäß der allgemeinen Synthesevorschrift A. Das verwendete Piperazinderivat kann in Analogie zu bekannten Literaturvorschriften (J. Am. Chem. Soc. 1930, 52, 3696-3699) aus 2,4-Dichlorquinazolin durch Umsetzung mit Natriummethanolat und weitere Umsetzung des erhaltenen 2-Chlor-4-methoxy-quinazolins mit Piperazin analog der Literaturvorschrift (J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1189) erhalten werden. Die Titelverbindung erhält man als weißlichen Feststoff (77 % d. Th.).
    MS (ESIpos): m/z = 526 (M + H)+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.76 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.39 (m, 3 H), 7.19 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (t, 4H), 3.02 (t, 4H). Beispiel 9 N-[2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]-3-{[(1,3-thiazol-2-ylamino)carbonyl]amino}-benzolsulfonamid

  • Die Herstellung erfolgt gemäß der allgemeinen Vorschrift A aus Tyramin und dem Sulfonylfluorid (Beispiel I). Das Phenolderivat wird als Feststoff (13% d. Th.) gewonnen.
    MS (ESIpos): m/z = 526 (M + H)+.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.63 (d, 2H), 2.9 (s, 2H), 2.55 (m, 2H).
    • Allgemeine Synthesevorschrift B Herstellung von Carbonsäureamiden
  • 1-[(3-{[(1,3-Thiazol-2-ylamino)carbonyl]amino}phenyl)sulfonyl]-4-piperidincarbonsäure (0.1 mmol), gelöst in 200 µl Dimethylformamid, werden zu einer Lösung von (4-Methoxyphenyl)-N-methylmethanamin (0.2 mmol), gelöst in 200 µl Dimethylsulfoxid, gegeben. Es wird N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yloxy)(dimethyl-amino)- methylen]-N-methylmethan-aminium tetrafluoroborat (1.3 eq., 0.13 mmol), gelöst in 100 µl Dimethylformamid, sowie Diisopropylethylamin (20 µl) zugegeben und 16 h geschüttelt. Der Ansatz wird filtriert und mit Dimethylsulfoxid (200 µl) nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit präparativer HPLC chromatographisch aufgetrennt und die produkthaltige Fraktion wird mit Massenspektrometrie identifiziert und aufgefangen.
  • Alle weiteren kombinatorischen Beispiele werden analog hergestellt. Anmerkungen zu den tabellarisch aufgeführten Beispielen Beispiel 16: Das zur Synthese des Sulfonamids eingesetzte Piperazinderivat kann aus der entsprechenden käuflichen Nitroverbindung durch Reduktion nach Standardbedingungen (Tet. Lett., 1984, 25, 839 oder J. Org. Chem. 1972, 37, 335) erhalten werden.
    Beispiel 18: Das zur Synthese des Sulfonamids eingesetzte Piperazinpyridonderivat kann aus dem entsprechenden 2-Chlor-6-hydroxypyridin durch Reaktion mit Piperazin in Analogie zur Vorschrift in J. Med. Chem. 1987, 1210 synthetisiert werden.
    Beispiele 28, 50, 55, 70, 81, 87, 109, 110, 114, 122: Die Verbindungen können analog der allgemeinen Synthesevorschrift B für Carbonsäureamide oder der Vorschrift für Acylierungen des Piperazinsulfonamidderivates (Beispiel 6) hergestellt werden.
    Beispiel 32: Das für die Reaktion verwendete N-(2-Amino-ethyl)-o-phenylendiamin kann gemäß folgender Vorschrift hergestellt werden Bull. Soc. Chim. Fr. 1947, 827, 834.
    Beispiel 34: Der für die Reaktion verwendete 2-Aminoethylcarbaminsäureethylester kann gemäß folgenden Standardvorschriften hergestellt werden: J. Chem. Soc. 1929, 43, 49; Bull. Soc. Chim. Fr. 1947, 827, 834.
    Beispiel 46: Als Aminkomponente wurde das käufliche 3-(Aminomethyl)indol-oxalat eingesetzt.
    Beispiel 54: Das für die Reaktion verwendete 3-Piperazin-1-yl-propan-1,2-diol kann nach folgender Vorschrift hergestellt werden: J. Appl. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1984, 57, 1982-1983.
    Beispiel 56: Das für die Herstellung des Sulfonamids eingestzte Benzimidazolmethylamin kann gemäß der Vorschrift in J. Chem. Soc. 1957, 3313 hergestellt werden.
    Beispiele 77: Das Anilinderivat kann durch Reduktion der entsprechenden Nitropyridinverbindung mit Zinn-(II)-chlorid nach Standardbedingungen hergestellt werden.
    Beispiel 93: Das für die Herstellung des Sulfonamids eingestzte 1-Piperazinpropanol kann gemäß GB 807750 hergestellt werden.
    Beispiel 116: Das für die Herstellung des Sulfonamids eingesetzte Aminoethylpurinderivat kann gemäß J. Med. Chem. 1995, 3838 hergestellt werden.


































Claims (12)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),


in welcher
R1 für (C1-C6)-Alkyl oder einen, gegebenenfalls mit 5- bis 8-gliedrigem Heterocyclyl substituierten, Phenylring steht,
wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1- C6)-Alkylamino, Mono-(C6-C10)-Arylamino, Mono-(C5-C10)- Heteroarylamino, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, (C3-C8)- Cycloalkyl und 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert ist,
worin Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Arylamino und Heteroarylamino gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und Benzyloxy substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder einen Rest der allgemeinen Formel


worin
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl, (C1-C6 )-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyl oder 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)- Alkylamino, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)- Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls einfach (C1-C6)- Alkyl-substituiertes 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl und gegebenenfalls einfach Hydroxy-substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, substituiert ist,
und
wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkylcarbonyl und Heterocyclylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und Phenyl substituiert sind,
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)- Heteroaryl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl, (C3-C8)- Cycloalkylcarbonyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht,
wobei Cycloalkylcarbonyl und Heterocyclylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Hydroxyethyl substituiert sind,
und deren Salze, Hydrate und/oder Solvate.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für (C1-C6)-Alkyl oder einen, gegebenenfalls mit 5- bis 8-gliedrigem Heterocyclyl substituierten, Phenylring steht,
wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1- C6)-Alkylamino, Mono-(C6-C10)-Arylamino, Mono-(C5-C10 )-Heteroarylamino, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl und 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert ist,
worin Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Arylamino und Heteroarylamino gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und Benzyloxy substituiert sind,
und,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder einen Rest der allgemeinen Formel


worin
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C3-C8)-Cycloalkylcarbonyl oder 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylcarbonyl steht,
wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)- Alkylamino, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)- Heteroaryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, gegebenenfalls einfach (C1-C6)- Alkyl-substituiertes 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl und gegebenenfalls einfach Hydroxy-substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, substituiert ist,
und
wobei Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkylcarbonyl und Heterocyclylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und Phenyl substituiert sind,
und
R4 für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)- Heteroaryl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclyl, (C3-C8)- Cycloalkylcarbonyl, 5- bis 8-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbony1 steht,
wobei Cycloalkylcarbonyl und Heterocyclylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und Hydroxyethyl substituiert sind.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der allgemeinen Formel


worin
R3 für (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl oder (C3-C8 )-Cycloalkylcarbonyl steht,
wobei Aryl, Heteroaryl und Cycloalkylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Hydroxy, Oxo, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und Phenyl substituiert sind.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R2 für Wasserstoff steht.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für (C1-C6)-Alkyl steht,
wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Amino, Hydroxymethyl, Carboxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1- C6)-Alkylamino, Mono-(C6-C10)-Arylamino, Mono-(C5-C10)- Heteroarylamino, (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, (C3-C8)- Cycloalkyl und 5- bis 8-gliedriges Heterocycly1 substituiert ist,
worin Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Arylamino und Heteroarylamino gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl und Benzyloxy substituiert sind,
und
R2 für Wasserstoff steht.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der allgemeinen Formel


worin
R3 für (C6-C10)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl oder (C3-C8 )-Cycloalkylcarbonyl steht,
wobei Aryl, Heteroaryl und Cycloalkylcarbonyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Amino, Methoxy und Ethoxy substituiert sind.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für (C1-C6)-Alkyl steht,
wobei Alkyl gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Mono-(C6-C10)-Arylamino, Mono-(C5-C10)-Heteroarylamino, (C6-C10)-Aryl und (C5-C10 )-Heteroaryl substituiert ist,
worin Aryl, Heteroaryl, Arylamino und Heteroarylamino gegebenenfalls gleich oder verschieden durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl und (C1-C6)-Alkyl substituiert sind,
und
R2 für Wasserstoff steht.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I), worin
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)


in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit 3-{[(1,3-Thiazol-2-ylamino)carbonyl]amino}benzolsulfonylfluorid
in inerten Lösungsmitteln umgesetzt werden.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
11. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 und Hilfsstoffe.
12. Verwendung von Verbindungen dir allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen.
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