JP2018199677A - 治療化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】治療化合物および組成物を提供すること【解決手段】変異イソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)の阻害剤であり、癌の治療に有用である、アリールスルホンアミドジアリール尿素誘導体化合物が提供される。本明細書に記載の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含む癌を治療する方法も提供される。当該化合物で治療される癌は、膠芽腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、および非ホジキンリンパ腫(NHL)である。【選択図】なし
Description
イソクエン酸脱水素酵素(IDH)は、イソクエン酸塩から2−オキソグルタル酸塩(すなわち、α−ケトグルタル酸塩)への酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、2つの明確に異なる下位分類に属し、そのうちの一つは電子受容体としてNAD(+)を利用し、他方はNADP(+)を利用する。次の5つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており、ミトコンドリア基質に局在化する3つのNAD(+)依存性イソクエン酸脱水素酵素、および2つのNADP(+)依存性イソクエン酸脱水素酵素(このうちの一方はミトコンドリア酵素、他方は、主としてサイトゾル酵素)である。各NADP(+)依存性イソ酵素は、ホモ二量体である。
IDH1/2(イソクエン酸脱水素酵素1/2(NADP+)、ミトコンドリア酵素)は、IDH、IDP、IDHM、IDPM、ICD−M、またはmNADP−IDHとしても知られる。この遺伝子によってコードされたタンパク質は、ミトコンドリア中に見出されるNADP(+)依存性イソクエン酸脱水素酵素である。それは、中間代謝およびエネルギー生産の役割を果たす。このタンパク質は、ピルビン酸脱水素酵素複合体と密接に関連するか、またはそれと相互作用し得る。
ヒトIDH2遺伝子は、452個のアミノ酸のタンパク質をコードする。IDH2のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれ、GenBank登録番号NM_002168.2およびNP_002159.2として見出され得る。ヒトIDH2のためのヌクレオチドおよびアミノ酸配列はまた、例えば、 EMBL/GenBank/DDBJデータベースに提出された(1992年11月)Huhら、ならびにThe MGC Project Team, Genome Res. 14:2121−2127(2004)に記載されている。
ヒトIDH1遺伝子は、414個のアミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトIDH1のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれ、GenBank登録番号NM_005896.2およびNP_005887.2として見出され得る。ヒトIDH1のヌクレオチドおよびアミノ酸配列はまた、例えば、Nekrutenko et al.,MolBiol. Evol. 15:1674−1684(1998)、Geisbrecht et al.,J.Biol. Chem.274:30527−30533(1999)、Wiemann et al.,Genome Res. 11:422−435(2001)、The MGC Project Team,Genome Res.
14:2121−2127(2004)、Lubec et al.,Submitted(DEC−2008)to UniProtKB、Kullmann et al.,Submitted(JUN−1996)to the EMBL/GenBank/DDBJ databases、およびSjoeblom et al.,Science 314:268−274(2006)に記載されている。
14:2121−2127(2004)、Lubec et al.,Submitted(DEC−2008)to UniProtKB、Kullmann et al.,Submitted(JUN−1996)to the EMBL/GenBank/DDBJ databases、およびSjoeblom et al.,Science 314:268−274(2006)に記載されている。
非変異、例えば、野生型IDH1/2は、イソクエン酸塩からα−ケトグルタル酸塩(α−KG)への酸化的脱炭酸を触媒し、それによって、NAD+(NADP+)をNADP(NADPH)に還元する(例えば、正反応で:
イソクエン酸塩+NAD+(NADP+)→α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+)。
イソクエン酸塩+NAD+(NADP+)→α−KG+CO2+NADH(NADPH)+H+)。
ある特定の癌細胞に存在するIDH1/2の変異は、α−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩(2HG)へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新
たな能力をもたらすことが発見された。2HGは、野生型IDH1/2によっては形成されない。2HGの産生は、癌の形成および進行に寄与すると考えられている(Dang,L et al,Nature 2009,462:739−44)。
変異IDH1/2およびそれらのアルファヒドロキシルの新規活性(neoactivity)の阻害は、したがって、癌の可能性のある治療法である。したがって、アルファヒドロキシルの新規活性を有するIDH1/2変異の阻害剤の必要性が継続的に存在する。
たな能力をもたらすことが発見された。2HGは、野生型IDH1/2によっては形成されない。2HGの産生は、癌の形成および進行に寄与すると考えられている(Dang,L et al,Nature 2009,462:739−44)。
変異IDH1/2およびそれらのアルファヒドロキシルの新規活性(neoactivity)の阻害は、したがって、癌の可能性のある治療法である。したがって、アルファヒドロキシルの新規活性を有するIDH1/2変異の阻害剤の必要性が継続的に存在する。
The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121−2127(2004)
Nekrutenko et al.,MolBiol. Evol. 15:1674−1684(1998)
Geisbrecht et al.,J.Biol. Chem.274:30527−30533(1999)
Wiemann et al.,Genome Res. 11:422−435(2001)
The MGC Project Team,Genome Res. 14:2121−2127(2004)
Sjoeblom et al.,Science 314:268−274(2006)
Dang,L et al,Nature 2009,462:739−44
式(I):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が本明細書に記載され、
式中、
各R1が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
L1が、結合またはC1−6アルキレンであり、
A1が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
A2が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
L2が、結合または−NR5−であり、
各R2が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−NO2、−C(O)−O−C1−6アルキル、−S(O)2−NH−アリール、−S(O)2−C1−6アルキル、または−S(O)−C1−6アルキルであり、各々該アリール部分がR6の0〜3個の出現で置換され得、
R3が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R6の0〜3個の出現と置換され得、
各R4が、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R5)−C1−6アルキル、または−N(R5)−アリールであり、
各R5が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
各R6が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、シアノ、NO2、−CO2H、−C(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−S(O)2−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C(O)OH、−O−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、−N(R5)−C(O)−C1−6アルキル、−N(R5)−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR6部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R7が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
nが、0、1、2、3、または4であり、
L1が結合であるとき、A1および隣接するN(R1)が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
L2が結合であるとき、R3はヘテロシクリルであるが、但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3がメチルではなく、
(3)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3がメチルではなく、
(4)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメトキシであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3は、シクロプロピルではなく、
(5)L1が結合であり、A1がフェニルであり、L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が、R6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH2CF3であり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、以下から選択される化合物ではないことを条件とする:N’−[4−エトキ
シ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
式中、
各R1が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
L1が、結合またはC1−6アルキレンであり、
A1が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
A2が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
L2が、結合または−NR5−であり、
各R2が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−NO2、−C(O)−O−C1−6アルキル、−S(O)2−NH−アリール、−S(O)2−C1−6アルキル、または−S(O)−C1−6アルキルであり、各々該アリール部分がR6の0〜3個の出現で置換され得、
R3が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R6の0〜3個の出現と置換され得、
各R4が、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R5)−C1−6アルキル、または−N(R5)−アリールであり、
各R5が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
各R6が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、シアノ、NO2、−CO2H、−C(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−S(O)2−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C(O)OH、−O−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、−N(R5)−C(O)−C1−6アルキル、−N(R5)−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR6部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R7が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
nが、0、1、2、3、または4であり、
L1が結合であるとき、A1および隣接するN(R1)が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
L2が結合であるとき、R3はヘテロシクリルであるが、但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3がメチルではなく、
(3)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3がメチルではなく、
(4)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメトキシであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3は、シクロプロピルではなく、
(5)L1が結合であり、A1がフェニルであり、L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が、R6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH2CF3であり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、以下から選択される化合物ではないことを条件とする:N’−[4−エトキ
シ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
式(I)の化合物は、変異IDH1/2、具体的には、アルファヒドロキシルの新規活性を有する変異IDH1またはIDH2の阻害剤である。また、式(I)の化合物を含む医薬組成物、および変異IDH1またはIDH2の存在を特徴とする癌を治療するためにこのような組成物を使用する方法が本明細書に記載される。
以下の説明に記載されるか、または図面に示される構成の詳細および成分の配置は、限定することを意図していない。本発明を実施するための他の実施形態および異なる方法が明示的に含まれる。また、本明細書で使用される表現および用語は説明を目的としており、限定するものと見なされるべきではない。本明細書における「含む(including)」、「備える(comprising)」または「有する(having)」、「含有する(containing)」、「関与する(involving)」、およびそれらの変形の使用は、その後に列挙される項目およびそれらの均等物ならびに追加の項目を包含することを意図する。
定義:
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のうちの任意のラジカルを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のうちの任意のラジカルを指す。
「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、C1−C12アルキルは、この基がその中に1〜12個(1および12を含む)の炭素原子を有し得ることを示す。「ハロアルキル」という用語は、1個以上の水素原子がハロによって置き換えられるアルキルを指し、全ての水素がハロによって置き換えられたアルキル部分(例えば、ペルフルオロアルキル)を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基によって置き換えられるアルキル部分を指す。アラルキルは、2個以上の水素原子がアリール基によって置き換えられた基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル基、2−フェニルエチル基、3−フェニルプロピル基、9−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、およびトリチル基が挙げられる。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、および−CH2CH(CH3)CH2−を指す。
「アルケニル」という用語は、2〜12個の炭素原子を含有し、1つ以上の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、アリル、プロペニル、2−ブテニル、3−ヘキセニル、および3−オクテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合炭素の1つは、任意に、アルケニル置換基の結合点であってもよい。
「アルキニル」という用語は、2〜12個の炭素原子を含有し、1つ以上の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、および3−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。三重結合炭素の1つは、任意に、アルキニル置換基の結合点であってもよい。
「アルコキシ」という用語は、−O−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、1個以上の水素原子がハロで置き換えられたアルコキシを指し、全ての水素がハロで置き換えられているアルコキシ部分(例えば、ペルフルオロアルコキシ)を含む。
「アリール」という用語は、完全に芳香族の単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指す。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。別段に指定されない限り、アリール内の任意の環原子は、1個以上の置換基によって置換することができる。
「カルボシクリル」という用語は、非芳香族の単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指す。カルボシクリル基は、完全に飽和した環系(例えばシクロアルキル)および部分的に飽和した環系を含む。
本明細書において使用される、「シクロアルキル」という用語は、3個〜12個の炭素を有する、飽和環式、二環式、三環式、または多環式炭化水素基を含む。任意の環原子は(例えば、1個以上の置換基によって)置換することができる。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合1〜9個のヘテロ原子を有する完全に芳香族の5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式環系を指し、前述のへテロ原子は、O、N、もしくはS(またはN+−O−、S(O)およびS(O)2等の酸化形態)から選択される。
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合1〜9個のヘテロ原子を有する非芳香族の3〜10員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式環系を指し、前述のへテロ原子は、O、N、もしくはS(またはN+−O−、S(O)およびS(O)2等の酸化形態)から選択される。ヘテロ原子は、任意に、ヘテロシクリル置換基の結合点であってもよい。ヘテロシクリルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、およびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、完全に飽和した環系および部分的に飽和した環系を含む。
1個以上のヘテロ原子ならびに芳香および非芳香環の両方を含有する二環式および三環式環系は、ヘテロシクリル基であるとみなされる。アリールまたはヘテロアリールがカルボシクリルまたはヘテロシクリルに融合し、環系から分子の残りまでの結合点が芳香環を介している二環式または三環式環系は、アリール基またはヘテロアリール基とみなされる。
アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル(シクロアルキルを含む)、およびヘテロシクリル基は、単独で、または基の一部(例えば、アラルキル基のアリール部分)が、1個以上の置換可能な原子で任意に置換され、別段に指定されない限り、置換基は、独立して、ハロ、−C≡N、C1−C4アルキル、=O、−ORb、−ORb’、−SRb、−SRb’、−(C1−C4アルキル)−N(Rb)(Rb)、−(C1−C4アルキル)−N(Rb)(Rb’)、−N(Rb)(Rb)、−N(Rb)(Rb’)、−O−(C1−C4アルキル)−N(Rb)(Rb)、−O−(C1−C4アルキル)−N(Rb)
(Rb’)、−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)−N(Rb)(Rb)、−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)−N(Rb)(Rb’)、−C(O)−N(Rb)(Rb)、−(C1−C4アルキル)−C(O)−N(Rb)(Rb)、−(C1−C4アルキル)−C(O)−N(Rb)(Rb’)、−ORb’、Rb’、−C(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)Rb’、−C(O)N(Rb’)(Rb)、−N(Rb)C(O)(Rb)、−N(Rb)C(O)(Rb’)、−N(Rb)SO2(Rb)、−SO2N(Rb)(Rb)、−N(Rb)SO2(Rb’)、および−SO2N(Rb)(Rb’)から選択され、任意のアルキル置換基は、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2のうちの1つ以上と任意にさらに置換され、
各Rbは、独立して、水素および−C1−C4アルキルから選択されるか、または
2個のRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、S、およびOから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意に含む4〜8員ヘテロシクリルを形成し、
各Rb’は、独立して、C3−C7カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、該フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環置換基上の1つ以上の置換可能な位置は、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4フルオロアルキル)、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4フルオロアルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2のうちの1つ以上と任意にさらに置換される。
(Rb’)、−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)−N(Rb)(Rb)、−(C1−C4アルキル)−O−(C1−C4アルキル)−N(Rb)(Rb’)、−C(O)−N(Rb)(Rb)、−(C1−C4アルキル)−C(O)−N(Rb)(Rb)、−(C1−C4アルキル)−C(O)−N(Rb)(Rb’)、−ORb’、Rb’、−C(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)Rb’、−C(O)N(Rb’)(Rb)、−N(Rb)C(O)(Rb)、−N(Rb)C(O)(Rb’)、−N(Rb)SO2(Rb)、−SO2N(Rb)(Rb)、−N(Rb)SO2(Rb’)、および−SO2N(Rb)(Rb’)から選択され、任意のアルキル置換基は、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2のうちの1つ以上と任意にさらに置換され、
各Rbは、独立して、水素および−C1−C4アルキルから選択されるか、または
2個のRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、S、およびOから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意に含む4〜8員ヘテロシクリルを形成し、
各Rb’は、独立して、C3−C7カルボシクリル、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、該フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロ環置換基上の1つ以上の置換可能な位置は、−(C1−C4アルキル)、−(C1−C4フルオロアルキル)、−OH、−O−(C1−C4アルキル)、−O−(C1−C4フルオロアルキル)、ハロ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2のうちの1つ以上と任意にさらに置換される。
ヘテロシクリル基は、単独で、または基の一部として、1個以上の任意の置換可能な窒素原子上で、オキソ、−C1−C4アルキル、またはフルオロ置換C1−C4アルキルと任意に置換される。
「置換」という用語は、水素原子の別の基による置き換えを指す。
本明細書において使用される場合、「2HGの上昇したレベル」という用語は、変異IDH2対立遺伝子を有しない対象において存在するものより10%、20% 30%、50%、75%、100%、200%、500%またはそれ以上多い2HGを意味する。「2HGの上昇したレベル」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の2HGの量を指し得る。
「体液」という用語は、胎児を包み込む羊水、房水、血液(例えば血漿)、血清、脳脊髄液、耳垢、糜粥、カウパー腺液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液(例えば、鼻漏または痰)、胸膜液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、嘔吐物のうちの1つ以上を含む。
本明細書において使用される場合、「阻害」または「予防」という用語は、完全および部分的な阻害および予防の両方を含む。阻害剤は、意図される標的を完全または部分的に阻害し得る。
「治療」という用語は、疾患/障害(例えば、癌)の発達または進行を減少させる、抑制する、減衰させる、消失させる、停止させる、もしくは安定化する、疾患/障害(例えば、癌)の重症度を低下させる、または疾患/障害(例えば、癌)に関連する症状を改善することを意味する。
本明細書において使用される場合、障害を治療するのに有効な化合物の量、または「治療上有効な量」は、対象への単回または複数回用量の投与後に、細胞の処理において、またはそのような処置なしで予測される状態を超える、障害を有する対象の治癒、軽減、緩和、もしくは改善において有効である、化合物の量を指す。
本明細書において使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよびヒト以外の動物を含むことを意図する。例示的なヒト対象として、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者(患者と呼ばれる)、または正常な対象が挙げられる。本発明の一態様の「ヒト以外の動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物(ニワトリ、両生類、爬虫類等)、ならびにヒト以外の霊長類等の哺乳動物、飼い慣らされた、および/または農業上有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。
化合物
式(I):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、
式中、
各R1が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
L1が、結合またはC1−6アルキレンであり、
A1が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
A2が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
L2が、結合または−NR5−であり、
各R2が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−NO2、−C(O)−O−C1−6アルキル、−S(O)2−NH−アリール、−S(O)2−C1−6アルキル、または−S(O)−C1−6アルキルであり、各々該アリール部分がR6の0〜3個の出現と置換され得、
R3が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R6の0〜3個の出現と置換され得、
各R4が、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R5)−C1−6アルキル、または−N(R5)−アリールであり、
各R5が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
各R6が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、シアノ、NO2、−CO2H、−C(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−S(O)2−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C(O)OH、−O−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、−N(R5)−C(O)−C1−6アルキル、−N(R5)−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR6部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R7が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキ
ル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
nが、0、1、2、3、または4であり、
L1が結合であるとき、A1および隣接するN(R1)が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
L2が結合であるとき、R3はヘテロシクリルであるが、但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3がメチルではなく、
(3)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3がメチルではなく、
(4)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメトキシであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3は、シクロプロピルではなく、
(5)L1が結合であり、A1がフェニルであり、L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が、R6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH2CF3であり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、から選択される化合物ではない:N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
式(I):
式中、
各R1が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
L1が、結合またはC1−6アルキレンであり、
A1が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
A2が、C3−8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
L2が、結合または−NR5−であり、
各R2が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルキル−OH、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−NO2、−C(O)−O−C1−6アルキル、−S(O)2−NH−アリール、−S(O)2−C1−6アルキル、または−S(O)−C1−6アルキルであり、各々該アリール部分がR6の0〜3個の出現と置換され得、
R3が、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R6の0〜3個の出現と置換され得、
各R4が、独立して、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6チオアルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R5)−C1−6アルキル、または−N(R5)−アリールであり、
各R5が、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、
各R6が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキル、シアノ、NO2、−CO2H、−C(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、−O−S(O)2−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル−C(O)OH、−O−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、−N(R5)−C(O)−C1−6アルキル、−N(R5)−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR6部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R7が、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキ
ル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C1−6アルキル、−S(O)2−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
nが、0、1、2、3、または4であり、
L1が結合であるとき、A1および隣接するN(R1)が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
L2が結合であるとき、R3はヘテロシクリルであるが、但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3がメチルではなく、
(3)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3がメチルではなく、
(4)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、A2がフェニルであり、R4がメトキシであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3は、シクロプロピルではなく、
(5)L1が結合であり、A1がフェニルであり、L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が、R6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L2が結合であり、A2がフェニルであり、R4がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH2CF3であり、かつR4が、N(R1)C(O)N(R1)部分に対してオルトであるとき、R3が1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、から選択される化合物ではない:N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
ある特定の実施形態において、各R1は、独立して、水素である。
ある特定の実施形態において、L1は、結合である。この実施形態のいくつかの態様において、A1は、アリール(例えば、フェニルまたはナフチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、A1は、ヘテロアリール(例えば、5または6員ヘテロアリール)である。この実施形態のいくつかの態様において、A1は、5−員ヘテロアリール(例えば、3−チオフェニル、2−チアゾリル、3−ピラゾリル、2−オキサゾリル、または3−イソオキサゾリル)である。この実施形態のいくつかの態様において、A1は、6−員ヘテロアリール(例えば、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、または2−ピリミジニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、A1は、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)である。この実施形態のいくつかの態様において、A1は、ヘテロシクリル(例えば、ベ
ンゾ−1,3−ジオキソール、または2,3−ジヒドロベンゾフラン)である。この実施形態のいくつかの態様において、L1は結合であり、A1および隣接するN(R1)が一緒になってヘテロアリール(例えば、インドリル)を形成する。
ンゾ−1,3−ジオキソール、または2,3−ジヒドロベンゾフラン)である。この実施形態のいくつかの態様において、L1は結合であり、A1および隣接するN(R1)が一緒になってヘテロアリール(例えば、インドリル)を形成する。
ある特定の実施形態において、L1は、C1−6アルキレニル(例えば、メチレンまたはエチレン)である。いくつかの実施形態において、L1がエチレンであるとき、A1はエチレン部分の2位に結合される。いくつかの実施形態において、L1がエチレンであるとき、A1がエチレン部分の1位に結合される。この実施形態のいくつかの態様において、A1は、アリール(例えば、フェニルまたはナフチル)である。
いくつかの実施形態において、nは0である。
いくつかの実施形態において、nは1である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−ブチル、イソプロピル、またはt−ブチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、ハロ(例えば、ブロモ、フルオロ、ヨード、またはクロロ)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、C1−6ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、C2−6アルキニル(例えば、エチニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、C1−6チオアルコキシ(例えば、チオメトキシ)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、−NO2である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、−C(O)−O−C1−6アルキル(例えば、−C(O)OMe)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、アラルキル(例えば、ベンジル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、−S(O)2−NH−アリール(例えば、−S(O)2−NH−フェニル、−S(O)2−NH−4−クロロフェニル、または−S(O)2−NH−2,6−ジクロロフェニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、−S(O)2−C1−6アルキル(例えば、−S(O)2−Me)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、C1−6アルキル−OH(例えば、エチル−OH)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、−S(O)−C1−6アルキル(例えば、−S(O)−Me)である。この実施形態のいくつかの態様において、R2は、アリール(例えば、フェニル)である。
ある特定の実施形態において、nは2である。この実施形態のいくつかの態様において、両方のR2は、ハロ(例えば、クロロ、フルオロ、またはブロモ)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)であり、他方のR2はハロ(例えば、フルオロ)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、C1−6ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)であり、他方のR2は、ハロ(例えば、フルオロまたはブロモ)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、C1−6アルキル(例えば、メチル)であり、他方のR2は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、−NO2であり、他方のR2はハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、C1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、−NO2であり、他方は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、両方のR2は、C
1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)であり、他方はハロ(例えば、クロロ)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、−NO2であり、他方のR2は、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、C1−6アルキル(例えば、メチル)であり、他方のR2は、アリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、−S(O)2−NH−アリール(例えば、−S(O)2−NH−4−クロロフェニル)であり、他方は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。
1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)であり、他方はハロ(例えば、クロロ)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、−NO2であり、他方のR2は、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、C1−6アルキル(例えば、メチル)であり、他方のR2は、アリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、一方のR2は、−S(O)2−NH−アリール(例えば、−S(O)2−NH−4−クロロフェニル)であり、他方は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。
ある特定の実施形態において、nは3である。この実施形態のいくつかの態様において、全てのR2は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)である。この実施形態のいくつかの態様において、2個のR2は、C1−6アルキル(例えば、メチル)であり、他方はハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)である。この実施形態のいくつかの態様において、2個のR2は、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)であり、1個はハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)である。
ある特定の実施形態において、A2はアリール(例えば、フェニル)である。いくつかの実施形態において、A2はヘテロアリール(例えば、3−ピリジニル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換されるC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換されるC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換されるヘテロアリール(例えば、2−チオフェニル、3−チオフェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、または4−ピリジニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換されるヘテロアリール(例えば、2−チオフェニル、3−チオフェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、または4−ピリジニル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換されるヘテロシクリル(例えば、2−チアゾリル、3−ピラゾリル、1,4−オキサゼパニル、モルホリニル、1−イミダゾリル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロ−2H−ピラニル、3−テトラヒドロ−2H−ピラニル、または3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換されるヘテロシクリル(例えば、2−チアゾリル、3−ピラゾリル、1,4−オキサゼパニル、モルホリニル、1−イミダゾリル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロ−2H−ピラニル、3−テトラヒドロ−2H−ピラニル、または3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の1個の出現と置換されるヘテロシクリル(例えば、1−イミダゾリル)であり、R7はC1−6アルキル(例えば、メチル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換されるアリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換されるアリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の1個の出現と置換されるアリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、C1−
6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、−NHC(O)−C1−6アルキル(例えば、−NHC(O)−Me)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、−S(O)2−C1−6アルキル(例えば、−S(O)2−Me)である。
6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、−NHC(O)−C1−6アルキル(例えば、−NHC(O)−Me)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、−S(O)2−C1−6アルキル(例えば、−S(O)2−Me)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換されるC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ、イソプロポキシ、またはエトキシ)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換されるC1−6アルコキシ(例えば、エトキシまたはイソプロポキシ)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の1個の出現と置換されるC1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、ヘテロシクリル(例えば、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、4−テトラヒドロピラニル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、ヘテロアリール(例えば、3−ピリジニル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R7は、アリール(例えば、フェニル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換される−O−ヘテロシクリル(例えば、−O−4−テトラヒドロピラニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換される−O−ヘテロシクリル(例えば、−O−4−テトラヒドロピラニル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換される−O−ヘテロアリール(例えば、−O−3−ピリジニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換される−O−ヘテロアリール(例えば、−O−3−ピリジニル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換される−O−アリール(例えば、−O−フェニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換される−O−アリール(例えば、−O−フェニル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換されるC1−6チオアルキル(例えば、チオエチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換されるC1−6チオアルキル(例えば、チオエチル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換される−S(O)−C1−6アルキル(例えば、−S(O)−エチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換される−S(O)−C1−6アルキル(例えば、−S(O)−エチル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換される−S(O)2−C1−6アルキル(例えば、−S(O)2−エチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換される−S(O)2−C1−6アルキル(例えば、−S(O)2−エチル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換されるC2−6アルキニル(例えば、エチニル)である。この実施形態のいくつかの態様におい
て、R4は、R7の0個の出現と置換されるC2−6アルキニル(例えば、エチニル)である。
て、R4は、R7の0個の出現と置換されるC2−6アルキニル(例えば、エチニル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換される−N(R5)−C1−6アルキル(例えば、−N(Me)−イソプロピル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換される−N(R5)−C1−6アルキル(例えば、−N(Me)−イソプロピル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0〜3個の出現と置換される−N(R5)−アリール(例えば、−N(H)−フェニルまたは−N(Me)−フェニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R4は、R7の0個の出現と置換される−N(R5)−アリール(例えば、−N(H)−フェニルまたは−N(Me)−フェニル)である。
いくつかの実施形態において、L2は、結合である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0〜3個の出現と置換されるヘテロシクリル(例えば、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル−1,1−二酸化物、アゼチジニル、またはピロリジニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0個の出現と置換されるヘテロシクリル(例えば、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル−1,1−二酸化物、アゼチジニル、またはピロリジニル)である。
いくつかの実施形態において、L2は、−N(R5)−であり、式中、R5は、水素である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0〜3個の出現と置換されるアリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0個の出現と置換されるアリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の1個の出現と置換されるアリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、C1−6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、C2−6アルキニル(例えば、エチニル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、C1−6アルコキシ(例えば、プロポキシ)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、シアノである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、−O−S(O)2−C1−6アルキル(例えば、−O−S(O)2−メチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、−O−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル(例えば、−O−CH2−C(O)−O−エチル、または−O−CH2(CH3)−C(O)−O−エチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、−N(R5)−C(O)−C1−6アルキル(例えば、−N(H)−C(O)−メチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、−N(R5)−C1−6アルキル−C(O)−O−C1−6アルキル(例えば、−N(H)−CH2−C(O)−O−エチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、−CO2Hである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、−S(O)2−C1−6アルキル(例えば、−S(O)2−メチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、C1−6アラルキル(例えば、フェネチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、−C(O)−C1−6アルキル(例えば、−C(O)−メチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、−O−C1−6アルキル−C(O)OH(例えば、−O−CH2−C(O)OH)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の2個の出現と
置換されるアリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、両方のR6は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、一方のR6は、C1−6アルキル(例えば、メチル)であり、他方のR6は、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の3個の出現と置換されるアリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、全てのR6は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)である。
置換されるアリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、両方のR6は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、一方のR6は、C1−6アルキル(例えば、メチル)であり、他方のR6は、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の3個の出現と置換されるアリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、全てのR6は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0〜3個の出現と置換されるヘテロアリール(例えば、インドリル、キノリニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、3−ピラゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0個の出現と置換されるヘテロアリール(例えば、インドリル、キノリニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、3−ピラゾリル、2−ピリジニル、3−ピリジニル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0〜3個の出現と置換されるC3−8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0個の出現と置換されるC3−8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の1個の出現と置換されるC3−8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、シアノである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0〜3個の出現と置換されるヘテロシクリル(例えば、2,3−ジヒドロベンゾジオキシニル、4−テトラヒドロピラニル、または3−オキセタニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0個の出現と置換されるヘテロシクリル(例えば、2,3−ジヒドロベンゾジオキシニル、4−テトラヒドロピラニル、または3−オキセタニル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0〜3個の出現と置換されるC1−6アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0個の出現と置換されるC1−6アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0〜3個の出現と置換されるC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、またはイソペンチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0個の出現と置換されるC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、またはイソペンチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の1個の出現と置換されるC1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、またはイソペンチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、ヒドロキシルである。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、C1−6アルコキシ(例えば、メトキシ)である。実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、C3−8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、ヘテロシクリル(例えば、4−テトラヒドロピラニルまたは4−テトラヒドロチオピラニル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、R6は、アリール(例えば、フェニル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の2個の出現と置換されるC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、一方のR6は、C1−6アルキル(例えば、メチル)であり、他方のR6は、アリール(例えば、フェニル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の3個の出現と置換されるC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。この実施形態のいくつかの更なる態様において、全ての3個のR6は、ハロ(例えば、フルオロ)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、2,2,2−トリフルオロエチルである。
この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0〜3個の出現と置換されるC2−6アルケニル(例えば、プロペニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0個の出現と置換されるC2−6アルケニル(例えば、プロペニル)である。
いくつかの実施形態において、L2は、−N(R5)−であり、式中、R5は、C1−6アルキル(例えば、メチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0〜3個の出現と置換されるC1−6アルキル(例えば、メチル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0個の出現と置換されるC1−6アルキル(例えば、メチル)である。
この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0〜3個の出現と置換されるアリール(例えば、フェニル)である。この実施形態のいくつかの態様において、R3は、R6の0個の出現と置換されるアリール(例えば、フェニル)である。
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は式(II):
の化合物であり、
式中、
XがCHまたはNであり、
L1、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、XがCHであり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、XがCHであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3はメチルではなく、
(3)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、XがCHであり、R4がメチルであり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3はメチルではなく、
(4)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、XがCHであり、R4がメトキシであり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3はシクロプロピルではなく、
(5)L1が結合であり、A1がフェニルであり、L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3がR6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L2が結合であり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH2CF3であり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、以下から選択される化合物ではない:N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は式(IIa):
の化合物であり、
式中、X、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(II)で定義される通りである。
式中、
XがCHまたはNであり、
L1、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、XがCHであり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、XがCHであり、R4がメチルであり、かつR4がN(R1)C(O)N(R1)部分に対してパラであるとき、R3はメチルではなく、
(3)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、XがCHであり、R4がメチルであり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3はメチルではなく、
(4)L2が−N(R5)−であり、R5がHであり、XがCHであり、R4がメトキシであり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3はシクロプロピルではなく、
(5)L1が結合であり、A1がフェニルであり、L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3がR6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L2が結合であり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH2CF3であり、かつR4がN(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、以下から選択される化合物ではない:N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は式(IIa):
式中、X、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(II)で定義される通りである。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は式(IIb):
の化合物であり、
式中、X、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(II)で定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は式(IIl):
の化合物であり、
式中、X、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(II)で定義される通りであるが、
但し、
(1)XがCHであり、R4がメチルであるとき、R3はメチルがではなく、
(2)XがCHであり、R4がメトキシであるとき、R3はシクロプロピルではなく、
(3)A1がフェニルであり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであるとき、R3は、R6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、かつ
(4)は、以下から選択される化合物ではない:N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
式中、X、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(II)で定義される通りである。
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は式(IIl):
式中、X、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(II)で定義される通りであるが、
但し、
(1)XがCHであり、R4がメチルであるとき、R3はメチルがではなく、
(2)XがCHであり、R4がメトキシであるとき、R3はシクロプロピルではなく、
(3)A1がフェニルであり、XがCHであり、R4がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであるとき、R3は、R6の0〜3個の出現と任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、かつ
(4)は、以下から選択される化合物ではない:N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレア。
ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は式(IV):
の化合物であり、
式中、L1、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、R4がメチルであるとき、R3はメチルではなく、
(3)が、以下から選択される化合物ではない:N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、および
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は式(IVa):
の化合物であり、
式中、L1、L2、A1、R2、R3、R5、R6、R7、およびnが、式(IV)で定義される通りである。
式中、L1、L2、A1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L1が結合であり、L2が結合であり、R4がメトキシ、Cl、F、またはメチルであるとき、R3は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L2が−N(R5)−(式中、R5はHである)であり、R4がメチルであるとき、R3はメチルではなく、
(3)が、以下から選択される化合物ではない:N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、および
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は式(IVa):
式中、L1、L2、A1、R2、R3、R5、R6、R7、およびnが、式(IV)で定義される通りである。
いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は式(IVc):
の化合物であり、
式中、oが、0、1、2、3、または4であり、
L1、A1、R2、R3、R5、R6、R7、およびnが、式(IV)で定義される通りである。
別の実施形態において、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物は、下表1に記載された化合物のいずれか1つから選択される。
式中、oが、0、1、2、3、または4であり、
L1、A1、R2、R3、R5、R6、R7、およびnが、式(IV)で定義される通りである。
別の実施形態において、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物は、下表1に記載された化合物のいずれか1つから選択される。
いくつかの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物は、化合物番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、25、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、50、66、67、68、69、70、71、72、74、76、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、138、139、146、151、152、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、183、184、185、186、187、188、189、190、191、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、351、337、338、3
39、340、341、342、345、348、349、206、207、208、221、222、225、324、304、315、316、および320から選択される。
39、340、341、342、345、348、349、206、207、208、221、222、225、324、304、315、316、および320から選択される。
本発明の一態様の化合物は、1つ以上の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、スカレミック混合物、およびジアステレオマー混合物、ならびに別の可能な光学異性体または立体異性体を実質的に含まない単一の光学異性体または個々の立体異性体として生じ得る。「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、本明細書において使用される場合、1つ以上の選択された立体中心における選択された立体化学を有する化合物が、少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%富化された調製物を意味する。「富化された」という用語は、調製物の少なくとも指定されたパーセンテージが、1つ以上の選択された立体中心における選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物の個々の光学異性体または立体異性体を得るまたはそれを合成する方法は、当該技術分野において既知であり、実行可能な場合には、最終化合物に対して、または出発材料もしくは中間体に対して適用され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、1個以上の炭素原子における選択された立体化学を有する構造(複数を含む)が富化されている。例えば、化合物は、特定の立体異性体が、少なくとも約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%富化されている。
本明細書に記載の化合物はまた、1つ以上の同位体置換を含んでもよい。例えば、Hは、1H、2H(Dまたは重水素)、および3H(Tまたは三重水素)を含む任意の同位体形態であってもよく、Cは、12C、13C、および14Cを含む任意の同位体形態であってもよく、Oは、16Oおよび18Oを含む任意の同位体形態であってもよい。
別段に指定されない限り、開示される化合物が、立体化学を特定せずに命名されるか、または構造により描かれ、かつ1つ以上のキラル中心を有する場合、化合物の全ての可能な立体異性体を表すことが理解される。
本発明の一態様の化合物はまた、複数の互変異性体形態として表現することができ、そのような場合、本発明の一態様は、単一の互変異性体形態のみが表現され得るが、本明細書に記載の化合物の全ての互変異生体形態を明示的に含む(例えば、環系のアルキル化は、複数の部位でのアルキル化をもたらし得、本発明の一態様は全てのそのような反応生成物を明示的に含む)。そのような化合物の全てのそのような異性体形態が、本明細書に明示的に含まれる。
活性化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を、調製、精製、および/または処置することが便利であり得る、または望ましくあり得る。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al.,1977,”Pharmaceutically Acceptable Salts.” J.Pharm. Sci. Vol. 66,pp. 1−19において議論されている。
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となり得る官能基を有する場合(例えば、−COOHは−COO−であり得る)、塩は、好適なカチオンとともに形成され得る。好適な無機カチオンの例としては、Na+およびK+等のアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+等のアルカリ土類カチオン、ならびにAl3+等の他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニン等のアミノ酸から得られるものである。一般的な第4級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4 +である。
化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性となり得る官能基を有する場合(例えば、−NH2は−NH3 +であり得る)、塩は、好適なアニオンとともに形成され得る。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸から得られるものが挙げられるが、それらに限定されない:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸から得られるものが挙げられるが、それらに限定されない:2−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸塩、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スル
ファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸から得られるものが挙げられるが、それらに限定されない:タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
ファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸から得られるものが挙げられるが、それらに限定されない:タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
別段に指定されない限り、特定の化合物への言及はその塩形態も含む。
組成物および投与経路
本明細書に記載の方法において利用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと共に、薬学的に許容される組成物に製剤化され得る。別の実施形態において、そのような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載のものを含む、疾患または疾患症状の調整を達成するのに有効な量の追加の治療剤をさらに含む。
本明細書に記載の方法において利用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと共に、薬学的に許容される組成物に製剤化され得る。別の実施形態において、そのような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載のものを含む、疾患または疾患症状の調整を達成するのに有効な量の追加の治療剤をさらに含む。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物と共に対象に投与されてもよく、また、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与された場合にその薬理活性を破壊せず非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
本発明の一態様の医薬組成物中に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系(SEDDS)、例えば、d−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート、薬学的剤形において使用される界面活性剤、例えば、Tweenまたは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾誘導体(2−および3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む)、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書において説明される式の化合物の送達を向上させるために有利に使用することができる。
本発明の一態様の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、頬内、経膣的、または埋め込んだ容器から投与することができ、好ましくは経口投与または注射による投与で投与される。本発明の一態様の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有してもよい。場合によって、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるために、製剤のpHが、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節され得る。本明細書において使用される場合、非経口という用語は、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内投与、または注入技法を含む。
医薬組成物は、滅菌注射用調製物の形態で、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液としての形態であってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で既知の技法に従って、好適な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween80等)および懸濁剤を使用して製剤化し得る。滅菌注射用調合薬はまた、例えば、1,3−ブタンジオール中溶液等の、非毒性の非経口用として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、従来から滅菌不揮発性油が使
用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、ならびにオリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態が、注射製剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはエマルジョンおよび/もしくは懸濁液等の薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される、TweenもしくはSpan等の他の一般に使用される界面活性剤、および/または同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、ならびにオリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態が、注射製剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはエマルジョンおよび/もしくは懸濁液等の薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される、TweenもしくはSpan等の他の一般に使用される界面活性剤、および/または同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
本発明の一態様の医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液、および溶液を含むがこれらに限定されない、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。経口で使用する錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および/またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、乳化および/または懸濁剤と組み合わせた油相中に懸濁または溶解され得る。所望である場合、ある特定の甘味料および/または香味料および/または着色剤が添加されてもよい。
本発明の一態様の医薬組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、本発明の一態様の化合物を、室温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、ココアバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。
本発明の一態様の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に到達できる領域または器官に関連する場合に有用である。皮膚に局所的に適用するためには、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏と共に製剤化されるべきである。本発明の一態様の化合物の局所投与のための担体としては、鉱物油、流動石油、白色油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。代替として、医薬組成物は、好適な乳化剤と共に担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適なローションまたはクリームと共に製剤化され得る。好適な担体としては、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一態様の医薬組成物はまた、直腸坐薬製剤または好適な浣腸用製剤により、下部腸管に局所的に適用され得る。局所的経皮パッチもまた、本発明の一態様に含まれる。
本発明の一態様の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野において公知の技術に従い調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/またはその他の当該技術分野において既知である可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
本発明の一態様の組成物が、本明細書に記載の式の化合物および1つ以上の追加の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の剤の両方が、単剤治療計画において通常投与される用量の約1%〜100%の間、より好ましくは約5%〜95%の間の用量レベルで存在するべきである。追加の剤は、複数投薬計画の一部として、本発明の一態
様の化合物とは別個に投与され得る。代替として、それらの剤は、単一組成物内で本発明の一態様の化合物と共に混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。
本発明の一態様の組成物が、本明細書に記載の式の化合物および1つ以上の追加の治療剤または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の剤の両方が、単剤治療計画において通常投与される用量の約1%〜100%の間、より好ましくは約5%〜95%の間の用量レベルで存在するべきである。追加の剤は、複数投薬計画の一部として、本発明の一態
様の化合物とは別個に投与され得る。代替として、それらの剤は、単一組成物内で本発明の一態様の化合物と共に混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射により、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に、または経口的、頬内、経鼻的、経粘膜的、局所的、眼科用調製物として、もしくは吸入により、約0.5mg/体重kg〜約100mg/体重kgの範囲の用量で、代替として1mg〜1000mg/投薬の間の用量で、4時間〜120時間毎、または特定の薬物の要件に従い、投与され得る。本明細書における方法は、所望のまたは示された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。典型的には、本発明の一態様の医薬組成物は、1日当り約1回〜約6回、代替として持続注入として投与される。そのような投与は、長期治療または救急治療として使用され得る。単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与形態に依存して変動する。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(重量比)を含有する。代替として、そのような調製物は、約20%〜約80%の活性化合物を含有する。
上に列挙したものより低い、または高い用量が必要となり得る。いかなる特定の対象に対する具体的用量および治療計画も、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、病態、または症状の重症度および経過、疾患、病態、または症状に対する対象の素因、ならびに処置を行う医者の判断を含む、様々な要因に依存する。
対象の病態の改善後、本発明の一態様の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量が、必要に応じて投与されてもよい。その後、投与の用量もしくは頻度、またはその両方が、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減された時に、改善された状態が維持されるレベルに低減されてもよい。しかしながら、対象は、疾患症状の再発時には、長期的に断続的処置を必要とし得る。
本明細書における実施形態のいずれに記載の化合物を含む上述の医薬組成物も、癌の治療に有用な別の治療剤をさらに含んでもよい。
使用方法
変異IDH1またはIDH2活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象を、本明細書における実施形態のいずれか1つに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療される癌は、IDH1またはIDH2の変異対立遺伝子を特徴とし、IDH1またはIDH2変異は、対象におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異IDH1は、R132X変異を有する。この実施形態の一態様において、R132X変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、およびR132Gから選択される。別の態様において、R132X変異は、R132HまたはR132Cである。さらに別の態様において、R132X変異は、R132Hである。
変異IDH1またはIDH2活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象を、本明細書における実施形態のいずれか1つに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療される癌は、IDH1またはIDH2の変異対立遺伝子を特徴とし、IDH1またはIDH2変異は、対象におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異IDH1は、R132X変異を有する。この実施形態の一態様において、R132X変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、およびR132Gから選択される。別の態様において、R132X変異は、R132HまたはR132Cである。さらに別の態様において、R132X変異は、R132Hである。
また、IDH1の変異対立遺伝子の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、(a)本明細書における実施形態のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、(b)(a)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態において、治療される癌は、IDH1の変異対立遺伝子を特徴とし、IDH
1変異は、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、IDH1変異は、R132X変異である。この実施形態の別の態様において、R132X変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、およびR132Gから選択される。別の態様において、R132X変異は、R132HまたはR132Cである。癌は、細胞試料を配列決定して、IDH1のアミノ酸132における変異(例えば、そこに存在する変化したアミノ酸)の存在および特定の性質を決定することにより分析され得る。
1変異は、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、IDH1変異は、R132X変異である。この実施形態の別の態様において、R132X変異は、R132H、R132C、R132L、R132V、R132S、およびR132Gから選択される。別の態様において、R132X変異は、R132HまたはR132Cである。癌は、細胞試料を配列決定して、IDH1のアミノ酸132における変異(例えば、そこに存在する変化したアミノ酸)の存在および特定の性質を決定することにより分析され得る。
理論に束縛されるものではないが、出願人らは、IDH1変異がα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす、IDH1の変異対立遺伝子、特にIDH1のR132H変異が、それらの細胞の性質または体内の位置に関わらず、全ての種類の癌の部分集合を特徴付けると考えている。したがって、本発明の化合物および方法は、そのような活性を付与するIDH1の変異対立遺伝子、特にIDH1 R132HまたはR132C変異の存在を特徴とするあらゆる種類の癌の治療に有用である。
この実施形態の一態様において、癌治療の有効性は、対象における2HGのレベルを測定することにより監視される。典型的には、2HGのレベルは治療の前に測定され、上昇したレベルは、本明細書に記載の化合物の使用を示す。上昇したレベルが確立されたら、有効性を確立するために、治療の経過中および/またはその停止後に2HGのレベルが測定される。ある特定の実施形態において、2HGのレベルは、治療の経過中および/またはその停止後にのみ測定される。治療の経過中および治療の後の2HGレベルの低減は、有効性を示している。同様に、治療の経過中またはその後に2HGレベルが上昇しないことが決定された場合も、有効性を示している。典型的には、これらの2HG測定は、腫瘍の数およびサイズならびに/または他の癌関連損傷の低減、対象の全体的な健康の改善、ならびに癌治療の有効性に関連した他のバイオマーカーの改変等の、癌治療の有効性の他の周知の測定法と一緒に利用される。
2HGは、LC/MSにより試料中で検出され得る。試料は、メタノールと80:20で混合され、3,000rpmで20分間、4℃で遠心分離される。得られた上澄みは回収され、2−ヒドロキシグルタル酸塩レベルを評価するためのLC−MS/MSの前に、−80℃で保存され得る。様々な異なる液体クロマトグラフィー(LC)分離法が使用され得る。各方法は、ネガティブのエレクトロスプレーイオン化(ESI、−3.0kV)により、多重反応監視(MRM)モードで動作するトリプル四重極質量分析計に連結され得、MSパラメータは、注入代謝産物標準溶液に対して最適化される。代謝産物は、以前に報告された方法(Luo et al.J Chromatogr A 1147,153−64,2007)の変形型に従い、水性移動相中のイオン対形成剤として10mMのトリブチル−アミンを使用した逆相クロマトグラフィーにより分離され得る。1つの方法は、TCA代謝産物の分解を可能とし、t=0、50%B;t=5、95%B;t=7、95%B;t=8、0%Bであり、Bは、100%メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、2−ヒドロキシグルタル酸塩に特異的であり、5分間で50%〜95%B(上で定義される緩衝剤)の急速直線勾配で行われる。Synergi Hydro−RP、100mm×2mm、2.1μm粒径(Phenomonex)が、上述のようにカラムとして使用され得る。代謝産物は、既知の濃度の純粋な代謝産物標準とのピーク面積の比較により定量化され得る。13C−グルタミンからの代謝産物フラックス試験を、例えば、Munger et al.Nat Biotechnol 26,1179−86,2008に記載のように実施することができる。
一実施形態において、2HGは、直接評価される。
別の実施形態において、分析方法を実施するプロセスにおいて形成された2HGの誘導体が評価される。例として、そのような誘導体は、MS分析において形成された誘導体であってもよい。誘導体は、例えば、MS分析において形成されるような、塩付加体(例えば、Na付加体)、水和変異体、または塩付加体(例えば、Na付加体)でもある水和変異体を含み得る。
別の実施形態において、2HGの代謝誘導体が評価される。例としては、2HG、例えばR−2HGに相関するグルタル酸塩またはグルタミン酸塩等の、2HGが存在する結果として蓄積もしくは上昇される、または低減される種が挙げられる。
一実施形態において、癌は、診断または治療の時点で、腫瘍細胞の少なくとも30、40、50、60、70、80または90%がIDH1変異、特にIDH1 R132HまたはR132C変異を有する腫瘍である。
IDH1 R132H変異は、膠芽腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、大腸癌、および血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)において特定されている。したがって、一実施形態において、本明細書に記載の方法は、患者の神経膠腫(膠芽腫)、急
性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、または胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、大腸癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)を治療するために使用される。
性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、または胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、大腸癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)を治療するために使用される。
したがって、一実施形態において、癌は、表3に列挙される癌の種類のうちのいずれか1つから選択される癌であり、IDH R132X変異は、特定の癌の種類について表3に列挙されるIDH1 R132X変異のうちの1つ以上である。
本明細書に記載の治療方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療の前および/または後に、様々な評価ステップを追加的に含み得る。
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療の前および/または後に、本方法は、癌の成長、サイズ、重量、侵襲性、段階および/または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療の前および/または後に、本方法は、癌のIDH1遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、DNA配列決定、免疫測定分析、および/または2HGの存在、分布またはレベルの評価等の、当該技術分野における通常の方法により達成され得る。
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療の前および/または後に、本方法は、対象における2HGレベルを決定するステップをさらに含む。これは、スペクトル分析、例えば磁気共鳴に基づく分析、例えば、MRIおよび/もしくはMRS測定、体液の試料分析、例えば、血清もしくは脊髄液分析、または外科用材料の分析、例えば、質量分析により達成され得る。
変異IDH2活性を阻害するための方法であって、それを必要とする対象を、本明細書における実施形態のいずれか1つに記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に接触させることを含む方法が提供される。一実施形態において、治療される癌は、IDH2の変異対立遺伝子を特徴とし、IDH2変異は、対象におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異IDH2は、R140X変異を有する。この実施形態の別の態様において、R140X変異は、R140Q変異である。この実施形態の別の態様において、R140X変異は、R140W変異である。この実施形態の別の態様において、R140X変異は、R140L変異である。この実施形態の別の態様において、変異IDH2は、R172X変異を有する。この実施形態の別の態様において、R172X変異は、R172K変異である。この実施形態の別の態様において、R172X変異は、R172G変異である。
また、IDH2の変異対立遺伝子の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、(a)本明細書における実施形態のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、(b)(a)および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態において、治療される癌は、IDH2の変異対立遺伝子を特徴とし、IDH2変異は、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異IDH2は、R140X変異を有する。この実施形態の別の態様において、R140X変異は、R140Q変異である。この実施形態の別の態様において、R140X変異は、R140W変異である。この実施形態の別の態様において、R140X変
異は、R140L変異である。この実施形態の別の態様において、変異IDH2は、R172X変異を有する。この実施形態の別の態様において、R172X変異は、R172K変異である。この実施形態の別の態様において、R172X変異は、R172G変異である。癌は、細胞試料を配列決定して、IDH2のアミノ酸140および/または172における変異(例えば、そこに存在する変化したアミノ酸)の存在および特定の性質を決定することにより分析され得る。
異は、R140L変異である。この実施形態の別の態様において、変異IDH2は、R172X変異を有する。この実施形態の別の態様において、R172X変異は、R172K変異である。この実施形態の別の態様において、R172X変異は、R172G変異である。癌は、細胞試料を配列決定して、IDH2のアミノ酸140および/または172における変異(例えば、そこに存在する変化したアミノ酸)の存在および特定の性質を決定することにより分析され得る。
理論に束縛されるものではないが、出願人らは、IDH2変異がα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす、IDH2の変異対立遺伝子、特にIDH2のR140Qおよび/またはR172K変異が、それらの細胞の性質または体内の位置に関わらず、全ての種類の癌の部分集合を特徴付けると考えている。したがって、本発明の一態様の化合物および方法は、そのような活性を付与するIDH2の変異対立遺伝子、特にIDH2 R140Qおよび/またはR172K変異の存在を特徴とするいかなる種類の癌の治療にも有用である。
一実施形態において、癌は、診断または治療の時点で、腫瘍細胞の少なくとも30、40、50、60、70、80または90%がIDH2変異、特にIDH2 R140Q、R140W、もしくはR140Lおよび/またはR172KもしくはR172G変異を有する腫瘍である。
別の実施形態において、本発明の一態様は、癌を治療するのに有効な量の本明細書に記載の化合物を患者に投与することにより、患者における膠芽細胞腫(神経膠腫)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、急性骨髄性白血病(AML)、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性リンパ腫から選択される癌を治療する方法を提供する。より具体的な実施形態において、治療される癌は、神経膠腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、急性骨髄性白血病(AML)、黒色腫、軟骨肉腫、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)である。
2HGは、遺伝性代謝障害2−ヒドロキシグルタル酸塩尿症において蓄積することが知られている。この疾患は、2HGをα−KGに変換する酵素2−ヒドロキシグルタル酸脱水素酵素の欠乏により引き起こされる(Struys,E. A. et al.Am J Hum Genet 76,358−60(2005))。2−ヒドロキシグルタル酸脱水素酵素欠乏を有する患者は、MRIおよびCSF分析により評価されるように脳内に2HGを蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症する増加したリスクを有する(Aghili,M.,Zahedi,F.&Rafiee,J Neurooncol 91,233−6(2009);Kolker,S.,Mayatepek,E. & Hoffmann,G. F. Neuropediatrics 33,225−31(2002);Wajner,M.,Latini,A.,Wyse,A. T. & Dutra−Filho,C. S. J Inherit Metab Dis 27,427−48(2004))。さらに、2HGの脳レベルの上昇は、ROSレベルの増加をもたらし(Kolker,S. et al.Eur J Neurosci 16,21−8(2002);Latini,A. et al.Eur J Neurosci
17,2017−22(2003))、癌のリスクの増加に寄与する可能性がある。NMDA受容体作動薬として機能する2HGの能力は、この効果に寄与し得る(Kolker,S. et al.Eur J Neurosci 16,21−8(2002))。2HGはまた、グルタミン酸塩および/またはαKGを利用する酵素を競合的に阻害することにより、細胞毒性を有する。これらは、アミノおよび核酸生合成のためのグルタミン酸塩窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、およびHif1aレベルを制御する
もの等のαKG依存性プロリルヒドロキシラーゼを含む。
17,2017−22(2003))、癌のリスクの増加に寄与する可能性がある。NMDA受容体作動薬として機能する2HGの能力は、この効果に寄与し得る(Kolker,S. et al.Eur J Neurosci 16,21−8(2002))。2HGはまた、グルタミン酸塩および/またはαKGを利用する酵素を競合的に阻害することにより、細胞毒性を有する。これらは、アミノおよび核酸生合成のためのグルタミン酸塩窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、およびHif1aレベルを制御する
もの等のαKG依存性プロリルヒドロキシラーゼを含む。
したがって、別の実施形態によれば、本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物を患者に投与することにより、患者における2−ヒドロキシグルタル酸塩尿症、特にD−2−ヒドロキシグルタル酸塩尿症を治療する方法を提供する。
本明細書に記載の治療方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療の前および/または後に、様々な評価ステップを追加的に含み得る。
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療の前および/または後に、本方法は、癌の成長、サイズ、重量、侵襲性、段階および/または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療の前および/または後に、本方法は、癌のIDH2遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、DNA配列決定、免疫測定分析、および/または2HGの存在、分布またはレベルの評価等の、当該技術分野における通常の方法により達成され得る。
一実施形態において、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つに記載の化合物による治療の前および/または後に、本方法は、対象における2HGレベルを決定するステップをさらに含む。これは、スペクトル分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、MRIおよび/もしくはMRS測定、体液の試料分析、例えば、血清もしくは脊髄液分析、または外科用材料の分析、例えば、質量分析により達成され得る。
併用療法
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象に、第2の治療、例えば、追加の癌治療剤または追加の癌治療を共投与する追加ステップを含む。例示的な追加の癌治療剤としては、例えば、化学療法薬、標的療法薬、抗体療法薬、免疫療法薬、およびホルモン療法薬が挙げられる。追加の癌治療は、例えば、手術、および放射線療法を含む。これらの治療のそれぞれの例を、以下に記載する。
「共投与」という用語は、本明細書において追加の癌治療剤に関して使用される場合、追加の癌治療剤が、単回投薬形態(本発明の一態様の化合物を含む本発明の一態様の組成物、および上述のような第2の治療剤等)の一部として、または別個の複数投薬形態として本発明の一態様の化合物と共に投与されてもよいことを意味する。代替として、追加の癌治療剤は、本発明の一態様の化合物の投与の前に、それと連続して、またはその後に投与され得る。そのような併用療法治療において、本発明の一態様の化合物および第2の治療剤(複数を含む)の両方が、従来の方法により投与される。本発明の一態様の化合物および第2の治療剤の両方を含む本発明の一態様の組成物の対象への投与は、治療の経過中の別の時点でのその同じ治療剤、任意の他の第2の治療剤、または本発明の一態様の任意の化合物の前述の対象への別個の投与を除外しない。「共投与」という用語は、本明細書において追加の癌治療に関して使用される場合、追加の癌治療が、本発明の一態様の化合物の投与の前に、それと連続して、それと同時に、またはその後に行われてもよいことを意味する。
いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、化学療法剤である。癌療法において使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗物質(例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体)、アルキル化剤(例えば、窒素マスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポイソメラーゼ阻害剤等)、および低メチル化剤(例えば、デシタビン(5−アザ−
デオキシシチジン)、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン(5−アザシチジン)、5−フルオロ−2’−デオキシシチジン、5,6−ジヒドロ−5−アザシチジン等)が挙げられる。例示的な剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル(5FU)、フォテムスチン、ゲムシタビン、Gliadelインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーマルドキソルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール‐ウラシル、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、ティピファニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤が挙げられる。
デオキシシチジン)、ゼブラリン、イソチオシアネート、アザシチジン(5−アザシチジン)、5−フルオロ−2’−デオキシシチジン、5,6−ジヒドロ−5−アザシチジン等)が挙げられる。例示的な剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル(5FU)、フォテムスチン、ゲムシタビン、Gliadelインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーマルドキソルビシン、リポソーマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール‐ウラシル、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、ティピファニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載の他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤が挙げられる。
いくつかの薬物は、単独よりも組み合わされる方が良好に作用するため、多くの場合、2種以上の薬物が同時に与えられる。多くの場合、2種以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用される。
いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、分化剤である。このような分化剤としては、レチノイド(オールトランスレチノイン酸(ATRA)、9−cisレチノイン酸、13−cis−レチノイン酸(13−cRA)および4−ヒドロキシ−フェンレチナミド(4−HPR)等);三酸化ヒ素;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤HDAC(アザシチジン(Vidaza)およびブチラート(例えば、フェニル酪酸ナトリウム)等);ハイブリッド極性化合物(ヘキサメチレンビスアセトアミド((HMBA)等);ビタミンD;およびサイトカイン(G−CSFおよびGM−CSFを含むコロニー刺激因子、ならびにインターフェロン等)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、標的療法剤である。標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の変異、過剰発現、またはその他の様式で危機的なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチ
ニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブ等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が、癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例としては、乳癌において典型的に使用される抗HER2/neu抗体トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、および様々なB細胞悪性腫瘍において典型的に使用される抗CD20抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、標的療法は、本明細書に記載の化合物、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミンなどのビグアニド、好ましくはフェンホルミンと組み合わせて使用され得る。
ニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブ等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が、癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例としては、乳癌において典型的に使用される抗HER2/neu抗体トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、および様々なB細胞悪性腫瘍において典型的に使用される抗CD20抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、標的療法は、本明細書に記載の化合物、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミンなどのビグアニド、好ましくはフェンホルミンと組み合わせて使用され得る。
また、標的療法は、「自動誘導装置」として、細胞表面受容体または腫瘍周囲の冒された細胞外基質に結合することができる小ペプチドを含み得る。これらのペプチド(例えば、RGD)に結合する放射性核種は、細胞付近で核種が崩壊する場合、最終的に癌細胞を死滅させる。そのような療法の例としては、BEXXAR(登録商標)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、免疫療法剤である。癌免疫療法は、対象自身の免疫系が腫瘍と戦うように誘導するよう設計された、治療戦略の多様な集合を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代の方法は、表在性膀胱癌に対する膀胱内BCG免疫療法、ならびに腎細胞癌およびメラノーマ対象における免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用を含む。
同種造血幹細胞移植は、多くの場合、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃するため、免疫療法の一形態と考えることができる。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、追加の癌治療剤は、ホルモン療法剤である。いくつかの癌の成長は、ある特定のホルモンを提供または遮断することにより、阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例としては、ある特定種類の乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断が、重要な追加の治療であることが多い。ある特定の癌においては、プロゲストゲン等のホルモン作動薬の投与が、治療上有益となり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。
他の可能な追加の治療法は、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射性標識化薬物および抗体を含む。
他の可能な追加の治療法は、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、ならびに放射性標識化薬物および抗体を含む。
以下の実施例において、商業的供給源(Alfa、Acros、Sigma Aldrich、TCIおよびShanghai Chemical Reagent Companyを含む)から試薬を購入し、それ以上精製せずに使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、200〜300メッシュのシリカゲル粒子を有するカラムを用いてEz清浄器IIIで実施した。分析および調製薄層クロマトグラフィープレート(TLC)は、HSGF254であった(厚さ0.15〜0.2mm、Shanghai Anbang Company,China)。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Brucker AMX−400 NMR(Brucker、Switzerland)上で得られた。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側のパーツパーミリオン(ppm、δ)で報告された。質量スペクトルは、Waters LCT TOF Mass Spectr
ometer(Waters、USA)から、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いて得られた。HPLCクロマトグラフを、Agilent1200液体クロマトグラフィーで記録した(Agilent、米国、カラム:最大4.6mmx50mm、5μm、移動相A:水中の0.1%のギ酸、移動相B:アセトニトリル)。マイクロ波反応を、開始剤2.5マイクロ波シンセサイザーで実行した(Biotage、Sweden)。
ometer(Waters、USA)から、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を用いて得られた。HPLCクロマトグラフを、Agilent1200液体クロマトグラフィーで記録した(Agilent、米国、カラム:最大4.6mmx50mm、5μm、移動相A:水中の0.1%のギ酸、移動相B:アセトニトリル)。マイクロ波反応を、開始剤2.5マイクロ波シンセサイザーで実行した(Biotage、Sweden)。
この項において開示される例示的な化合物に対して、立体異性体の指定(例えば(R)または(S)立体異性体)は、化合物が指定された立体中心において少なくとも約90%、95%、96%、97%、98%、または99%富化されるような化合物の調製を示す。
実施例1:化合物の調製
チオフェン・スルホンアミド尿素の合成のための一般的な手順:
4−ブロモ−3−ニトロ−N−フェニルベンゼン塩化スルホニル(A2):クロロスルホン酸(50mL)を含有する丸底フラスコを0℃まで冷却し、それに1−ブロモ−2−ニトロベンゼン(5g)を部分に分けて添加した。次いで、反応混合物を5時間90℃まで加熱し、砕いた氷にゆっくり注いだ。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次いで、得られた残留物をペンタンで粉砕し、ペンタンのデカンテーションおよび乾燥後、塩化スルホニルA2を得、それをそれ以上精製せずに次のステップのために使用した。
チオフェン・スルホンアミド尿素の合成のための一般的な手順:
スルホンアミドA3の調製のための一般的な手順
ジクロロメタン中のアミン(1当量)およびピリジン(3当量)の溶液に、塩化スルホニル(A2)(1.2当量)を0℃で添加して、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希釈HClおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミドを得た(A3)。
ジクロロメタン中のアミン(1当量)およびピリジン(3当量)の溶液に、塩化スルホニル(A2)(1.2当量)を0℃で添加して、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希釈HClおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミドを得た(A3)。
以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した:
4−ブロモ−3−ニトロ−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d3)δ:7.05−7.15(m,3H)、7.25−7.3(m,2H)、7.81(d,1H)、8.12(d,1H)、8.32(s,1H)、10.55(s,1H)。
4−ブロモ−3−ニトロ−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−シクロプロピル−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d3)δ:0.35−0.4(m,2H)、0.45−0.55(m,2H)、2.15−2.25(m,1H)、7.93(d,1H)、8.2(d,1H)、8.26(d,1H)、8.39(s,1H)。
4−ブロモ−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d3)δ:1.3−1.35(m,2H)、1.45−1.52(m,2H)、8.0(d,1H)、8.22(d,1H)、8.42(s,1H)、9.52(s,1H)。
4−ブロモ−3−ニトロ−N−(オキセタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d3)δ:4.25−4.35(m,2H)、4.4−4.5(m,1H)、4.52−4.6(m,2H)、7.92(d,1H)、7.15(d,1H)、8.38(s,1H)、8.92(d,1H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.05−0.1(m,2H)、0.3−0.4(m,2H)、0.72−0.82(m,1H)、2.75(t,2H)、7.94(d,1H)、8.1−8.2(m,2H)、8.4(s,1H)。
4−ブロモ−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.7−3.82(m,2H)、7.95(d,1H)、8.18(d,1H)、8.4(s,1H)、9.0(t,1H)。
4−ブロモ−3−ニトロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.15(t,1H)、1.3−1.4(m,2H)、1.46−1.58(m,2H)、3.2−3.25(m,2H)、3.66−3.72(m,2H)、7.96(d,1H)、8.14−8.2(m,2H)、8.4(s,1H)。
4−((4−ブロモ−3−ニトロフェニル)スルホニル)モルホリン
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.93−3.0(m,4H)、3.6−3.64(m,4H)、7.87(d,1H)、8.2(d,1H)、8.32(s,1H)。
4−エチル−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.21(t,3H)、2.9(q,2H)、3.7−3.85(m,2H)、7.9(d,1H)、8.05(d,1H)、8.32(s,1H)、8.85(t,1H)。
A4を得るための、クロスカップリングのための代表的な手順
ジオキサン水(10:1)の混合物中の化合物A3(1.0当量)、ボロン酸またはボロン酸エステル(1.5当量)、酢酸カリウム(3.0当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)の混合物を90〜100℃で8〜10時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル中で抽出した。有機抽出物を水性精密検査に供し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、化合物A4を得た。
ジオキサン水(10:1)の混合物中の化合物A3(1.0当量)、ボロン酸またはボロン酸エステル(1.5当量)、酢酸カリウム(3.0当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)の混合物を90〜100℃で8〜10時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル中で抽出した。有機抽出物を水性精密検査に供し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、化合物A4を得た。
以下の化合物を、適切なボロン酸またはボロン酸エステルを使用して、上の手順に従って同様に調製した:
3−ニトロ−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.81(s,1H)、7.05(d,1H)、7.13(d,2H)、7.18−7.35(m,3H)、7.36−7.4(m,2H)、7.55(d,1H)、7.9(d,1H)、8.15(s,1H)。
3−ニトロ−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
N−シクロプロピル−3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.6−0.75(m,4H)、2.
3−2.4(m,1H)、5.05(s,1H)、7.1(t,1H)、7.42(m,2H)、7.7(d,1H)、8.1(d,1H)、8.28(s,1H)。
3−2.4(m,1H)、5.05(s,1H)、7.1(t,1H)、7.42(m,2H)、7.7(d,1H)、8.1(d,1H)、8.28(s,1H)。
N−(1−シアノシクロプロピル)−3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.3−1.36(m,2H)、1.45−1.5(m,2H)、7.2(d,1H)、7.7(t,1H)、7.82(s,1H)、7.95(d,1H)、8.15(d,1H)、8.36(s,1H)、9.45(s,1H)。
3−ニトロ−N−(オキセタン−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.3−4.38(m,2H)、4.42−4.55(m,1H)、4.56−4.6(m,2H)、7.2(d,1H)、7.7(t,1H)、7.8(s,1H)、7.85(d,1H)、8.05(d,1H)、8.3(s,1H)、8.9(d,1H)。ESMS:計算値:340.32、実測値:339.26(M−H)−。
2−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.8(q,2H)、5.1(br s,1H)、7.27−7.34(m,2H)、7.4−7.48(m,3H)、7.6
2(d,1H)、8.06(d,1H)、8.32(s,1H)。
2(d,1H)、8.06(d,1H)、8.32(s,1H)。
N−シクロプロピル−2−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.65−0.72(m,4H)、2.32−2.4(m,1H)、5.01(s,1H)、7.28−7.34(m,2H)、7.45−7.5(m,3H)、7.62(d,1H)、8.12(d,1H)、8.35(s,1H)。ESMS:計算値:318.35、実測値:317.42(M−1)−。
2−ニトロ−N−(オキセタン−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.32−4.4(m,2H)、4.45−4.62(m,3H)、7.4−7.6(m,5H)、7.82(d,1H)、8.12(d,1H)、8.35(s,1H)、8.93(d,1H)。
N−(1−シアノシクロプロピル)−2−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.32(t,2H)、1.46(t,2H)、7.34−7.5(m,5H)、7.85(d,1H)、8.17(d,1H)、8.4(s,1H)、9.46(s,1H)。LCMS:計算値:343.36
、実測値:341.85(M−1)−。
、実測値:341.85(M−1)−。
N−シクロプロピル−3’−メチル−2−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.42−0.57(m,4H)、2.12(m,1H)、2.33(s,3H)、7.15−7.4(m,4H)、7.8(d,1H)、8.1(d,1H)、8.25(s,1H)、8.31(s,1H)。
3’−ヒドロキシ−2−ニトロ−N−フェニル−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.66(s,1H)、6.73(d,1H)、6.82(d,1H)、7.06−7.5(m,6H)、7.72(d,1H)、8.0(d,1H)、8.24(s,1H)、9.72(s,1H)、10.56(s,1H)。
一般式A4の以下の化合物について、スキーム1について説明されるものと同様のクロスカップリング手順であるが、酢酸カリウムおよびパラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィンをそれぞれ当量の炭酸セシウムおよびPd(PPh3)2Cl2と置き換える。N−(シクロプロピルメチル)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.05−0.12(m,2H)
、0.3−0.4(m,2H)、0.75−0.85(m,1H)、2.26(t,2H)、2.72(t,2H)、3.8(t,2H)、4.18(d,2H)、5.82(t,1H)、7.7(d,1H)、8.0−8.06(m,2H)、8.3(s,1H)。
、0.3−0.4(m,2H)、0.75−0.85(m,1H)、2.26(t,2H)、2.72(t,2H)、3.8(t,2H)、4.18(d,2H)、5.82(t,1H)、7.7(d,1H)、8.0−8.06(m,2H)、8.3(s,1H)。
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.35(t,2H)、3.65−3.8(m,2H)、3.9(t,2H)、4.22(d,2H)、5.8(t,1H)、7.6(d,1H)、8.1(d,1H)、8.32(s,1H)。
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−ニトロ−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.21(t,2H)、3.75(t,2H)、4.12(d,2H)、5.8(t,1H)、7.05−7.15(m,3H)、7.22−7.3(m,2H)、7.64(d,1H)、7.98(d,1H)、8.22(s,1H)、10.55(s,1H)。ESMS(陰性):計算値:360.38、実測値:359.48(M−H)−。
N−(シクロプロピルメチル)−4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(17a):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.05−0.1(m,2H)、0.3−0.4(m,2H)、0.7−0.82(m,1H)、1.75−1.85(m,2H)、2.15−2.2(m,2H)、2.72(t,2H)、3.95(t,2H
)、5.4(t,1H)、7.8(d,1H)、8.0−8.1(m,2H)、8.15(s,1H)。
)、5.4(t,1H)、7.8(d,1H)、8.0−8.1(m,2H)、8.15(s,1H)。
4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(17b):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.75−1.85(m,2H)、2.15−2.22(m,2H)、3.72−3.82(m,2H)、3.95(t,2H)、5.4(t,1H)、7.8(d,1H)、8.05(d,1H)、8.2(s,1H)、8.92(s,1H)。
4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)−3−ニトロ−N−フェニルベンゼンスルホンアミド(17c):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.7−1.8(m,2H)、2.1−2.2(m,2H)、3.9(t,2H)、5.4(t,1H)、7.05−7.11(m,3H)、7.22−7.3(m,2H)、7.75(d,1H)、7.9(d,1H)、8.1(s,1H)、10.5(s,1H)。
4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.9(t,2H)、2.1−2.2(m,2H)、3.72−3.85(m,2H)、4.0(t,2H)、6.64(s,1H)、7.7(d,1H)、8.0(d,1H)、8.25(s,1H)、8.85(t,1H);ESMS:計算値:366.31、実測値:365.31(M−H)−
。
。
4−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
丸底フラスコを脱水DMFで充填し、N2を用いて10分間パージし、次いで、それに4−ブロモ−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(1当量)、2,5−ジヒドロフラン(1.5当量)、(p−トリル)3P(0.1当量)DIEA(3当量)、およびPd(OAc)2(0.1当量)を添加した。次いで、反応混合物を100℃まで3時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルの添加によって希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、組み合わされた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(35%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、残留物を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。
4−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
4−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミドを、4−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミドの調製について記載される方法に従って、2,3−ジヒドロフラン(1.5当量)および臭化アリールから調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.4−2.45(m,1H)、3.2−3.5(m,1H)、3.7−3.82(m,2H)、5.0(s,1H)、6.05(t,1H)、6.7(s,1H)、7.82(d,1H)、8.2(d,1H)、8.46(s,1H)、8.95(t,1H);LCMS:計算値:352.29、実測値:353.05(M+H)+。
化合物A5の調製のための一般的な手順:
メタノール−水(2:1)中の化合物A4(1当量)の溶液に、鉄粉(5当量)および塩化アンモニウム(3当量)を添加した。次いで、反応混合物を80℃で5時間撹拌し、TLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。次いで、残留物を水中で溶解し、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をペンタンで粉砕し、ペンタンのデカンテーション後、残留物を乾燥させて化合物A5を得て、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
メタノール−水(2:1)中の化合物A4(1当量)の溶液に、鉄粉(5当量)および塩化アンモニウム(3当量)を添加した。次いで、反応混合物を80℃で5時間撹拌し、TLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、濾液を濃縮した。次いで、残留物を水中で溶解し、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物をペンタンで粉砕し、ペンタンのデカンテーション後、残留物を乾燥させて化合物A5を得て、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した:
3−アミノ−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.01(br s,2H)、6.66(s,1H)、7.08−7.2(m,5H)、7.2−7.3(m,4H)、7.4−7.45(m,2H)。
3−アミノ−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
3−アミノ−N−シクロプロピル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.45−0.6(m,4H)、2.15−2.2(m,1H)、7.12−7.2(d,1H)、7.25−7.35(m,3H)、7.54−7.6(m,2H)。LCMS:計算値:294.39、実測値:295.00(M+H)+。
2−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.6−3.7(m,2H)、5.25(s,2H)、7.02(d,1H)、7.14(d,1H)、7.2(s,1H)、7.35−7.5(m,5H)、8.45(br s,1H)。LCMS:計算値:330.33、実測値:331.10(M+H)+。
5−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.34(s,3H)、5.32(s,2H)、6.62(d,1H)、6.94(d,1H)、7.03(d,2H)、7.13(s,1H)、7.26(d,2H)、10.34(s,1H)。LCMS:計算値:296.77、実測値:337.95(M+HCO2)+。
5−アミノ−N−(2−クロロフェニル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:2.4(s,3H)、5.23(s,2H)、6.63(d,1H)、7.0(m,2H)、7.1−7.3(m,3H)、7.4(d,1H)、9.75(s,1H)。
5−アミノ−N−(3−クロロフェニル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:2.45(s,3H)、5.36(s,2H)、6.63(d,1H)、6.93−7.1(m,5H)、7.19−7.28(m,2H)、10.46(s,1H)。
5−アミノ−N−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:2.32(s,3H)、5.22(s,2H)、6.53−6.6(m,3H)、6.8(d,2H)、6.92(d,1H)、7.0(s,1H)、9.2(s,1H)、9.55(s,1H)。LCMS:計算値:278.33、実測値:278.80(M+H)+。
3−アミノ−4−エチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.1(t,3H)、2.5(q,2H)、3.5−3.65(m,2H)、5.35(s,2H)、6.9(d,1H)、7.05(s,1H)、7.1(d,1H)、8.32(t,1H);ESMS:計算値:282.28、実測値:283.15(M+H)+。
3−アミノ−4−エチニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.54(s,1H)、3.6−3.7(m,2H)、4.52(br s,2H)、4.8(t,1H)、7.12(d,1H)、71.6(s,1H)、7.45(d,1H)。LCMS:計算値:278.25、実測値:279.10(M+H)+。
2−アミノ−N−シクロプロピル−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.4−0.53(m,4H)、2.07−2.15(m,1H)、5.23(s,2H)、7.01(d,1H)、7.15(d,1H)、7.21(s,1H)、7.32−7.5(m,5H)、7.8(s,1H)。LCMS:計算値:288.36、実測値:289.15(M+H)+。
2−アミノ−N−(オキセタン−3−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.2−4.4(m,4 H)、4.42−4.58(m,3H)、7.07(d,1H)、7.24(s,1H)、7.4−7.6(m,5H)、8.39(d,1H)、8.57(d,1H)。LCMS:計算値:304.36、実測値:305.10(M+H)+。
2−アミノ−N−(1−シアノシクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.15(t,2H)、1.4(t,2H)、5.32(s,2H)、7.0−7.25(m,5H)、7.3−7.5(m,3H)、8.91(s,1H)。LCMS:計算値:313.37、実測値:314.15(M+H)+。
2−アミノ−3’−ヒドロキシ−N−フェニル−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.21(s,2H)、6.73(t,3H)、6.93−7.18(m,6H)、7.2−7.25(m,3H)、9.52(s,1H)、10.21(s,1H)。LCMS:計算値:340.09、実測値:341.10(M+H)+。
3−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.6−3.72(m,2H)、7.1(d,1H)、7.2−7.35(m,2H)、7.4(t,1H)、8.6(t,1H)。ESMS:計算値:254.23、実測値:253.30(M−H)−。
3−アミノ−N−(シクロプロピルメチル)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.05−0.12(m,2H)、0.3−0.4(m,2H)、0.78−0.86(m,1H)、2.25(t,2H)、2.64(t,2H)、3.81(t,2H)、4.19(d,2H)、5.25(br s,2H)、5.8(t,1H)、6.9(d,1H)、7.02(d,1H)、7.08(s,1H)、7.5(t,1H)。
化合物A5の調製のための代替的な方法:
メタノール中で化合物A3(1当量)の溶液に20%水酸化パラジウム(20%重量比)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をペンタンで粉砕し、溶媒をデカントし、乾燥させて化合物A4を得て、それ以上精製せずに次のステップで使用した。以下の化合物を、化合物A3から化合物A4への還元のための代替的な手順に従って同様に調製した:
メタノール中で化合物A3(1当量)の溶液に20%水酸化パラジウム(20%重量比)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で24時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をペンタンで粉砕し、溶媒をデカントし、乾燥させて化合物A4を得て、それ以上精製せずに次のステップで使用した。以下の化合物を、化合物A3から化合物A4への還元のための代替的な手順に従って同様に調製した:
3−アミノ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
ESMS:計算値:338.35、実測値:337.33(M−H)−。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.8−1.9(m,1H)、2.2−2.3(m,1H)、3.4−3.48(m,1H)、3.52−3.62(m,3H)、3.7−3.8(m,1H)、3.85−3.92(m,1H)、3.98(t,1H)、5.5(br s,2H)、6.92(d,1H)、7.06(s,1H)、7.2(d,1H)、8.36(t,1H)。
3−アミノ−4−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.5−1.6(m,1H)、1.85−1.95(m,2H)、2.26−2.38(m,1H)、3.55−3.65
(m,2H)、3.7−3.8(m,1H)、3.97−4.05(m,1H)、4.82(t,1H)、5.4(br s,2H)、6.94(d,1H)、7.08(s,1H)、7.25(d,1H)、8.35(t,1H)。
(m,2H)、3.7−3.8(m,1H)、3.97−4.05(m,1H)、4.82(t,1H)、5.4(br s,2H)、6.94(d,1H)、7.08(s,1H)、7.25(d,1H)、8.35(t,1H)。
ウレアA6の調製のための一般的な手順
方法A:
ウレア化合物を商業的に入手可能なイソシアネートを用いて、またはそれぞれのアミンから以下に記載される方法によって調製されたイソシアネートを用いて調製した。
方法A:
ウレア化合物を商業的に入手可能なイソシアネートを用いて、またはそれぞれのアミンから以下に記載される方法によって調製されたイソシアネートを用いて調製した。
イソシアネートの調製のための一般的な手順:
ジクロロメタン中のアミン(1当量)の撹拌された溶液に、トリホスゲン(0.35当量)、続いて、トリエチルアミン(3当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で撹拌し、反応の完了をTLCによって監視した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、沈殿物を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、イソシアネートを得た。
ジクロロメタン中のアミン(1当量)の撹拌された溶液に、トリホスゲン(0.35当量)、続いて、トリエチルアミン(3当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で撹拌し、反応の完了をTLCによって監視した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、沈殿物を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、イソシアネートを得た。
ウレアの調製のための一般的な手順:
ジクロロメタン中のそれぞれの化合物A5(1当量)の溶液を0℃まで冷却し、それに、ジクロロメタン中のそれぞれのイソシアネート(1.1当量)の溶液を添加した。反応物を室温下に置き、反応の完了まで撹拌した(TLCによって監視した)。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、全ての粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってか、または分取カラムクロマトグラフィーによって精製し、ウレアA6を得た。
ジクロロメタン中のそれぞれの化合物A5(1当量)の溶液を0℃まで冷却し、それに、ジクロロメタン中のそれぞれのイソシアネート(1.1当量)の溶液を添加した。反応物を室温下に置き、反応の完了まで撹拌した(TLCによって監視した)。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、全ての粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってか、または分取カラムクロマトグラフィーによって精製し、ウレアA6を得た。
方法B:
DCM中のチオフェノール(1当量)の溶液に、トリホスゲン(0.6当量)およびピリジン(3当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温下に置き、5時間の間、撹拌した。5時間後、溶媒を蒸発させて、残留物をジオキサン中で溶解し、足場A5(1当量)を添加し、12時間室温で撹拌した。反応混合物を水で処理して、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、チオカルバマートA7を得た。
DCM中のチオフェノール(1当量)の溶液に、トリホスゲン(0.6当量)およびピリジン(3当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温下に置き、5時間の間、撹拌した。5時間後、溶媒を蒸発させて、残留物をジオキサン中で溶解し、足場A5(1当量)を添加し、12時間室温で撹拌した。反応混合物を水で処理して、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、チオカルバマートA7を得た。
チオカルバマートA7(1当量)をジオキサン中で溶解し、それに、それぞれのアミン(1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(3当量)を添加し、室温で一晩撹拌した。TLCによって示される反応の完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をプールし、ブライン洗浄をし、乾燥させ、濃縮して、逆相分取HPLCによって精製し、ウレア化合物A6を得た。
S−フェニル(5−(N−フェニルスルファモイル)−2−(チオフェン−3−イル)フェニル)カルバモチオエート
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.0−7.3(m,6H)、7.34−7.6(9H)、8.1(s,1H)。
S−フェニル(5−(N−シクロプロピルスルファモイル)−2−(チオフェン−3−イル)フェニル)カルバモチオエート
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.45−0.6(m,4H)、2.16−2.25(m,1H)、7.25(t,1H)、7.4−7.6(m,8H)、7.72(d,1H)、8.15(s,1H)。
S−フェニル(4−(N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)カルバモチオエート
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.66−3.8(m,2H)、7.33−7.6(m,11H)、7.75(d,1H)、7.92(s,1H)、8.72(t,1H)、10.07(s,1H)。
以下の化合物をスキーム1の方法Aに従って同様に調製した。
N−フェニル−3−(3−フェニルウレイド)−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(1):(方法A)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.0−7.1(m,2H)、7.1−7.39(m,7H)、7.4−7.45(m,4H)、7.6(s,1H)、7.61(d,1H)、8.59(s,1H)。LCMS:C23H19N3O3S2についての計算値:449.55、実測値:450.15(M+H)+。
N−フェニル−3−(3−フェニルウレイド)−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(1):(方法A)
N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(オルト−トリル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(2):(方法A)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.00(s,3H)、7.0−7.3(m,9H)、7.31−7.6(m,5H)、8.43(s,1H)。LCMS:C24H21N3O3S2についての計算値:463.57、実測値:464.10(M+H)+。
N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(m−トリル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(3):(方法A)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.3(s,3H)、6.81(d,1H)、7.0(t,1H)、7.05−7.21(m,8H)、7.39−7.41(m,2H)、7.59−7.6(m,2H)、8.58(s,1H)。LCMS:C24H21N3O3S2についての計算値:463.57、実測値:464.10(M+H)+。
3−(3−(2−フルオロフェニル)ウレイド)−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(9):(方法A)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.0−7.3(m,7H)、7.38−7.4(m,3H)、7.5−7.6(m,3H)、8.1(t,1H)、8.5(s,1H)。LCMS:C23H18FN3O3S2についての計算値:467.54、実測値:468.10(M+H)+。
N−シクロプロピル−3−(3−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(28):(方法A)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.5−0.6(m,4H)、2.2−2.3(m,1H)、7.25(m,2H)、7.3−7.7(m,5H)、7.71−7.8(m,1H)、8.4(s,1H)。LCMS:C21H17F4N3O3S2についての計算値:499.50、実測値:500.05(M+H)+。
N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(31):(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.2−1.3(m,2H)、1.4−1.5(m,2H)、7.3−7.4(m,2H)、7.5−7.6(m,4H)、7.78−7.8(m,2H)、8.0(s,1H)、8.19(s,1H)、8.6(s,1H)、9.2(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H17F3N4O3S2についての計算値:506.52、実測値:507.10(M+H)+。
N−(オキセタン−3−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(32):(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.3−4.45(m,3H)、4.55(m,2H)、7.3−7.6(m,6H)、7.7−7.8(m,2H)、8.0(s,1H)、8.1(s,1H)、8.41(s,1H)、8.6(d,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C21H18F3N3O4S2についての計算値:497.51、実測値:498.10(M+H)+。
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(337):(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.7(m,2H)、7.4(d,1H)、7.5−7.6(m,2H)、7.61(d,1H)、8.08(s,1H)、8.15(s,1H)、8.58(d,1H)、8.65(t,1H)、9.75(s,1H)、10.0(s,1H)。LCMS:C15H12F6N4O3Sについての計算値:442.33、実測値:443.20(M+H)+。
4−エチニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(338):(方法A)
1H NMR(400MHz,CDCl3+1drop DMSO)δ:2.6(s,1H)、3.55−3.62(m,3H)、7.2(m,1H)、7.4−7.6(m,3H)、7.7(d,1H)、7.8(s,1H)、8.19(s,1H)、8.81(s,1H)、9.2(s,1H)。LCMS:C18H13F6N3O3Sについての計算値:465.37、実測値:466.05(M+H)+。
4−エチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(339):(方法A)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.2(t,3H)、2.65(q,2H)、3.5(m,2H)、7.25−7.4(m,3H)、7.45−7.6(m,2H)、8.0(s,1H)、8.2(s,1H)、8.3(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C18H17F6N3O3Sについての計算値:469.40、実測値:470.15(M+H)+。
2−(3−(2−フルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(33):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.63−3.80(m,2H)、6.69−7.3(m,3H)、7.4−7.6(m,7H)、8.2(t,1H)、8.4(s,1H)、8.55(s,1H)、8.75(br s,1H)、9.04(s,1H)。LCMS:C21H17F4N3O3Sについての計算値:467.44、実測値:468.10(M+H)+。
N−シクロプロピル−2−(3−フェニルウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(34):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.54−0.62(m,4H)、2.22−2.32(m,1H)、7.0(t,1H)、7.25(t,2H)、7.30−7.60(m,8H)、7.64(d,1H)、8.58(s,1H)。LCMS:C22H21N3O3Sについての計算値:407.49、実測値:408.05(M+H)+。
N−シクロプロピル−2−(3−(2−フルオロフェニル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(35):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.60(t,4H)、2.25−2.34(m,1H)、6.98−7.15(m,4H)、7.40−7.59(m,7H)、7.62(d,1H)、8.04(t,1H)、8.55(s,1H)。LCMS:C22H20FN3O3Sについての計算値:425.48、実測値:426.15(M+H)+。
N−シクロプロピル−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(36):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.50−0.70(m,4H)、2.20−2.30(m,1H)、7.30(d,1H)、7.40−7.60(m,8H)、7.65(d,1H)、7.85(s,1H)、8.60(s,1H)。LCMS:C23H20F3N3O3Sについての計算値:475.48、実測値:476.20(M+H)+。
2−(3−(4−クロロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(37):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.62−3.8(m,2H)、7.30−7.60(m,11H)、7.90(s,1H)、8.55(s,1H)、8.70(t,1H)、9.30(s,1H)。LCMS:C21H17ClF3N3O3Sについての計算値:483.89、実測値:505.95(M+Na)+。
2−(3−(2,5−ジフルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオ
ロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(38):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.68−3.8(m,2H)、6.78−6.82(m,1H)、7.21−7.37(m,1H)、7.4−7.6(m,7H)、8.0−8.10(m,1H)、8.50(d,2H)、8.75(br s,1H)、9.22(br s,1H)。LCMS:C21H16F5N3O3Sについての計算値:485.43、実測値:486.10(M+H)+。
ロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(38):
2−(3−(4−フルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(39):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65−3.79(m,2H)、7.10(t,2H)、7.4−7.6(m,9H)、7.84(s,1H)、8.58(s,1H)、8.70(t,1H)、9.20(s,1H)。LCMS:C21H17F4N3O3Sについての計算値:467.44、実測値:489.90(M+Na)+。
2−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(40):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.6−3.8(m,2H)、7.2(br s,1H)、7.35(t,1H)、7.40−7.60(m,7H)、7.78(d,1H)、7.95(s,1H)、8.52(s,1H)、8.70(br s,1H)、9.38(br s,1H)。LCMS:C21H16ClF4N3O3S
についての計算値:501.88、実測値:502.00(M+H)+。
についての計算値:501.88、実測値:502.00(M+H)+。
2−(3−(2,6−ジフルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(41):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.6−3.78(m,2H)、7.12(t,2H)、7.21−7.38(m,1H)、7.40−7.60(m,7H)、8.10(s,1H)、8.55(s,1H)、8.64−8.75(m,2H)。LCMS:C21H16F5N3O3Sについての計算値:485.43、実測値:508.10(M+Na)+。
2−(3−(2−クロロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(42):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.62−3.79(m,2H)、7.08(t,1H)、7.32(t,1H)、7.41−7.62(m,8H)、8.10(d,1H)、8.40(s,1H)、8.64−8.78(m,3H)。LCMS:C21H17ClF3N3O3Sについての計算値:483.89、実測値:484.05(M+H)+。
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(43):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65−3.8(m,2H)、7.10(t,1H)、7.3−7.61(m,9H)、8.18(d,1H)、8.3
8(s,1H)、8.6(s,1H)、8.70(t,1H)、8.84(s,1H)。LCMS:C22H17F6N3O4Sについての計算値:533.44、実測値:534.00(M+H)+。
8(s,1H)、8.6(s,1H)、8.70(t,1H)、8.84(s,1H)。LCMS:C22H17F6N3O4Sについての計算値:533.44、実測値:534.00(M+H)+。
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(44):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.70−3.82(m,2H)、7.30−7.65(m,10H)、8.02(d,2H)、8.60(s,1H)、8.80(t,1H)、9.58(s,1H)。LCMS:C22H17F6N3O3Sについての計算値:517.44、実測値:518.15(M+H)+。
N−(オキセタン−3−イル)−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(45):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.34(t,2H)、4.35−4.50(m,1H)、4.59(t,2H)、7.28−7.60(m,10H)、7.98(d,2H)、8.50(s,1H)、8.62(d,1H)、9.52(s,1H)。LCMS:C23H20F3N3O4Sについての計算値:491.48、実測値:492.2(M+H)+。
N−(1−シアノシクロプロピル)−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(46):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.25(t,2H)、1.45(t,2H)、7.35(br s,1H)、7.40−7.62(m,9H)、8.0
(s,2H)、8.62(s,1H)、9.18(s,1H)、9.55(s,1H)。LCMS:C24H19F3N4O3Sについての計算値:500.49、実測値:501.2(M+H)+。
(s,2H)、8.62(s,1H)、9.18(s,1H)、9.55(s,1H)。LCMS:C24H19F3N4O3Sについての計算値:500.49、実測値:501.2(M+H)+。
3’−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(47):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.35−1.50(m,2H)、1.60−1.68(m,2H)、2.40(s,3H)、3.21−3.30(m,3H)、3.7−3.8(m,2H)、7.2−7.58(m,9H)、7.81(d,1H)、7.90(s,1H)、8.0(s,1H)、8.58(s,1H)、9.58(s,1H)。LCMS:C26H26F3N3O4Sについての計算値:533.56、実測値:534.74(M+H)+。
N−シクロプロピル−3’−メチル−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(48):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.4−0.6(m,4H)、2.10−2.20(m,1H)、2.4(s,3H)、7.20−7.39(m,4H)、7.40−7.60(m,5H)、7.9(s,1H)、7.91−8.01(m,2H)、8.6(s,1H)、9.58(s,1H)。LCMS:C24H22F3N3O3Sについての計算値:489.51、実測値:512.10(M+Na)+。
3’−メチル−N−モルホリノ−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(49):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.40(s,3H)、2.95(s,4H)、3.64(s,4H)、7.2−7.38(m,4H)、7.40−7.60(m,5H)、7.90−8.0(m,2H)、8.50(s,1H)、9.60(s,1H)。LCMS:C25H25F3N4O4Sについての計算値:534.55、実測値:536.99(M+2)+。
3’−ヒドロキシ−N−フェニル−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(50):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.75−6.90(m,3H)、7.05(t,1H)、7.15−7.35(m,8H)、7.40−7.55(m,3H)、7.90(s,1H)、8.62(s,1H)。LCMS:C26H20F3N3O4Sについての計算値:527.51、実測値:528.63(M+H)+。
スキーム1における方法Bに従って、以下の化合物を同様に調製した:
2−(3−シクロヘキシルウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(66):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.10−1.42(m,5H)、1.58−1.75(m,3H)、1.85(d,2H)、3.45−3.60(m,1H)、3.6−3.70(m,2H)、7.35−7.6(m,8H)、8.42(s,1H)。LCMS:C21H24F3N3O3Sについての計算値:455.49、実測値:456.20(M+H)+。
2−(3−シクロヘキシルウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(66):
2−(3−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(67):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.10(s,3H)、3.60−3.75(m,2H)、7.40−7.70(m,10H)、8.16(s,1H)、8.58(s,1H)。LCMS:C22H20F3N3O5S2についての計算値:527.53、実測値:528.30(M+H)+。
2−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(68):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.62−3.80(m,2H)、7.02(t,1H)、7.28(t,1H)、7.39−7.62(m,7H)、8.04−8.28(m,1H)、8.38(s,1H)、8.52(s,1H)、8.70(s,1H)、9.01(s,1H)。LCMS:C21H16F5N3O3Sについての計算値:485.43、実測値:486.05(M+H)+。
2−(3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(69):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65−3.80(m,2H)、7.38−7.60(m,9H)、7.98(s,2H)、8.53(s,1H)、8
.75(br s,1H)、9.50(s,1H)。LCMS:C22H16F7N3O3Sについての計算値:535.43、実測値:536.10(M+H)+。
.75(br s,1H)、9.50(s,1H)。LCMS:C22H16F7N3O3Sについての計算値:535.43、実測値:536.10(M+H)+。
2−(3−(チアゾール−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(70):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.61−3.77(m,2H)、6.95(d,1H)、7.16−7.20(m,2H)、7.38−7.59(m,5H)、7.62(d,1H)、8.65(s,1H)。LCMS:C18H15F3N4O3S2についての計算値:456.46、実測値:457.00(M+H)+。
2−(3−(3−メチルシクロヘキシル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(71):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.65−1.03(m,6H)、1.21−1.95(m,7H)、3.41−3.58(m,1H)、3.61−3.72(m,1H)、7.38−7.59(m,7H)、8.42(s,1H)。LCMS:C22H26F3N3O3Sについての計算値:469.52、実測値:470.05(M+H)+。
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(72):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.98−1.65(m,4H)、1.70−1.90(m,2H)、2.05(d,1H)、2.31−2.49(m,2H)、3.42−3.58(m,1H)、3.62−3.78(m,2H)、6.81(d,1H)、7.31−7.61(m,7H)、8.39(d,1H)、8.52−8.68(m,2H)。LCMS:C22H23F6N3O3Sについての計算値:523.49、実測値:546.10(M+Na)+。
N−(シクロプロピルメチル)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(154):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.1−0.2(m,2H)、0.4−0.5(m,2H)、0.9(m,1H)、2.4(m,2H)、2.8(m,2H)、3.95(t,2H)、4.3(m,2H)、5.9(m,1H)、7.3(t,1H)、7.4−7.62(m,4H)、8.0(s,1H)、8.42(s,1H)。LCMS:C23H24F3N3O4Sについての計算値:495.51、実測値:518.10(M+Na)+。
3−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド)−N−(シクロプロピルメチル)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゼンスルホンアミド(155):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.15(m,2H)、0.45(m,2H)、0.9(m,1H)、2.4(m,2H)、2.8(d,2H)、3.95(t,2H)、4.3(m,2H)、5.9(m,1H)、7.2(t,1H)、7.25−7.4(m,2H)、7.55(d,1H)、7.75(d,1H)、8.4(s,1H)。LCMS:C22H23ClFN3O4Sについての計算値:479.95、実測値:502.00(M+Na)+。
N−(シクロプロピルメチル)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−(3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(156):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.1−0.2(m,2H)、0.4−0.5(m,2H)、0.9(m,1H)、2.4(m,2H)、2.8(d,2H)、3.95(t,2H)、4.35(m,2H)、5.9(m,1H)、7.25(t,1H)、7.35(d,1H)、7.52(d,1H)、7.62(m,1H)、7.9(m,1H)、8.45(s,1H)。LCMS:C23H23F4N3O4Sについての計算値:513.51、実測値:514.10(M+H)+。
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(157):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.35(m,2H)、3.6−3.7(m,2H)、3.85(t,2H)、4.2−4.3(m,2H)、5.9(m,1H)、7.3−7.4(m,2H)、7.4−7.6(m,3H)、8.0(s,1H)、8.1(s,1H)、8.5(s,1H)、8.7(t,1H)、9.7(s,1H)。LCMS:C21H19F6N3O4Sについての計算値:523.45、実測値:546.05(M+Na)+。
3−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(158):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.4(s,2H)、3.6−3.7(m,2H)、3.9(t,2H)、4.32(s,2H)、5.9(m,1H)、7.19(t,1H)、7.3(m,1H)、7.35(d,1H)、7.55(d,1H)、7.75(d,1H)、8.41(s,1H)。LCMS:C20H18ClF4N3
O4Sについての計算値:507.89、実測値:508.05(M+H)+。
O4Sについての計算値:507.89、実測値:508.05(M+H)+。
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−(3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(159):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.4(m,2H)、3.6−3.7(m,2H)、3.95(t,2H)、4.35(m,2H)、5.9(m,1H)、7.25(t,1H)、7.35(d,1H)、7.55(d,1H)、7.65(m,1H)、7.9(d,1H)、8.45(s,1H)。LCMS:C21H18F7N3O4Sについての計算値:541.44、実測値:542.15(M+H)+。
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(160):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.3(m,2H)、3.6−3.7(m,2H)、3.85(t,2H)、4.2(m,2H)、5.95(m,1H)、7.35−7.5(m,3H)、7.7(d,1H)、8.6(d,1H)、8.7−8.8(m,2H)、10.4(s,1H)、10.6(br s,1H)。LCMS:C20H18F6N4O4Sについての計算値:524.44、実測値:525.2(M+H)+。
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−N−フェニル−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(161):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.35(m,2H)、3.9(t,2H)、4.3(m,2H)、5.82(m,1H)、7.01(t,1H)、7.1−
7.21(m,5H)、7.3(d,1H)、7.4(d,1H)、7.5(t,1H)、7.6(d,1H)、7.9(s,1H)、8.5(s,1H)。LCMS:C25H22F3N3O4Sについての計算値:517.72、実測値:518.20(M+H)+。
7.21(m,5H)、7.3(d,1H)、7.4(d,1H)、7.5(t,1H)、7.6(d,1H)、7.9(s,1H)、8.5(s,1H)。LCMS:C25H22F3N3O4Sについての計算値:517.72、実測値:518.20(M+H)+。
N−(シクロプロピルメチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(162):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.1−0.2(m,2H)、0.4−0.5(m,2H)、0.9(m,1H)、1.6−2.05(m,6H)、2.8(d,2H)、3.62(t,1H)、4.2(d,1H)、4.6(m,1H)、7.35(d,1H)、7.4−7.6(m,3H)、7.61(d,1H)、7.95(s,1H)、8.3(s,1H)。LCMS:C23H26F3N3O4Sについての計算値:497.53、実測値:498.10(M+H)+。
3−(3−(3−クロロフェニル)ウレイド)−N−(シクロプロピルメチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(163):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.1−0.2(m,2H)、0.4−0.5(m,2H)、0.8−1.0(m,1H)、1.6−2.0(m,6H)、2.8(d,2H)、3.61(t,1H)、4.2(d,1H)、4.6(m,1H)、7.0−7.1(m,1H)、7.2−7.4(m,2H)、7.5(dd,2H)、7.62(s,1H)、8.3(s,1H)。LCMS:C22H26ClN3O4Sについての計算値:463.98、実測値:464.00(M)+。
N−(シクロプロピルメチル)−3−(3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(164):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.1−0.2(m,2H)、0.4−0.5(m,2H)、0.9(m,1H)、1.6−2.0(m,6H)、2.8(d,2H)、3.65(t,1H)、4.2(d,1H)、4.6(m,1H)、7.3(t,1H)、7.5(dd,2H)、7.7(m,1H)、7.9(m,1H)、8.3(s,1H)。LCMS:C23H25F4N3O4Sについての計算値:515.52、実測値:516.10(M+H)+。
4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(165):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.59−1.82(m,5H)、1.9−2.0(m,1H)、3.59−3.8(m,3H)、4.2(m,1H)、4.6(m,1H)、7.3−7.31(m,1H)、7.4−7.6(m,3H)、7.61−7.62(m,1H)、7.9−7.91(m,1H)、8.39(s,1H)。LCMS:C21H21F6N3O4Sについての計算値:525.46、実測値:548.05(M+Na)+。
3−(3−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ウレイド)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(166):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.6−2.0(m,6H)、3.59−3.7(m,3H)、4.19−(d,1H)、4.6(d,1H)、7.2(t,1H)、7.35−7.4(m,1H)、7.45(d,1H)、7.58(d,1H)、7.75(m,1H)、8.3(s,1H)。LCMS:C20H20ClF4N3O4Sについての計算値:509.90、実測値:510.10(M+H)+。
3−(3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(167):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.6−2.0(m,6H)、3.59−3.8(m,3H)、4.2(m,1H)、4.6(m,1H)、7.3(t,1H)、7.5(d,1H)、7.59(d,1H)、7.7(d,1H)、7.9(m,1H)、8.35(s,1H)。LCMS:C21H20F7N3O4Sについての計算値:543.46、実測値:566.0(M+Na)+。
3−(3−(3−クロロフェニル)ウレイド)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(168):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.6−2.0(m,6H)、3.59−3.7(m,3H)、4.2(d,1H)、4.6(m,1H)、7.02(d,1H)、7.2−7.4(m,2H)、7.5(dd,2H)、7.61(d,1H)、8.3(s,1H)。LCMS:C20H21ClF3N3O4Sについての計算値:491.91、実測値:509.00(M+NH4)+。
3−(3−(5−クロロチアゾール−2−イル)ウレイド)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(169):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.6−2.0(m,6H)、3.6−3.79(m,3H)、4.2(d,1H)、7.4(d,1H)、7.21(s,1H)、7.5(d,1H)、7.6(d,1H)、8.4(s,1H)。LCMS:C17H18ClF3N4O4S2についての計算値:498.93、実測値:499.00
(M)+。
(M)+。
N−フェニル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(170):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.59−2.0(m,6H)、3.6−3.7(m,1H)、4.19(m,1H)、4.5(m,1H)、7.05(t,1H)、7.1(m,2H)、7.2(m,2H)、7.3−7.4(m,3H)、7.5(t,1H)、7.65(d,1H)、7.9(s,1H)、8.39(s,1H)。LCMS:C25H24F3N3O4Sについての計算値:519.54、実測値:520.15(M+H)+。
4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(171):
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.8−2.2(m,4H)、3.2(m,1H)、3.4(t,1H)、3.5−3.62(m,3H)、4.1(t,2H)、7.0(s,1H)、7.2(d,1H)、7.45(d,1H)、7.7(d,1H)、7.81(br s,1H)、8.6(d,1H)、8.7(s,1H)、8.9(s,1H)、12.3(s,1H)。LCMS:C20H20F6N4O4Sについての計算値:526.45、実測値:527.12(M+H)+。
4−(テトラヒドロフラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(173):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.7(m,1H)、1.9−2
.2(m,2H)、2.4(m,1H)、3.6−3.72(m,2H)、3.8−3.9(m,1H)、4.0−4.15(m,1H)、5.0(t,1H)、7.35(d,1H)、7.5−7.65(m,4H)、8.02(s,1H)、8.35(m,2H)、8.6(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C20H19F6N3O4Sについての計算値:511.44、実測値:512.00(M+H)+。
.2(m,2H)、2.4(m,1H)、3.6−3.72(m,2H)、3.8−3.9(m,1H)、4.0−4.15(m,1H)、5.0(t,1H)、7.35(d,1H)、7.5−7.65(m,4H)、8.02(s,1H)、8.35(m,2H)、8.6(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C20H19F6N3O4Sについての計算値:511.44、実測値:512.00(M+H)+。
以下の化合物をスキーム1の方法Bに従って同様に調製した:
3−(3−(2−エチルフェニル)ウレイド)−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(4):(方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.3(t,3H)、2.6(q,2H)、7.0(t,1H)、7.1−7.3(m,8H)、7.4−7.6(m,5H)、8.5(s,1H)。LCMS:C25H23N3O3S2についての計算値:477.60、実測値:478.05(M+H)+。
3−(3−(2−エチルフェニル)ウレイド)−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(4):(方法B)
3−(3−(3−エチルフェニル)ウレイド)−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(5):(方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.2(t,3H)、2.6(q,2H)、6.9(d,1H)、7.01(t,1H)、7.19−7.34(m,8H)、7.4(dd,2H)、7.6−7.61(m,2H)、8.6(s,1H)。LCMS:C25H23N3O3S2についての計算値:477.60、実測値:500.20(M+Na)+。
3−(3−(2−メトキシフェニル)ウレイド)−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(6):(方法B)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.8(s,3H)、6.8−7.0(m,4H)、7.01−7.3(m,5H)、7.4(s,2H)、7.6−7.8(m,3H)、8.1(d,1H)、8.4(s,1H)、8.7(s,1H)、10.4(br s,1H)。LCMS:C24H21N3O4S2についての計算値:479.57、実測値:480.05(M+H)+。
3−(3−(3−メトキシフェニル)ウレイド)−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(7):(方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.8(s,3H)、6.6(d,1H)、6.8(d,1H)、7.0(t,1H)、7.1−7.3(m,7H)、7.35−7.45(m,2H)、7.59(s,1H)、7.61(s,1H)、8.6(s,1H)。LCMS:C24H21N3O4S2についての計算値:479.57、実測値:480.15(M+H)+。
3−(3−(3−クロロフェニル)ウレイド)−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(8):(方法B)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.0−7.4(m,9H)、7.4−7.5(m,2H)、7.7−7.8(m,3H)、8.0(s,1H)、8.6(s,1H)、9.4(s,1H)、10.4(s,1H)。LCMS:C23H18ClN3O3S2についての計算値:483.99、実測値:484.00(M+H)+。
N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(10):(方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.05(t,1H)、7.05−7.21(m,4H)、7.3(t,1H)、7.41(dd,2H)、7.49−7.79(m,4H)、8.4(s,1H)。LCMS:C19H16F3N3O3S2についての計算値:517.54、実測値:518.10(M+H)+。
3−(3−(2,5−ジメチルフェニル)ウレイド)−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(11):(方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.2(s,3H)、2.3(s,3H)、6.9(d,1H)、7.0−7.05(m,2H)、7.1−7.6(m,10H)、8.5(s,1H)。LCMS:C25H23N3O3S2についての計算値:477.62、実測値:478.05(M+H)+。
3−(3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ウレイド)−N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(12):(方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.3(s,3H)、6.8−7.1(m,3H)、7.11−7.38(m,5H)、7.4−7.6(m,4H)、7.9(d,1H)、8.5(s,1H)。LCMS:C24H20FN3O3S2についての計算値:481.56、実測値:482.05(M+H)+。
3−(3−(2−クロロフェニル)ウレイド)−N−シクロプロピル−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(25):(方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.50−0.65(m,4H)、2.2−2.3(m,1H)、7.0−7.1(m,1H)、7.3(m,2H)、7.4(m,1H)、7.5−7.7(m,4H)、8.0(d,1H)、8.4(s,1H)
。LCMS:C20H18ClN3O3S2についての計算値:447.96、実測値:448.05(M)+。
。LCMS:C20H18ClN3O3S2についての計算値:447.96、実測値:448.05(M)+。
N−シクロプロピル−3−(3−(2,3−ジクロロフェニル)ウレイド)−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(27):(方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.5−0.6(m,4H)、2.2−2.30(m,1H)、7.2−7.3(m,3H)、7.5−7.7(m,4H)、8.0(d,1H)、8.4(s,1H)。LCMS:C20H17Cl2N3O3S2についての計算値:482.40、実測値:505.40(M+Na)+。
N−シクロプロピル−3−(3−(5−メチルピリジン−3−イル)ウレイド)−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(29):(方法B)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.4−0.55(m,4H)、2.15(m,1H)、2.25(s,3H)、7.35(d,1H)、7.5−56(m,2H)、7.75−7.85(m,3H)、8.0−8.30(m,2H)、8.35(s,1H)、8.5(s,1H)、8.4(br s,1H. LCMS:C20H20N4O3S2についての計算値:428.53、実測値:429.05(M+H)+。
N−シクロプロピル−3−(3−(6−メチルピリジン−2−イル)ウレイド)−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(30):(方法B)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.58(m,4H)、2.2−2.3(m,1H)、2.28(s,3H)、6.7−6.8(m,2H)、7.2−7.3(m,1H)、7.5(d,1H)、7.59−7.62(m,4H)、8.9(s,1H)。LCMS:C20H20N4O3S2についての計算値:428.53、実測値:
429.05(M+H)+。
429.05(M+H)+。
スキーム2における方法を用いて、所望のウレア化合物を調製した:
方法C(スキーム2):
ジクロロメタン中の足場A5(1当量)の撹拌された溶液にトリホスゲン(0.6当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、撹拌を3時間続けた。3時間後、溶媒を蒸発させ、残留物(カルバモイル塩化物A8)をDCM中で(場合によっては、トルエン中で)溶解し、続いて、対応するアミン(1当量)およびトリエチルアミン(1当量)を添加し、反応塊を12時間還流させた。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をプールし、ブラインを洗浄し、乾燥させ、濃縮し、逆相分取HPLCによって精製し、化合物A6を得た。
方法C(スキーム2):
ジクロロメタン中の足場A5(1当量)の撹拌された溶液にトリホスゲン(0.6当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、撹拌を3時間続けた。3時間後、溶媒を蒸発させ、残留物(カルバモイル塩化物A8)をDCM中で(場合によっては、トルエン中で)溶解し、続いて、対応するアミン(1当量)およびトリエチルアミン(1当量)を添加し、反応塊を12時間還流させた。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をプールし、ブラインを洗浄し、乾燥させ、濃縮し、逆相分取HPLCによって精製し、化合物A6を得た。
以下の化合物を方法Cの手順に従って同様に調製した。
2−(3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(74):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65−3.8(m,2H)、7.15(d,1H)、7.25(t,1H)、7.40−7.61(m,7H)、8.25(d,1H)、8.55(d,2H)、8.75(br s,1H)、9.25(br s,1H)。LCMS:C21H16ClF4N3O3Sについての計算値:501.88、実測値:502.00(M+H)+。
2−(3−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(74):
2−(3−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(76):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65−3.80(m,2H)、7.4−7.6(m,9H)、7.78(t,1H)、8.4(s,1H)、8.5(s,2H)、8.76(t,1H)。LCMS:C22H16F7N3O3Sについての計算値:535.43、実測値:535.95(M+H)+。
2−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(77):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.40−3.50(m,3H)、3.60−3.70(m,2H)、5.90(br s,1H)、7.30−7.65(m,8H)、8.70(s,1H)。LCMS:C19H18F3N5O3Sについての計
算値:453.44、実測値:454.10(M+H)+。
算値:453.44、実測値:454.10(M+H)+。
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(78):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.60−3.75(m,2H)、7.40−7.58(m,6H)、7.75(d,1H)、8.42(s,1H)、8.66(d,1H)、8.79(d,1H)、8.85(s,1H)。LCMS:C21H16F6N4O3Sについての計算値:518.43、実測値:519.00(M+H)+。
2−(3−(6−クロロピリジン−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(79):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.62−3.80(m,2H)、7.02(d,1H)、7.40−7.82(m,9H)、8.56(s,1H)、8.75(s,1H)、8.90(s,1H)、10.10(s,1H)。LCMS:C20H16ClF3N4O3Sについての計算値:484.88、実測値:485.2(M+H)+。
2−(3−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(80):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65−3.80(m,2H)
、4.45(d,2H)、5.18(t,1H)、6.90(d,1H)、7.19−7.35(m,2H)、7.38−7.62(m,8H)、7.85(s,1H)、8.60(s,1H)、8.70(t,1H)、9.20(s,1H)。LCMS:C22H20F3N3O4Sについての計算値:479.11、実測値:480.05(M+H)+。
、4.45(d,2H)、5.18(t,1H)、6.90(d,1H)、7.19−7.35(m,2H)、7.38−7.62(m,8H)、7.85(s,1H)、8.60(s,1H)、8.70(t,1H)、9.20(s,1H)。LCMS:C22H20F3N3O4Sについての計算値:479.11、実測値:480.05(M+H)+。
2−(3−(3−ヒドロキシフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(81):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.44(br s,1H)、3.60−3.80(m,2H)、6.38(d,1H)、6.72(d,1H)、7.0−7.16(m,2H)、7.38−7.60(m,6H)、7.95(s,1H)、8.58(s,1H)、8.70(t,1H)、9.05(s,1H)、9.35(br s,1H)。LCMS:C21H18F3N3O4Sについての計算値:465.44、実測値:466.05(M+H)+。
2−(3−(4−クロロピリジン−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(82):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.60−3.80(m,2H)、7.0(d,1H)、7.22(d,1H)、7.40−7.62(m,8H)、8.75(t,1H)、8.84(s,1H)、10.04(s,1H)、10.95(br
s,1H)。LCMS:C20H16ClF3N4O3Sについての計算値:484.88、実測値:485.00(M+H)+。
s,1H)。LCMS:C20H16ClF3N4O3Sについての計算値:484.88、実測値:485.00(M+H)+。
2−(3−(3−(メチルスルフィニル)フェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(83):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.72(s,3H)、3.65−3.80(m,2H)、7.22(s,1H)、7.40−7.60(m,9H)、7.84(s,1H)、7.95(s,1H)、8.58(s,1H)、8.75(t,1H)、9.50(s,1H)。LCMS:C22H20F3N3O4S2についての計算値:511.54、実測値:512.10(M+H)+。
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(84):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.60−3.75(m,2H)、7.38−7.60(m,6H)、7.60−7.75(m,2H)、8.40(s,1H)、8.52(d,1H)、9.10(s,1H)。LCMS:C21H16F6N4O3Sについての計算値:518.43、実測値:519.15(M+H)+。
2−(3−(4−クロロピリジン−3−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(85):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.60−3.75(m,2H)、7.40−7.58(m,6H)、7.65−7.75(m,2H)、8.25(br s,1H)、8.50(s,1H)、9.42(br s,1H)。LCMS:C20H16ClF3N4O3Sについての計算値:484.88、実測値:485.00(M+H
)+。
)+。
2−(3−(6−フルオロピリジン−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(86):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65−3.80(m,2H)、6.68(d,1H)、7.40−7.62(m,8H)、7.80−7.95(m,1H)、8.60(s,1H)、8.75(t,1H)、8.98(s,1H)、9.98(s,1H)。LCMS:C20H16F4N4O3Sについての計算値:468.42、実測値:469.05(M+H)+。
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(87):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.62−3.79(m,2H)、7.21(d,1H)、7.41−7.61(m,8H)、7.82(s,1H)、8.78(s,1H)、8.8(s,1H)、10.2(s,1H)、10.60(br s,1H)。LCMS:C21H16F6N4O3Sについての計算値:518.43、実測値:519.00(M+H)+。
2−(3−(3−クロロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(88):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.6−3.8(m,2H)、7.0(d,1H)、7.18(d,1H)、7.30(t,1H)、7.4−7.6(m,7H)、7.68(s,1H)、7.98(s,1H)、8.55(s,1H)、8.73(t,1H)、9.38(s,1H)。LCMS:C21H17ClF3N3O3Sについての計算値:483.89、実測値:484.00(M+H)+。
2−(3−(3,5−ジフルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(89):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.67−3.81(m,2H)、6.80(t,1H)、7.18(d,2H)、7.40−7.61(m,7H)、8.08(s,1H)、8.50(s,1H)、8.75(t,1H)、9.57(s,1H)。LCMS:C21H16F5N3O3Sについての計算値:485.43、実測値:486.00(M+H)+。
2−(3−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(90):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.62−3.78(m,2H)、6.90(t,1H)、7.4−7.61(m,8H)、8.02(d,1H)、8.35−8.42(m,1H)、8.75(s,1H)、8.90(d,2H)。LCMS:C21H16ClF4N3O3Sについての計算値:501.88、実測値:502.
00(M+H)+。
00(M+H)+。
2−(3−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(91):
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.10(s,3H)、3.15(s,3H)、3.60−3.75(m,2H)、5.50(s,1H)、7.0−7.10(m,1H)、7.39(d,1H)、7.40−7.59(m,6H)、7.62(d,1H)、8.95(s,1H)、10.20(br s,1H)。LCMS:C20H20F3N5O3Sについての計算値:467.46、実測値:468.10(M+H)+。
2−(3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(92):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.2(d,6H)、3.6−3.72(m,2H)、4.0(m,1H)、5.9(br s,1H)、7.4−7.6(m,7H)、7.62(d,1H)、8.6(s,1H)。LCMS:C21H22F3N5O3Sについての計算値:481.49、実測値:482.00(M+H)+。
2−(3−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(93):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.18(t,3H)、3.60−3.75(m,4H)、5.90(br s,1H)、7.35−7.55(m,7H)、7.60(d,1H)、8.64(s,1H)。LCMS:C20H20F3N5O3Sについての計算値:467.46、実測値:468.05(M+H)+。
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(94):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65−3.80(m,2H)、7.40−7.62(m,7H)、8.18(s,1H)、8.42(s,1H)、8.56(d,2H)、8.65(s,1H)、8.75(t,1H)、9.70(s,1H)。LCMS:C21H16F6N4O3Sについての計算値:518.43、実測値:519.3(M+H)+。
方法D(スキーム2):
ジクロロメタン中の対応するアミン(1当量)の溶液に、ピリジン(1当量)およびクロロギ酸フェニル(1当量)を0℃で添加した。撹拌を2時間続け、続いて、足場アミン(1当量)およびDMAP(0.2当量)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却後、水を添加して、ジクロロメタンで抽出した。プールした有機画分をブライン洗浄して、乾燥させ、濃縮し、逆相分取HPLCによって精製し、化合物A6を得た。
ジクロロメタン中の対応するアミン(1当量)の溶液に、ピリジン(1当量)およびクロロギ酸フェニル(1当量)を0℃で添加した。撹拌を2時間続け、続いて、足場アミン(1当量)およびDMAP(0.2当量)を添加した。反応混合物を一晩還流させた。冷却後、水を添加して、ジクロロメタンで抽出した。プールした有機画分をブライン洗浄して、乾燥させ、濃縮し、逆相分取HPLCによって精製し、化合物A6を得た。
以下の化合物を方法Dの手順に従って同様に調製した:
2−(3−(2−フルオロピリジン−3−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(97):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.60−3.80(m,2H)、7.25−7.35(m,1H)、7.40−7.62(m,7H)、7.80(s,1H)、8.50(d,2H)、8.60(t,1H)、8.74(s,1H)、9.23(s,1H)。LCMS:C20H16F4N4O3Sについての計算値:468.42、実測値:512.81(M+HCO2)+。
2−(3−(2−フルオロピリジン−3−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(97):
2−(3−(5−フルオロピリジン−3−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(98):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.60−3.80(m,2H)、7.40−7.60(m,7H)、7.98(d,1H)、8.12(s,1H)、8.20(s,1H)、8.30(s,1H)、8.52(s,1H)、8.72(s,1H)、9.60(s,1H)。LCMS:C20H16F4N4O3Sについての計算値:468.42、実測値:469.09(M+H)+。
2−(3−(3−フルオロピリジン−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(99):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65−3.80(m,2H)、6.90−7.0(m,1H)、7.10(d,1H)、7.40−7.70(m,8H)、8.75(s,1H)、8.92(s,1H)、9.72(s,1H)、11.60(s,1H)。LCMS:C20H16F4N4O3Sについての計算値:468.42、実測値:469.13(M+H)+。
方法E(スキーム2):
トルエン中のトリホスゲン(2.8当量)の撹拌された溶液に、室温でアミン(1当量)を添加し、アミンがTLCによって示されるように完全に消費されるまで還流させた。溶媒を真空中で蒸発させ、粗反応混合物を、足場アミンA5(1当量)およびDMAP(0.2当量)を添加した脱水THF中で溶解した。それを、60〜70℃で15〜24時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物A6を得た。
トルエン中のトリホスゲン(2.8当量)の撹拌された溶液に、室温でアミン(1当量)を添加し、アミンがTLCによって示されるように完全に消費されるまで還流させた。溶媒を真空中で蒸発させ、粗反応混合物を、足場アミンA5(1当量)およびDMAP(0.2当量)を添加した脱水THF中で溶解した。それを、60〜70℃で15〜24時間加熱した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物A6を得た。
以下の化合物を方法Eの手順に従って同様に調製した:
2−(3−(5−クロロチアゾール−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(100):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.62−3.75(m,2H)、7.15(s,1H)、7.41−7.58(m,6H)、7.65(d,1H)、8.6(s,1H)。LCMS:C18H14ClF3N4O3S2についての計算値:490.90、実測値:490.95(M+)。
2−(3−(5−クロロチアゾール−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(100):
2−(3−(5−クロロ−4−メチルチアゾール−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(101):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.18(s,3H)、3.62−3.74(m,2H)、7.40−7.59(m,6H)、7.65(d,1H)、8.59(s,1H)。LCMS:C19H16ClF3N4O3S2についての計算値:504.93、実測値:505.05(M+)。
3−(3−(5−クロロチアゾール−2−イル)ウレイド)−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(172):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.0(m,1H)、2.45(m,1H)、3.6−3.7(m,3H)、3.8−4.0(m,2H)、4.0−4.2(m,2H)、7.21(s,1H)、7.6(d,1H)、7.7(d,1H)、8.2(s,1H)。LCMS:C16H16ClF3N4O4S2についての計算値:484.90、実測値:484.95(M+H)+。
2−(3−(4−メチルオキサゾール−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリ
フルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(102):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.75(s,3H)、3.60−3.70(q,2H)、7.10(s,1H)、7.39−7.55(m,6H)、7.64(d,1H)、8.78(s,1H)。LCMS:C19H17F3N4O4Sについての計算値:454.42、実測値:455.05(M+H)+。
フルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(102):
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(103):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.60−3.70(m,2H)、7.38−7.60(m,7H)、7.70(d,1H)、8.60(s,1H)。LCMS:C19H14F6N4O3S2についての計算値:524.46、実測値:525.00(M+H)+。
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(104):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.60−3.75(m,2H)、7.05(t,1H)、7.40−7.70(m,8H)、8.03(d,1H)、8.90(s,1H)。LCMS:C21H16F6N4O3Sについての計算値:518.43、実測値:519.0(M+H)+。
4−(テトラヒドロフラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3
−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(174):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.8−1.9(m,1H)、2.0−2.2(m,2H)、2.5(m,1H)、3.59−3.62(m,2H)、3.9−4.0(m,1H)、4.15−4.21(m,1H)、5.15(t,1H)、7.30(d,1H)、7.55(s,1H)、7.6−7.7(m,2H)、8.4(s,1H)、8.59(d,1H)。LCMS:C19H18F6N4O4Sについての計算値:512.43、実測値:513.10(M+H)+。
−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(174):
方法F(スキーム3):足場ウレア誘導体におけるバックワルド(Buchwald)カップリングを介したウレア形成:
ピリミジンウレアの合成のための一般的な手順:ジクロロメタン中の化合物A5(1当量)の撹拌された溶液に、トリホスゲン(0.6当量)を0℃で添加し、3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、無水THFを残留物に添加した。残留物を密封管に移し、NH4OHを添加して、一晩100℃で加熱した。TLCは、新しいスポットの形成を示した。酢酸エチルを反応塊に添加して、抽出した。組み合わせられた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物A11を得た。
ジオキサン中の化合物A11(1当量)および臭化アリール(1当量)の溶液に、炭酸セシウム(1.5当量)を添加して、混合物を窒素で5分間パージした。これにキサントホス(0.15当量)およびPd2(dba)3(0.1当量)を添加し、反応混合物を密封管内で10分間、窒素でさらにパージした。次いで、これを一晩、100℃まで加熱した。反応混合物を室温下に置き、水を添加し、酢酸エチルで2回抽出した。有機画分をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、逆相分取HPLCで精製し、生成物A6を得た。
以下の化合物をスキーム3の手順に従って同様に調製した:
2−(3−(4−クロロピリミジン−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(105):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65−3.80(m,2H)、7.15(d,1H)、7.40−7.75(m,8H)、8.75(t,1H)、8.85(s,1H)、10.62(s,1H)、11.25(s,1H)。LCMS:C19H15ClF3N5O3Sについての計算値:485.87、実測値:486.05(M+H)+。
2−(3−(4−クロロピリミジン−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(105):
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ウレイド)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(106):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65−3.81(m,2H)、7.40−7.65(m,8H)、8.15(d,1H)、8.78(t,1H)、8.82(s,1H)、10.80(s,1H)、11.10(s,1H)。LCMS:C20H15F6N5O3Sについての計算値:519.42、実測値:520.10(M+H)+。
2−(3−(4−メチルピリミジン−2−イル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−スルホンアミド(107):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.05(s,3H)、3.70−3.80(m,2H)、6.85(d,1H)、7.40−7.65(m,7H)、7.85(d,1H)、8.74(t,1H)、8.82(s,1H)、10.10(s,1H)、11.62(s,1H)。LCMS:C20H18F3N5O3Sについての計算値:465.45、実測値:466.05(M+H)+。
方法G:N−(4−(N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド(108)の合成のための手順:
ヘキサン(1当量)中のn−BuLiの溶液を、脱水THF中のインドール(1当量)の溶液に0℃で添加し、30分間0℃で撹拌した。次いで、CO2ガスを、2時間室温でドライアイスを用いて反応混合物中にパージして、TLCによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水相をpH1に対して1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で乾燥するまで溶媒を蒸発させ、インドール−1−カルボン酸を灰白色の固体として得た。
THF中の上で得たインドール−1−カルボン酸(1当量)の溶液およびDMF(触媒)に、塩化オキサリル(2当量)を0℃で添加し、2時間室温で撹拌した。次いで、脱水THF中の化合物A5(1当量)およびトリエチルアミン(2当量)の溶液を反応混合物に0℃で添加し、一晩室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル60〜120、溶離液としてのヘキサン中の15%の酢酸エチル)によって精製し、化合物、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.78−3.85(m,2H)、6.72(s,1H)、7.15−7.29(m,2H)、7.30−7.42(m,3H)、7.50−7.70(m,4H)、7.75−7.86(m,2H)、8.0−8.10(m,2H)、8.80(t,1H)、9.98(s,1H)。LCMS:C23H18F3N3O3Sについての計算値:473.47、実測値:472.23(M−H)−。
4−ブロモ−N−フェニル−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−フェニル−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミドを、方法A(スキーム1)によるウレア形成について説明される一般的な手順を採用することによって調製した。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.03−7.26(m,6H)、7.31(d,1H)、7.46(t,1H)、7.6(d,1H)、7.65(d,1H)
、7.96(s,1H)、8.72(s,1H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.03−7.26(m,6H)、7.31(d,1H)、7.46(t,1H)、7.6(d,1H)、7.65(d,1H)
、7.96(s,1H)、8.72(s,1H)。
N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(351):
N−フェニル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミドを、化合物A4の一般的な合成について記載された一般的なクロスカップリング手順(スキーム1)を用いることによって調製した。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.0−7.08(m,1H)、7.1−7.3(m,7H)、7.4−7.5(m,3H)、7.52−7.6(m,2H)、7.9(s,1H)、8.05(s,1H)、8.45(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C24H18F3N3O3S2についての計算値:517.54、実測値:518.38(M+H)+。
チオフェン・スルホンアミド尿素誘導体の合成のための一般的な手順(R1変形):
フェニル4−ブロモ−3−ニトロベンゼンスルホン酸塩(7):
ジクロロメタン中のフェノール(1当量)およびトリエチルアミン(3当量)の溶液に、塩化スルホニル(A2)(1.2当量)を0℃で添加し、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。次いで、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、フェニルスル
ホン酸塩(A15)を得た。
ホン酸塩(A15)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.0−7.01(m,2H)、7.25−7.4(m,3H)、7.8−7.9(d,1H)、7.9−8.00(d,1H)、8.25(s,1H)。
フェニル3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホン酸塩(A15):
フェニル3−ニトロ−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホン酸塩を、化合物A15(1当量)およびチオフェン−3−ボロン酸(1.5当量)を用いて、水を除く化合物A4の合成について記載される方法に従って調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.1−7.2(m,3H)、7.35−7.45(m,3H)、7.73(t,1H)、7.88(s,1H)、7.95(d,1H)、8.15(d,1H)、8.45(s,1H)。
フェニル3−アミノ−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホン酸塩
フェニル3−アミノ−4−(チオフェン−3−イル)ベンゼンスルホン酸塩を、化合物A16のニトロ還元によって、化合物A5の調製について記載される方法(スキーム1)に従って調製した。LCMS:計算値:331.41、実測値:331.95(M+H)+。
フェニル4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホン酸塩
フェニル4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホン酸塩を、ジクロロメタン中の3−(トリフルオロメ
チル)フェニルイソシアネート(1当量)を用いて、化合物A6の調製について記載される方法に従って、化合物A17(1当量)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.15(d,2H)、7.3−7.6(m,9H)、7.8(d,1H)、7.9(s,1H)、7.98(s,1H)、8.2(s,1H)、8.61(s,1H)、9.61(s,1H)。LCMS:計算値:518.53、実測値:540.90(M+Na)+。
チル)フェニルイソシアネート(1当量)を用いて、化合物A6の調製について記載される方法に従って、化合物A17(1当量)から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.15(d,2H)、7.3−7.6(m,9H)、7.8(d,1H)、7.9(s,1H)、7.98(s,1H)、8.2(s,1H)、8.61(s,1H)、9.61(s,1H)。LCMS:計算値:518.53、実測値:540.90(M+Na)+。
4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホン酸
メタノール中の化合物A18(1当量)の溶液に、ナトリウムメトキシド(5当量)を一度に添加し、室温で15分間撹拌させた。次いで、反応混合物を還流まで12時間加熱して、TLCによって監視した。反応の完了後、反応を室温まで冷却して、1N HClを用いてpH2に対して酸性化した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで濾液を乾燥させ、溶媒を蒸発させて化合物A19を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.25−7.35(m,4H)、7.45−7.56(m,3H)、7.65−7.7(m,2H)、7.9(s,1H)、7.98(s,1H)、8.12(s,1H)、9.4(s,1H)。LCMS:計算値:442.43、実測値:442.95(M+H)+。
スルホンアミドA20の調製のための一般的な手順:
ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン(3当量)の溶液を、還流においてジクロロメタン中のベンゼンスルホン酸A19(1当量)およびトリクロロアセトニトリル(3当量)の混合物に添加した。反応混合物を約1時間撹拌した。それぞれのアミン(3当量)および3,5−ルチジン(9当量)の混合物を上の混合物に追加した次いで、反応混合物を室温で撹拌させ、TLCによって監視した。反応が完了すると、有機層を1N HClおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。次いで、粗物質を調整用HPLC精製によって精製し、スルホンアミドA20を得た。
ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン(3当量)の溶液を、還流においてジクロロメタン中のベンゼンスルホン酸A19(1当量)およびトリクロロアセトニトリル(3当量)の混合物に添加した。反応混合物を約1時間撹拌した。それぞれのアミン(3当量)および3,5−ルチジン(9当量)の混合物を上の混合物に追加した次いで、反応混合物を室温で撹拌させ、TLCによって監視した。反応が完了すると、有機層を1N HClおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。次いで、粗物質を調整用HPLC精製によって精製し、スルホンアミドA20を得た。
以下の化合物をスキーム7の手順に従って同様に調製した:
N−メチル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(111):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.5(d,3H)、7.3−7.35(m,2H)、7.45−7.6(m,5H)、7.75−7.85(m,2H)、8.0(s,1H)、8.1(s,1H)、8.41(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C19H16F3N3O3S2についての計算値:455.47、実測値:456.05(M+H)+。
N−メチル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(111):
N−エチル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(112):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.0(t,3H)、2.8(m,2H)、7.3−7.4(m,2H)、7.45−7.59(m,4H)、7.6(t,1H)、7.8(d,1H)、7.81(s,1H)、8.0(s,1H)、8.05(s,1H)、8.42(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C20H18F3N3O3S2についての計算値:469.50、実測値:470.15(M+H)+。
N−プロピル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(113):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.8(t,3H)、1.4−1.45(m,2H)、2.7−2.8(m,2H)、7.35(m,2H)、7.45−7.55(m,3H)、7.58−7.7(m,2H)、7.75−7.85(m,2H)、8.0(s,1H)、8.1(s,1H)、8.45(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C21H20F3N3O3S2についての計算値:483.53、実測値:506.10(M+Na)+。
N−ブチル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)
フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(114):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.8(t,3H)、1.2−1.45(m,4H)、2.79−2.8(m,2H)、7.3−7.4(m,2H)、7.41−7.6(m,4H)、7.6(t,1H)、7.79−7.8(t,1H)、7.81(s,1H)、8.0(s,1H)、8.01(s,1H)、8.41(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H22F3N3O3S2についての計算値:497.55、実測値:520.10(M+Na)+。
フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(114):
N−イソプロピル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(115):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.0(d,6H)、3.2−3.4(m,1H)、7.35−7.4(m,2H)、7.5−7.6(m,4H)、7.62(d,1H)、7.78−7.82(m,2H)、8.0(s,1H)、8.1(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C21H20F3N3O3S2についての計算値:483.53、実測値:506.10(M+Na)+。
N−イソブチル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(116):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.85(d,6H)、1.6−1.7(m,1H)、2.6(m,2H)、7.21−7.4(m,2H)、7.43−7.6(m,4H)、7.7(t,1H)、7.8(d,1H)、7.81(d,2H)、8.41(s,1H)、9.6(s,1H)、10.0(s,1H)。LCMS:C22H22F3N3O3S2についての計算値:497.55、実測値:520.05(M
+Na)+。
+Na)+。
N−(sec−ブチル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(117):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.78(t,3H)、0.98(d,3H)、1.3−1.4(m,2H)、3.0−3.15(m,1H)、7.3−7.4(m,2H)、7.58−7.1(m,5H)、7.8(d,1H)、7.81(d,1H)、8.0(s,1H)、8.05(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H22F3N3O3S2についての計算値:497.55、実測値:520.10(M+Na)+。
N−(tert−ブチル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(118):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.2(s,9H)、7.39−7.4(m,2H)、7.5−7.6(m,7H)、7.8(d,1H)、8.05(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H22F3N3O3S2についての計算値:497.55、実測値:520.00(M+Na)+。
N−アリル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(119):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.5(m,2H)、5.05(d,1H)、5.2(d,1H)、5.65−5.8(m,1H)、7.2−7.4(m,2H)、7.4−7.62(m,4H)、7.7−7.89(m,3H)、8.0(s,1H)、8.1(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:
C21H18F3N3O3S2についての計算値:481.51、実測値:504.10(M+Na)+。
C21H18F3N3O3S2についての計算値:481.51、実測値:504.10(M+Na)+。
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(120):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.8(m,2H)、3.4(m,2H)、4.7(t,1H)、7.21−7.4(m,2H)、7.5−7.6(m,5H)、7.61(t,1H)、7.8−7.81(m,2H)、8.0(s,1H)、8.41(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C20H18F3N3O4S2についての計算値:485.50、実測値:508.15(M+Na)+。
N−(2−メトキシエチル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(121):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.9(m,2H)、3.18(s,3H)、3.3(t,2H)、7.39−7.4(m,2H)、7.41−7.61(m,4H)、7.7−7.82(m,3H)、8.0(s,1H)、8.1(s,1H)、8.41(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C21H20F3N3O4S2についての計算値:499.53、実測値:500.05(M+H)+。
N−(3−メトキシプロピル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(122):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.6(m,2H)、2.8(m,2H)、3.18(s,3H)、3.21(m,2H)、7.2−7.4(m,2H)、7.4−7.82(m,7H)、8.0(s,1H)、8.01(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H22F3N3O4S2について
の計算値:513.55、実測値:514.10(M+H)+。
の計算値:513.55、実測値:514.10(M+H)+。
N−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(123):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.7−0.8(2d,6H)、1.9(m,1H)、3.0(br s,1H)、3.2(m,2H)、4.5(m,1H)、7.38−7.81(m,9H)、8.0(s,1H)、8.1(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C23H24F3N3O4S2についての計算値:527.58、実測値:550.10(M+Na)+。
N−シクロプロピル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(124):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.4−0.6(m,2H)、0.8−0.9(m,2H)、2.1−2.2(m,1H)、7.3−7.4(m,2H)、7.5−7.6(m,4H)、7.8−7.81(m,2H)、8.0−8.1(m,2H)、8.1(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C21H18F3N3O3S2についての計算値:481.51、実測値:482.70(M+H)+。
N−シクロブチル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(125):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.4−1.6(m,2H)、1
.72−2.1(m,4H)、3.6−3.7(m,1H)、7.39−7.4(m,3H)、7.41−7.7(m,5H)、7.79(m,2H)、7.81(s,1H)、8.41(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H20F3N3O3S2についての計算値:495.54、実測値:518.05(M+Na)+。
.72−2.1(m,4H)、3.6−3.7(m,1H)、7.39−7.4(m,3H)、7.41−7.7(m,5H)、7.79(m,2H)、7.81(s,1H)、8.41(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H20F3N3O3S2についての計算値:495.54、実測値:518.05(M+Na)+。
N−シクロペンチル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(126):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.3−1.45(m,4H)、1.5−1.7(m,4H)、3.4−3.5(m,1H)、7.3−7.4(m,2H)、7.41−7.69(m,4H)、7.7(d,1H)、7.8−7.81(m,1H)、7.87(s,1H)、8.0(s,1H)、8.01(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C23H22F3N3O3S2についての計算値:509.56、実測値:510.10(M+H)+。
N−(シクロプロピルメチル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(127):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.1(m,2H)、0.4(m,2H)、0.85(m,1H)、2.7(m,2H)、7.3−7.4(m,2H)、7.41−7.7(m,4H)、7.7−7.8(m,3H)、8.0(s,1H)、8.01(s,1H)、8.4(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H20F3N3O3S2についての計算値:495.54、実測値:518.10(M+Na)+。
N−(シクロブチルメチル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(128):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.55−1.70(m,2H)、1.7−1.8(m,2H)、1.9−2.0(m,2H)、2.3−2.4(m,1
H)、2.8(m,2H)、7.35(m,2H)、7.45−7.55(m,4H)、7.65(t,1H)、7.75(d,1H)、7.81(s,1H)、8.05(s,1H)、8.09(s,1H)、8.45(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C23H22F3N3O3S2についての計算値:509.56、実測値:510.10(M+Na)+。
H)、2.8(m,2H)、7.35(m,2H)、7.45−7.55(m,4H)、7.65(t,1H)、7.75(d,1H)、7.81(s,1H)、8.05(s,1H)、8.09(s,1H)、8.45(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C23H22F3N3O3S2についての計算値:509.56、実測値:510.10(M+Na)+。
N−(シクロペンチルメチル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(129):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.1−1.2(m,2H)、1.4−1.59(m,4H)、1.6−1.7(m,2H)、1.9−2.0(m,1H)、2.7(m,2H)、7.38−7.82(m,7H)、8.05(d,1H)、8.15(d,1H)、8.2−8.5(m,3H)、9.58(s,1H)。LCMS:C24H24F3N3O3S2についての計算値:523.59、実測値:546.05(M+Na)+。
4−(チオフェン−3−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(130):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.6−3.7(m,2H)、7.3−7.4(m,2H)、7.5−7.62(m,4H)、7.79−7.8(m,1H)、7.81(s,1H)、8.02(s,1H)、8.1(s,1H)、8.5(s,1H)、8.7(t,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C20H15F6N3O3S2についての計算値:523.47、実測値:546.05(M+Na)+。
1−(5−(モルホリノスルホニル)−2−(チオフェン−3−イル)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(131):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.9−3.0(m,4H)、3.6−3.7(m,4H)、7.3−7.6(m,5H)、7.61−7.8(m,2H)、7.86(s,1H)、8.0(s,1H)、8.19(s,1H)、8.4(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H20F3N3O4S2についての計算値:511.54、実測値:512.55(M+H)+。
N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(132):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.3−1.45(m,2H)、1.5−1.7(m,2H)、3.2−3.4(m,2H)、3.7−3.8(m,2H)、7.3−7.39(m,2H)、7.5−7.6(m,4H)、7.7−7.9(m,4H)、8.05(s,1H)、8.1(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C23H22F3N3O4S2についての計算値:525.56、実測値:548.15(M+Na)+。
N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(133):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.0−1.21(m,2H)、1.58−1.65(m,3H)、2.65(m,2H)、3.2−3.21(m,2H)、3.8(m,2H)、7.38−7.4(m,2H)、7.5−7.62(m,5H)、7.7(t,1H)、7.8(d,1H)、7.8(d,1H)、8.0(s,1H
)、8.01(s,1H)、8.42(s,1H)。LCMS:C24H24F3N3O4S2についての計算値:539.59、実測値:562.10(M+Na)+。
)、8.01(s,1H)、8.42(s,1H)。LCMS:C24H24F3N3O4S2についての計算値:539.59、実測値:562.10(M+Na)+。
N−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(134):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.4−1.6(m,2H)、1.9−2.0(m,2H)、2.4−2.6(m,4H)、3.0−3.2(m,1H)、7.2−7.4(m,2H)、7.5−7.6(m,4H)、7.78−7.79(m,3H)、8.0(s,1H)、8.1(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C23H22F3N3O3S3についての計算値:541.63、実測値:541.70(M+H)+。
1−(5−((1,1−ジオキシドチオモルホリノ)スルホニル)−2−(チオフェン−3−イル)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(135):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.3(m,4H)、3.5(m,4H)、7.3−7.4(m,2H)、7.4−7.61(m,4H)、7.8(d,1H)、7.9(s,1H)、8.0(s,1H)、8.2(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H20F3N3O5S3についての計算値:559.60、実測値:560.05(M+H)+。
N−ベンジル−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(136):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.0(d,2H)、7.2−7.4(m,8H)、7.5−7.6(m,5H)、7.79−7.82(m,2H)、8
.21(t,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C25H20F3N3O3S2についての計算値:531.57、実測値:554.10(M+Na)+。
.21(t,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C25H20F3N3O3S2についての計算値:531.57、実測値:554.10(M+Na)+。
N−メトキシ−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(138):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.65(s,3H)、7.3−7.4(m,2H)、7.5−7.6(m,4H)、7.78(t,1H)、7.85(s,1H)、8.02(s,1H)、8.12(s,1H)、8.52(s,1H)、9.6(s,1H)、10.6(s,1H)。LCMS:C19H16F3N3O4S2についての計算値:471.47、実測値:472.05(M+H)+。
N−エトキシ−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(139):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.06(t,3H)、3.95(q,2H)、7.3−7.4(m,2H)、7.5−7.6(m,4H)、7.78(t,1H)、7.85(s,1H)、8.02(s,1H)、8.12(s,1H)、8.52(s,1H)、9.6(s,1H)、10.3(br s,1H)。LCMS:C20H18F3N3O4S2についての計算値:485.50、実測値:486.05(M+H)+。
N−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(146):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.6(d,1H)、7.95(d,1H)、7.26−7.4(m,2H)、7.65−7.6(m,8H)、7.7−7.8(m,2H)、8.02(d,1H)、8.45(s,1H)、9.55(s,1H)、9.88(s,1H)。ESMS C24H18F3N3O4S2についての計算
値:533.54、実測値:556.15(M+Na)+。
値:533.54、実測値:556.15(M+Na)+。
N−(1−メチルシクロプロピル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(151):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.4(m,2H)、0.65(m,2H)、1.15(s,3H)、7.39−7.4(m,2H)、7.41−7.6(m,4H)、7.79−7.8(m,2H)、8.0(s,1H)、8.01(s,1H)、8.05(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H20F3N3O3S2についての計算値:495.54、実測値:518.15(M+Na)+。
N−(2−メチルシクロプロピル)−4−(チオフェン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(152):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.3(m,1H)、0.6(m,1H)、0.7−0.8(m,1H)、0.9(d,3H)、1.84(m,1H)、7.35(m,2H)、7.4−7.6(m,4H)、7.75−7.95(m,3H)、8.0(s,1H)、8.1(s,1H)、8.5(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C22H20F3N3O3S2についての計算値:495.54、実測値:496.00(M+H)+。
エーテル系:ウレアスルホンアミド、エーテル系のための一般的な合成スキーム:
3−ニトロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド(A21)の合成のための一般的な手順:
クロロスルホン酸(10ml)の0℃で氷冷した溶液に1−フルオロ−2−ニトロベンゼン1(1g)を添加した。反応混合物を室温下に置き、90℃まで5時間加熱した。反
応の完了後、それを室温下に置き、砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、4−フルオロ−3−ニトロベンゼンスルホニル塩化物を得た。
クロロスルホン酸(10ml)の0℃で氷冷した溶液に1−フルオロ−2−ニトロベンゼン1(1g)を添加した。反応混合物を室温下に置き、90℃まで5時間加熱した。反
応の完了後、それを室温下に置き、砕いた氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、4−フルオロ−3−ニトロベンゼンスルホニル塩化物を得た。
ジクロロメタン中のそれぞれのアミン(1当量)の撹拌された溶液に、ピリジン(3当量)を0℃で添加して、0.5時間撹拌し、続いて、4−フルオロ−3−ニトロベンゼン塩化スルホニルを添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル中で溶解し、1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、3−ニトロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミドA21を得た。
以下の化合物を化合物A21のための一般的な手順を用いて調製した:
4−フルオロ−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.8(q,2H)、5.21(br
s,1H)、7.5(t,1H)、8.1−8.2(m,1H)、8.6(d,1H)。
4−フルオロ−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
s,1H)、7.5(t,1H)、8.1−8.2(m,1H)、8.6(d,1H)。
N−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.3−1.39(m,2H)、1.45−1.51(m,2H)、7.92(t,1H)、8.25(d,1H)、8.58(d,1H)、9.5(s,1H)。
4−フルオロ−3−ニトロ−N−(オキセタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.23(q,1H)、4.38−4.58(m,4)、7.8(t,1H)、8.18(d,1H)、8.42(d,1)、8.9(d,1H);ESMS:計算値:276.24、実測値:279.24(M
+3H)+。
+3H)+。
エーテルA22の合成のための一般的な手順:
アルコール(4当量)をジメチルホルムアミド中で溶解し、−10℃で維持した。これにKOtBu(4当量)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した。2時間後、3−ニトロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド2a〜eを添加して、−10℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物塊を室温下に置き、一晩撹拌した。TLCによって示される反応の完了後、水を添加して、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、それぞれのエーテルA22を得た。
アルコール(4当量)をジメチルホルムアミド中で溶解し、−10℃で維持した。これにKOtBu(4当量)を添加し、同じ温度で2時間撹拌した。2時間後、3−ニトロ−4−フルオロベンゼンスルホンアミド2a〜eを添加して、−10℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物塊を室温下に置き、一晩撹拌した。TLCによって示される反応の完了後、水を添加して、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、それぞれのエーテルA22を得た。
以下の化合物を化合物A21のための一般的な手順を用いて調製した。
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.41(d,2H)、0.7(d,2H)、1.3−1.38(m,1H)、3.56(q,2H)、4.05(d,2H)、5.01(t,1H)、7.18(d,1H)、7.9(d,1H)、8.51(s,1H);ESMS:計算値:354.05、実測値:355.00(M+H)+。
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
4−エトキシ−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.36(t,3H)、3.78(q,2H)、4.3(q,2H)、7.58(d,1H)、8.02(d,1H)、8.29(s,1H)、8.74(br s,1H)。ESMS:計算値:328.26、実測値:327.29(M−H)−。
3−ニトロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.6−1.7(m,2H)、1.95−2.04(m,2H)、3.51(q,2H)、3.7−3.85(m,4H)、5.0(m,1H)、7.68(d,1H)、8.0(d,1H)、8.3(s,1H)、8.71(t,1H)。ESMS:計算値:384.33、実測値:383.32(M−H)−。
N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(シクロプロピルメトキシ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.3−0.4(m,2H)、0.59−0.63(m,2H)、1.2−1.37(m,3H)、1.4−1.49(m,2H)、4.19(d,2H)、7.59(d,1H)、8.03(d,1H)、8.29(s,1H)、9.23(s,1H)。LCMS:計算値:337.07、実測値:338.05(M+H)+。
N−(1−シアノシクロプロピル)−4−エトキシ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.2−1.5(m,7H)、4.32(d,2H)、7.6(d,1H)、8.01(d,1H)、8.3(s,1H)、9.22(s,1H)。LCMS:計算値:311.06、実測値:311.10(M+)。
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−ニトロ−N−(オキセタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:039(d,2H)、0.6(d,2H)、1.2−1.32(m,1H)、4.18(d,2H)、4.2−4.6(m,5H)、7.25(d,1H)、7.5(d,1H)、7.73(d,1H)、8.1(s,1H)。
3−ニトロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.52−1.59(m,1H)、1.99−2.1(m,1H)、2.61−2.79(m,1H)、3.5−3.8(m,6)、4.19−4.3(m,2H)、7.6(d,1H)、8.02(d,1H)、8.3(s,1H)、8.78(br s 1H)。
4−イソプロポキシ−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.3(d,6H)、3.69−3.7(m,2H)、4.9−5.0(m,1H)、7.6(d,1H)、8.0(d,1H)、8.24(s,1H)、8.7(s,1H)。
3−ニトロ−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.75(q,2H)、6.3(t,1H)、7.08(d,1H)、7.4−7.5(m,1H)、7.99−8.04(m,4H)、8.6(s,1H);ESMS:計算値:377.30、実測値:378.00(M+H)+。
アミンA23の合成のための一般的な手順:
エーテル化合物A22(100mg)をメタノール中で溶解し、10%のPd/C(10mg)を添加して、反応混合物をH2雰囲気下で12時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了後、それをセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。粗残留物をペンタンで洗浄し、デカントし、残留物を濃縮して無色の固体を得た。
以下の化合物を化合物A23のための一般的な手順を用いて調製した:
エーテル化合物A22(100mg)をメタノール中で溶解し、10%のPd/C(10mg)を添加して、反応混合物をH2雰囲気下で12時間撹拌した。TLCによって示される反応の完了後、それをセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。粗残留物をペンタンで洗浄し、デカントし、残留物を濃縮して無色の固体を得た。
以下の化合物を化合物A23のための一般的な手順を用いて調製した:
3−アミノ−4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.39(d,2H)、0.68(d,2H)、1.3−1.38(m,1H)、3.6(q,2H)、3.92(d,2H)、4.1(br s 2H)、4.58(t,1H)、6.79(d.1H)、7.19(s,1H)、7.22(d,1H);ESMS:計算値:324.32、実測値:325.00(M+H)+。
3−アミノ−4−エトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.38(t,3H)、3.58(q,2H)、4.05(q,2H)、5.16(s,2H)、6.88(d,1H)、6.98(d,1H)、7.02(s,1H)、8.23(s,1H);ESMS:計算値:298.28、実測値:297.31(M−H)−。
3−アミノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.55−1.7(m,2H)、1.9−2.0(m,2H)、3.4−3.61(m.5H)、3.8−3.91(m,2H)、4.61(br s,2H)、6.92−7.01(m,2H)、7.03(s,1H)、8.24(t,1H);ESMS:計算値:354.35、実測値:353.33(M−H)−。
3−アミノ−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(シクロプロピルメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.3−0.4(m,2H)、0.59−0.63(m,2H)、1.05−1.3(m,3H)、1.31−1.4(m,2H)、3.9(d,2H)、5.19(s,2H)、6.97(d,1H)、6.99(d,1H)、7.02(s,1H)、8.7(s,1H)。LCMS:計算値:307.1、実測値:308.20(M+H)+。
3−アミノ−4−エトキシ−N−(オキセタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.34(t,3H)、4.1(q,2H)、4.2−4.3(m,3H)、4.4−4.51(m,2H)、5.17(s,2H)、6.82(s,1H)、6.9−7.01(m,2H)、8.17(br s,1H)。
3−アミノ−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−エトキシベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.1−1.4(m,7H)、4.03(d,2H)、5.18(s,2H)、6.7(d,1H)、6.9(d,1H)、7.01(s,1H)、8.68(s,1H)。
3−アミノ−4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(オキセタン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.39(q,2H)、0.63(q,2H)、1.2−1.38(m,1H)、3.9(d,2H)、4.1(br s,2H)、4.34(t,2H)、4.43−4.52(m,1H)、4.7(t,2H)、4.98(d,1H)、6.78(d,1H)、7.12(s,1H)、7.18(d,1H)。
3−アミノ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.4−1.5(m,1H)、1.98−2.5(m,1H)、2.6−2.77(m,1H)、3.45−4.0(m,8H)、5.15(br s,2H)、6.91−7.0(m,2H))、7.02(s,1H)、8.23(s,1H)。
3−アミノ−4−イソプロポキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.3(d,6H)、3.55(t,2H)、4.6(t,1H)、5.1(s,2H)、6.91(d,2H)、7.01(s,1H)、8.12(br s,1H)。ESMS:計算値:312.08、実測値:313.05(M+H)+。
ウレアA24の合成のための一般的な手順:
ジクロロメタン中のアミン(1当量)の撹拌された溶液に、1.3当量の(商業的に入手可能であるか、またはイソシアネートの合成について記載される一般的な手順によって調製される)イソシアネートを添加し、一晩室温で撹拌した。次いで、反応塊を濃縮し、エーテルで洗浄し、所望でない二量体不純物を除去した。残留物を真空中で蒸発させ、逆相分取HPLCによって精製し、所望の化合物を得た。
ジクロロメタン中のアミン(1当量)の撹拌された溶液に、1.3当量の(商業的に入手可能であるか、またはイソシアネートの合成について記載される一般的な手順によって調製される)イソシアネートを添加し、一晩室温で撹拌した。次いで、反応塊を濃縮し、エーテルで洗浄し、所望でない二量体不純物を除去した。残留物を真空中で蒸発させ、逆相分取HPLCによって精製し、所望の化合物を得た。
以下の化合物を化合物A24のための一般的な手順を用いて調製した:
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(175):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.39−0.41(m,2H)、0.6−0.62(m,2H)、1.2−1.4(m,1H)、3.6(s,2H)、4.12(d,2H)、7.2(d,1H)、7.39(d,1H)、7.42(d,1H)、7.58−7.6(m,2H)、8.14(s,1H)、8.4(s,1H)、8.42(t,1H)、8.7(s,1H)、9.89(s,1H)。LCMS:C20H19F6N3O4Sについての計算値:511.44、実測値:512.25(M+H)+。
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(175):
4−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(176):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.60−2.15(m,4H)、3.55−3.85(m,4H)、4.10−4.40(m,3H)、7.20−7.50(m,3H)、7.50−7.60(m,2H)、8.05(s,1H)、8.35(s,1H)、8.50(br s,1H)、8.65(s,1H)、9.95(s,1H)。LCMS:C21H21F6N3O5Sについての計算値:541.46、実測値:542.15(M+H)+。
4−エトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(177):
1H NMR(400MHz,0.03%のTMS中のDMSO−d6)δ:1.44(t,3H)、3.50−3.60m,2H)、4.20−4.30(q,2H)、7.20(d,1H)、7.30−7.48(m,2H)、7.55(s,2H)、8.05(s,1H)、8.40(s,1H)、8.50(t,1H)、8.70(s,1H)、9.85(s,1H)。LCMS:C18H17F6N3O4Sについての計算値:485.40、実測値:486.00(M+H)+。
4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(178):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.6−1.8(m,2H)、2.0−2.1(m,2H)、3.41(t,2H)、3.62(t,2H)、3.9−4.0(s,2H)、4.8−.81(m,1H)、7.22−7.6(m,5H)、8.05(m,1H)、8.21(s,1H)、8.5(t,1H)、8.68(s,1H)、9.9(s,1H)。LCMS:C21H21F6N3O5Sについての計算値:541.46、実測値:542.05(M+H)+。
N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(179):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.4−0.41(m,2H)、0.6−0.61(m,2H)、1.2−1.4(m,5H)、4.01(s,2H)、7.2−7.6(m,5H)、8.1(s,1H)、8.4(s,1H)、8.79(s,1H)、9.9(s,1H)、10.0(s,1H)。LCMS:C22H21F3N4O4Sについての計算値:494.48、実測値:495.35(M+H)+。
4−エトキシ−N−(オキセタン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(180):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6D2O交換)δ:1.42(t,3H)、4.20−4.40(m,5H)、4.50(t,2H)、7.19(d,1H)、7.30−7.42(m,2H)、7.55(s,2H)、8.02(s,1H)、8.60(s,1H)。LCMS:C19H20F3N3O5Sについての計算値:459.43、実測値:460.3(M+H)+。
N−(1−シアノシクロプロピル)−4−エトキシ−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(181):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.22(s,3H)、1.30−1.50(m,4H)、4.20−4.30(m,2H)、7.20−7.60(m,5H)、8.05(s,1H)、8.40(s,1H)、8.75(s,1H)、8.95(s,1H)、9.90(s,1H)。LCMS:C20H19F3N4O4Sについての計算値:468.44、実測値:468.15(M+)。
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(オキセタン−3−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(183):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.40(d,2H)、0.64(d,2H)、1.30−1.40(m,1H)、4.02(s,2H)、4.20−4.40(m,3H)、4.50(t,2H)、7.20(d,1H)、7.30−7.40(m,2H)、7.50−7.60(m,2H)、8.01(s,1H)、8.38−8.45(m,2H)、8.62(s,1H)、9.95(s,1H)。LCMS:C21H22F3N3O5Sについての計算値:485.47、実測値:486.30(M+H)+。
4−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(184):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.60−1.75(m,1H)、2.05−2.20(m,1H)、2.70−2.82(m,1H)、3.52−3.95(m,6H)、4.05−4.22(m,2H)、7.20−7.62(m,5H)
、8.05(s,1H)、8.25(s,1H)、8.52(t,1H)、8.66(s,1H)、9.85(s,1H)。LCMS:C21H21F6N3O5Sについての計算値:541.46、実測値:542.20(M+H)+。
、8.05(s,1H)、8.25(s,1H)、8.52(t,1H)、8.66(s,1H)、9.85(s,1H)。LCMS:C21H21F6N3O5Sについての計算値:541.46、実測値:542.20(M+H)+。
4−イソプロポキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(185):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.40(d,6H)、3.50−3.60(m,2H)、4.80−4.90(m,1H)、7.20−7.60(m,5H)、8.05(s,1H)、8.25(s,1H)、8.50(t,1H)、8.70(s,1H)、9.9(s,1H)。LCMS:C19H19F6N3O4Sについての計算値:499.4、実測値:500.30(M+H)+。
4−(ピリジン−3−イルオキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(186):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.62−3.72(q,2H)、7.10(d,1H)、7.32(d,1H)、7.45−7.70(m,4H)、7.78(d,1H)、7.92(s,1H)、8.45−8.60(m,1H)、8.88(s,1H)、9.25(s,1H)。LCMS:C21H16F6N4O4Sについての計算値:534.43、実測値:534.08(M+)。
3−(3−(5−クロロチアゾール−2−イル)ウレイド)−4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(187):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.40(d,2H)、0.60−0.66(m,2H)、1.30−1.40(m,1H)、3.52−3.65(m,2H)、4.02(d,2H)、7.22(d,1H)、7.40−7.50(m,2H)、8.55(t,1H)、8.64(s,1H)、8.80(br s,1H)、11.62(br s,1H)。LCMS:C16H16ClF3N4O4S2についての計算値:484.90、実測値:485.00(M+)。
4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(3−(2,4−ジフルオロフェニル)ウレイド)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(188):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.40(d,2H)、0.62(d,2H)、1.30−1.40(m,1H)、3.50−3.65(q,2H)、4.04(d,2H)、7.05(t,1H)、7.2(d,1H)、7.35(t,1H)、7.42(d,1H)、8.05−8.15(q,1H)、8.45(s,1H)、8.65(s,1H)、8.8(s,1H)、9.42(s,1H)。LCMS:C19H18F5N3O4Sについての計算値:479.42、実測値:480.05(M+H)+。
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(189):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.40(d,2H)、0.65(d,2H)、1.35−1.45(m,1H)、3.50−3.65(q,2H)、4.02(d,2H)、7.2(d,1H)、7.39−7.50(m,2H)、7.70(br s,1H)、8.45−8.60(m,2H)、8.80(s,1H)、10.45(br s,1H)、11.04(br s,1H)。LCMS:C19H18F6N4O4Sについての計算値:512.43、実測値:513.05(M+H)+。
4−エトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(190):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.50(t,3H)、3.50−3.70(q,2H)、4.20−4.30(q,2H)、7.2(d,1H)、7.4(d,1H)、7.48(d,1H)、7.78(s,1H)、8.54(t,2H)、8.78(s,1H)、10.44(s,1H)、10.75(br s,1H)。LCMS:C17H16F6N4O4Sについての計算値:486.39、実測値:487.10(M+H)+。
3−(3−(5−クロロチアゾール−2−イル)ウレイド)−4−エトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(191):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.42(t,3H)、3.50−3.60(m,2H)、4.18−4.30(q,2H)、7.22(d,1H)、7.40−7.50(m,2H)、8.50−8.80(m,3H)、11.58(s,1H)。LCMS:C14H14ClF3N4O4Sについての計算値:458.86、実測値:458.95(M+)。
4−フェノキシ−N−フェニル−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(192):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.75(d,1H)、6.98−7.39(m,10H)、7.40−7.5(m,3H)、7.60(d,1H)、7.95(s,1H)、8.85(s,1H)。LCMS:C26H20F3N3O4Sについての計算値:527.51、実測値:528.47(M+H)+。
4−(エチルチオ)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド中の化合物4−フルオロ−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(1当量)の撹拌された溶液に、無水K2CO3(3当量)およびエタンチオール(1.2当量)を添加した。混合物を60℃で24時間加熱した。これを室温まで冷却し、水を添加して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を無色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.32(t,3H)、3.18(q,2H)、3.78(q,2H)、7.8(d,1H)、8.02(d,1H)、8.57(s,1H)、8.9(br s,1H)。
3−アミノ−4−(エチルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド
エタノール:H2O(2:1)中の単一首丸底フラスコ内の4−(エチルチオ)−3−ニトロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(1当量)に、Fe(3当量)およびNH4Cl(3当量)を添加した。反応混合物を90℃で3時間加熱し、室温にまで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。残留物をメタノールで洗浄し、濾液を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、
濃縮し、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.2(t,3H)、2.9(q,2H)、3.6(q,2H)、5.6(s,2H)、6.92(d,1H)、7.1(s,1H)、7.39(d,1H)、8.43(t,1H)。
濃縮し、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.2(t,3H)、2.9(q,2H)、3.6(q,2H)、5.6(s,2H)、6.92(d,1H)、7.1(s,1H)、7.39(d,1H)、8.43(t,1H)。
4−(エチルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(194):
ジクロロメタン中の3−アミノ−4−(エチルチオ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼンスルホンアミド(1当量)の撹拌された溶液に、1.3当量のイソシアネート(商業的に入手可能であるm−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート)を添加して、室温で一晩撹拌した。次いで、反応塊を濃縮し、エーテルで洗浄し、所望でない二量体不純物を除去した。残留物を真空中で蒸発させ、逆相分取HPLCによって精製し、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.22(t,3H)、3.0−3.10(m,2H)、3.60−3.74(q,2H)、7.30−7.70(m,5H)、8.05(s,1H)、8.38−8.70(m,3H)、9.90(s,1H)。LCMS:C18H17F6N3O3S2についての計算値:501.46、実測値:502.80(M+H)+。
4−(エチルスルフィニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(195):
化合物194(1当量)をTHF中に室温で溶解し、それにm−クロロペルオキシ安息香酸(1当量)を添加し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン中で希釈し、飽和したチオ硫酸ナトリウム、飽和したNaHCO3、続いて、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.14(t,3H)、2.90−3.10(m,2H)、3.70−3.80(q,2H)、7.35(d,1H)、7.45−7.90(m,4H)、8.02(s,1H)、8.46(s,1H)、8.85(s,1H)、9.10(s,1H)、9.82(s,1H)。LCMS:C18H17F6N3O4S2についての計算値:517.46、実測値:518.20(M+H)+。
4−(エチルスルホニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(196):
化合物196を、化合物195の合成について説明される同様の手順を採用することによって調整したが、一方、3当量のmCPBAをスルホン形成のために使用し、化合物196を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.18(t,3H)、3.40−3.50(q,2H)、3.70−3.82(q,2H)、7.30−7.74(m,4H)、8.0−8.10(m,2H)、8.70−9.02(m,3H)、10.40(s,1H)。LCMS:C18H17F6N3O5S2についての計算値:533.46、実測値:534.15(M+H)+。
スルホンアミドウレア誘導体の合成のための一般的な手順、中央ピリジル環
スルホンアミドの合成のための一般的な手順:
ピリジン中のそれぞれのアミン(1当量)の撹拌された溶液に、3−ブロモ−2−クロロピリジン−5−塩化スルホニル(1当量)を室温で添加し、12時間の間、撹拌した。反応の完了をTLCによって監視し、反応塊を乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタンを残留物に添加し、1N HClおよび水で洗浄し、DCMで抽出した。有機画分をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミド化合物を得た。
ピリジン中のそれぞれのアミン(1当量)の撹拌された溶液に、3−ブロモ−2−クロロピリジン−5−塩化スルホニル(1当量)を室温で添加し、12時間の間、撹拌した。反応の完了をTLCによって監視し、反応塊を乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタンを残留物に添加し、1N HClおよび水で洗浄し、DCMで抽出した。有機画分をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミド化合物を得た。
以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した:
5−ブロモ−6−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.85(q,2H)、8.59
(s,1H)、8.8(s,1H)、9.03(s,1H)。
5−ブロモ−6−クロロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
(s,1H)、8.8(s,1H)、9.03(s,1H)。
5−ブロモ−6−クロロ−N−(オキセタン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O)δ:4.25−4.32(m,2H)、4.42−4.6(m,3H)、8.5(s,1H)、8.72(s,1H)。
5−ブロモ−6−クロロ−N−(1−シアノシクロプロピル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.34(t,2H)、1.47(t,2H)、8.53(s,1H)、8.82(S,1H)、9.52(s,1H)。
スルホンアミドエーテル(方法A)の合成のための一般的な手順:
DMF中のそれぞれのアルコール(1.5当量)の撹拌された溶液に、KOtBu(2当量)を添加し、室温で30分間撹拌した。スルホンアミド化合物A25(1当量)を反応混合物に添加し、室温で12時間撹拌した。反応の完了をTLCによって監視し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテル化合物を得た。
DMF中のそれぞれのアルコール(1.5当量)の撹拌された溶液に、KOtBu(2当量)を添加し、室温で30分間撹拌した。スルホンアミド化合物A25(1当量)を反応混合物に添加し、室温で12時間撹拌した。反応の完了をTLCによって監視し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせられた有機画分をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテル化合物を得た。
以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した:
5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.38(d,2H)、0.58(d,2H)、1.2−1.3(m,1H)、3.8(q,2H)、4.28(d,2H)、8.38(s,1H)、8.47(s,1H)、8.75(s,1H)。
5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(オキセタン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.38(d,2H)、0.59(d,2H)、1.2−1.32(m,1H)、4.2−4.35(m,2H)、4.39−4.49(m,2H)、4.52−4.6(m,3H)、8.29(s,1H)、8.45(s,1H)、8.68(d,1H)。ESMS:計算値:363.23、実測値:362.48(M−H)−。
5−ブロモ−6−エトキシ−N−(オキセタン−3−イル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.34(t,3H)、4.24−4.46(m,7H)、8.27(s,1H)、8.5(s,1H)、8.62(s,1H)。
5−ブロモ−N−(1−シアノシクロプロピル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.3−0.35(m,2H)、0.5−0.6(m,2H)、1.2−1.5(m,5H)、4.26(d,2H)、8.5(s,1H)、8.58(s,1H)、8.6(s,1H)。
5−ブロモ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.63−1.72(m,1H)、1.95−1.25(m,1H)、2.64−2.74(m,1H)、3.5−3.6(m,1H)、3.62−3.7(m,1H)、3.7−3.82(m,4H)、4.28−4.41(m,2H)、8.35(s,1H)、8.55(s,1H)、8.73(t,1H)。
5−ブロモ−6−エトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.34(t,3H)、3.78(q,2H)、4.45(q,2H)、8.32(s,1H)、8.54(s,1H)、8.72(br s,1H);ESMS:計算値:363.15、実測値:383.21(M+H+H2O)+。
モルホリンによるクロロ基の置換のための手順(方法B):
5−ブロモ−6−モルホリノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
DMF中のモルホリン(1.1当量)の撹拌された溶液に、K2CO3(3当量)およびスルホンアミド化合物A25(1当量)を室温で添加し、反応混合物を120℃で16時間の間、加熱しながら撹拌した。反応の完了後、TLCによって示されるように、反応塊を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。プールした有機画分をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率60%である標題化合物A26を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.4−3.46(m,4H)、3.7−3.82(m,6H)、8.22(s,1H)、8.58(s,1H)、8.66(t,1H)。LCMS:計算値:404.20、実測値:403.9
5(M+)。
5−ブロモ−6−モルホリノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
5(M+)。
シクロプロピルメチルアミンによるクロロの置換のための手順(方法C):
5−ブロモ−6−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
密封管内のDMSO中のスルホンアミド化合物A25(1当量)に、Et3N(2.1当量)、続いてシクロプロピルメチルアミン(1.1当量)を添加して、150℃で2時間の間、加熱した。反応塊を室温下に置き、室温で12時間の間、撹拌した。反応塊を酢酸エチルで希釈し、飽和したNaHCO3、続いて、水およびブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。プールした有機画分を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、収率80%のアミン化合物A27を得た。
5−ブロモ−6−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.2−0.26(m,2H)、0.15−0.21(m,2H)、1.5−1.15(m,1H)、3.25−3.3(m,2H)、3.7(q,2H)、7.3(t,1H)、8.0(s,1H)、8.35(s,1H)、8.4(br s,1H)。LCMS:計算値:388.20、実測値:390.10(M+2H)+。
アンモニアによるブロモの置換のための一般的な手順
化合物A27(1当量)を密封管内に移し、NH4OH水溶液(10体積)およびCuCl(0.5当量)によって室温で処理した。反応混合物を110℃で5時間撹拌した。反応の完了をTLCによって監視し、反応塊を濃縮し、NH3を除去した。残留物を酢酸エチルで処理し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、アミンを得た。
化合物A27(1当量)を密封管内に移し、NH4OH水溶液(10体積)およびCuCl(0.5当量)によって室温で処理した。反応混合物を110℃で5時間撹拌した。反応の完了をTLCによって監視し、反応塊を濃縮し、NH3を除去した。残留物を酢酸エチルで処理し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、アミンを得た。
以下の化合物を上の手順に従って同様に調製した:
5−アミノ−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.38(d,2H)、0.57(d,2H)、1.21−1.3(m,1H)、3.63(q,2H)、4.19(d,2H)、5.42(s,2H)、7.19(s,1H)、7.73(s,1H)、8.5(t,1H)。LCMS:計算値:325.31、実測値:326.00(M+H)+。
5−アミノ−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
5−アミノ−N−(1−シアノシクロプロピル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O)δ:0.3−0.35(m,2H)、0.5−0.5(m,2H)、1.2−1.3(m,5H)、4.2(d,2H)、7.2(s,1H)、7.8(s,1H)。
5−アミノ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.6−1.7(m,1H)、1.95−2.05(m,1H)、2.6−2.7(m,1H)、3.5−3.8(m,6H)、4.14−4.35(m,2H)、5.5(s,2H)、7.18(s,1H)、7.72(s,1H)、8.5(t,1H);ESMS:計算値:355.33、実測値:354.30(M−)−。
5−アミノ−6−エトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.32(t,3H)、3.62(q,2H)、4.35(q,2H)、5.42(s,2H)、7.12(s,1H)、7.72(s,1H)、8.46(t,1H);ESMS:計算値:299.27、実測値:298.23(M−H)−。
5−アミノ−6−モルホリノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.06(m,4H)、3.6−3.7(m,2H)、4.73(m,4H)、5.3(s,2H)、7.26(s,1H)、7.92(s,1H)、8.5(t,1H)。LCMS:計算値:340.32、実測値:341.22(M+H)+。
5−アミノ−6−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3−スルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.2(m,2H)、0.42(m,2H)、1.04−1.12(m,1H)、3.24(t,2H)、3.46−3.6(m,2H)、5.2(s,2H)、6.45(t,1H)、6.91(s,1H)、7.75(s,1H)、8.16(t,1H)。LCMS:計算値:324.32、実測値:325.10(M+H)+。
以下の化合物を方法A(スキーム1)における一般的な手順に従って同様に調製した:
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン−3−スルホンアミド(197):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.42(d,2H)、0.62(d,2H)、1.35−1.40(m,1H)、3.65−3.80(m,2H)、4.35(d,2H)、7.38(s,1H)、7.56(s,2H)、8.10(s,1H)、8.20(s,1H)、8.61(s,1H)、8.78(t,1H)、8.88(s,1H)、9.95(s,1H)。LCMS:C19H18F6N4O4Sについての計算値:512.43、実測値:513.10(M+H)+。
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン−3−スルホンアミド(197):
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−(オキセタン−3−イル)−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン−3−スルホンアミド(198):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.40(d,2H)、0.60(d,2H)、1.30−1.42(br s,1H)、4.20−4. 60(m,7H)、7.38(s,1H)、7.60(s,2H)、8.10(d,2H)、8.50
−8.80(m,3H)、9.92(s,1H)。LCMS:C20H21F3N4O5Sについての計算値:486.46、実測値:487.3(M+H)+。
−8.80(m,3H)、9.92(s,1H)。LCMS:C20H21F3N4O5Sについての計算値:486.46、実測値:487.3(M+H)+。
6−エトキシ−N−(オキセタン−3−イル)−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン−3−スルホンアミド(199):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.42(t,3H)、4.20−4.62(m,7H)、7.36(s,1H)、7.55(s,2H)、8.0−8.20(m,2H)、8.50−8.85(m,3H)、9.90(s,1H)。LCMS:C18H19F3N4O5Sについての計算値:460.43、実測値:461.25(M+H)+。
N−(1−シアノシクロプロピル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン−3−スルホンアミド(200):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.40(d,2H)、0.60(d,2H)、1.20−1.35(m,4H)、1.42(s,1H)、4.39(d,2H)、7.42(s,1H)、7.58(s,2H)、8.10(s,1H)、8.22(s,1H)、8.64(s,1H)、8.90(s,1H)、9.22(s,1H)、9.95(s,1H)。LCMS:C21H20F3N5O4Sについての計算値:495.47、実測値:496.35(M+H)+。
6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン−3−スルホンアミド(201):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.62−1.80(m,1H)、2.0−2.15(m,1H)、2.70−2.82(m,1H)、3.60−3.74(m,4H)、3.75−3.90(m,2H)、4.35(t,1H)、4.50(t,1H)、7.38(s,1H)、7.58(s,2H)、8.05(s,1H)、8.20(s,1H)、8.45(s,1H)、8.75(s,1H)、8.85(s,1H)、9.90(s,1H)。LCMS:C20H20F6N4O5Sについての計算値:542.45、実測値:543.30(M+H)+。
6−エトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ウレイド)ピリジン−3−スルホンアミド(202):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.26(t,3H)、3.62−3.75(m,2H)、4.45−4.60(m,2H)、7.10(d,1H)、7.40(d,1H)、7.82(br s,1H)、8.24(s,1H)、8.55(d,1H)、8.78(t,1H)、8.90(s,1H)、10.54(s,1H)。LCMS:C16H15F6N5O4Sについての計算値:487.39、実測値:487.95(M+)。
6−モルホリノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン−3−スルホンアミド(203):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:3.15−3.25(br s,
4H)、3.65−3.90(m,6H)、7.36(d,1H)、7.50−7.62(br s,2H)、8.05(s,1H)、8.20(s,1H)、8.38(s,1H)、8.65(s,1H)、8.80(br s,1H)、9.82(s,1H)。LCMS:C19H19F6N5O4Sについての計算値:527.44、実測値:528.15(M+H)+。
4H)、3.65−3.90(m,6H)、7.36(d,1H)、7.50−7.62(br s,2H)、8.05(s,1H)、8.20(s,1H)、8.38(s,1H)、8.65(s,1H)、8.80(br s,1H)、9.82(s,1H)。LCMS:C19H19F6N5O4Sについての計算値:527.44、実測値:528.15(M+H)+。
6−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピリジン−3−スルホンアミド(204):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.25(d,2H)、0.45(d,2H)、1.10−1.20(m,1H)、3.20−3.30(m,2H)、3.55−3.70(m,2H)、6.98(t,1H)、7.32(d,1H)、7.50−7.65(m,2H)、7.95(s,1H)、8.05(s,1H)、8.22(d,2H)、8.40(t,1H)、9.25(s,1H)。LCMS:C19H19F6N5O3Sについての計算値:511.44、実測値:512.30(M+H)+。
ウレアスルホンアミドの合成のための一般的な手順
以下の化合物を、適切な塩化スルホニルおよびアミンを用いて、スキーム1における化合物A2の合成のための順序と同様に調製した。
2−メチル−5−ニトロ−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.65(s,3H)、7.0−7.16(m,3H)、7.2−7.3(m,2H)、7.66(d,1H)、8.32(d,1H)、8.55(s,1H)、10.7(s,1H)。
2−メチル−5−ニトロ−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
N−(2−クロロフェニル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:2.66(s,3H)、7.2−7.34(m,3H)、7.4(d,1H)、7.72(d,1H)、8.18(m,2H)、10.47(s,1H)。
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ:2.66(s,3H)、7.02−7.12(m,3H)、7.25(t,1H)、7.72(d,1H)、8.36(d,1H)、8.57(s,1H)、11.0(s,1H)。
N−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.63(s,3H)、6.6(d,2H)、6.83(d,2H)、7.54(d,1H)、8.22(d,1H)、8.53(s,1H)。
アリール−ニトロ化合物の触媒還元のための一般的な手順:
完全に脱気してN2でパージしたスルホンアミドの溶液(1当量)、MeOH中の5%のPd/C(10%重量比)を水素(1気圧)で水素化した。一晩室温で撹拌後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをMeOHでさらに洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60〜120メッシュ、5:5、EtOAc−ヘキサン)によって精製し、アニリン生成物を得た。
完全に脱気してN2でパージしたスルホンアミドの溶液(1当量)、MeOH中の5%のPd/C(10%重量比)を水素(1気圧)で水素化した。一晩室温で撹拌後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、パッドをMeOHでさらに洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60〜120メッシュ、5:5、EtOAc−ヘキサン)によって精製し、アニリン生成物を得た。
5−アミノ−2−メチル−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.36(s,3H)、5.32(s,2H)、6.5(d,1H)、6.92−7.08(m,4H)、7.16−7.23(m,3H)、10.12(br s,1H)。LCMS:計算値:262.33、実測値:263.00(M+H)+。
2−メチル−N−フェニル−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(206):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.23(s,3H)、6.98(t,1H)、7.01(d,2H)、7.14−7.34(m,4H)、7.44−7.60(m,3H)、7.92(s,1H)、8.12(s,1H)、9.00(d,2H)、10.30(s,1H)。LCMS:C21H18F3N3O3Sについての計算値:449.45、実測値:472.25(M+Na)+。
2−メチル−N−フェニル−5−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(207):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.98(t,1H)、7.01(d,2H)、7.18−7.26(m,3H)、7.52(d,1H)、7.59−7.65(m,4H)、8.12(s,1H)、9.04(s,1H)、10.39(s,1H)。LCMS:C21H18F3N3O3Sについての計算値:449.45、実測値:472.30(M+Na)+。
N−フェニル−3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)ベンゼ
ンスルホンアミド(208):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.42(s,3H)、6.98(t,1H)、7.15−7.31(m,5H)、7.52−7.58(m,3H)、8.05(s,1H)、8.82(s,1H)、8.98(s,1H)、10.39(s,1H)。LCMS:C21H18F3N3O4Sについての計算値:465.45、実測値:466.30(M+H)+。
ンスルホンアミド(208):
以下の化合物を、6の合成のための方法A(スキーム1)における手順と同様に調製した:
N−(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−(3−(3(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(221):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.5(s,3H)、7.00−7.14(m,2H)、7.15−7.39(m,4H)、7.4−7.5(m,1H)、7.5−7.7(m,2H)、7.85−7.9(m,1H)、8.0−8.1(m,1H)。LCMS:C21H17ClF3N3O3Sについての計算値:483.89、実測値:484.05(M+H)+。
N−(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−(3−(3(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(221):
N−(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(222):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.6(s,3H)、7.0−7.3(m,5H)、7.5−7.7(m,5H)、8.1(d,1H)。LCMS:C21H17ClF3N3O3Sについての計算値:483.89、実測値:506.25(M+Na)+。
N−(4−クロロフェニル)−2−メチル−5−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(225):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.59(s,3H)、7,1(d,2H)、7.19−7.28(m,5H)、7.5−7.6(m,3H)、8.07(s,1H)。LCMS:C21H17ClF3N3O4Sについての計算値:499.89、実測値:550.25(M+H)+。
N−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(304):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.5(s,3H)、7.6(d,2H)、7.89(d,2H)、7.2−7.35(m,2H)、7.48(t,1H)、7.59−7.65(m,2H)、7.8−7.9(m,2H);HPLC純度:96.41%、LCMS:C21H18F3N3O4Sについての計算値:465.45、実測値:487.95(M+Na)+。
N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−6−イル)−2−メチル−5−(3−(3(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(315):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.51(s,3H)、4.16(s,4H)、6.50−6.65(m,3H)、7.20−7.38(m,2H)、7.44(t,1H)、7.57−7.65(m,2H)、7.84(d,2H)。LCMS:C23H20F3N3O5Sについての計算値:507.48、実測値:508(M+H)+。
N−(1H−インドール−6−イル)−2−メチル−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(316):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.58(s,3H)、6.31(s,1H)、6.7(d,1H)、7.1−7.4(m,5H)、7,48(t,1H)、7.6(d,2H)、7.89(s,1H)、7.98(s,1H)。LCMS:C23H19F3N4O3Sについての計算値:488.48、実測値:511.25(M+Na)+。
N−(1H−インドール−7−イル)−2−メチル−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(317):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.5(s,3H)、6.32(s,1H)、6.8(d,1H)、7.17−7.3(m,5H)、7.43(t,1H)、7.56(d,1H)、7.84(d,1H)、7.8(s,1H)、7.85(s,1H)。LCMS:C23H19F3N4O3Sについての計算値:488.48、実測値:511.00(M+Na)+。
N−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−7−イル)−2−メチル−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(319):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.6(s,3H)、7.22−7.4(m,4H)、7.45(t,1H)、7.52−7.66(m,3H)、7.87(s,1H)、8.3(s,1H)、9.1(s,1H)。LCMS:C22H18F3N5O3Sについての計算値:489.47、実測値:490.25(M+H)+。
2−メチル−N−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(320):
LCMS:C23H20F3N5O3Sについての計算値:503.50、実測値:504.05(M+H)+。
N−(3−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−5−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(324):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.59(s,3H)、6.56(d,1H)、6.6(s,1H)、6.99(t,1H)、7.08(d,1H)、7.52−7.68(m,6H)、8.08(s,1H)。LCMS:C21H18F3N3O4Sについての計算値:465.45、実測値:466.35(M+H)+。
化合物A32の調製のための一般的な手順:
丸底フラスコを化合物A2(1当量)およびアミン(2当量)で充填した。結果として得た混合物を90℃まで無希釈で加熱して、TLCによって監視した。反応の完了後、混合物をシリカゲル上に吸着し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物A32を得た。
丸底フラスコを化合物A2(1当量)およびアミン(2当量)で充填した。結果として得た混合物を90℃まで無希釈で加熱して、TLCによって監視した。反応の完了後、混合物をシリカゲル上に吸着し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物A32を得た。
4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロ−N−フェニルベンゼンスルホンア
ミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.06−7.2(m,4H)、7.25−7.3(m,2H)、7.46(s,1H)、7.86(d,1H)、7.96(s,1H)、8.15(d,1H)、8.48(s,1H)、10.68(br s,1H)。LCMS:計算値:344.35、実測値:345.10(M+H)+。
ミド
N−シクロプロピル−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.35−0.4(m,2H)、0.45−0.55(m,2H)、2.15−2.25(m,1H)、5.52(br s,1H)、7.10(s,1H)、7.65(d,1H)、7.7(s,1H)、8.22(d,1H)、8.5(s,1H)。
N−シクロプロピル−4−モルホリノ−3−ニトロベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.34−0.4(m,2H)、0.45−0.51(m,2H)、2.08−2.15(m,1H)、3.11−3.2(m,4H)、3.66−3.75(m,4H)、7.43(d,1H)、7.85(d,1H)、7.95(s,1H)、8.2(s,1H)。
以下の化合物を、スキーム1における中間体4の合成のための手順に従って同様に調製した。
3−アミノ−N−フェニル−4−(フェニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:計算値:339.41、実測値:340.50(M+H)+。
3−アミノ−N−フェニル−4−(フェニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
3−アミノ−N−シクロプロピル−4−モルホリノベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.35−0.48(m,4H)、2.0−2.08(m,1H)、2.8−2.88(m,4H)、3.72−3.8(m,4H)、5.2(s,2H)、6.95−7.05(m,2H)、7.12(s,1H)、7.62(br s,1H)。
以下の化合物を、スキーム1における方法Aに従って化合物A6として同様に調製した。N−フェニル−4−(フェニルアミノ)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(340):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:6.9−7.05(m,5H)、7.1−7.4(m,9H)、7.45(t,1H)、7.59(d,1H)、7.9(s,1H)、8.2(s,1H)。ESMS C26H21F3N4O3Sについての計算値:526.53、実測値:527.44(M++1)。
4−(メチル(フェニル)アミノ)−N−フェニル−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(341):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.13(s,3H)、6.62(d,2H)、6.8(t,1H)、7.02(t,1H)、7.1−7.3(m,8H)、7.32−7.52(m,3H)、7.83(s,1H)、8.8(s,1H)。ESMS C27H23F3N4O3Sについての計算値:540.56、実測値:541.84(M+H)+。
4−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−フェニル−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(342):
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.1(t,1H)、7.15−7.61(m,10H)、7.85(s,1H)、7.9(s,1H)、8.2(s,1H)、8.6(s,1H)。LCMS:C23H18F3N5O3Sについての計算値:501.48、実測値:502.3(M+H)+。
N−シクロプロピル−4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(345):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.4−0.6(m,4H)、2.1−2.2(m,1H)、7.2(s,1H)、7.3(d,1H)、7.4−7.6(m,5H)、7.79−8.0(m,2H)、8.15(m,2H)、8.61(s,1H)、9.6(s,1H)。LCMS:C20H18F3N5O3Sについての計算値:465.45、実測値:465.96(M+H)+。
N−シクロプロピル−4−モルホリノ−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(348):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.4−0.5(m,4H)、2.1(m,1H)、2.82−2.9(m,4H)、3.8−3.9(m,4H)、7.38(m,2H)、7.42(m,1H)、7.5−7.61(m,2H)、7.85(s,1H)、8.1(s,1H)、8.3(s,1H)、8.6(s,1H)、10.0(s,1H)。LCMS:C21H23F3N4O4Sについての計算値:484.49、実測値:485.30(M+H)+。
N−シクロプロピル−4−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−3−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ベンゼンスルホンアミド(349):
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.35−0.52(m,4H)、2.0(t,2H)、2.15(m,1H)、3.1−3.2(m,4H)、3.8−3.9(m,4H)、7.3−7.4(m,3H)、7.5−7.62(m,2H)、7.8(s,1H)、8.02(s,1H)、8.2(s,1H)、8.45(s,1H)、9.85(s,1H)。LCMS:C22H25F3N4O4Sについての計算値:498.52、実測値:499.20(M+H)+。
実施例2:IDH1m(R132HまたはR132C)阻害剤のためのインビトロアッセイ
アッセイを体積76μlのアッセイ緩衝液(150mMのNaCl、10mMのMgCl2、20mMのトリスpH7.5、0.03%のウシ血清アルブミン)において、標準384−ウェルプレート内で次のように実施した:25μlの基質混合物(8μMのNADPH、2mMのaKG)に1μlの試験化合物をDMSOにおいて添加した。プレートを短時間遠心分離して、次いで、25μlの酵素混合物(0.2μg/mlのIDH1 R132H)を添加して、続いて、短時間遠心分離し、100RPMで振とうした。反応物を50分間室温でインキュベートし、次いで、25μlの検出混合物(30μMのレサズリン、36μg/ml)を添加し、混合物を5分間室温でさらにインキュベートした。レゾルフィンへのレサズリンの変換をEx544 Em590c/o590で蛍光分光法によって検出した。
アッセイを体積76μlのアッセイ緩衝液(150mMのNaCl、10mMのMgCl2、20mMのトリスpH7.5、0.03%のウシ血清アルブミン)において、標準384−ウェルプレート内で次のように実施した:25μlの基質混合物(8μMのNADPH、2mMのaKG)に1μlの試験化合物をDMSOにおいて添加した。プレートを短時間遠心分離して、次いで、25μlの酵素混合物(0.2μg/mlのIDH1 R132H)を添加して、続いて、短時間遠心分離し、100RPMで振とうした。反応物を50分間室温でインキュベートし、次いで、25μlの検出混合物(30μMのレサズリン、36μg/ml)を添加し、混合物を5分間室温でさらにインキュベートした。レゾルフィンへのレサズリンの変換をEx544 Em590c/o590で蛍光分光法によって検出した。
表1および2に記載の式(I)の代表的な化合物をこのアッセイにおいて試験し、結果を下表4に記載する。表4で使用されるとき、「A」は、IC50≦1.0μMでのIDH1 R132Hに対する阻害活性を指し、「B」は、IC50が1.0μM〜10.0μMでのIDH1 R132Hに対する阻害活性を指し、「C」は、IC50≧10.0μMでのIDH1 R132Hに対する阻害活性を指す。
実施例2B:IDH1m(R132HまたはR132C)阻害剤についての細胞アッセイ
細胞(HT1080またはU87MG)を、10%のFBS、1倍のペニシリン/ストレプトマイシン、および500ug/mLのG418(U87MG細胞中にのみ存在する)を含有するDMEMにおいて、T125フラスコ内で増殖させる。それらをトリプシンによって収集し、10%のFBSを有するDMEMにおいて100μl/ウェル、5000細胞/ウェルの密度で96ウェル白色底プレート内に播種する。カラム1および12内には細胞を置かない。細胞を5%のCO2中で、一晩37℃でインキュベートする。次の日、試験化合物を2倍の最終濃度で作り、100μlを各細胞ウェルに添加する。DMSOの最終濃度は0.2%であり、DMSO対照ウェルをG列にプレーティングする。次いで、プレートをインキュベーター内に48時間置く。48時間で100μlの媒体を各ウェルから除去し、LC−MSによって2−HG濃度について分析する。細胞プレートをさらに24時間インキュベーターに再度置く。化合物添加後72時間で、10mL/プレートのPromegaのCell Titer Glo試薬を解凍して混合する。細胞プレートをインキュベーターから除去して、室温まで平衡化させる。次いで、100μlのPromegaのCell Titer Glo試薬を媒体の各ウェルに添加する。次いで、細胞プレートをオービタルシェーカー上に10分間置いて、室温で20分間放置することを可能にする。次いで、500msの積分時間で発光についてプレートを読み取る。
細胞(HT1080またはU87MG)を、10%のFBS、1倍のペニシリン/ストレプトマイシン、および500ug/mLのG418(U87MG細胞中にのみ存在する)を含有するDMEMにおいて、T125フラスコ内で増殖させる。それらをトリプシンによって収集し、10%のFBSを有するDMEMにおいて100μl/ウェル、5000細胞/ウェルの密度で96ウェル白色底プレート内に播種する。カラム1および12内には細胞を置かない。細胞を5%のCO2中で、一晩37℃でインキュベートする。次の日、試験化合物を2倍の最終濃度で作り、100μlを各細胞ウェルに添加する。DMSOの最終濃度は0.2%であり、DMSO対照ウェルをG列にプレーティングする。次いで、プレートをインキュベーター内に48時間置く。48時間で100μlの媒体を各ウェルから除去し、LC−MSによって2−HG濃度について分析する。細胞プレートをさらに24時間インキュベーターに再度置く。化合物添加後72時間で、10mL/プレートのPromegaのCell Titer Glo試薬を解凍して混合する。細胞プレートをインキュベーターから除去して、室温まで平衡化させる。次いで、100μlのPromegaのCell Titer Glo試薬を媒体の各ウェルに添加する。次いで、細胞プレートをオービタルシェーカー上に10分間置いて、室温で20分間放置することを可能にする。次いで、500msの積分時間で発光についてプレートを読み取る。
実施例3:IDH2酵素および細胞アッセイ
酵素アッセイ。化合物を、補因子枯渇アッセイを通してIDH2 R140Q阻害活性についてアッセイした。化合物を酵素と共に事前インキュベートし、次いで、反応物をNADPHおよびα−KGの添加によって開始し、補因子および基板の両方の消化の時間に対して線形であることが以前示された条件下で60分間前進することを可能にした。反応を、第2の酵素であるジアホラーゼ、対応する基質であるレサズリンの添加によって停止した。ジアホラーゼは、NADPHのNADPへの付随酸化と共にレサズリンを高い蛍光レゾルフィンに還元し、両者は、利用可能な補因子プールを枯渇させ、かつ容易に検出されたフルオロフォアの定量的な産生に渡る特定の期間後に残る補因子の量の定量化を促進にすることによって、IDH2反応を停止する。
酵素アッセイ。化合物を、補因子枯渇アッセイを通してIDH2 R140Q阻害活性についてアッセイした。化合物を酵素と共に事前インキュベートし、次いで、反応物をNADPHおよびα−KGの添加によって開始し、補因子および基板の両方の消化の時間に対して線形であることが以前示された条件下で60分間前進することを可能にした。反応を、第2の酵素であるジアホラーゼ、対応する基質であるレサズリンの添加によって停止した。ジアホラーゼは、NADPHのNADPへの付随酸化と共にレサズリンを高い蛍光レゾルフィンに還元し、両者は、利用可能な補因子プールを枯渇させ、かつ容易に検出されたフルオロフォアの定量的な産生に渡る特定の期間後に残る補因子の量の定量化を促進にすることによって、IDH2反応を停止する。
具体的には、384−ウェルプレートの12ウェルの各々に1μlの化合物希釈系列を置き、続いて、1.25μg/mlのIDH2 R140Qを含有する40μlの緩衝剤(50mMのリン酸塩カリウム、pH7.5、150mMのNaCl、10mMのMgCl2、10%のグリセロール、0.05%のウシ血清アルブミン、2mMのβ−メルカプトエタノール)を添加した。次いで、化合物を1時間室温で酵素と共にインキュベートして、その後、上に記載される緩衝剤において50μMのNADPHおよび6.3mMのα−KGを含有する10μlの基板混合物の添加でIDH2反応を開始した。室温でさらに1時間のインキュベーション後、反応を停止し、残りのNADPHを、25μlの停止混合物(36μg/mlのジアホラーゼ酵素および60μMのレサズリン、緩衝剤中)の添加によって、レサズリンからレゾルフィンへの変換を介して測定した。1分間のインキュベーション後、プレートをEx544/Em590でプレート読み取り器において読み取った。
表1および表2に記載の式(I)の代表的な化合物をこのアッセイで試験し、結果を下表5に記載する。表5で使用されるとき、「D」として示される値は、100nM未満のIC50を表し、「E」として示される値は、100nM〜1μMのIC50を表し、「F」として示される値は、1μM〜10μMを超えるIC50を表し、「G」として示される値は、10μMを超えるIC50を表す。
実施例3B:U87MG pLVX−IDH2 R140Q−新しい細胞に基づくアッセイ。細胞を、10%のFBS、1倍のペニシリン/ストレプトマイシン、および500μg/mLのG418を含有するDMEMにおいてT125フラスコ内で増殖させる。それらをトリプシンによって収集し、10%のFBSを有するDMEMにおいて100μl/ウェル、5000細胞/ウェルの密度で96ウェル白色底プレート内に播種した。カラム1および12内には細胞をプレーティングしない。細胞を5%のCO2中で、一晩37℃でインキュベートする。次の日、化合物を2倍の濃度で作成し、100μlを各細胞ウェルに添加する。DMSOの最終濃度は0.2%であり、DMSO対照ウェルをG列にプレーティングする。次いで、プレートをインキュベーター内に48時間置く。48時間で100μlの媒体を各ウェルから除去し、LC−MSによって2−HG濃度について分析する。細胞プレートをさらに24時間インキュベーターに再度置く。化合物添加後72時間で、10mL/プレートのPromegaのCell Titer Glo試薬を解凍して混合する。細胞プレートをインキュベーターから除去して、室温まで平衡化させる。次いで、100μlの試薬を媒体の各ウェルに添加する。次いで、細胞プレートをオービタルシェーカー上に10分間置いて、次いで、室温で20分間放置することを可能にする。次いで、500msの積分時間で発光についてプレートを読み取る。
いくつかの実施形態のいくつかの態様をこのように説明してきたが、種々の変更、修正、および改善を当業者が容易に思いつくであろうことを理解すべきである。そのような変更、修正、および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の趣旨および範囲内にあることが意図される。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的とする。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(I):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、
各R 1 が、独立して、水素またはC 1−6 アルキルであり、
L 1 が、結合またはC 1−6 アルキレンであり、
A 1 が、C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
A 2 が、C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
L 2 が、結合または−NR 5 −であり、
各R 2 が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 チオアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル−OH、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−NO 2 、−C(O)−O−C 1−6 アルキル、−S(O) 2 −NH−アリール、−S(O) 2 −C 1−6 アルキル、または−S(O)−C 1−6 アルキルであり、各々前記アリール部分がR 6 の0〜3個の出現で置換され得、
R 3 が、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R 6 の0〜3個の出現で置換され得、
各R 4 が、独立して、ハロ、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 チオアルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)−C 1−6 アルキル、−S(O) 2 −C 1−6 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R 5 )−C 1−6 アルキル、または−N(R 5 )−アリールであり、
各R 5 が、独立して、水素またはC 1−6 アルキルであり、
各R 6 が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 3−8 シクロアルキル、シアノ、NO 2 、−CO 2 H、−C(O)−C 1−6 アルキル、−S(O) 2 −C 1−6 アルキル、−O−S(O) 2 −C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 アルキル−C(O)OH、−O−C 1−6 アルキル−C(O)−O−C 1−6 アルキル、−N(R 5 )−C(O)−C 1−6 アルキル、−N(R 5 )−C 1−6 アルキル−C(O)−O−C 1−6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR 6 部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R 7 が、独立して、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 3−8 シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C 1−6 アルキル、−S(O) 2 −C 1−6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
nが、0、1、2、3、または4であり、
L 1 が結合であるとき、A 1 および隣接するN(R 1 )が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
L 2 が結合であるとき、R 3 がヘテロシクリルであり、但し、
(1)L 1 が結合であり、L 2 が結合であり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してパラであるとき、R 3 は1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L 2 が−N(R 5 )−(式中、R 5 はHである)であり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメチルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してパラであるとき、R 3 はメチルではなく、
(3)L 2 が−N(R 5 )−であり、R 5 がHであり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメチルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してオルトであるとき、R 3 はメチルではなく、
(4)L 2 が−N(R 5 )−であり、R 5 がHであり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメトキシであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してオルトであるとき、R 3 はシクロプロピルではなく、
(5)L 1 が結合であり、A 1 がフェニルであり、L 2 が−N(R 5 )−(式中、R 5 はHである)であり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してオルトであるとき、R 3 は、R 6 の0〜3個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L 2 が結合であり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH 2 CF 3 であり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してオルトであるとき、R 3 は1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
(項2)
前記化合物が式(II):
の化合物であり、
式中、
XがCHまたはNであり、
L 1 、L 2 、A 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L 1 が結合であり、L 2 が結合であり、XがCHであり、R 4 がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してパラであるとき、R 3 は1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L 2 が−N(R 5 )−(式中、R 5 はHである)であり、XがCHであり、R 4 がメチルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してパラであるとき、R 3 はメチルではなく、
(3)L 2 が−N(R 5 )−であり、R 5 がHであり、XがCHであり、R 4 がメチルであり、かつR 4 が前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R 3 はメチルではなく、
(4)L 2 が−N(R 5 )−であり、R 5 がHであり、XがCHであり、R 4 がメトキシであり、かつR 4 が前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R 3 はシクロプロピルではなく、
(5)L 1 が結合であり、A 1 がフェニルであり、L 2 が−N(R 5 )−(式中、R 5 はHである)であり、XがCHであり、R 4 がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR 4 が前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R 3 は、R 6 の0〜3個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L 2 が結合であり、XがCHであり、R 4 がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH 2 CF 3 であり、かつR 4 が、前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R 3 は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、上記項1に記載の化合物。
(項3)
前記化合物が式(III):
の化合物であり、
式中、X、A 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、およびnが、式(II)で定義される通りであるが、
但し、
(1)XがCHであり、R 4 がメチルであるとき、R 3 はメチルではなく、
(2)XがCHであり、R 4 がメトキシであるとき、R 3 はシクロプロピルではなく、
(3)A 1 がフェニルであり、XがCHであり、R 4 がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであるとき、R 3 はR 6 の0〜3個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、かつ
(4)が、N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、上記項1に記載の化合物。
(項4)
前記化合物が式(IV):
の化合物であり、
式中、L 1 、L 2 、A 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L 1 が結合であり、L 2 が結合であり、R 4 がメトキシ、Cl、F、またはメチルであるとき、R 3 は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L 2 が−N(R 5 )−(式中、R 5 はHである)であり、R 4 がメチルであるとき、R 3 はメチルではなく、
(3)が、N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、および
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、上記項1に記載の化合物。
(項5)
前記化合物が表1から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項6)
前記化合物が表2から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項7)
上記項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項8)
癌の治療に有用な第2の治療剤をさらに含む、上記項7に記載の組成物。
(項9)
IDH2変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記IDH2変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらし、上記項7の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項10)
前記IDH2変異が、IDH2 R140QまたはR172K変異である、上記項9に記載の方法。
(項11)
前記IDH2変異が、IDH2 R140Q変異である、上記項10に記載の方法。
(項12)
前記癌が、膠芽腫(または神経膠腫)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、急性骨髄性白血病(AML)、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)である、上記項11に記載の方法。
(項13)
IDH1変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記IDH1変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらし、上記項7の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項14)
前記IDH1変異がIDH1 R132HまたはR132C変異である、上記項13に記載の方法。
(項15)
前記癌が、患者における神経膠腫(膠芽腫)、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、大腸癌から選択される、上記項14に記載の方法。
(項16)
癌の前記治療に有用な第2の治療剤を、それを必要とする前記患者に投与することをさらに含む、上記項9〜15に記載の方法。
(項1)
式(I):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、
各R 1 が、独立して、水素またはC 1−6 アルキルであり、
L 1 が、結合またはC 1−6 アルキレンであり、
A 1 が、C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
A 2 が、C 3−8 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
L 2 が、結合または−NR 5 −であり、
各R 2 が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 チオアルコキシ、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 ハロアルコキシ、C 1−6 アルキル−OH、アリール、アラルキル、アリールオキシ、−NO 2 、−C(O)−O−C 1−6 アルキル、−S(O) 2 −NH−アリール、−S(O) 2 −C 1−6 アルキル、または−S(O)−C 1−6 アルキルであり、各々前記アリール部分がR 6 の0〜3個の出現で置換され得、
R 3 が、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、その各々が、R 6 の0〜3個の出現で置換され得、
各R 4 が、独立して、ハロ、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 チオアルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)−C 1−6 アルキル、−S(O) 2 −C 1−6 アルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロシクリル、−N(R 5 )−C 1−6 アルキル、または−N(R 5 )−アリールであり、
各R 5 が、独立して、水素またはC 1−6 アルキルであり、
各R 6 が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、C 1−6 アルコキシ、C 3−8 シクロアルキル、シアノ、NO 2 、−CO 2 H、−C(O)−C 1−6 アルキル、−S(O) 2 −C 1−6 アルキル、−O−S(O) 2 −C 1−6 アルキル、−O−C 1−6 アルキル−C(O)OH、−O−C 1−6 アルキル−C(O)−O−C 1−6 アルキル、−N(R 5 )−C(O)−C 1−6 アルキル、−N(R 5 )−C 1−6 アルキル−C(O)−O−C 1−6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または隣接するR 6 部分が、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
各R 7 が、独立して、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 3−8 シクロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、−NHC(O)−C 1−6 アルキル、−S(O) 2 −C 1−6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
nが、0、1、2、3、または4であり、
L 1 が結合であるとき、A 1 および隣接するN(R 1 )が、一緒になって複素環式環を形成することができ、かつ
L 2 が結合であるとき、R 3 がヘテロシクリルであり、但し、
(1)L 1 が結合であり、L 2 が結合であり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してパラであるとき、R 3 は1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L 2 が−N(R 5 )−(式中、R 5 はHである)であり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメチルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してパラであるとき、R 3 はメチルではなく、
(3)L 2 が−N(R 5 )−であり、R 5 がHであり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメチルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してオルトであるとき、R 3 はメチルではなく、
(4)L 2 が−N(R 5 )−であり、R 5 がHであり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメトキシであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してオルトであるとき、R 3 はシクロプロピルではなく、
(5)L 1 が結合であり、A 1 がフェニルであり、L 2 が−N(R 5 )−(式中、R 5 はHである)であり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してオルトであるとき、R 3 は、R 6 の0〜3個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L 2 が結合であり、A 2 がフェニルであり、R 4 がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH 2 CF 3 であり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してオルトであるとき、R 3 は1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
(項2)
前記化合物が式(II):
の化合物であり、
式中、
XがCHまたはNであり、
L 1 、L 2 、A 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L 1 が結合であり、L 2 が結合であり、XがCHであり、R 4 がメトキシ、Cl、F、またはメチルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してパラであるとき、R 3 は1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L 2 が−N(R 5 )−(式中、R 5 はHである)であり、XがCHであり、R 4 がメチルであり、かつR 4 が前記N(R 1 )C(O)N(R 1 )部分に対してパラであるとき、R 3 はメチルではなく、
(3)L 2 が−N(R 5 )−であり、R 5 がHであり、XがCHであり、R 4 がメチルであり、かつR 4 が前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R 3 はメチルではなく、
(4)L 2 が−N(R 5 )−であり、R 5 がHであり、XがCHであり、R 4 がメトキシであり、かつR 4 が前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R 3 はシクロプロピルではなく、
(5)L 1 が結合であり、A 1 がフェニルであり、L 2 が−N(R 5 )−(式中、R 5 はHである)であり、XがCHであり、R 4 がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであり、かつR 4 が前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R 3 は、R 6 の0〜3個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、
(6)L 2 が結合であり、XがCHであり、R 4 がメチル、メトキシ、エトキシ、Cl、OH、テトラヒドロ−2−フラニルメチルアミノ、4−メチル−ピペラジニル、4−エチル−ピペラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、または−OCH 2 CF 3 であり、かつR 4 が、前記N(H)C(O)N(H)部分に対してオルトであるとき、R 3 は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、または4−メチル−1−ピペリジニルではなく、かつ
(7)が、N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレア、
N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、上記項1に記載の化合物。
(項3)
前記化合物が式(III):
の化合物であり、
式中、X、A 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、およびnが、式(II)で定義される通りであるが、
但し、
(1)XがCHであり、R 4 がメチルであるとき、R 3 はメチルではなく、
(2)XがCHであり、R 4 がメトキシであるとき、R 3 はシクロプロピルではなく、
(3)A 1 がフェニルであり、XがCHであり、R 4 がメチル、メトキシ、Cl、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルであるとき、R 3 はR 6 の0〜3個の出現で任意に置換されるドデシルまたはフェニルではなく、かつ
(4)が、N−ブチル−4−メトキシ−3−[[[[4−[6−(4−モルホリニルメチル)−3−ピリジニル]−1−ナフタレニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−[3−[2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ]プロピル]−4−クロロ−3−[[[(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(ジエチルアミノ)−3−[[[(4−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[6−[[4−[ビス(2−シアノエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]イミノ]−3,4−ジシアノ−5−(トリフルオロメチル)−6H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−クロロ−N−ヘキサデシル−ベンゼンスルホンアミド、
3−[[[[4−[[4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−メチルフェニル]メチレン]−2−フェニル−4H−イミダゾール−5−イル]アミノ]カルボニル]アミノ]−N−ヘキサデシル−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
3,3’−[(3,7−ジクロロ−5−オキソ−1H,5H−ジイミダゾ[1,2−a:2’,1’−d][1,3,5]トリアジン−2,8−ジイル)ビス(イミノカルボニルイミノ)]ビス[N−[3−(ドデシロキシ)プロピル]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−[2−(ジエチルアミノ)−5−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)−ウレア、
N−[2−メチル−5−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N’−(3,5,7−トリメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]dec−1−イル)−ウレア、
N−(4−クロロフェニル)−N’−[5−(4−モルホリニルスルホニル)−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−ウレア、および
N−[2−クロロ−5−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]フェニル]−N’−(4−ニトロフェニル)−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、上記項1に記載の化合物。
(項4)
前記化合物が式(IV):
の化合物であり、
式中、L 1 、L 2 、A 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、およびnが、式(I)で定義される通りであるが、
但し、
(1)L 1 が結合であり、L 2 が結合であり、R 4 がメトキシ、Cl、F、またはメチルであるとき、R 3 は、1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、N−モルホリニル、またはN−アゼパニルではなく、
(2)L 2 が−N(R 5 )−(式中、R 5 はHである)であり、R 4 がメチルであるとき、R 3 はメチルではなく、
(3)が、N’−[4−エトキシ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−(4−メチルシクロヘキシル)−ウレア、
N−[5−クロロ−3−[[[[4−クロロ−3−[(ドデシルアミノ)スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシフェニル]−アセトアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]−アミノ]−カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−ピリジニウム、
N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]−カルボニル]−アミノ]−2−(1−ピペリジニル)−ベンゼンスルホンアミド、
2−クロロ−N−(4−エトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
2−(ジエチルアミノ)−N−(2−メトキシフェニル)−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
N−(3−クロロフェニル)−2−メチル−5−[[[[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−ベンゼンスルホンアミド、
4−ブチル−1−[3−[[[[4−クロロ−3−[[[4−(2−ホルミルヒドラジニル)フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]プロピル]−3,5−ジメチル−塩化ピリジニウム、
N’−[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、
N’−[4−メトキシ−3−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−N−メチル−N−[(2−メチル−5−チアゾリル)メチル]−ウレア、および
N−[3−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)スルホニル]−4−メチルフェニル]−N’−[1−メチル−1−[3−(1−メチルエテニル)フェニル]エチル]−ウレアから選択される化合物ではないことを条件とする、上記項1に記載の化合物。
(項5)
前記化合物が表1から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項6)
前記化合物が表2から選択される、上記項1に記載の化合物。
(項7)
上記項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項8)
癌の治療に有用な第2の治療剤をさらに含む、上記項7に記載の組成物。
(項9)
IDH2変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記IDH2変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらし、上記項7の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項10)
前記IDH2変異が、IDH2 R140QまたはR172K変異である、上記項9に記載の方法。
(項11)
前記IDH2変異が、IDH2 R140Q変異である、上記項10に記載の方法。
(項12)
前記癌が、膠芽腫(または神経膠腫)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、急性骨髄性白血病(AML)、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫(NHL)である、上記項11に記載の方法。
(項13)
IDH1変異の存在を特徴とする癌を治療する方法であって、前記IDH1変異が、患者におけるα−ケトグルタル酸塩からR(−)−2−ヒドロキシグルタル酸塩へのNAPH依存性還元を触媒する前記酵素の新たな能力をもたらし、上記項7の組成物を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む、方法。
(項14)
前記IDH1変異がIDH1 R132HまたはR132C変異である、上記項13に記載の方法。
(項15)
前記癌が、患者における神経膠腫(膠芽腫)、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、大腸癌から選択される、上記項14に記載の方法。
(項16)
癌の前記治療に有用な第2の治療剤を、それを必要とする前記患者に投与することをさらに含む、上記項9〜15に記載の方法。
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- 明細書に記載の発明。
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