JP2015193633A - Ｉｄｈ変異体をもつことを特徴とする癌治療用の治療的活性化合物 - Google Patents

Ｉｄｈ変異体をもつことを特徴とする癌治療用の治療的活性化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】癌の治療に有用な化合物および該化合物を含む組成物を提供すること。【解決手段】癌の治療に有用な化合物および該化合物を含む組成物が本明細書に記載される。化合物および組成物を用いて、アルファヒドロキシルネオ活性をもつイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異体（例えばＩＤＨＩｍまたはＩＤＨ２ｍ）を調節し得る。本発明の特定の実施形態によれば、対象に、特定の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、ＩＤＨ変異を有することを特徴とする癌を治療する方法が提供される。【選択図】なし

Description

優先権の主張
本出願は、２００９年１２月９日に出願された米国特許出願番号第６１／２８５，１２２号および２０１０年３月１２日に出願された米国特許出願番号第６１／３１３，５３２号からの優先権を主張し、これらの各々がその全体を引用により本明細書に組み込まれる。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨとしても知られる）は、クエン酸回路に関与する酵素である。ＩＤＨは、クエン酸回路の第３段階に触媒作用を及ぼす：イソクエン酸の酸化的脱炭酸、すなわちＮＡＤ＋をＮＡＤＨに変換すると同時にアルファ−ケトグルタル酸（α−ケトグルタル酸またはα−ＫＧ）およびＣＯ２を生成する。これはイソクエン酸（第２級アルコール）のオキサロコハク酸（ケトン）への酸化、次いでβ−カルボキシル基のケトンへの脱炭酸を含む２段階工程であり、アルファ−ケトグルタル酸を形成する。当該酵素の別のアイソフォームが同様の反応に触媒作用を及ぼし、この反応はクエン酸回路に関連していないが、サイトソル及びミトコンドリアおよびペルオキシソームでおこなわれ、共同因子としてＮＡＤ＋の代わりにＮＡＤＰ＋を用いる。
新活性がＩＤＨ変異体に関連することおよび該新活性の生成物が癌細胞で有意に上昇し得ることもまた、発見されている。理論に束縛されるものではないが、新活性生成物、例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧの生成と排出とのバランスが疾患において重要であると考えられている。新活性変異体は新活性生成物のレベルを増加させ得るが、他の工程、例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧの場合、２ＨＧの例えば２ＨＧデヒドロゲナーゼによる酵素分解は新活性生成物のレベルを減少させる。誤ったバランスは疾患に関連する。したがって、アルファヒドロキシル新活性をもつＩＤＨ変異体の調節因子の必要性が今なお存在する。
本明細書では化合物、組成物（例えば医薬組成物）及び癌の治療方法を記載する。該化合物及び該組成物は、αヒドロキシル新活性を有するイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異体（例えばＩＤＨ１ｍ又はＩＤＨ２ｍ）を調節するために使われうる。また、本明細書では本発明の化合物又は組成物を含むキットも記載する。
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む化合物及び／又は医薬組成物又は薬剤的に許容しうる塩を本明細書で開示し、

Ｗ，Ｘ，Ｙ及びＺは、ＣＨ又はＮから独立して選択され；
Ｂ及びＢ１は独立して水素、アルキルから独立して選択され、又は互いに結合される炭素と共にカルボニル基を形成し；
ＱはＣ＝Ｏ又は二酸化硫黄（ＳＯ２）であり；
Ｄ及びＤ１は一つの結合、酸素又は、ＮＲＣから独立して選択され；
Ａはアリール又はヘテロアリールであり各々は０〜３個のＲ２で置換され；
Ｒ１はアルキル，アシル，シクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキル，シクロアルキルアルキル，アラルキル及びヘテロアラルキルから独立して選択され；各々は０〜３個のＲｄで任意に置換され得；
Ｒ２それぞれはハロ，ヒドロキシ，ハロアルキル，アリール，ヘテロアリール，アルキル，−ＮＲｃＲｃ‘，アルキル−ＮＲｃＲｃ’，−ＯＲａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ‘，シクロアルキル，ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキル，シクロアルキルアルキル，アラルキル又はヘテロアラルキルから独立して選択され;
Ｒ３それぞれはハロ，ハロアルキル，アルキル，アルケニル，アルキニル，ヘテロシクリル及び−ＯＲａから独立して選択され、又は２つの隣接するＲ３（ｎが２のとき）が互いに結合される炭素と共に任意に置換されるヘテロシクリルを形成し；
Ｒａそれぞれはアルキル，アルコキシ，アルキルアルコキシ，アルキルアルコキシルアルコキシ，アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ，アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及びハロアルキルから独立して選択され;
Ｒｂそれぞれは独立してアルキルであり；
Ｒｃ及びＲｃ‘はそれぞれ水素，アルキル，アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ及びアルケニルから独立して選択され;
Ｒｄはそれぞれハロ,ハロアルキル，アルキル，ニトロ，シアノ及び−ＯＲａから独立し
て選択され、又は２つのＲｄが互いに結合される炭素と共に任意に置換されるヘテロシクリルを形成し；
ｎは０，１又は２であり；
ｈは０，１，２であり；及び
ｇは０，１又は２である。
ある態様では、細胞増殖に関する障害、例えば、前癌障害又は癌である被験者を治療する方法を含み、前記方法は本明細書記載の化合物又は組成物［例えば、式（Ｉ）の化合物］、例えば本明細書記載の化合物の治療上有効な量を、被験者に投与することを含む。別の態様では、被験者内で酸尿症、例えば２−ヒドロキシグルタル酸酸尿症を治療する方法を含む。細胞増殖に関する障害は体性対立遺伝子例えば、前選択した対立遺伝子、又はＩＤＨ（例えばＩＤＨ１又はＩＤＨ２）の変異対立遺伝子によって特徴付けされ、変異ＩＤＨ（例えばＩＤＨ１又はＩＤＨ２），新活性を有する酵素をコードする。
本明細書で使用するとき、新活性とはαヒドロキシ新活性のことを意味する。新活性及びαヒドロキシ新活性は本明細書で交互に使われる。αヒドロキシ新活性とはαケトンをαヒドロキシに転換する能力である。実施形態では、αヒドロキシ新活性は還元補助因子、例えばＮＡＤＰＨ又はＮＡＤＨへ進む。実施形態では、αヒドロキシ新活性は２ＨＧ新活性である。２ＨＧ新活性は、本明細書で使用するとき、αケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸（時々本明細書では２ＨＧと呼ぶ）、例えばＲ−２−ヒドロキシグルタル酸（時々本明細書ではＲ−２ＨＧと呼ぶ）に変換する能力のことを意味する。
一つの実施形態では、本明細書記載の該化合物［例えば式（Ｉ）の化合物］又は組成物は新活性生成物、例えば２ＨＧ，例えばＲ−２ＨＧのレベルを結果として低くする。
一つの実施形態では、本明細書記載の該化合物［例えば式（Ｉ）の化合物］又は組成物はＩＤＨの新活性のレベル、例えばＩＤＨ１又はＩＤＨ２、例えば２ＨＧの新活性のレベルを減じる。
一つの実施形態では、本明細書記載の該化合物［例えば式（Ｉ）の化合物］又は組成物はＩＤＨ（例えばＩＤＨ１又はＩＤＨ２）の変異体の新活性を有する変異体の生成物のレベルを減じ、例えば２ＨＧ（例えばＲ−２ＨＧ）のレベルを減じる。
一つの実施形態では、本明細書記載の該化合物［例えば式（Ｉ）の化合物］は具体的にはＩＤＨ（例えばＩＤＨ１又はＩＤＨ２）の新活性、例えば２ＨＧ新活性を阻害し、又は野生型活性とＩＤＨの（例えばＩＤＨ１又はＩＤＨ２）新活性の双方を、又は例えば２ＨＧ新活性を阻害する。
一つの実施形態では、ＩＤＨはＩＤＨ１であり、及び新活性は２ＨＧ新活性である。２ＨＧ新活性に関連するＩＤＨ１における変異として、残渣１３２（例えばＲ１３２Ｈ又はＲ１３２Ｃ）が挙げられる。
αヒドロキシ新活性、例えば２ＨＧ新活性に関連する他のＩＤＨ１変異として、残基７１での変異、例えば残基７１でのＶａｌ（Ｖ７１Ｉ）以外を有する突然変異が挙げられる。
αヒドロキシ新活性、例えば２ＨＧ新活性に関連する他のＩＤＨ１変異として、残基１００での変異、例えば残基１００でのＡｒｇ以外を有する変異、及び残基１０９での変異、例えば残基１０９でのＡｒｇ以外を有する変異が挙げられる。
一つの実施形態では、ＩＤＨはＩＤＨ２であり及びＩＤＨ２の新活性は２ＨＧ新活性である。２ＨＧ新活性に関連するＩＤＨ２における変異として、残基１７２での突然変異が挙げられる。２ＨＧ新活性に関連するＩＤＨ２における変異として、残基１４０での突然変異が挙げられる。
本明細書記載の治療方法は新活性の遺伝子型又は表現型を評価することを含みうる。試料を獲得し及び分析する方法、および被験者におけるインビボ分析、本明細書の他で記載の、例えば「試料及び／又は被験者の評価方法」と称された節は、該方法と組み合わされうる。
一つの実施形態では、治療前又は治療後に、該方法として、増殖，大きさ，重さ，侵襲性，ステージ，及び細胞増殖に関する障害の他の表現型が挙げられる。
一つの実施形態では、治療前又は治療後に、該方法として、ＩＤＨ（例えばＩＤＨ１又はＩＤＨ２），新活性遺伝子型（例えば２ＨＧ遺伝子型）又は新活性表現型（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧの表現型）を評価することが挙げられる。２ＨＧ遺伝子型を評価することは、新活性（例えば２ＨＧ新活性）を有するＩＤＨ１又はＩＤＨ２変異、例えば新活性（例えば２ＨＧ新活性）を有する本明細書記載の変異が存在するかどうかを特定することを含みうる。本明細書で用いられる新活性表現型（例えば２ＨＧ表現型，Ｒ−２ＨＧ表現型）は、新活性生成物（いわゆるαヒドロキシル新活性生成物）のレベル、例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ，新活性のレベル（例えば２ＨＧ新活性）、又は新活性を有する変異体ＩＤＨ酵素のレベル、例えば２ＨＧ新活性（又は付随するｍＲＮＡ）のことを意味する。評価は本明細書記載の方法によりなされうる。
一つの実施形態では、被験者は、細胞に関する障害が新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）により特徴付けられるのかを特定するために、治療前又は治療後に評価される。
一つの実施形態では、被験者における癌（例えば神経膠腫）又は脳腫瘍は、画像及び／又は分光学的分析、例えば磁気共鳴に基づく分析、例えばＭＲＩ及び／又はＭＲＳにより、治療前又は治療後に、癌（例えば神経膠腫）又は脳腫瘍がαヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の存在により特徴付けられるかを特定するために分析されうる。
一つの実施形態では、例えば、被験者，又は被験者からの試料の直接的な検査又は評価、又は被験者、ＩＤＨ（例えばＩＤＨ１又はＩＤＨ２）遺伝子型、αヒドロキシ新活性生成物、例えば被験者，細胞増殖に関する障害により特徴付けられる細胞（例えば癌細胞）の２ＨＧ，Ｒ−２ＨＧ表現型について、同様の情報を受け取ることにより評価することを含む。［ＤＮＡ配列、免疫解析、存在有無の評価、又はαヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ，Ｒ−２ＨＧ）のレベル、分光分析（例えば磁気共鳴に基づく分析，ＭＲＩ及びＭＲＳ測定）、血清又は脊髄流体解析、又は外科的材料、例えば質量分析法により、評価はなされうる。］実施形態では、この情報は、増殖に関する障害、例えば癌、がαヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ，Ｒ−２ＨＧ）によって特徴付けられることを特定し又は確認するために用いられる。実施形態では、この情報は細胞増殖に関する障害、例えば癌が、本明細書記載のＩＤＨ（例えばＩＤＨ１又はＩＤＨ２）対立遺伝子、例えば変異を有するＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１３２でのＨｉｓ又はＣｙｓ，又は残基１７２又は残基１４０での突然変異を有するＩＤＨ２対立遺伝子によって特徴付けられることを特定し又は確認するために用いられる。
一つの実施形態では、治療の開始前及び・又は開始後に、被験者を選択し、診断士し又は予知するために、阻害剤を選択するために、又は疾患の治療又は進行に対する反応を評価するために、被験者を明細書記載の方法、例えば存在有無，分布，又はαヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）を分析することにより評価し、又は監視する。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は中枢神経系（ＣＮＳ）の腫瘍、例えば神経膠腫，白血病、例えば急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ），急性リンパ性白血病（ＡＬＬ），Ｂ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ），Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ），前立腺癌，又は脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群であり、及び評価は、存在有無，αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）のレベル；又は存在有無，分布，又は新活性（例えば２ＨＧ新活性）のレベル，ＩＤＨ１又はＩＤＨ２のレベル，変異体タンパク質の評価である。
一つの実施形態では、治療の開始前又は開始後に、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ新活性），ＩＤＨ１の残基１３２での変異体以外又はＩＤＨ２の残基１４０又は１７２の変異体以外に関連するＩＤＨ変異体の遺伝子型が特定される。
一つの実施形態では、αヒドロキシ新活性、例えば２ＨＧ新活性、例えば残基１００又は１０９でのＡｒｇ以外を有する変異体に関連するＩＤＨ１の残基１００又は１０９でのＩＤＨ１変異体の存在は、影響を受ける細胞からの遺伝子ＤＮＡ又はｃＤＮＡを配列決定することにより特定される。
一つの実施形態では、該障害は固形腫瘍以外である。一つの実施形態では、該障害は、診断又は治療の時点で、壊死の部分がない腫瘍である。一つの実施形態では、該障害は、少なくとも３０，４０，５０，６０，７０，８０又は９０％の腫瘍細胞がＩＨＤ、例えばＩＤＨ１、例えばＩＤＨ２，診断又は治療の時点で、２ＨＧ新活性を有する変異体を保有する腫瘍である。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は癌、例えば、αヒドロキシ新活性、例えば２ＨＧ新活性，例えばＲ−２ＨＧ新活性，例えば本明細書記載の変異体を有するＩＤＨ１体性変異体によって特徴付けられる本明細書記載の腫瘍である。一つの実施形態では、該腫瘍は、同じ種類の疾患のない細胞と比較すると、αヒドロキシ新活性生産物、例えば２ＨＧ，例えばＲ−２ＨＧの増加したレベルによって特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、αヒドロキシ新活性、例えば２ＨＧ，例えばＲ−２ＨＧの不必要な、いわゆる増加したレベルによって特徴付けられる癌に基づいて、神経膠腫を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は、ＣＮＳの腫瘍（例えば神経膠腫）であり、該腫瘍はαヒドロキシ新活性、例えば２ＨＧ新活性，例えば本明細書記載の変異体を有するＩＤＨ１体性変異体によって特徴付けられる。神経膠腫として、星細胞系腫瘍，乏突起膠細胞系腫瘍，乏突起星細胞系腫瘍，未分化星状細胞腫，グリオブラストーマが挙げられる。一つの実施形態では、腫瘍は、同じ種類の疾患のない細胞と比較すると、αヒドロキシ新活性、例えば２ＨＧ，例えばＲ−２ＨＧの増加したレベルによって特徴付けられる。例えば、一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基１３２でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１をコードする。例えば、該対立遺伝子は、Ｈｉｓ，Ｓｅｒ，Ｃｙｓ，Ｇｌｙ，Ｖａｌ，Ｐｒｏ又はＬｅｕ，又は配列番号：１（図１も参照のこと）の配列記載の、残基１３２でのＹａｎ ｅｔ ａｌ．に記載される任意の残基をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１３２でのＨｉｓを有するＩＤＨ１をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１３２でのＳｅｒを有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子はヌクレオチド部３９４でのＡ（又はＣ以外のヌクレオチド）又は、ヌクレオチド部３９５でのＡ（又はＧ以外のヌクレオチド）を有する。一つの実施形態では、該対立遺伝子は配列番号：２の配列記載のＣ３９４Ａ又はＧ３９５Ａ変異体である。
一つの実施形態では、該方法は神経膠腫を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１３２（配列番号：１）でのＨｉｓ又はＣｙｓを有するＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１３２（配列番号：１）でのＨｉｓ又はＣｙｓを有するＩＤＨ１対立遺伝子によって特徴付けられる癌に基づいて、神経膠腫を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基７１でのＶａｌ、例えばＶ７１Ｉ以外を有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、該方法は、神経膠腫を有する被験者を選択することを含み、該癌は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基７１（配列番号：１）でのＩｌｅを有するＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基７１（配列番号：１）でのＩｌｅを有するＩＤＨ１対立遺伝子によって特徴付けられる癌に基づいて、神経膠腫を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基１０９でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、該方法は神経膠腫を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１００でのＡｒｇ以外のＩＤＨ１対立遺伝子又は残基１０９でのＡｒｇ以外のＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１００でのＡｒｇ以外又は残基１０９でのＡｒｇ以外のＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる癌に基づいて、神経膠腫を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、該方法は、αヒドロキシ新活性組成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の不必要な、いわゆる増加したレベルにより特徴付けられる癌を基本として、神経膠腫を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は局在的であり、又は転移性の前立腺癌（例えば前立腺腺癌）であり、該癌はαヒドロキシ新活性組成物（例えば２ＨＧ新活性、又は例えば本明細書記載の変異体）を有するＩＤＨ１体性変異体によって特徴付けられる。一つの実施形態では、該癌は同じ種類の疾患のない細胞と比較すると、αヒドロキシ新活性、例えば２ＨＧ，例えばＲ−２ＨＧの増加したレベルによって特徴付けられる。
例えば、一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基１３２でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１をコードする。例えば、該対立遺伝子は、配列番号：１の配列（図１も参照のこと）に記載の、Ｈｉｓ，Ｓｅｒ，Ｃｙｓ，Ｇｌｙ，Ｖａｌ，Ｐｒｏ又はＬｅｕ又は残基１３２でのＫａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１２５：３５３−３５５に記載された任意の塩基をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１３２でのＨｉｓ又はＣｙｓを有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は、ヌクレオチド部３９４でのＴ（又はＣ以外のヌクレオチド）、又はヌクレオチド部３９５でのＡ（又はＧ以外のヌクレオチド）を有する。一つの実施形態では、該対立遺伝子は配列番号：２の配列に記載のＣ３９４Ｔ又はＧ３９５Ａ突然変異体である。
一つの実施形態では、前立腺癌（例えば前立腺腺癌）を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１３２（配列番号：１）でのＨｉｓ又はＣｙｓを有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１３２（配列番号：２）でのＨｉｓ又はＣｙｓを有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる癌に基づいて、前立腺癌（例えば前立腺腺癌）を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基７１でのＶａｌ（例えばＶ７１Ｉ）以外を有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、該方法は前立腺癌を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基７１（配列番号：１）でのＩｌｅを有するＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基７１（配列番号：１）でのＩｌｅを有するＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる癌に基づいて、前立腺癌を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基１００でのＡｒｇ以外又は残基１０９でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、該方法は前立腺癌を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１００でのＡｒｇ以外又は残基１０９でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる。
一つの実施形態では、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１００でのＡｒｇ以外、又は残基１０９でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる癌に基づいて、前立腺癌を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、該方法は、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の不必要な、いわゆる増加したレベルによって特徴付けられる癌を基本として、前立腺癌を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は血液癌、例えば白血病、例えば急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ），又は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）であり、血液癌はαヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ新活性、例えば本明細書記載の変異体）を有するＩＤＨ１体性変異体により特徴付けられる。一つの実施形態では、該癌は、同じ種類の疾患のない細胞と比較すると、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の増加したレベルにより特徴付けられる。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は急性リンパ芽球性白血病（例えば成人型又は小児型）であり、急性リンパ芽球性白血病［本明細書では急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）と呼ぶことがある］はＩＤＨ１体性変異体を有するαヒドロキシ新活性（例えば２ＨＧ新活性、例えば本明細書記載の変異体）により特徴付けられる。急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）は例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）又はＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）でありうる。一つの実施形態では、該癌は同じ種類の疾患のない細胞と比較すると、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の増加したレベルにより特徴付けられる。例えば、一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基１３２（配列番号：１）でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１である。例えば、該対立遺伝子は、配列番号：１（図１も参照のこと）の配列記載の、Ｈｉｓ，Ｓｅｒ，Ｃｙｓ，Ｇｌｙ，Ｖａｌ，Ｐｒｏ又はＬｅｕ，又は残基１３２でのＫａｎｇ ｅｔ ａｌ．に記載の任意の残基をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は、残基１３２でのＣｙｓを有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子はヌクレオチド部３９４でのＴ（又はＣ以外のヌクレオチド）を有する。一つの実施形態では、該対立遺伝子は配列番号：２の配列記載のＣ３９４Ｔ変異体である。
一つの実施形態では、該方法は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）又はＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ））を有する被験者を選択することを含み、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば配列番号：１の配列記載の残基１３２でのＣｙｓを有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば配列番号：１の配列記載の残基１３２でのＣｙｓを有するＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる癌に基づいて、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）［例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）又はＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）］を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基７１でのＶａｌ以外を有するＩＤＨ１、例えばＶ７１Ｉをコードする。
一つの実施形態では、該方法は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）［例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）又はＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）］を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基７１（配列番号：１）でのＩｌｅを有するＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基７１（配列番号：１）でのＩｌｅを有するＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる癌に基づいて、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）［例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）又はＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）］を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１は残基１００でのＡｒｇ以外又は残基１０９でのＡｒｇ以外のＩＤＨ１対立遺伝子を有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、該方法は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）［例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）又はＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）］を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１００でのＡｒｇ以外又は残基１０９でのＡｒｇ以外のＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１００でのＡｒｇ以外又は残基１０９でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる癌に基づいて、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）［例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）又はＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）］を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、該方法は、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の不必要な、いわゆる増加したレベルによって特徴付けられる癌に基づいて、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）［例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）又はＴ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）］を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は急性骨髄性白血病（成人型又は小児型）であり、急性骨髄性白血病［本明細書では急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）と呼ぶことがある］は、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ新活性、例えば本明細書記載の変異体）を有するＩＤＨ１体性変異体により特徴付けられる。一つの実施形態では、同じ種類の疾患のない細胞と比較すると、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の増加したレベルにより特徴付けられる。例えば、一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基１３２（配列番号：１）でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１である。例えば、該対立遺伝子は、配列番号：１（図１も参照のこと）の配列記載の、Ｈｉｓ，Ｓｅｒ，Ｃｙｓ，Ｇｌｙ，Ｖａｌ，Ｐｒｏ又はＬｅｕ，又は残基１３２でのＫａｎｇ ｅｔ ａｌ．記載の任意の残基をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１３２でのＣｙｓを有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子はヌクレオチド位置３９４でのＴ（又はＣ以外のヌクレオチド）を有する。一つの実施形態では、該対立遺伝子は配列番号：２の配列記載のＣ３９４Ｔ突然変異体である。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば配列番号：１の配列記載の残基１３２でのＣｙｓを有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１３２（配列番号：１）でのＣｙｓを有するＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる癌に基づいて、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、該方法は、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の不必要な、例えば増加したレベルにより特徴付けられる癌に基づいて、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基７１でのＶａｌ以外を有するＩＤＨ１、例えばＶ７１Ｉをコードする。
一つの実施形態では、該方法は急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基７１（配列番号：１）でのＩｌｅを有するＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基７１（配列番号：１）でのＩｌｅを有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる癌に基づいて、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基１００でのＡｒｇ以外又は残基１０９以外のＡｒｇを有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、該方法は急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１００でのＡｒｇ以外又は残基１０９でのＡｒｇ以外のＩＤＨ１対立遺伝子を有することにより特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１００でのＡｒｇ以外又は残基１０９でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１対立遺伝子をにより特徴付けられる癌に基づいて、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、該方法はさらに、ＮＲＡＳ又はＮＰＭｃ遺伝子に突然変異が存在する被験者を評価することを含む。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群であり、例えば脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群はαヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ新活性、例えば本明細書記載の変異体）を有するＩＤＨ１体性変異体を有することにより特徴付けられる。一つの実施形態では、該障害は、同じ種類の疾患のない細胞と比較すると、αヒドロキシ新活性、例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧの増加したレベルによって特徴付けられる。
例えば、一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基１３２（配列番号：１）でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１である。例えば該対立遺伝子はＨｉｓ，Ｓｅｒ，Ｃｙｓ，Ｇｌｙ，Ｖａｌ，Ｐｒｏ又はＬｅｕ，又は配列番号：１（図１も参照のこと）の配列記載のＫａｎｇ ｅｔ ａｌ．に記載の任意の残基をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１３２でのＣｙｓを有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１はヌクレオチド部３９４でのＴ（又はＣ以外のヌクレオチド）を有する。一つの実施形態では、該対立遺伝子は配列番号：２の配列に記載のＣ３９４Ｔ突然変異体である。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば配列番号：１の配列記載の残基１３２でのＣｙｓを有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１３２（配列番号：１）でのＣｙｓを有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる癌に基づいて、脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基７１でのＶａｌ（例えばＶ７１Ｉ）以外を有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、該方法は脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群を有する被験者を選択することを含み、該障害は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基７１（配列番号：１）でのＩｌｅを有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基７１（配列番号：１）でのＩｌｅを有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる癌に基づいて、脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１対立遺伝子は残基１００でのＡｒｇ以外又は残基１０９でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１をコードする。
一つの実施形態では、該方法は脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群を有する被験者を選択することを含み、該障害は本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１００でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１対立遺伝子，又は残基１０９でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ１対立遺伝子、例えば残基１００でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１対立遺伝子，残基１０９でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ１対立遺伝子により特徴付けられる癌に基づいて、脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の不必要な、いわゆる増加したレベルにより特徴付けられる癌に基づいて、脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は、αヒドロキシ新活性（例えば２ＨＧ新活性）に関連するＩＤＨ２の、突然変異体、又は前選択した対立遺伝子により特徴付けられる神経膠腫である。例えば、一つの実施形態では、ＩＤＨ２対立遺伝子は残基１７２でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ２をコードする。例えば、該対立遺伝子は、Ｌｙｓ，Ｇｌｙ，Ｍｅｔ，Ｔｒｐ，Ｔｈｒ，Ｓｅｒ，又は配列番号：４の配列（図２も参照のこと）記載の、残基１７２でのＹａｎ ｅｔ ａｌ．により記載される任意の残基をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１７２でのＬｙｓを有するＩＤＨ２をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１７２でのＭｅｔを有するＩＤＨ２をコードする。
一つの実施形態では、該方法は神経膠腫を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ２対立遺伝子、例えば残基１７２（配列番号：４）でのＬｙｓ又はＭｅｔを有するＩＤＨ２対立遺伝子により特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ２対立遺伝子、例えば残基１７２（配列番号：４）でのＬｙｓ又はＭｅｔを有するＩＤＨ２対立遺伝子により特徴付けられる癌に基づいて、神経膠腫を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、該方法は、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の不必要な、いわゆる増加したレベルにより特徴付けられる癌に基づいて、神経膠腫を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は前立腺癌、例えば前立腺腺癌であり、突然変異体、又はαヒドロキシ新活性（例えば２ＨＧ新活性）に関連するＩＤＨ２の、前選択した対立遺伝子により特徴付けられる。例えば、一つの実施形態では、ＩＤＨ２対立遺伝子は残基１７２でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ２をコードする。例えば、該対立遺伝子はＬｙｓ，Ｇｌｙ，Ｍｅｔ，Ｔｒｐ，Ｔｈｒ，Ｓｅｒ，又は、配列番号：４（図２も参照のこと）の配列記載の、残基１７２でのＹａｎ ｅｔ ａｌ．に記載される任意の残基をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１７２でのＬｙｓを有するＩＤＨ２をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１７２でのＭｅｔを有するＩＤＨ２をコードする。
一つの実施形態では、該方法は前立腺癌、例えば前立腺腺癌を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ２対立遺伝子、例えば残基１７２（配列番号：４）でのＬｙｓ又はＭｅｔを有するＩＤＨ２対立遺伝子により特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ２対立遺伝子、例えば残基１７２（配列番号：４）でのＬｙｓ又はＭｅｔを有するＩＤＨ２対立遺伝子により特徴付けられる癌に基づいて、前立腺癌、例えば前立腺腺癌を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の不必要な、いわゆる増加したレベルにより特徴付けられる癌に基づいて、前立腺癌、例えば前立腺腺癌を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ），Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）であり、突然変異体、又はαヒドロキシ新活性（例えば２ＨＧ新活性）に関連するＩＤＨ２の、前選択した対立遺伝子により特徴付けられる。例えば、一つの実施形態では、ＩＤＨ２対立遺伝子は残基１７２でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ２をコードする。例えば該対立遺伝子はＬｙｓ，Ｇｌｙ，Ｍｅｔ，Ｔｒｐ，Ｔｈｒ，Ｓｅｒ，又は、配列番号：４（図２も参照のこと）の配列記載の、残基１７２でのＹａｎ ｅｔ ａｌ．に記載される任意の残基をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１７２でのＬｙｓを有するＩＤＨ２をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１７２でのＭｅｔを有するＩＤＨ２をコードする。
一つの実施形態では、該方法は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ），Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ２対立遺伝子、例えば、残基１７２（配列番号：４）でのＬｙｓ又はＭｅｔを有するＩＤＨ２対立遺伝子を有することにより特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ２対立遺伝子、例えば、残基１７２（配列番号：４）でのＬｙｓ又はＭｅｔを有するＩＤＨ２対立遺伝子により特徴付けられる癌に基づいて、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ），Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、該方法はαヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の不必要な、いわゆる増加したレベルにより特徴付けられる癌に基づいて、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ），Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）であり、突然変異体、又はαヒドロキシ新活性（例えば２ＨＧ新活性）に関連するＩＤＨ２の、前選択した対立遺伝子により特徴付けられる。例えば、一つの実施形態では、ＩＤＨ２対立遺伝子は残基１７２でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ２をコードする。例えば、該対立遺伝子はＬｙｓ，Ｇｌｙ，Ｍｅｔ，Ｔｒｐ，Ｔｈｒ，Ｓｅｒ，又は配列番号：４（図２も参照のこと）の配列記載の、残基１７２でのＹａｎ ｅｔ ａｌ．に記載される任意の残基をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１７２でのＬｙｓを有するＩＤＨ２をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１７２でのＭｅｔを有するＩＤＨ２をコードする。
一つの実施形態では、該方法は骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ２対立遺伝子、例えば残基１７２（配列番号：４）でのＬｙｓ又はＭｅｔを有するＩＤＨ２対立遺伝子により特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ２対立遺伝子、例えば残基１７２（配列番号：４）でのＬｙｓ又はＭｅｔを有するＩＤＨ２対立遺伝子により特徴付けられる癌に基づいて、骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の不必要な、いわゆる増加したレベルにより特徴付けられる癌に基づいて、骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群であり、ＩＤＨ２の突然変異体、又は前選択した対立遺伝子により特徴付けられる。例えば、一つの実施形態では、ＩＤＨ２対立遺伝子は残基１７２でのＡｒｇ以外を有するＩＤＨ２をコードする。例えば、該対立遺伝子Ｌｙｓ，はＧｌｙ，Ｍｅｔ，Ｔｒｐ，Ｔｈｒ，Ｓｅｒ，又は配列番号：４（図２も参照のこと）の配列記載の、残基１７２でのＹａｎ ｅｔ
ａｌ．に記載される任意の残基をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１７２でのＬｙｓを有するＩＤＨ２をコードする。一つの実施形態では、該対立遺伝子は残基１７２でのＭｅｔを有するＩＤＨ２をコードする。
一つの実施形態では、該方法は脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群を有する被験者を選択することを含み、該癌は本明細書記載のＩＤＨ２対立遺伝子、例えば残基１７２（配列番号：４）でのＬｙｓ又はＭｅｔを有するＩＤＨ２対立遺伝子を有することにより特徴付けられる。
一つの実施形態では、該方法は、本明細書記載のＩＤＨ２対立遺伝子、例えば残基１７２（配列番号：４）でのＬｙｓ又はＭｅｔを有するＩＤＨ２対立遺伝子を有することにより特徴付けられる癌に基づいて、脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、該方法は、αヒドロキシ新活性生成物（例えば２ＨＧ、例えばＲ−２ＨＧ）の不必要な、いわゆる増加したレベルにより特徴付けられる癌に基づいて、脊髄形成異常又は骨髄異形成症候群を有する被験者を選択することを含む。
一つの実施形態では、新活性生成物は代謝物として作用する２ＨＧ（例えばＲ−２ＨＧ）である。別の実施形態では、新活性生成物は毒素、例えば発癌物質として作用する２ＨＧ（例えばＲ−２ＨＧ）である。
一つの実施形態では、本明細書記載の該方法は、結果として癌治療の他の公知の方法に関して副作用を減じることができる。
一つの実施形態では、ＩＤＨ１突然変異体として、残基７０での突然変異体［例えば残基７０でのＧｌｙ以外を有する突然変異体（例えばＧ７０Ｖ）］，残基１３０での突然変異体［例えば残基１３０でのＩｌｅ以外を有する突然変異体（例えばＩ１３０Ｍ）］，残基１３３での突然変異体［例えば残基１３３でのＨｉｓ以外を有する突然変異体（例えばＨ１３３Ｑ）］，残基１３５での突然変異体［例えば残基１３３でのＨｉｓ以外を有する突然変異体（例えばＨ１３３Ｑ）］，又は残基１７８での突然変異体［例えば残基１７８でのＶａｌ以外の残基を有する突然変異体（例えばＶ１７８Ｉ）］が挙げられ、このような突然変異体はαヒドロキシ新活性、例えば２ＨＧ新活性と関連する。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は甲状腺癌、線維肉腫、又はメラノーマがある。
本明細書記載の化合物及び組成物［例えば式（Ｉ）の化合物］及び本明細書記載の被験者を評価する方法は他の治療法、例えば当業者に公知の治療と組み合わせることができる。
一つの実施形態では、該方法は、被験者に第二の治療、例えば切除、化学療法剤の照射又は投与（例えばアルキル化剤の投与）を提供することを含む。第二の治療を施すこと（又は治療レベルを確立すること）を、開始又は阻害剤での治療に先行して（又は阻害剤の治療レベルの確立に先行して）に開始することができ、開始又は阻害剤での治療後に（又は阻害剤の治療レベルの確立後に）開始することができる。又は、例えば双方の治療レベルを同時に達成するために、阻害剤を同時に投与することができる。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害はＣＮＳ腫瘍、例えば神経膠腫であり、及び第二の治療は、放射線照射；アルキル化剤［例えばテモゾロミド、例えばＴｅｍｏａｄｅｒ（登録商標）］又はＢＣＮＵ；又はＨＥＲ１／ＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤［例えばエルロチニブ、例えばＴａｒｃｅｖａ（登録商標）］の一つ又は複数を投与することを含む。
例えば神経膠腫における第二の治療は、脳にＢＣＮＵ又はカルムスチンを移植、例えばＧｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウエハを移植すること含むことができる。
例えば神経膠腫における第二の治療は、イマチニブ、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）を投与することを含むことができる。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は前立腺癌があり、並びに第二の治療は、アンドロゲン除去；微小管スタビライザー（例えばドセタキセル、例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばミトキサントロン）の一つ又は複数を含む。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、例えばＢ細胞性急性リンパ性白血病（Ｂ−ＡＬＬ），Ｔ細胞性急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）であり、並びに第二の治療は以下の一つ又は複数を含む。ステロイド；微小管会合の阻害剤（例えばビンクリスチン）；アスパラギン（例えばアスパラギナーゼ）；アントラシクリン；又は抗代謝剤（例えばメトトレキサート、例えば髄腔内メトトレキサート，又は６−メルカプトプリン）の一つ又は複数を投与することを含む誘導期治療；
誘導期用の上記に挙げられる薬；抗代謝剤（例えばグアニン類似体、例えば６−チオグアニン）；アルキル化剤（例えばシクロホスファミド）；抗代謝剤（例えばＡｒａＣ又はシタラビン）；又はトポイソメラーゼＩの阻害剤、例えばエトポシド）の一つ又は複数を投与することを含む強化段階治療;
誘導期用又は強化段階治療用の上記に挙げられる薬の一つ又は複数を投与することを含む維持治療期治療。
一つの実施形態では、細胞増殖に関する障害は急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）であり、並びに第二の治療はトポイソメラーゼＩＩ（例えばダウノルビシン，イダルビシン，トポテカン，ミトキサントロン）；トポイソメラーゼＩの阻害剤（例えばエトポシド）；又は抗代謝剤（例えばＡｒａＣ又はシタラビン）の一つ又は複数を含む。
定義：
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の任意の基を意味する。
用語「アルキル」は、炭素原子の示された数を含む、直鎖又は分岐鎖でありうる炭化水素鎖を意味する。例えばＣ１−Ｃ１２アルキルは、該基が中に１から１２（両端値を含む）の含みうることを意味する。用語「ハロアルキル」は一つ又は複数の水素原子がハロにより置換されるアルキルを意味し、全ての水素がハロにより置換されている（例えばペルフルオロアルキル）アルキル部分を含む。アルキルは置換されてもよい。アルキルの好適な置換基として、制限はないが、ハロ，アルコキシ，ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３のようにペルフルオロアルコキシ），ヒドロキシ，カルボキシ，カルボン酸，シアノ，ニトロ，アミノ，アルキル，アミノ，ＳＯ３Ｈ，硫酸，リン酸，オキソ，チオキソ（例えばＣ＝Ｓ），イミノ（アルキル，アリール， アラルキル），Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ｎは０−２），Ｓ（Ｏ）ｎアリール（ｎは０−２），Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（ｎは０−２），Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（ｎは０−２），アミン（モノ−，ジ−，アルキル，シクロアルキル，アラルキル，ヘテロアラルキル，アリール， ヘテロアリール，及びその化合物）， エステル（アルキル，アラルキル，ヘテロアラルキル，アリール，ヘテロアリール），アミド（モノ−，ジ−，アルキル，アラルキル，ヘテロアラルキル，アリール，ヘテロアリール，及びその化合物），スルホンアミド（モノ−，ジ−，アルキル，アラルキル，ヘテロアラルキル，及びその化合物）を含む。
用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」はアルキル水素原子がアリール基により置換されるアルキル部分を意味する。アラルキルは一つ以上の水素原子がアリール基により置換されている基を含む。「アリールアルキル」又は「アラルキル」の例として、ベンジル，２−フェニルエチル，３−フェニルプロピル，９−フルオレニル，ベンズヒドリル，及びトリチル基が挙げられる。
用語「アルキレン」は二価アルキル、例えば−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。
用語「アルケニル」は２−１２個の炭素原子を含み及び一つを又は複数の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の例として、制限されないが、アリル，プロペニル，２−ブテニル，３−ヘキセニル及び３−オクテニル基が挙げられる。二重結合炭素の一つはアルケニル置換基の結合点であってもよい。用語「ア結合ルキニル」は２−１２の炭素原子を含み及び一つを又は複数の三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の例として、制限されないが、エチニル，プロパルギル及び３−ヘキシニルが挙げられる。三重結合炭素の一つはアルキニル置換基の結合点であってもよい。
用語「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」はそれぞれ−ＮＨ（アルキル）基及び−ＮＨ（アルキル）２基を意味する。用語「アラルキルアミノ」は−ＮＨ（アラルキル）基を意味する。用語「アルキルアミノアルキル」は（アルキル）ＮＨ−アルキル−基を意味し；用語「ジアルキルアミノアルキル」は（アルキル）２Ｎ−アルキル−基を意味する。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを意味する。用語「メルカプト」はＳＨ基を意味する。用語「チオアルコキシ」は−Ｓ−アルキル基を意味する。用語「チオアリールオキシ」は−Ｓ−アリール基を意味する。
用語「アラルキル」は、本明細書で使用するとき、アリール基（例えば芳香族基又は複素芳香族基）に置換されたアルキル基を意味する。
用語「アリール」は芳香族単環式、二環式、又は三環式炭化水素系を意味し、置換可能な環原子はいずれも（一つ又は複数の置換により）置換されることが可能である。アリール部分の例として、制限されないが、フェニル，ナフチル及びアントラセニルが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、３から１２の炭素を有する飽和単環式、二環式、三環式，又は多環式炭化水素基を含む。環原子のいずれも（例えば一つ又は複数の置換基により）置換される。前記シクロアルキルは縮合環を含むことができる。縮合環は共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例として、制限されないが、シクロプロピル，シクロヘキシル，メチルシクロヘキシル，アダマンチル，及びノルボニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子を、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子を、三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を有する完全に芳香族の５−８員の単環式，８−１２員の二環式，又は１１−１４員の三環式系を意味し、前記ヘテロ原子はＯ，Ｎ，又はＳ（例えば、単環式，二環式，又は三環式の場合にそれぞれＮ，Ｏ，又はＳから独立して選択される炭素原子及び１−３，１−６，又は１−９個のヘテロ原子）から選択される。環原子のいずれも（例えば一つ又は複数の置換基により）置換される。ヘテロアリールの結合点は一つ又は複数の前記ヘテロ原子を含む環上にある。
用語「ヘテロシクリル」は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子，二環式の場合は１−６個のヘテロ原子，三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を有する非芳香族の３−１０員の単環式，８−１２員の二環式，又は１１−１４員の三環式系を意味し、前記ヘテロ原子はＯ，Ｎ又はＳ（例えば単環式，二環式，又は三環式の場合にそれぞれ、Ｎ，Ｏ，又はＳの炭素原子及び１−３，１−６，又は１−９個のヘテロ原子）から選択される。ヘテロシクリルの結合点は一つ又は複数の前記ヘテロ原子を含む環上にある。ヘテロ原子はヘテロシクリル置換基の結合点であってもよい。環原子のいずれも（例えば一つ又は複数の置換基により）置換されることが可能である。ヘテロシクリル基は縮合環を含むことができる。縮合環は共通の炭素原子を共有する環である。ヘテロシクリルの例として、制限されないが、テトラヒドロフラニル，テトラヒドロピラニル，ピペリジニル，モルホリノ，ピロリニル，ピリミジニル，及びピロリジニルが挙げられる。
一つ又は複数のヘテロ原子を含む二環式及び三環式系、及び芳香族、非芳香族の環の双方は本発明の定義に記載のヘテロシクリル基と考えられる。
用語「飽和又は部分的飽和ヘテロシクリル」は少なくとも一つのヘテロ原子を含む非芳香族のシル酸構造を意味する。ヘテロシクリル基として、例えば、チオフェン，チアントレン，フラン，ピラン，イソベンゾフラン，クロメン，キサンテン，フェノキサチイン，ピロール，イミダゾール，ピラゾール，イソチアゾール，イソオキサゾール，ピリジン，ピラジン，ピリミジン，ピリダジン，インドリジン，イソインドール，インドール，インダゾール，プリン，キノリジン，イソキノリン，キノリン，フタラジン，ナフチリジン，キノキサリン，キナゾリン，シンノリン，プテリジン，カルバゾール，カルボリン，フェナントリジン，アクリジン，ピリミジン，フェナントロリン，フェナジン，フェナルサジン，フェノチアジン，フラザン，フェノキサジン，ピロリジン，オキソラン，チオラン，オキサゾール，ピペリジン，ピペラジン，モルホリン，ラクトン類，アゼチジノン類及びピロリジノン類のようなラクタム類，スルタム類，スルトン類が挙げられる。複素環は、上述のような置換基で一つ又は複数の位置で置換されることが可能である。置換基として、例えばハロゲン，アルキル，アラルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，ヒドロキシル，アミノ，ニトロ， スルフヒドリル，イミノ，アミド，リン酸，ホスホン酸，ホスフィン酸，カルボニル，カルボキシル，シリル，エーテル，アルキルチオ，スルホニル，ケトン，アルデヒド， エステル，ヘテロシクリル，芳香族又はヘテロ芳香族部分，−ＣＦ３，−ＣＮ等がある。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書で使用されるとき、ヘテロサイクル基置換されるアルキル基を意味する。
用語「シクロアルケニル」は、部分的に不飽和の，非芳香族の，環式，二環式，三環式，又は多環式の５から１２、好ましくは５から８の炭素を有する炭化水素基を意味する。不飽和炭素はシクロアルケニル置換基の結合点であってもよい。環原子のいずれも（例えば一つ又は複数の置換基により）置換されることが可能である。シクロアルケニル基は縮合環を含むことができる。縮合環は共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルケニル部分の例として、制限されないが、シクロヘキセニル，シクロヘキサジエニル，又はノルボルネニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子，二環式の場合は１−６個のヘテロ原子，三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を有する、部分的に不飽和の，非芳香族の５−１０員の単環式，８−１２員の二環式，又は１１−１４員の三環式系を意味し、前記ヘテロ原子はＯ，Ｎ又はＳ（例えば炭素原子、単環式，二環式，三環式の場合にそれぞれＮ，Ｏ又はＳの１−３個，１−６個の，又は１−９個のヘテロ原子）から選択される。不飽和炭素又はヘテロ原子はヘテロシクロアルケニル置換基の結合点であってもよい。環原子のいずれも（例えば一つ又は複数の置換基により）置換されることが可能である。ヘテロシクロアルケニル基は縮合環を含むことができる。縮合環は共通の炭素原子を共有する環である。ヘテロシクロアルケニルの例として、制限されないが、テトラヒドロピリジル及びジヒドロピラニルが挙げられる。
用語「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、本明細書で使用されるとき、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基を意味する。
用語「オキソ」は酸素原子を意味し、炭素に結合するときはカルボニルを、窒素に結合するときはＮ−酸化物を、硫黄に結合するときはスルホキシド又はスルホンを形成する。
用語「アシル」は、アルキルカルボニル，シクロアルキルカルボニル，アリールカルボニル，ヘテロシクリルカルボニル，又はヘテロアリールカルボニル置換基を意味し、いずれも（一つ又は複数の置換基により）さらに置換されうる。
用語「置換基」は、シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，アルケニル，アルキニル，ヘテロシクリル，ヘテロシクリルアルキル，ヘテロシクロアルケニル，シクロアルケニル，アリール，アラルキル，前記基のいずれの原子でのヘテロアリール又はヘテロアラルキル基上で「置換される」基を意味する。原子のいずれも置換されることが可能である。好適な置換基として、制限されないが、アルキル（例えばＣ１，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ７，Ｃ８，Ｃ９，Ｃ１０，Ｃ１１，Ｃ１２直鎖又は分岐鎖アルキル），シクロアルキル，ハロアルキル （例えばＣＦ３のようなペルフルオロアルキル），アリール，ヘテロアリール，アラルキル，ヘテロアラルキル，ヘテロシクリル，アルケニル，アルキニル，シクロアルケニル，ヘテロシクロアルケニル，アルコキシ，ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３のようなペルフルオロアルコキシ），ハロ，ヒドロキシ，カルボキシ，カルボン酸，シアノ，ニトロ，アミノ，アルキルアミノ，ＳＯ３Ｈ， 硫酸， リン酸，メチレンジオキシ（酸素が近隣の原子に結合される−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−），エチレンジオキシ，オキソ， チオキソ（例えばＣ＝Ｓ），イミノ（アルキル，アリール，アラルキル），Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ｎは０−２），Ｓ（Ｏ）ｎアリール（ｎは０−２），Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（ｎは０−２），Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（ｎは０−２），アミン（モノ−，ジ−，アルキル，シクロアルキル，アラルキル，ヘテロアラルキル，アリール，ヘテロアリール，及びその化合物），エステル（アルキル，アラルキル，ヘテロアラルキル，アリール， ヘテロアリール），アミド（モノ−，ジ−，アルキル，アラルキル，ヘテロアラルキル，アリール，ヘテロアリール，及びその化合物），スルホンアミド（モノ−，ジ−，アルキル，アラルキル，ヘテロアラルキル， 及びその化合物）が挙げられる。一つの態様では、基上の置換基は、独立して、前記置換基のいずれか一つ、又はいずれかのサブセットである。別の態様では、置換基はそれ自体が上述の置換基のいずれか一つで置換されることがありうる。
略語Ｍｅ，Ｅｔ，Ｐｈ，Ｔｆ，Ｎｆ，Ｔｓ，Ｍｓはそれぞれメチル，エチル，フェニル，トリフルオロメタンスルホニル，ノナフルオロブタンスルホニル，ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。当該分野の通常の技術を有する有機化学者により有用されている略語のより包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の初号に掲載され、このリストは、通常、タイトルＳｔａｎｄａｒｄ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓの表に表される。前記リストに含まれる略語、及び当該分野の通常の技術を有する有機化学者により有用されるすべての略語は、本明細書に援用される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
対象に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む、ＩＤＨ変異を有することを特徴とする癌を治療する方法：


（式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している炭素と一緒の場合、カルボニル基を形成し；
ＱはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり；
ＤおよびＤ１は独立して結合、酸素、またはＮＲｃから選択され；
Ａは０〜３個のＲ２でそれぞれ置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３が（ｎが２の場合）、それらと結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２である。
（項目２）
化合物が、以下の表に記載の化合物のいずれか１つから選択される、項目１に記載の方法：

（項目３）
前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩が医薬的に許容可能な担体と共に医薬に処方される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記化合物の投与前にＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｘ変異体対立遺伝子の存在について対象を評価する、項目１〜３のいずれか１つに記載の方法。
（項目５）
前記化合物の投与前に２ＨＧの上昇レベルの存在について対象を評価する、項目１〜３のいずれか１つに記載の方法。
（項目６）
癌治療の効力が治療中の対象の２ＨＧレベルを監視することを含む、項目１〜３のいずれか１つに記載の方法。
（項目７）
癌治療の効力が治療終了後の対象の２ＨＧレベルを監視することを含む、項目１〜３のいずれか１つに記載の方法。
（項目８）
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の、ＩＤＨ変異を有することを特徴とする癌の治療を必要とする対象で該癌を治療するための薬剤の製造での使用：


（式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＱはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり；
ＤおよびＤ１は独立して結合、酸素、またはＮＲｃから選択され；
Ａは０〜３個のＲ２でそれぞれ置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２が独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３が（ｎが２の場合）、それらと結合する炭素原子により共に結合して随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２である）。
（項目９）
式（Ｉｃ）の化合物：


（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、または炭素により共に結合する場合カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１は独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａが各々０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３（ｎが２の場合）がそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合する炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２であり；
ただし：
（１）Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれ独立してＣＨから選択され；
ＢおよびＢ１が、それらと結合している炭素と共に、カルボニル基を形成し；
各Ｒ３が独立してハロ、アルキル、および−ＯＲａから選択され；
（ｉｖ）ｈおよびｇはそれぞれ１であり；ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；Ｒ１はフェニルまたは単環ヘテロアリールであり、その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよい場合；
その場合Ａは非置換アルキル、非置換アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、またはアシルで随意に置換されたフェニルではない；
（ｖ）ｈおよびｇはそれぞれ１であり；ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；Ｒ１はアシルである場合；
その場合ｎは１であり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ３はＷと連結し、Ａはメチル、Ｆ、メトキシ、またはエトキシで置換されたフェニルではない；および
（ｖｉ）ｈおよびｇの和が３であり、Ｄが結合であり、Ｄ１がＮＨであり；Ｒ１はｏ−メトキシフェニルである場合；
その場合Ａは非置換アルキル、メトキシ、エトキシ、またはハロで置換されたフェニルではない；
（２）化合物はＮ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−［３−［［４−２−（メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−４−メチルフェニル］−スルファミドではない）。
（項目１０）
前記化合物が式（ＩＩ）の化合物である、項目９に記載の化合物：


（式中：
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１は独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａは各々の０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３（ｎが２の場合）が、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；および
ただし、ＢおよびＢ１が、それらと結合している炭素と共に、カルボニル基を形成し；
各Ｒ３が独立してハロ、アルキル、および−ＯＲａから選択され；
ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；および
Ｒ１はフェニルまたは単環ヘテロアリールであり、その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよい場合；
その場合Ａは非置換アルキル、非置換アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、またはアシルで随意に置換されたフェニルではない）。
（項目１１）
前記化合物が式（ＩＩＩ）の化合物である、項目９に記載の化合物：


（式中：
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、または、それらが結合している炭素と共の場合、カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１が独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａが各々０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して随意に０〜３個のＲｄにより置換されているアシルから選択され；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
Ｒ３はハロ、ハロアルキル、アルキル、または−ＯＲａであり；
各Ｒａは独立してアルキルおよびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は独立して水素、アルキル、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；および
ただし、ＢおよびＢ１が、それらと結合している炭素と共に、カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１が結合でありその他がＮＨである場合；
その場合Ａはメチル、フッ素、メトキシ、またはエトキシにより置換されたフェニルではない）。
（項目１２）
ＢおよびＢ１が、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニル基を形成する、請求項１１に記載の化合物
（項目１３）
Ｄが結合でありＤ１がＮＲｃである、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物が式（ＩＶ）の化合物である、項目９に記載の化合物：


（式中：
ＤおよびＤ１が独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａが各々０〜３個のＲ２で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して、その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよくヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
Ｒ３はアルキルであり；
各Ｒａは独立してアルキルおよびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は独立して水素、アルキル、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄが、それらが結合している炭素原子と共に、随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；および
ただし、Ｄが結合でＤ１がＮＨの場合、その場合Ａはメチルまたはメトキシで置換されたフェニルではない）。
（項目１５）
Ｄが結合でありＤ１がＮＲｃである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒｃが水素である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１が０〜３個のＲｄにより置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１８）
Ａが０〜３個のＲ２により置換されたフェニルである、項目１４に記載の化合物。
図１はＩＤＨ１のアミノ酸配列を示す（配列番号１）。 図１ＡはＩＤＨ１のｃＤＮＡ配列を示す（配列番号２）。 図１ＢはＩＤＨ１のｍＲＮＡ配列を示す（配列番号３）。 図２はＩＤＨ２のアミノ酸配列を示す（配列番号４）。 図２ＡはＩＤＨ２のｃＤＮＡ配列を示す（配列番号５）。 図２ＢはＩＤＨ２のｍＲＮＡ配列を示す（配列番号６）。
本発明者らはＩＤＨ酵素（例えばＩＤＨ１またはＩＤＨ２）の特定の突然変異型が機能獲得型（これを本明細書中で「新活性」と称す）を持ち、癌などの細胞増殖関連疾患の治療の標的となり得ることを発見している。本明細書には癌治療のための化合物、組成物、および方法が記載されている。方法は、例えば対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することにより、神経膠腫もしくは脳腫瘍、またはＡＭＬを患う対象を治療することを含む。
本発明は、構成の詳細、および以下の説明に記載の、または図面に例示した構成要素の配置に限定されない。本発明は他の実施形態で実施可能であり、また様々な方法で実行または実施することができる。また、本明細書に使用される語法表現および専門用語は説明の目的のためであり限定するものとみなされるべきではない。本明細書中の「含む(including)」、「含む(comprising)」、または「持つ(having)」、「含む(containing)」、「
含む(involving)」、およびその変形は、その後に列挙する事項およびその均等物、なら
びにさらなる事項を包含することを意味する。
化合物
アルファヒドロキシル新活性を持つイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）変異体（例えばＩＤＨ１またはＩＤＨ２）を阻害するために使用し得る化合物および組成物を本明細書に記載する。ＩＤＨ、例えばＩＤＨ１を阻害する化合物は、癌などの疾患を治療するために使用し得る。
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む化合物および／または医薬組成物が本明細書に記載される：

（式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＱはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり；
ＤおよびＤ１は独立して結合、酸素、またはＮＲｃから選択され；
Ａは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、および−ＯＲａから選択され；
各Ｒａは独立してアルキルおよびハロアルキルから選択され；
各Ｒｃは独立して水素、アルキル、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２である）。
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む化合物または医薬組成物が本明細書に記載される：

式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＱはＣ＝ＯまたはＳＯ２であり；
ＤおよびＤ１は独立して結合、酸素、またはＮＲｃから選択され；
Ａは０〜３個のＲ２でそれぞれ置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲ３（ｎが２の場合）がそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２である）。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は独立してアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；このうちＲｅはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルから選択される。
いくつかの実施形態では、ＢおよびＢ１はそれらが結合する炭素と一緒になりカルボニル基を形成する。
いくつかの実施形態では、ｈは１である。いくつかの実施形態では、ｈは２である。
いくつかの実施形態では、ｇは１である。いくつかの実施形態では、ｇは２である。
いくつかの実施形態では、ｈおよびｇは共に１である。いくつかの実施形態では、ｈは１でありｇは２である。いくつかの実施形態では、ｇは１でありｈは２である。
いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち少なくとも３つはＮである。
いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびこれらが結合する炭素はピリジン環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびこれらが結合する炭素はピリミジル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびこれらが結合する炭素はピリダジニル環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、およびＹはＣＨであり、ＺはＮである。
いくつかの実施形態では、ＱはＳＯ２である。これらの実施形態の一態様では、ＤおよびＤ１は共にＮＲｃである。これらの実施形態の別の態様では、ＤおよびＤ１のうち一方は結合でありＤおよびＤ１のうち他方はＮＲｃである。これらの実施形態の別の態様では、ＤはＮＲｃでありＤ１は結合である。これらの実施形態の別の態様では、Ｄが結合でありＤ１がＮＲｃである。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｃはアルキル（例えばメチルまたはエチル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｃは水素（Ｈ）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｃはアルケニル（例えばアリル）である。
いくつかの実施形態では、ＱはＣ＝Ｏである。これらの実施形態の別の態様では、ＤおよびＤ１のうち一方は酸素であり、ＤおよびＤ１のうち他方はＮＲｃである。これらの実施形態の別の態様では、ＤおよびＤ１のうち一方は結合であり、ＤおよびＤ１のうち他方はＮＲｃである。これらの実施形態の別の態様では、Ｄが結合でありＤ１がＮＲｃである。これらの実施形態の別の態様では、ＤはＮＲｃであり、Ｄ１は結合である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｃはアルキル（例えばメチルまたはエチル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｃは水素である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｃはアルケニル（例えばアリル）である。
いくつかの実施形態では、Ａは随意に１または２個のＲ２により置換され、各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、または−ＣＯＮＲｃＲｃ’から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａはアリールである。これらの実施形態のある態様では、Ａは１または２個のＲ２により随意に置換されたフェニルであり、各Ｒ２は独立してハロ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂ、または−ＣＯＮＲｃＲｃ’から選択される。これらの実施形態のさらに別の態様では、Ａは随意に置換されたフェニル（例えばフェニル、パラトリル、ｐ−エチルフェニル、オルト−ｎ−プロピルフェニル、パラ−ｎ−プロピルフェニル、パラ−イソプロピルフェニル、パラ−ｎ−ブチルフェニル、パラ−ｔ−ブチルフェニル、パラ−ｓｅｃ−ブチルフェニル、オルト−アニソリル、パラ−アニソリル、メタ−エトキシフェニル、パラ−エトキシフェニル、パラ−プロポキシフェニル、メタ−イソプロポキシフェニル、パタ−ブトキシフェニル、パラ−（シクロプロピルメトキシ）フェニル、オルト−フルオロフェニル、パラ−クロロフェニル、パラ−フルオロ−オルト−メチルフェニル、パラ−メチルスルホニルベンゼン、２，５−ジメトキシ−５−クロロフェニル、パラ−エチルピロリジニルフェニル、パラ−プロピルアミノフェニル）である。
いくつかの実施形態では、Ａは１個のＲ２で置換されたフェニルである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ２はアルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチル）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ２はハロである。これらの実施形態のより具体的な態様では、Ｒ２はフッ素（Ｆ）である。これらの実施形態のより具体的な別の態様では、Ｒ２臭素（Ｂｒ）である。これらの実施形態のより具体的な別の態様では、Ｒ２塩素（Ｃｌ）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒ２はアルキル−ＮＲｃＲｃ’（例えばエチル−ＮＲｃＲｃ’）である。これらの実施形態のより具体的な態様では、ＲｃおよびＲｃ’はアルキル（例えばメチル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒ２はアラルキル（例えばベンジルまたは２−フェニルエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＮＲｃＲｃ’である。この実施形態の一態様では、ＲｃおよびＲｃ’はアルキル（例えばメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＲａである。この実施形態のいくつかの態様では、Ｒａはアルキル（例えばメチル、ｎ−エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはメチルシクロプロピル）である。この実施形態の別の態様では、Ｒａはアルキルアルコキシ（例えばメチルメトキシ）である。この実施形態の別の態様では、Ｒａはアルキルアルコキシルアルコキシ（例えばメチルエチオキシルメトキシ）である。この実施形態の別の態様では、Ｒａはアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ（例えばメチル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂまたはエチル−１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ）である。この実施形態のさらなる態様では、Ｒｂはエチルである。
いくつかの実施形態では、Ａは２個のＲ２により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は共にハロ（例えばフッ素または塩素）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は共にアルキル（例えばメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は共に−ＯＲａである。いくつかの実施形態では、Ｒ２の一方はハロであり、他方は−ＯＲａである。いくつかの実施形態では、Ｒ２の一方は臭素（ＢＲ）であり、他方は−ＯＲａである。いくつかの実施形態では、Ｒ２の一方は塩素（Ｃｌ）であり、他方は−ＯＲａである。いくつかの実施形態では、Ｒ２の一方はフッ素（Ｆ）であり、他方は−ＯＲａである。いくつかの実施形態では、Ｒａはアルキル（例えばメチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ２はアルキル（例えばｎ−ブチル）であり、他方のＲ２は−ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、一方のＲ２はヒドロキシルであり、一方のＲ２は−ＯＲａである。この実施形態のいくつかの態様では、Ｒａはアルキル（例えばメチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ２はアルキル（例えばｎ−ブチル）であり、一方のＲ２は−ＮＲｃＲｃ’である。この実施形態の一態様では、ＲｃおよびＲｃ’はアルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ａは３個Ｒ２により置換されたフェニルである。この実施形態の一態様では、２つのＲ２はアルキル（例えばメチル）であり１つが−ＯＲａである。この実施形態の一態様では、Ｒａはアルキル（例えばｎ−ブチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はアシルである。この実施形態のある態様では、Ｒ１はケトン（例えばフェニルカルボニルまたはベンジルカルボニル）である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はエステル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏイソブチルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏイソプロピル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリール（例えば単環式または二環式アリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５〜８員単環式アリール（例えばフェニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の化学構造で表される：

（式中ｐは０、１、または２であり；
また各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、−ＯＲａ（Ｒａは上述の定義のとおりである）から選択される）。
いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、Ｒｄはオルト置換である。いくつかの実施形態では、Ｒｄはメタ置換である。いくつかの実施形態では、Ｒｄはパラ置換である。いくつかの実施形態では、Ｒｄはハロ（例えばフッ素、塩素、または臭素）である。いくつかの実施形態では、Ｒｄはアリール（例えばフェニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｄは−ＯＲａである。いくつかの実施形態では、Ｒａはアルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、メチルシクロプロピル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒａはアリール（例えばフェニル）である。この実施形態の別の態様では、Ｒａはアラルキル（例えばベンジルまたは２−フェニルエチル）である。
いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、２つのＲｄはオルトおよびメタ置換である。いくつかの実施形態では、２つのＲｄはオルトおよびパラ置換である。いくつかの実施形態では、２つのＲｄはメタおよびパラ置換である。いくつかの実施形態では、Ｒｄは共にアルキル（例えばメチル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はヘテロアリール（例えばＮ含有単環ヘテロアリールまたはＮ含有二環ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は５〜８員単環ヘテロアリール（例えばピリジル、ピリミジル、またはｐｙｒｉｚｙｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−ピリジル、または２−メトキシ−３−ピリジル）、随意に置換されたピリミジル（例えば２−ピリミジル、または５−ピリミジル）、または随意に置換されたｐｙｒｉｚｉｎｙｌ（例えば２−ｐｙｒｉｎｚｉｎｙｌ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたチアゾリル（例えば２−チアゾリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は８〜１２員二環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピロロ［２，３−ｂ］ピリジル（例えば４−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアシル（例えばアセチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたピリミジル（例えば２−ピリミジル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−クロロ−２−ピリミジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたピラジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたアラルキル（例えばベンジル、フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−エチルベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、２，４，５−トリメチルベンジル、２，３，４−トリメチルベンジル、２−フェニルプロピル、または３−フェニルプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたヘテロアラルキル（例えばメチル−ピリジルまたはメチル−ピリミジル）である。
いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは０であり、Ｒ３はＷに位置する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキル（例えばメチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロ（例えばフッ素、臭素、または塩素）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルケニル（例えばビニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキニル（例えばプロピニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はヘテロシクリル（例えばモルホリニルまたはピロリジニル）である。
いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、一方のＲ３はＷに位置し、他方のＲ３はＹに位置する。
この実施形態の一態様では、２つの隣接Ｒ３はそれらが結合する炭素原子と共にヘテロシクリル環（例えば１，４−ジオキサンまたはモルホリン）を形成する。
別の実施形態では、ここに式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む化合物および／または医薬組成物を開示する：

（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｂ、Ｂ１、ｎ、ｈ、およびｇは上記に定義されるとおりである）。
いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち１つはＮであり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＮでありＹおよびＺはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＹはＮでありＸおよびＺはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＺはＮでありＸおよびＹはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つはＮであり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち１つは、ＣＨである。
別の実施形態では、ここに式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む化合物および／または医薬組成物を開示する：

（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｂ、Ｂ１、ｎ、ｈ、およびｇは上記で定義したとおりである）。
いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち１つはＮであり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＮでありＹおよびＺはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＹはＮでありＸおよびＺはＣＨであり。いくつかの実施形態では、ＺはＮでありＸおよびＹはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち２つはＮであり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうち１つはＣＨである。
別の実施形態では、ここに式（Ｉｃ）の化合物を開示する：

（式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１は独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、各々０〜３個のＲ２で置換されている；
Ｒ１は独立してアシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３（ｎが２の場合）がそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；および
ｇは０、１、または２であり；
ただし：
（１）Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれ独立してＣＨから選択され；
ＢおよびＢ１がそれらと結合する炭素で共に結合してカルボニル基を形成し；
各Ｒ３が独立してハロ、アルキル、および−ＯＲａから選択され；
（ｉ）ｈおよびｇはそれぞれ１であり；ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；Ｒ１はフェニルまたは単環ヘテロアリールであり、その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよい場合；
その場合Ａは非置換アルキル、非置換アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、またはアシルで随意に置換されたフェニルではない；
（ｉｉ）ｈおよびｇはそれぞれ１であり；ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；Ｒ１はアシルである場合；
その場合ｎは１であり、Ｒ３はアルキルであり、Ｒ３はＷと連結し、Ａはメチル、Ｆ、メトキシ、またはエトキシで置換されたフェニルではない；また
（ｉｉｉ）ｈおよびｇの和が３であり、Ｄが結合であり、Ｄ１がＮＨであり；Ｒ１はｏ−メトキシフェニルである場合；
その場合Ａは非置換アルキル、メトキシ、エトキシ、またはハロで置換されたフェニルではない；
（２）化合物はＮ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−［３−［［４−２−（メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−４−メチルフェニル］−スルファミドではない。
別の実施形態では、ここに式（Ｉｄ）の化合物を開示する：

（式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
Ａが各々０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３（ｎが２の場合）がそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；
ｈは０、１、２であり；
ｇは０、１、または２であり；および
ただし、（１）Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれＣＨであり；
ＢおよびＢ１がそれらと結合する炭素で共に結合してカルボニル基を形成し；
ｈおよびｇの和が３であり；
Ｄが結合でありＤ１がＮＨであり；および
Ｒ１がｏ−メトキシフェニルである場合；
その場合Ａ１は非置換アルキル、メトキシ、エトキシ、またはハロで置換されたフェニルではなく；および
（２）化合物はＮ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−［３−［［４−２−（メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−４−メチルフェニル］−スルファミドではない）。
式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｈは１である。いくつかの実施形態では、ｈは２である。
式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｇは１である。いくつかの実施形態では、ｇは２である。
式（Ｉｃ）および（Ｉｄ）のいくつかの実施形態では、ｈおよびｇは共に１である。いくつかの実施形態では、ｈは１でありｇは２である。いくつかの実施形態では、ｇは１でありｈは２である。
別の実施形態では、ここに式（Ｉｅ）の化合物を開示する：

（式中：
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立してＣＨまたはＮから選択され；
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
Ａが各々０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してアシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲ３（ｎが２の場合）が隣接する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；および
ただし、化合物はＮ−（４−ブチルフェニル）−Ｎ’−［３−［［４−２−（メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−４−メチルフェニル］−スルファミドでない）。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は独立してアシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はアシルである。この実施形態の具体的な態様では、Ｒ１はケトン（例えばフェニルカルボニル、またはベンジルカルボニル）である。この実施形態の別の具体的な態様では、Ｒ１はエステル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏイソブチル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏイソプロピル）である。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアリール（例えば単環）である。これらの実施形態の一態様では、Ｒ１は５〜８員単環式アリール（例えばフェニル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒ１は随意に置換されたフェニルである。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の化学構造により表される：

（式中、ｐは０、１、または２であり；
また、各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、−ＯＲａ（Ｒａは上記に定義したとおりである）から選択される）。
これらの実施形態の一態様では、ｐは０である。これらの実施形態の別の態様では、ｐは１である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄは、オルト置換である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄは、メタ置換である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄは、パラ置換である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄはハロ（例えばフッ素、塩素、または臭素）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄはアリール（例えばフェニル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄは‐ＯＲａである。これらの実施形態のさらなる態様では、Ｒａはアルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、メチルシクロプロピル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒａはアリール（例えばフェニル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒａはアラルキル（例えばベンジルまたは２−フェニルエチル）である。
これらの実施形態の別の態様では、ｐは２である。これらの実施形態の別の態様では、２つのＲｄはオルトおよびメタ置換である。これらの実施形態の別の態様では、２つのＲｄはオルトおよびパラ置換である。これらの実施形態の別の態様では、２つのＲｄはメタおよびパラ置換である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄが共にアルキル（例えばメチル）である。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１はヘテロアリール（例えばＮ含有単環ヘテロアリールまたはＮ含有二環ヘテロアリール）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は５〜８員単環ヘテロアリール（例えばピリジル、ピリミジルまたはｐｙｒｉｚｙｌ）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は随意に置換されたピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−ピリジル、または２−メトキシ−３−ピリジル）、随意に置換されたピリミジル（例えば２−ピリミジルまたは５−ピリミジル）、または随意に置換されたｐｙｒｉｚｉｎｙｌ（例えば２−ｐｙｒｉｎｚｉｎｙｌ）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は随意に置換されたチアゾリル（例えば２−チアゾリル）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は８〜１２員二環ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１はピロロ［２，３−ｂ］ピリジル（例えば４−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は随意に置換されたピリミジル（例えば２−ピリミジル）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は４−クロロ−２−ピリミジルである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は随意に置換されたピラジニルである。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたアラルキル（例えばベンジル、フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−エチルベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、２，４，５−トリメチルベンジル、２，３，４−トリメチルベンジル、２−フェニルプロピル、または３−フェニルプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたヘテロアラルキル（例えばメチル−ピリジルまたはメチル−ピリミジル）である。
別の実施形態では、ここに式（ＩＩ）の化合物を開示する：

（式中：
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１は独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａは各々０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、および−ＯＲａから選択されるか、または２つの隣接Ｒ３（ｎが２の場合）がそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２であり；および
ただし、ＢおよびＢ１がそれらと結合する炭素で共に結合してカルボニル基を形成し；
各Ｒ３が独立してハロ、アルキル、および−ＯＲａから選択され；
ＤおよびＤ１のうち一方が結合であり他方がＮＨであり；および
Ｒ１がフェニルまたは単環ヘテロアリールであり、その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよい、場合；
その場合Ａは非置換アルキル、非置換アルコキシ、ハロ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、またはアシルで随意に置換されたフェニルではない）。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールである。これらの実施形態の一態様では、Ｒ１は５〜８員単環式アリール（例えばフェニル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒ１は、随意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、随意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の化学構造により表される：

（式中、ｐは０、１、または２であり；
および各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、アリール、−ＯＲａ（Ｒａは上記に定義したとおりである）から選択される）。
これらの実施形態の一態様では、ｐは０である。これらの実施形態の別の態様では、ｐは１である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄは、オルト置換である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄは、メタ置換である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄは、パラ置換である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄはハロ（例えばフッ素、塩素、または臭素）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄはアリール（例えばフェニル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄは−ＯＲａである。これらの実施形態のさらなる態様では、Ｒａはアルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、メチルシクロプロピル）である。これらの実施形態のなお別の態様では、Ｒａはアリール（例えばフェニル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒａはアラルキル（例えばベンジルまたは２−フェニルエチル）である。
これらの実施形態の別の態様では、ｐは２である。これらの実施形態の別の態様では、２つのＲｄはオルトおよびメタ置換である。これらの実施形態の別の態様では、２つのＲｄはオルトおよびパラ置換である。これらの実施形態の別の態様では、２つのＲｄはメタおよびパラ置換である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｄは共にアルキル（例えばメチル）である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１はヘテロアリール（例えばＮ含有単環ヘテロアリールまたはＮ含有二環ヘテロアリール）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は５〜８員単環ヘテロアリール（例えばピリジル、ピリミジル、またはｐｙｒｉｚｙｌ）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は随意に置換されたピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−ピリジル、または２−メトキシ−３−ピリジル）、随意に置換されたピリミジル（例えば２−ピリミジルまたは５−ピリミジル）、または随意に置換されたｐｙｒｉｚｉｎｙｌ（例えば２−ｐｙｒｉｎｚｉｎｙｌ）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は随意に置換されたチアゾリル（例えば２−チアゾリル）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は８〜１２員二環ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１はピロロ［２，３−ｂ］ピリジル（例えば４−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は随意に置換されたピリミジル（例えば２−ピリミジル）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は４−クロロ−２−ピリミジルである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ１は随意に置換されたピラジニルである。
別の実施形態では、ここに式（ＩＩａ）の化合物を開示する：

（式中：
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１は独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａが各々０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
各Ｒ３は独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、および−ＯＲａから選択され；
各Ｒａは独立してアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアルコキシルアルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は、独立して水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
ｎは０、１、または２である）。
式（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたアラルキル（例えばベンジル、フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−エチルベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、２，４，５−トリメチルベンジル、２，３，４−トリメチルベンジル、２−フェニルプロピル、または３−フェニルプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたヘテロアラルキル（例えばメチル−ピリジルまたはメチル−ピリミジル）である。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３はＷに位置する。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキル（例えばメチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロ（例えばフッ素、臭素、または塩素）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルケニル（例えばビニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキニル（例えばプロピニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はヘテロシクリル（例えばモルホリニルまたはピロリジニル）である。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）のいくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、一方のＲ３はＷに位置し、他方のＲ３はＹに位置する。この実施形態の一態様では、２つの隣接Ｒ３はそれらが結合する炭素原子と共にヘテロシクリル環（例えば１，４−ジオキサンまたはモルホリン）を形成する。
別の実施形態では、ここに式（ＩＩＩ）の化合物を開示する：

（式中：
ＢおよびＢ１は独立して水素、アルキルから選択されるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になる場合カルボニル基を形成し；
ＤおよびＤ１は独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａは各々０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して０〜３個のＲｄにより随意に置換されたアシルから選択され；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
Ｒ３はハロ、ハロアルキル、アルキル、または−ＯＲａであり；
各Ｒａは独立してアルキルおよびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は独立して水素、アルキル、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；および
ただし、ＢおよびＢ１がそれらと結合する炭素で共に結合してカルボニル基を形成し；ＤおよびＤ１が結合でありその他がＮＨである場合；
その場合Ａはメチル、フッ素、メトキシ、またはエトキシにより置換されたフェニルではない。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＢおよびＢ１はそれらが結合する炭素と共にカルボニル基を形成する。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキル（例えばメチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロ（例えばフッ素、臭素、または塩素）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルケニル（例えばビニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキニル（例えばプロピニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はヘテロシクリル（例えばモルホリニルまたはピロリジニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はアシルである。この実施形態の具体的な態様では、Ｒ１はケトン（例えばフェニルカルボニルまたはベンジルカルボニル）である。この実施形態の別の具体的な態様では、Ｒ１はエステル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏイソブチル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏイソプロピル）である。
別の実施形態では、ここに式（ＩＶ）の化合物を開示する：

（式中：
ＤおよびＤ１は独立して結合またはＮＲｃから選択され；
Ａは各々の０〜３個のＲ２により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立してヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択され；その各々が随意に０〜３個のＲｄで置換されてもよく；
各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ’から選択され；
Ｒ３はアルキルであり；
各Ｒａは独立してアルキルおよびハロアルキルから選択され；各ＲｃおよびＲｃ’は独立して水素、アルキル、およびアルケニルから選択され；
各Ｒｂは独立してアルキルであり；
各Ｒｄは独立してハロ、ハロアルキル、アルキル、ニトロ、シアノ、および−ＯＲａから選択されるか、または２つのＲｄがそれらが結合する炭素原子と共に随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；および
ただし、Ｄが結合でＤ１がＮＨの場合、その場合Ａはメチルまたはメトキシで置換されたフェニルではない。
式（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、ＤおよびＤ１は共にＮＲｃである。いくつかの実施形態では、ＤおよびＤ１のうち一方は結合でありＤおよびＤ１のうち他方はＮＲｃである。いくつかの実施形態では、ＤはＮＲｃであり、Ｄ１は結合である。いくつかの実施形態では、Ｄは結合であり、Ｄ１はＮＲｃである。これらの実施形態の一態様では、Ｒｃはアルキル（例えばメチルまたはエチル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｃは水素（Ｈ）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒｃはアルケニル（例えばアリル）である。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａは１個または２個のＲ２により随意に置換され、各Ｒ２は独立してハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、−ＮＲｃＲｃ’、アルキル−ＮＲｃＲｃ’、−ＯＲａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、または−ＣＯＮＲｃＲｃ’から選択される。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａはアリールである）。これらの実施形態のある態様では、Ａは１個または２個のＲ２で随意に置換されたフェニルであり、各Ｒ２は独立してハロ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｂ、または−ＣＯＮＲｃＲｃ’から選択される。これらの実施形態のより具体的な態様では、Ａは随意に置換されたフェニル（例えばフェニル、パラトリル、ｐ−エチルフェニル、オルト−ｎ−プロピルフェニル、パラ−ｎ−プロピルフェニル、パラ−イソプロピルフェニル、パラ−ｎ−ブチルフェニル、パラ−ｔ−ブチルフェニル、パラ−ｓｅｃ−ブチルフェニル、オルト−アニソリル、パラ−アニソリル、メタ−エトキシフェニル、パラ−エトキシフェニル、パラ−プロポキシフェニル、メタ−イソプロポキシフェニル、パタ−ブトキシフェニル、パラ−（シクロプロピルメトキシ）フェニル、オルト−フルオロフェニル、パラ−クロロフェニル、パラ−フルオロ−オルト−メチルフェニル、パラ−メチルスルホニルベンゼン、２，５−ジメトキシ−５−クロロフェニル、パラ−エチルピロリジニルフェニル、パラ−プロピルアミノフェニル）である。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａは１個のＲ２で置換されたフェニルである。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ２はアルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチル）である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒ２はハロである。これらの実施形態の別の態様では、Ｒ２はフッ素（Ｆ）である。これらの実施形態のなお別の態様では、Ｒ２は臭素（Ｂｒ）である。これらの実施形態のなお別の態様では、Ｒ２は塩素（Ｃｌ）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒ２はアルキル−ＮＲｃＲｃ’（例えばエチル−ＮＲｃＲｃ’）である。これらの実施形態のさらなる態様では、ＲｃおよびＲｃ’はアルキル（例えばメチル）である。これらの実施形態の別の態様では、Ｒ２はアラルキル（例えばベンジルまたは２−フェニルエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＮＲｃＲｃ’である。この実施形態の一態様では、ＲｃおよびＲｃ’はアルキル（例えばメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＲａである。この実施形態のいくつかの態様では、Ｒａはアルキル（例えばメチル、ｎ−エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはメチルシクロプロピル）である。この実施形態の別の態様では、Ｒａはアルキルアルコキシ（例えばメチルメトキシ）である。この実施形態の別の態様では、Ｒａはアルキルアルコキシルアルコキシ（例えばメチルエチオキシルメトキシ）である。この実施形態の別の態様では、Ｒａはアルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ（例えばメチル−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂまたはエチル−１−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ）である。この実施形態の別の態様では、Ｒｂはエチルである。
いくつかの実施形態では、Ａは２個のＲ２により置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は共にハロ（例えばフッ素または塩素）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は共にアルキル（例えばメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は共に−ＯＲａである。いくつかの実施形態では、一方のＲ２はハロであり、他方は−ＯＲａである。いくつかの実施形態では、一方のＲ２は臭素（ＢＲ）であり、他方は−ＯＲａである。いくつかの実施形態では、一方のＲ２は塩素（Ｃｌ）であり、他方は−ＯＲａである。いくつかの実施形態では、一方のＲ２はフッ素（Ｆ）であり、他方は−ＯＲａである。いくつかの実施形態では、Ｒａはアルキル（例えばメチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ２はアルキル（例えばｎ−ブチル）であり、他方のＲ２は−ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、一方のＲ２はヒドロキシルであり、一方のＲ２は−ＯＲａである。この実施形態のいくつかの態様では、Ｒａはアルキル（例えばメチル）である。いくつかの実施形態では、一方のＲ２はアルキル（例えばｎ−ブチル）であり、一方のＲ２は−ＮＲｃＲｃ’である。この実施形態の一態様では、ＲｃおよびＲｃ’はアルキル（例えばメチル）である。
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａは３個のＲ２により置換されたフェニルである。この実施形態の一態様では、２つのＲ２はアルキル（例えばメチル）であり、１つのＲ２は−ＯＲａである。この実施形態の一態様では、Ｒａはアルキル（例えばｎ−ブチル）である。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキル（例えばメチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロ（例えばフッ素、臭素、または塩素）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルケニル（例えばビニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキニル（例えばプロピニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はヘテロシクリル（例えばモルホリニルまたはピロリジニル）である。
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたアラルキル（例えばベンジル、フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−エチルベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、２，４，５−トリメチルベンジル、２，３，４−トリメチルベンジル、２−フェニルプロピルまたは３−フェニルプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は随意に置換されたヘテロアラルキル（例えばメチル−ピリジル、またはメチル−ピリミジル）である。
例示的化合物を表１に示す。本明細書に記載の化合物は、ＩＤＨ１ｍの阻害剤であり得る。簡潔には、これらの化合物の阻害活性は、以下の表および本出願明細書においてＩＣ５０（実施例１に記載された化合物と同様の解析で測定される）で表される。表１に示すように、ＡはＩＤＨ１ｍの阻害剤がＩＣ５０＜１μＭであることを意味する。ＢはＩＤＨ１ｍの阻害剤のＩＣ５０が１μＭ〜５０μＭであることを意味する。ＣはＩＤＨ１ｍの阻害剤のＩＣ５０が５０μＭより高いことを意味する。ＤはＩＣ５０が評価不能である化合物を意味する。
















本明細書に記載の化合物は、様々な合成技術を用いて作製し得る。
上記のスキーム１は、本明細書に記載のあるの化合物の典型的な合成を示す例示的スキームである。スルホニルクロリド１とアミン２を標準的なカップリング条件で反応させてエステル３を生成する。３を水酸化リチウムを用いて加水分解してカルボン酸４を生成する。ピペラジン（５）を標準的なパラジウム化プリング条件で適切な臭化物をカップリングさせて７を得る。次いでカルボン酸をピペラジン誘導体７と反応させて最終化合物８を生成する。
熟練した技術者に理解され得るとおり、本明細書に記載の式の化合物を合成する方法は当業者に当然明らかである。さらに、様々な合成段階を代替可能な順序または順番で実施して所望の化合物を得てもよい。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換(Synthetic chemistry transformation)および保護基方法論（保護および脱保護）は当技術分野でよく知られ、例えばR. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers (1989);T.W. Greene and P.G.M. Wuts、Protective Groups
in Organic Synthesis、2d. Ed.、John Wiley and Sons (1991);L. Fieser and M. Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John
Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette、ed.、Encyclopedia of Reagents
for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1995)、およびその改版に記載
される方法が挙げられる。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、およびジアステレオマー混合物として存在する。これらの化合物のこのような異性体の全てが、以下に記載の本発明に明確に含まれる。本発明の化合物は、化合物それ自体ならびに以下に記載のそれらの塩およびプロドラッグを含む。
本発明の化合物はまた、複数の互変異性型で表してもよく、このような場合、単独の互変異性型のみを表し得ても、本発明は明示的に本明細書に記載の化合物の全ての互変異性を含む（例えば環系のアルキル化が複数の部位でのアルキル化をもたらし得、本発明はこの反応生成物全てを明示的に含む）。これらの化合物のこの異性体全ては明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形が明示的に本発明に含まれる。
本発明の化合物は、選択された生物学的特性を増強する適切な機能を付加することにより、例えば特定の組織を標的化することにより、変更してもよい。この変更は当業者に公知であり、そのようなものとして、所定の生物学的コンパートメント（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を増す特性、経口での利用可能性を増す特性、注入により投与可能な溶解性を増す特性、ならびに代謝を変更および排泄速度を変更させる特性などが挙げられる。
代替実施形態では、本明細書に記載の化合物を、化合物の誘導体および／または化学ライブラリの調製のための組み合わせ化学技術に利用され得る基本骨格(platform)または骨格として使用してもよい。そのような化合物の誘導体およびライブラリは、生物学的活性を持ち、また特定の活性を持つ化合物を同定および設計するのに有用である。本明細書に記載の化合物の利用に好適な組み合わせ技術は、Obrecht、D. and Villalgrodo、J.M.
、Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries、Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)により例示されるように当業者に公知であり、「スプリット−プール(split and pool)」または「パラレル」合成方法、固相および液相合成技術、ならびに符号化技術(encoding technique)（例えばCzarnik、A.W.、Curr. Opin. Chem. Bio.、(1997)1、60を参照のこと）などが挙げられる。したがって、一実施形態は、１）複数のウェルを含む本体を提供すること；２）本明細書に記載の方法で同定された１以上の化合物を各ウェルに提供すること；３）各ウェルに１以上のさらなる化学物質を提供すること；４）各ウェルから得られた１以上の生成物を単離すること、を含む、誘導体または化学ライブラリ作製する本明細書に記載の化合物を使用する方法に関する。代替実施形態は、１）固相担体に結合した本明細書に記載の１以上の化合物を提供すること；２）固相担体に結合した本明細書に記載の方法により同定した１以上の化合物を１以上のさらなる化学物質で処理すること；３）得られた１以上の生成物を固相支持体から単離すること、を含む、誘導体または化学ライブラリを作製するために本明細書に記載の化合物を使用する方法に関する。上記方法では、「タグ」もしくは識別子または標識部分を、本明細書に記載の化合物またはその誘導体と結合および／また切り離して、所望の生成物もしくはその中間体の追跡、同定、または単離を促進してもよい。この部分は当技術分野において公知である。前述の方法に使用される化学物質としては、例えば溶媒、試薬、触媒、保護基および保護基試薬などが挙げられる。この化学物質の例は、様々な合成および保護基化学のテキストおよび本明細書に引用される論文において見られるものである。
異性体
ある化合物は、これに限定されないがシス−およびトランス−型；Ｅ−およびＺ−型；ｃ−、ｔ−、およびｒ−型；エンド−およびエキソ−型；Ｒ−、Ｓ−、およびメソ−型；Ｄ−およびＬ−型；ｄ−およびｌ−型；（＋）および（−）型；ケト−、エノール−、およびエノラート−型；シン−およびアンチ−型；シンクリナル(synclinal)−およびアン
チクリナル(anticlinal)−型；α−およびβ−型；アキシャル(axial)およびエクアトリ
アル(equatorial)型；ボート−、椅子(chair)−、ツイスト(twist)−、エンベロープ(envelope)−、および半椅子(halfchair)−型；およびそれらの組み合わせを含む、１以上の
特定の幾何異性体型、光学異性体型、鏡像異性体型、ジアステレオマー(diasteriomeric)型、エピマー型、アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）型、立体異性体型、互変異性型、立体配座型、またはアノマー型で存在してもよく、以下まとめて「異性体(isomer)」（または「異性体形態(isomeric form)」）と称する。
一つの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば新活性または２−ＨＧの阻害剤は、本明細書に記載の立体異性体の鏡像異性体に富んだ(enantiomerically enriched)異性体である。例えば化合物は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の過度の鏡像体を持つ。鏡像異性体は、本明細書で使用される場合、分子構造が互いに鏡像関係にある一対の化合物のいずれかを意味する。
一つの実施形態では、本明細書に記載の化合物の調製物は選択された立体化学、例えば選択された立体中心、例えば２−ヒドロキシグルタル酸の２位に対応するＲまたはＳを持つ化合物の異性体を濃縮(enriched)している。２ＨＧは、商業的供給源から購入し得るか、または当技術分野に公知の方法、例えばOrg. Syn. Coll vol.、7、P-99、1990に記
載の方法を用いて調製し得る。例えば化合物は、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の、選択された立体中心の選択された立体化学を持つ化合物に対応する純度を持つ。
一つの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、選択された立体化学、例えば選択された立体中心（例えば２−ヒドロキシグルタル酸の２位）でのＲまたはＳを持つ化学構造を濃縮した本明細書に記載の化合物の調製物を含む。例示的なＲ／Ｓ配置は本明細書に記載の実施例に提供されるものであり得る。
本明細書に使用される「濃縮化合物」は、対象化合物内で１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の選択された立体中心のうち選択されたある立体配置を濃縮している。例示的な選択された立体中心およびその例示的立体配置は、本明細に提供されるもの、例えば本明細書に記載の実施例に提供されるものから選択され得る。「濃縮(enriched)」は、例えば調製物中の化合物の分子の少なくとも６０％が選択された立体中心の選択された立体化学を持つことを意味する。ある実施形態では、それは少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。「濃縮」は対象分子のレベルを意味し、特定の定めがない限り工程を制限することを暗示するものではない。
互変異性型に関する以下の記載の説明の場合を除いて、本明細書に使用される「異性体」という用語から具体的に除外されるものは構造的な（または構成上の）異性体（すなわち単に空間での原子の配置による違いというよりむしろ原子間の結合が異なる異性体）であることを留意すべきである。例えばメトキシ基、−ＯＣＨ３への言及は、その構造的な異性体、ヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨへの言及と解釈されるべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造的な異性体、メタ−クロロフェニルへの言及と解釈されるべきではない。しかしながら、構造の分類への言及は前記分類（例えばＣ１−７アルキルとしてはｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが挙げられ；ブチルとしてはｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ；メトキシフェニルとしてはオルト−、メタ−、およびパラ−メトキシフェニルが挙げられる）の範囲内に含まれる構造上の異性体を十分に含み得る。
上記の除外は、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／アシニトロにあるような互変異性型、例えば、ケト−、エノール−、およびエノラート−型に関連しない。
「異性体」という用語には１以上の同位体置換を持つ化合物が具体的に含まれることを留意すべきである。例えばＨは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含むあらゆる同位体形態であってよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含むあらゆる同位体形態であってよく；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含むあらゆる同位体形態であってよい。特に定めのない限り、ある特定の化合物への言及は、（全体または部分的に）ラセミ混合物およびその他の混合物を含むこの異性体全てを含む。この異性体の調製方法（例えば不斉合成）および分離方法（例えば分別結晶法およびクロマトグラフ法）はいずれも当技術分野で公知であり、または本明細書に教示する方法もしくは既知の方法を適応させることにより、または既知のやり方で容易に得られる。
塩
活性化合物の対応する塩、例えば医薬的に許容可能な塩を調製すること、精製することおよび／または取り扱うことは好都合であるかまたは望ましいことがある。医薬的に許容可能な塩の例がBerge et al.、1977、”phrmaceutically acceptable salts.” J.
Pharm. ScL. Vol. 66、pp. 1-19に説明されている。
例えば化合物が陰イオン性である場合または陰イオン性であり得る官能基（例えば−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ”でもよい）を持つ場合、塩は好適な陽イオンにより形成されてもよい。好適な無機陽イオンとしては、例えばこれに限定されないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ＋３などの他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンとしては、これに限定されないが、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えばＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。一部の好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどアミノ酸から誘導されるものである。通常の第４級アンモニウムイオンの一例としてはＮ（ＣＨ３）４＋がある。
化合物が陽イオンである場合または陽イオンであり得る官能基（例えば−ＮＨ２は−ＮＨ３ ＋であってもよい）である場合、塩は好適な陰イオンにより形成されてもよい。好適な無機陰イオンとしては、例えばこれに限定されないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から誘導されるものが挙げられる。
好適な有機陰イオンとしては、例えばこれに限定されないが、以下の有機酸：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パルトテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸から誘導されるものが挙げられる。好適な高分子有機陰イオンとしては、例えばこれに限定されないが、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられる。
特に定めのない限り、ある特定の化合物への言及はその塩形態も含む。
化学的保護形態
化学的保護形態での活性化合物を調製すること、精製すること、および／または取り扱うことは好都合であるかまたは望ましいことがある。「化学的保護形態(chemically protected form)」という用語は、本明細書では従来の化学的意味で使用され、１個以上の
反応性官能基が特定の条件下（例えばｐＨ、温度、放射線、溶媒など）で望ましくない化学反応から保護される化合物に関連する。実際には、よく知られる化学的手法を使用して官能基（別の場合は反応性である）を特定の条件下で可逆的に非反応性にする。化学的保護形態では、１個以上の反応性官能基は保護される(protected)基または保護する(protecting)基の形態（マスクされた(masked)もしくはマスクする(masking)基または遮断された(blocked)もしくは遮断する(blocking)基としても知られる）で存在する。反応性官能基
を保護することにより、保護される基(protected group)に悪影響を及ぼすことなく他の非保護反応性官能基を含む反応が実施され得；保護基(protecting group)は、実質的に
分子の残留物に悪影響を及ぼすことなく次の段階で通常除去され得る。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts;3rd Edition;John
Wiley and Sons、1999)を参照のこと。特に定めのない限り、ある特定の化合物への
言及はまた、その化学的保護形態を含む。
多種多様なこの「保護(protecting)」「遮断(blocking)」、または「マスク(masking)
」方法は広く使用され、また有機合成ではよく知られている。例えば、２個の等価でない反応性官能基を持ちその両方が特定の条件下で反応性である化合物は、誘導されて「官能基の１つを「保護された状態とし」、、したがって特定の条件下で非反応性であり得；このように保護されて、化合物はただ１個の官能基を効果的に持つ反応物として使用され得る。所望の反応（他の官能基を含む）が完了した後、保護された基は「脱保護」されて元の官能性に戻り得る。
例えばヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば：ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として、保護され得る。
例えばアルデヒドまたはケトン基はアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護され得、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が例えば第一級アルコールを用いた反応によりジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒドまたはケトン基は酸の存在下で過剰の水を使用した加水分解により容易に再生成する。
例えばアミン基は、例えばアミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えばメチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として；または好適な場合（例えば環状アミン）ニトロキシドラジカル（＞Ｎ−Ｏ≪）として保護され得る。
例えばカルボン酸基はエステルとして、例えば：アルキルエステル（例えばメチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；ハロアルキルエステル（例えばＣ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５．２ｏアリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えばベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；またはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護され得る。
例えばトリール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば：ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護され得る。
増殖性疾患を処置する方法
細胞増殖関連疾患、例えば癌、例えば神経膠腫、ＡＭＬ、前立腺癌、甲状腺癌、線維非上皮性悪性腫瘍、または黒色腫を例えば変異体ＩＤＨ酵素、例えばＩＤＨ１またはＩＤＨ２の新活性を阻害することにより治療する方法を本明細書に記載する。癌は新活性の存在により特徴づけられ得る。いくつかの実施形態では、機能獲得はα−ケトグルタル酸の２−ヒドロキシグルタル酸への、例えば、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸への変換である。
疾患
本明細書に記載のＩＤＨ−関連方法、例えば対象を評価するまたは治療する方法は、新活性例えば２ＨＧ新活性を持つＩＤＨ変異体、例えばＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異体により特徴づけられる細胞増殖関連疾患をもつ対象を対象とする。以下の疾患のいくつかの例がＩＤＨ１またはＩＤＨ２が変異していることを特徴とすることを示した。その他は、例えば細胞試料を配列決定してＩＤＨ１のアミノ酸１３２またはＩＤＨ２のアミノ酸１７２での体細胞変異の有無を決定することにより解析し得る。理論により束縛されるものではないが、所定の型の癌の腫瘍部分が２ＨＧ新活性を持つＩＤＨ変異体、例えばＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異体を持つことが予想される。
上記方法は、増殖性疾患を評価または治療すること、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、およびその転移癌を評価または治療するのに有用であり、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、またはその転移癌は本明細書に記載のある癌である。固形腫瘍の例としては、様々な臓器系の悪性腫瘍（例えば非上皮性悪性腫瘍、腺癌、および上皮性悪性腫瘍）、例えば脳、肺、乳房、リンパ、消化管（例えば大腸）、および泌尿生殖器（例えば腎臓、尿路上皮、または精巣腫瘍）経路、咽頭、前立腺、および卵巣などの悪性腫瘍が挙げられる。腺癌の例としては、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、および小腸の癌が挙げられる。上記方法はまた、非固形癌を評価または治療するのに有用である。
本明細書に記載の方法は、あらゆる癌、例えば国立癌研究所において記載されているものに関し使用し得る。癌を評価して本明細書に記載の方法を使用するかどうかを決定し得る。国立癌研究所により記載される癌としては、例えば急性リンパ性白血病、成人；急性リンパ性白血病、小児；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門癌；星状細胞腫、小児小脳；星状細胞腫、小児大脳；胆管癌、胆外；膀胱癌；膀胱癌、小児；骨肉腫、骨肉腫(Osteosarcoma)／悪性線維性組織球腫；脳幹グリオーマ、小児；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹グリオーマ、小児；脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児；脳腫瘍、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；脳腫瘍、上衣腫、小児；脳腫瘍、髄芽腫、小児；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；脳腫瘍、視経路および視床下部グリオーマ、小児；脳腫瘍、小児（その他）；乳癌；乳癌および妊娠；乳癌、小児；乳癌、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児；カルチノイド腫瘍、小児；カルチノイド腫瘍、消化管；上皮性悪性腫瘍、副腎皮質；上皮性悪性腫瘍、島細胞；原発性が知られない上皮性悪性腫瘍；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星状細胞腫、小児；大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；大腸癌；結腸直腸癌、小児；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫、小児；上皮性腫瘍、卵巣；食道癌；食道癌、小児；腫瘍のユーイングファミリ；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；胆外胆管癌；眼癌、眼内黒色腫；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃(Gastric、Stomach)癌；胃癌、小児；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児；胚細胞腫瘍、性腺外；胚細胞腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛腫瘍；神経膠腫、小児脳幹；神経膠腫、小児視経路および視床下部；有毛細胞白血病；頭頸部癌；肝細胞（肝臓）癌、成人（原発性）；肝細胞（肝臓）癌、小児（原発性）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部および視経路グリオーマ、小児；眼内黒色腫；島細胞癌（内分泌膵臓）；カポジ肉腫；腎臓癌；咽頭癌；咽頭癌、小児；白血病、急性リンパ芽球性、成人；白血病、急性リンパ芽球性、小児；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児；白血病、慢性リンパ球性；白血病、慢性骨髄性；白血病、毛様細胞；口唇癌および口腔癌；肝臓癌、成人（原発性）；肝臓癌、小児（原発性）；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児急性；リンパ性白血病、慢性；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成人；リンパ腫、ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中のホジキン；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中の非ホジキン；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ヴァルデンストレーム；男性乳癌；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽腫、小児；黒色腫；黒色腫、眼内；メルケル細胞上皮性悪性腫瘍；中皮腫、悪性；転移性原発不明の頸部扁平上皮癌；多発性内分泌腫瘍症候群、小児；多発性骨髄腫／形質細胞腫；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔および副鼻腔癌；鼻咽腔癌；鼻咽腔癌、小児；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌、小児；口腔および口唇癌；口腔咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌、小児；卵巣上皮性腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌、小児；膵臓癌、島細胞副鼻腔および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；下垂体腫瘍；形質細胞腫／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳癌；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝臓癌、成人；原発性肝臓癌、小児；前立腺癌；腎臓癌；腎臓細胞（腎臓）癌；腎臓細胞癌、小児；腎盂および尿管、移行上皮癌；網膜芽細胞腫；横紋筋非上皮性悪性腫瘍、小児；唾液腺癌；唾液腺癌、小児；非上皮性悪性腫瘍、腫瘍のユーイングファミリ；非上皮性悪性腫瘍、カポジ；非上皮性悪性腫瘍（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；非上皮性悪性腫瘍、横紋筋非上皮性悪性腫瘍、小児；非上皮性悪性腫瘍、軟部組織、成人；非上皮性悪性腫瘍、軟部組織、小児；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌、小児；皮膚癌（黒色腫）；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織非上皮性悪性腫瘍、成人；軟部組織非上皮性悪性腫瘍、小児；原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性；胃癌；胃癌、小児；テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣癌；胸腺腫、小児；胸腺腫、悪性；甲状腺癌；甲状腺癌、小児；腎盂および尿管の移行上皮癌；絨毛腫瘍、妊娠性；小児の原発性部位不明の癌；小児の稀な癌；尿管および腎盂、移行上皮癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；視経路および視床下部グリオーマ、小児；外陰癌；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(Macro globulinemia)；およびウィルムス腫瘍が挙げられる。前述
の癌の転移もまた、本明細書に記載の方法に従い治療または予防される。
本明細書に記載の方法は、神経系での癌、例えば脳腫瘍、例えば神経膠腫、例えば多形性膠芽腫（ＧＢＭ）を、例えば変異体酵素、例えばある代謝経路、例えば脂肪酸生合成、解糖、グルタミノリシス(glutaminolysis)、ペントースリン酸シャント、ヌクレオチド生合成経路、または脂肪酸生合成経路に導く代謝経路での酵素、例えばＩＤＨ１またはＩＤＨ２の新活性を阻害することにより、治療するのに有用である。
神経膠腫（脳腫瘍の種類のひとつ）は、世界保健機関（ＷＨＯ）により定められた病理組織学的および臨床的判断基準に基づきグレードＩからグレードＩＶに分類され得る。ＷＨＯのグレードＩである神経膠腫は良性であるとしばしば考えられている。ＷＨＯグレードＩＩまたはＩＩＩの神経膠腫は侵襲的でより高いグレードの病変へと進行している。ＷＨＯのグレードＩＶの腫瘍（膠芽腫）は最も侵襲的な形態である。脳腫瘍の例としては、例えば、星状細胞腫（例えば毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞膠芽腫、膠芽腫、２次性膠芽腫、原発性成人膠芽腫、および原発性小児膠芽腫）；乏突起膠細胞系腫瘍（例えば乏突起膠腫、および未分化乏突起膠腫）；乏突起星状細胞系腫瘍（例えば乏突起星状細胞腫および未分化乏突起星状細胞腫）；上衣腫（例えば乳頭状上衣腫および未分化上衣腫）；髄芽腫；原始神経外胚葉腫瘍、神経鞘腫、髄膜腫、変型性(meatypical)髄膜腫、未分化髄膜腫；および下垂体腺腫が挙げられる。例示的な癌はActa Neuropathol (2008) 116:597-602 およびN Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):765-73に記
載され、その内容が引用により本明細書中にそれぞれ組み込まれる。
実施形態では、疾患は膠芽腫である。
実施形態では、疾患は前立腺癌、例えばＴＮＭ病期分類システム（ＴＮＭ ｓｔａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）でステージＴ１（例えばＴ１ａ、Ｔ１ｂ、およびＴ１ｃ）、Ｔ２（例えばＴ２ａ、Ｔ２ｂ、およびＴ２ｃ）、Ｔ３（例えばＴ３ａおよびＴ３ｂ）、およびＴ４である。実施形態では、前立腺癌はグレードＧ１、Ｇ２、Ｇ３、またはＧ４（より高い番号が正常細胞との差がより大きいことを示す）である。前立腺癌の種類としては、例えば前立腺腺癌、小細癌、扁平上皮癌、非上皮性悪性腫瘍、および移行細胞癌が挙げられる。
本発明の方法および組成物は当技術分野に既知の処置と組み合わせてもよい。前立腺癌に関する当技術分野に既知の処置としては、例えば、積極的監視、手術（例えば前立腺全摘出術、経尿道前立腺切除、睾丸摘出、および凍結外科療法）、小線源療法（前立腺小線源療法）および外照射療法などの放射線治療、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）、化学療法、凍結外科手術、ホルモン療法（例えば抗アンドロゲン（例えばフルタミド、ビカルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド）、ＧｎＲＨ拮抗薬（例えばアバレリスク））、またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。
本明細書に記載の全ての参考文献が、引用により本明細書中に明示的に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物及び組成物を、本明細書で記載されるものを含め、多様な疾患を治療、予防、及び／又は診断するために、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで培養細胞に、又は、ｉｎ ｖｉｖｏで対象に投与することができる。本明細書に記載の化合物及び組成物は、酸性尿症の対象（例えば、２−ヒドロキシグルタル酸性尿症の対象）を治療するために有益である。
本明細書で使用する「治療する」又は「治療」という用語は、疾患、疾患の１つ又はそれ以上の症状、又は疾患の素因を治癒する、癒す、緩和する、軽減する、変化させる、治療する、改善する、改良する、又は作用させる（例えば、疾患の少なくとも１つの症状を予防する、又は疾患の少なくとも１つの症状の発症を遅らせる）という目的で、化合物を、単独で又は第２の化合物と併用して、対象に、例えば、患者に応用又は投与する、或いは、対象から、例えば、疾患の症状、又は疾患の素因を有する（例えば、本明細書に記載の疾患）患者から得た単離された組織又は細胞、例えば、細胞株に、化合物を応用又は投与することと定義される。
本明細書で使用される、疾患を治療するために有効な化合物の量、又は「治療的有効量」という用語は、細胞の治療において、又は係る治療の非存在下において期待されるものを超えて、疾患を有する対象への治療、緩和、軽減又は改善において、対象に対し単回投与又は複数回投与するにあたり、有効な化合物の量のことを指している。
本明細書で使用される、疾患を予防するのに有効な化合物の量、又は化合物の「予防的な有効量」は、疾患又は疾患の症状の発症又は再発の発生の予防又は遅延において、対象に対し単回投与又は複数回投与を実施するにあたり有効な量のことを指している。
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むことを意図している。典型的なヒト対象には、疾患、例えば、本明細書に記載されている疾患を有するヒト患者又は健常者対象を含む。本発明の「非ヒト動物」という用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類）、及び非ヒト霊長類、ヒトに飼い慣らされた動物及び／又は農業上有益な動物、例えば、羊、犬、猫、牛、豚等の哺乳動物が含まれる。
治療の組み合わせ
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、追加の癌治療と共に投与される。典型的な癌治療には、例えば、外科手術、化学療法、抗体治療等の標的治療、免疫治療、及びホルモン剤治療が含まれる。これら各治療の実施例は、以下に記載される。
化学療法
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、化学療法で投与される。化学療法は、癌細胞を破壊する医薬品で癌の治療を行う。「化学療法」は通常、標的治療と対照的に、分裂細胞全般に迅速に作用する細胞毒性医薬品を指している。化学療法の医薬品は、様々な可能な方法において、例えば、ＤＮＡの複製又は新規に形成された染色体の分離で、細胞分裂を阻害する。ほとんどの形態の化学療法は、急速に分裂する全ての細胞を標的とし、癌細胞に特異的ではない。但し、ある程度の特異性があるとすれば、正常な細胞であれば通常は可能であるのに対し、癌細胞の場合ＤＮＡ損傷を修復する能力が欠如しており、それに由来すると考えられる。
癌治療で使用される化学療法薬剤の例として、例えば、抗代謝剤（例えば、葉酸、プリン、及びピリミジン誘導体）及びアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロ尿素、プラチナ、アルキルスルホン酸塩、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、スピンドル毒、細胞毒性薬、トポイソメラーゼ阻害剤等が含まれる。典型的薬剤には、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラール、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルアミノレブリン酸、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガセ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピキサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サバシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、サトラプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール・ウラシル、テンポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、四硝酸、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、及び本明細書に記載のその他の細胞増殖抑制剤又は細胞毒性剤が含まれる。
医薬品の中には、単独よりも併用の方が効果が高いものがあるので、２つ又はそれ以上の薬品が、同時に併用される場合が多い。しばしば、２つ又はそれ以上の化学療法薬剤が、併用化学療法として使用される。ある実施形態では、化学療法薬剤（併用化学療法を含む）は、例えば、フェンフォルミン等、本明細書で記載されている化合物との併用で使用される。
標的治療
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は標的治療で投与される。標的治療は、癌細胞の調節解除されたタンパク質に特異的な薬剤の利用から成る。小分子標的治療薬剤は、通常、癌細胞内で突然変異し、過剰発現し、又はその他の重要なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例として、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、並びにバンデタニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、及び、アルボシジブ並びにセリシクリブ等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤がある。モノクロナール抗体治療は、癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体を治療用薬剤とする別の戦略である。例として、乳癌に通常用いられる抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ(R)）、及び多様なＢ
細胞悪性腫瘍に通常用いられる抗ＣＤ２０抗体リツキシマブ及びトシツモマブが含まれる。その他の典型的抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、及びゲムツズマブが含まれる。典型的な融合タンパク質には、アフリベルセプト及びデニロイキンジフチトクスが含まれる。ある実施形態では、標的治療は、本明細書に記載の化合物、例えば、メトフォルミン又はフェンフォルミン等のビグアニド、好ましくはフェノフォルミンとの併用で使用し得る。
標的治療はまた、腫瘍周辺の細胞表面レセプター又は影響下にある細胞外マトリックスに結合し得る「ホーミング装置」として小さなペプチドを含み得る。これらペプチド（例えば、ＲＧＤ）に付着する放射性核種は、細胞の近傍で核種が消滅すれば、やがて癌細胞を殺すこととなる。該治療の例として、ＢＥＸＸＡＲ(R)が含まれる。
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、免疫治療で投与される。癌免疫治療は、腫瘍と闘う患者自信の免疫系を誘発するよう設計された、多様な治療戦略の一組である。腫瘍に対する免疫反応を生成する現代的方法には、表在性膀胱癌に対する小胞内ＢＣＧ免疫治療、及び腎細胞腫及びメラノーマの患者において、免疫反応を誘導するインターフェロン及びその他のサイトカインの利用が含まれる。
ドナーの免疫細胞は、多くの場合、移植片対腫瘍効果で腫瘍を攻撃するため、アロジェネイックな造血性幹細胞の移植が、免疫治療の一形式と考えられる。ある実施形態では、免疫治療剤は、本明細書に記載の化合物及び組成物との併用で使用され得る。
ホルモン療法
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ホルモン療法で投与される。ある種の癌の成長は、ある種のホルモンを提供又は遮断することにより阻害し得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例として、乳癌及び前立腺癌が含まれる。エストロゲン又はテストステロンの除去又は遮断は、重要な追加治療となる場合が多い。ある腫瘍においては、黄体ホルモン物質等、ホルモン作動薬の投与も治療的に有益である。ある実施形態では、ホルモン治療薬剤は、本明細書に記載の化合物及び組成物と併用で使用し得る。
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、神経系癌、例えば、中枢神経系の癌、例えば、脳腫瘍、例えば、神経膠腫、例えば、多形膠芽細胞種（ＧＢＭ）を治療するにあたり、追加の癌治療（例えば、外科手術による幹部の除去）と併用で投与する。
複数の研究が、神経膠芽腫の患者の２５％超において、アジュバント化学療法により有意義な延命効果が得られたことを示している。メタ解析により、アジュバント化学療法が１年生存率に６〜１０％の増加をもたらしたことが示された。
テモゾロミドは、新規に多形膠芽細胞種と診断された患者に対し使用される、口径活性アルキル化剤である。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により、２００５年３月に承認された。複数の研究により、当該薬剤の耐性は高く、生存効果をもたらすことが示された。アジュバント及び放射線と併用のテモゾロミドは、放射線単独に対する無憎悪進行生存期間の中央値（ｖｓ５ヶ月に対して６．９ヶ月）、全生存（１２．１ヶ月に対して１４．６ヶ月）、及び２年生存の可能性（２６％ＶＳ１０％）における有意な改善と関連していた。
ニトロン尿素化合物：ＢＣＮＵ（カルムスチン）ポリマーウェハー（Ｇｉｌａｄｅｌ）は、２００２年ＦＤＡにより承認された。Ｇｉｌａｄｅｌ ｗａｆｅｒは、初期段階の治療に使用されるが、最大規模の第ＩＩＩ相試験において、プラセボに対する生存期間中央値は中程度の増加（１１．６ヶ月に対して１３．８ヶ月）にとどまることを示し、浮腫及び腫瘤効果に続発するＣＳＦリークの増加率及び頭蓋内圧の増加に関係している。
ＭＧＭＴは、テモゾロミド抵抗性に寄与するＤＮＡ修復酵素である。ＭＧＭＴプロモーターのメチル化は、多形膠芽細胞種の約４５％に見られるが、遺伝子のエピジェネティックなサイレンシングをもたらし、腫瘍細胞のＤＮＡ修復機能を減少させ、テモゾロミドの感受性を増加させる。
ＭＧＭＴプロモーターメチル化を有する患者及び有しない患者をテモゾロミドで治療した場合、両群の生存期間中央値はそれぞれ、２１．７ヵ月対１２．７ヵ月、及び2年生存率
は４６％対１３．８％であった。
テモゾロミドは現在多形膠芽細胞種治療において最も重要な薬剤であり、好ましくないＭＣＭＴメチル化状態が、将来の治療方研究に適切な患者の選択の目安となり得る。
Ｏ６―ベンジルグアニン及びその他のＭＧＭＴ阻害剤並びにＭＧＭＴのＲＮＡ干渉媒介サイレンシングは、テモゾロミド及びその他のアルキル化抗腫瘍薬の効果を向上させる道筋を確約するものであり、該薬剤の研究は盛んに行われている。
カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びｃｉｓ−白金（シスプラチン）は、これまで悪性神経膠腫に対する主要な化学療法薬剤として使用されてきた。使用される全ての薬剤の応答率はわずか３０〜４０％であり、大部分は１０〜２０％の範囲に留まる。
カリフォルニア大学サンフランシスコ校のデータによると、神経膠芽腫の治療として行った外科手術及びその後の放射線治療により、１年、３年、及び５年生存率は、それぞれ４４％、６％及び０％であった。それに比べ、外科手術及びその後の放射線治療並びにニトロ尿素化合物に基づくレジメンを用いた化学療法では、１年、３年、及び５年の生存率は、それぞれ４６％、１８％及び１８％であった。
脳腫瘍に対する化学療法薬剤の利用に対する主要な障害は、血液脳関門（ＢＢＢ）により多くの薬剤がＣＮＳから効果的に除外されるという事実である。このため、これら薬剤による全身性副作用を回避しつつ、腫瘍細胞への高濃度化学療法薬剤を送達するために、頭蓋内薬剤送達に関する新規の方法が開発されている。
頭蓋内カテーテルを通じて化学療法薬剤の圧力駆動注入は、対流増進送達（ＣＥＤ）としても知られているが、単純な分散よりも圧力勾配を伴う薬剤送達という利点を有する。ＣＥＤは、ＢＣＮＵ及びトポテカン等の薬剤で、動物モデルにおいて有望な結果を示した。
最初に、静脈経由ではなく動脈内ルート経由で化学療法薬剤の送達を研究したが、不幸にも、生存優位性は認められなかった。
多形膠芽細胞種再発に対する化学療法の効果は、あるとしても中程度であり、複数のクラスの薬剤が利用される。カルムチンウェハーは、２２２人の患者を対象としたある無作為試験において、プラセボに対し、６ヵ月生存率を３６％〜５６％に増加させた。但し、治療群と重度頭蓋内感染には有意な関連が存在した。
脳腫瘍の遺伝子型分類は、様々な新規治療の臨床試験のための患者を階層化するのに応用される。
抗血管新生薬剤ベバシズマブは、イリノテカンとの併用で、神経膠腫再発患者の６ヵ月生存率を４６％に改善したが、テモゾロミドによる治療の場合は２１％であった。多形膠芽細胞種再発に対し、ベバシズマブ及びイリノテカンの併用より、ベバシズマブ単独よりも生存率を改善できることが示されている。抗血管新生薬剤はまた、腫瘍周囲の浮腫を減少させ、必要なコルチコステロイド用量を削減させる可能性もある。
一部の神経膠芽腫はゲフィチニブ又はエルロチニブ（チロシンキナーゼ阻害剤）に応答する。突然変異体ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲｖｉｉｉ）の神経膠芽腫細胞及びＰＴＥＮに同時に存在することは、チロシンキナーゼ阻害剤への応答性と関連していたが、一方で、ｐ−ａｋｔの増加は効果の減少を予測するものである。その他の標的として、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ファルネシル基転移酵素、及びＰＩ３Ｋが含まれる。
その他の可能な治療法として、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチド及び樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、及び放射標識された薬剤及び抗体が含まれる。
投与の構成及び経路
本明細書に記述する組成物には、本明細書に記載のものを含む疾患又は疾患の症状の転調を達成するための有効量の、本明細書に記述された化合物（例えば、本明細書に記載の１化合物）、並びに追加の治療薬剤があればそれと共に含まれる。
「医薬品として受け入れられる担体又はアジュバント」という用語は、本発明の化合物と併用で患者に投与することができ、その薬理学的活動を破壊せず、化合物の治療的有効量を送達するに十分な用量で投与しても非毒性である、担体又アジュバントを指している。
本発明の医薬品組成物で使用され得る、医薬品として受け入れられる担体、アジュバント及び媒体には、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアリン酸塩、レシチン、ｄ−α−トコフェロール・ポリエチレングリコール１０００コハク酸塩等の自己乳化薬剤送達システム（ＳＥＤＤＳ）、ツイーン又はその他類似の高分子送達マトリックス等、医薬品投与形式で使用される界面活性剤、ヒト精液アルブミン等の精液タンパク質、リン酸塩等のバッファ物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和性植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、電解質、例えば硫酸プロタミン、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、カリウムリン酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂であるが、これに限定されない。α−、β−、及びγ−、シクロデキシトリン等のシクロデキシトリン、又は、２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキシトリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキシトリン等の化学的に修飾された誘導体、又はその他の溶解可能な誘導体はまた、本明細書に記載の組み立てによる化合物の送達を向上させるために有利に利用することもできる。
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸引スプレー、局所的、直腸的、鼻腔的、口腔的、経膣的、又は埋め込まれたリザーバーにより投与してもよく、経口投与又は注入投与が好ましい。本発明の医薬組成物には、任意の従来的非毒性の医薬品として受け入れ可能な担体、アジュバント又は媒体を含んでもよい。あるケースでは、製剤のｐＨは、製剤化合物の安定性又はその送達様式を安定させるために、医薬品として受け入れられる酸、塩基又はバッファで調整してもよい。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節骨液嚢内、胸骨内、髄こう内、病変内、及び頭蓋内への注射又は注射テクニックが含まれる。
医薬組成物には、無菌の注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水溶液又は油性懸濁液という形式でもよい。この懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、ツイーン８０等）及び懸濁剤を使って、当業者に周知の技術に従って製剤してもよい。無菌の注射可能な製剤はまた、非経口で受け入れられる非毒性の希釈剤又は溶剤の溶液又は懸濁液、例えば、１、３−ブタンジオール溶液であってもよい。利用できる受け入れ可能な媒体及び溶剤は、マンニトール、水、リンガーの溶液及び等張性塩化ナトリウム水溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、従来は溶剤又は懸濁媒体として使用されている。このため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含め、任意の無刺激性の不揮発性油を使用してもよい。オレイン酸等の脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、特にポリオキシエチレン化バージョンにおいて、オリーブオイル又はひまし油等の医薬品として受け入れ可能な天然油と同様に、注射可能な製剤において有益である。これらの油性溶液又は油性懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース、若しくは、乳剤及び／若しくは懸濁液等の医薬品として受け入れられる剤形の製剤において一般に使用される類似の分散剤を含有してもよい。ツイン若しくはスパン等のその他一般に使用される界面活性剤、及び／又はその他の類似の乳化剤、又は医薬品として受け入れられる固体、液体、若しくはその他の剤形を製造するのに一般に使用される生物学的に利用可能な増強剤もまた、製剤目的で使用してもよい。
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、乳剤及び水溶液、分散剤及び溶液等を含むがこれに限定されない、経口投与として受け入れられる任意の剤形で経口投与してもよい。経口投与用の錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた典型的な付加剤である。カプセル剤の経口投与に有益な希釈剤として、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水溶液及び／又は乳化剤を経口投与する場合、有効成分が、乳化剤及び／又は懸濁剤と結合した油相で懸濁又は分解してもよい。望ましければ、ある甘味剤及び／又は風味剤及び／又は着色剤を添加してもよい。
本発明の医薬組成物にはまた、直腸投与の坐薬の剤形で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが、直腸の体温で液体となり、よって直腸で融解し活性化合物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混ぜ合わせることにより製剤することもできる。当該材料には、カカオ脂、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが含まれるが、これに限定されない。
本発明の医薬組成物の典型的投与は、望ましい治療として、局所的適用により容易にアクセスできる領域又は組織が含まれる場合に有益である。皮膚への局所的適用としては、医薬組成物は、担体の中で懸濁又は分解された有効成分を含有する適切な軟膏で製剤されるべきである。本発明の化合物の局所的投与の担体には、ミネラル油、液化石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれるが、これに限定されない。代わりに、医薬組成物は、適切な乳化剤を有する担体で懸濁又は分解する有効成分を含有する、適切なローション又はクリームで製剤することもできる。適切な担体には、ミネラル油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これに限定されない。本発明の医薬組成物はまた、直腸への坐剤又は適切な浣腸剤により下部腸管に局所的に適用してもよい。局所的経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
本発明の医薬組成物は、鼻腔へのエアゾール又は吸引として投与してもよい。該組成物は、医薬製剤の当業者に周知に技術に従って製剤され、ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は、当業者の間で周知の他の可溶化剤又は分散剤を利用し、生理食塩水溶液として製剤してもよい。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物構成及び１又はそれ以上の追加の治療薬若しくは予防薬との組み合わせが含まれる場合、該化合物及び追加の薬剤の双方とも、単独治療レジメンで通常投与される用量の約１〜１００％の間のレベルの用量で存在しなければならず、さらには、約５〜９５％の間であることが好ましい。追加の薬剤は、複数薬剤の投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別に投与してもよい。代わりに、これら薬剤を、単独組成物の本発明化合物と混合し、単独薬剤形式の一部としてもよい。
本明細書に記載の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、又は皮下、又は経口、頬、鼻、経粘膜、局所的に、眼科用製剤中の、又は吸入により、体重の約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で、代わりに、１投与あたり１ｍｇと１０００ｍｇとの間の範囲の用量で、４〜１２０時間毎に、又は特定の薬剤の要件に従って、投与することができる。本明細書に記載の方法は、望ましい又は述べられた効果を達成するために、化合物又は組成物の有効量を投与することを意図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日につき約１回〜６回、又は代わりに常時注入で投与する。係る投与は、慢性又は急性の治療として使用され得る。単独の剤形を生成するために担体の物質と組み合わせることもできる有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与モードにより異なる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の有効成分（ｗ／ｗ）を含有する。代わりに、該製剤には、約２０％〜約８０％の有効成分が含まれる。
上記の用量よりも少量又は多量の用量が求められることもある。特定の患者に対する特定の用量及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活動、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤組み合わせ、疾患の重症度及び経過、症状の状態、患者の疾患に対する素質、及び治療する医師の判断を含め、多様な要因に左右される。
患者の状態が改善するに伴い、本発明の化合物、組成物又は組み合わせの維持量を、必要であれば投与してもよい。その後、症状の投与量又は投与回数、又はその両方を症状の関数として、症状が所望のレベルまで緩和した場合、改善された状態を維持する程度にまで削減してもよい。しかし、患者は、疾患症状の任意の再発に伴い、長期間ベースの間欠性治療を要求することもできる。
酵素のネオ活性
本明細書で使用する「ネオ活性」は、αヒドロキシネオ活性を指している。ネオ活性及びαヒドロキシネオ活性は、本明細書では同義に使用される。αヒドロキシネオ活性は、αケトンをαヒドロキシに変える能力を有する。ネオ活性は、例えば、点突然変異、例えば、置換、例えば、酵素の活性物における突然変異の結果として発生し得る。１つの実施形態では、ネオ活性には、実質上、ワイルドタイプ又は非突然変異型酵素が存在しない。これは、本明細書では、時として、第一級ネオ活性と称される。第一級ネオ活性の例として、突然変異体酵素が新たな触媒活性を得る「機能獲得型」がある。１つの実施形態では、ネオ活性は、ワイルドタイプ又は非突然変異型酵素に存在するが、突然変異体酵素に見られるものの１０、５、１、０．１、０．０１又は０．００１％より低いレベルである。これは、本明細書では、時に、第二級ネオ活性と称する。第二級ネオ活性の例として、突然変異体酵素が、例えば、突然変異欠如時に酵素が有する触媒活性の率が５倍増加する「機能獲得型」がある。
ある実施形態では、非突然変異型酵素、例えば、ワイルドタイプ型は、物質Ａ（例えば、イソクエン酸）を物質Ｂ（例えば、α−ケトグルタル酸）に変換し、ネオ活性は、物質Ｂ（例えば、α−ケトグルタル酸）を物質Ｃに変換し、時にネオ活性生成物（例えば、２−ヒドロキシグルタル酸、例えば、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸）と称される。
イソクエン酸脱水素酵素
イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨｓ）は、2-オキソグルタル酸（すなわち、α-ケトグ
ルタル酸）に対しイソクエン酸の酸化的脱炭酸反応を触媒する。これらの酵素は、2つの
異なるサブクラスに属し、そのうちの１つは電子受容体としてＮＡＤ（＋）及び他方のＮＡＤＰ（＋）を利用する。五イソクエン酸脱水素酵素に関して、以下のような報告がある。３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素は、ミトコンドリアマトリックスに限局され、2つのＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素に関しては、１つはミト
コンドリア性であり、もう１つの大部分は細胞質性である。各ＮＡＤＰ（＋）依存性イソ酵素はホモ二量体である。
ＩＤＨ１（イソクエン酸脱水素酵素１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質性）はまた、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣ、又はＰＩＣＤとしても知られている。この遺伝子によりエンコードされたタンパク質は、細胞質及びペルオキシソームで見つけられるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素である。それは、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的シグナル配列を含む。この酵素がペルオキシソームに存在することにより、２、４−ジエノイル−ＣｏＡを３−エノイル−ＣｏＡに変換する等、内部ペルオキシソームの削減のためのＮＡＤＰＨ再生における役割、並びに、２−オキソグルタル酸を消化するペルオキシソーム反応、すなわち、フィタン酸のα−ヒドロキシル化における役割が示唆されている。細胞質性酵素は、細胞質性ＮＡＤＰＨ生成において重要な役割を担っている。
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４アミノ酸のタンパク質をエンコードする。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、それぞれ、遺伝子バンクの受け入れ番号ＮＭ＿００５８９６．２及びＮＰ＿００５８８７．２に見られ得る。ＩＤＨ１のヌクレオチド及びアミノ酸の配列はまた、例えば Nekrutenkoら、Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrechtら、J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemannら、Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team、Genome Res. 14:2121-2127(2004); LubecらによりUniProtKBに提出されたもの(DEC-2008); KullmannらによりEMBL/GenBank/DDBJの各データベースに提出されたもの(JUN-1996);及びSjoeblomら、Science 314:268-274(2006)等に記載されている。
ＩＤＨ２（イソクエン酸脱水素酵素２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア性）はまた、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−Ｍ、又はｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても知られている。この遺伝子によりエンコードされたタンパク質は、ミトコンドリアに見られるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素である。それは、中間代謝及びエネルギー生成において役割を担っている。このたんぱく質は、ピルベート脱水酵素複合体と密に関連し、又は相互作用する。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２アミノ酸のタンパク質をエンコードする。ＩＤＨ２のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、それぞれ、遺伝子バンクの受け入れ番号ＮＭ＿００２１６８．２及びＮＰ＿００２１５９．２に見られ得る。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド及びアミノ酸の配列はまた、例えば、HuhらによりEMBL/GenBank/DDBJの各データベースに提出されたもの(NOV-1992)、及び The MGC Project Team、Genome
Res. 14:2121-2127(2004)等に記載されている。
非突然変異型、例えば、ワイルドタイプのＩＤＨ１は、α−ケトグルタル酸に対しイソクエン酸の酸化的脱炭酸反応を触媒し、よって、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に、例えば、フォワード反応で還元する。
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−KG＋ＣＯ2+NADH(NADPH)+H+
ある実施形態では、突然変異のＩＤＨ１のネオ活性は、α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸に、例えば、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸に還元し得る。
α−ＫＧ＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋→２−ヒドロキシグルタル酸、例えば、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）
ある実施形態では、ネオ活性は、ピルベート又はリンゴ酸塩を対応するα−ヒドロキシ化合物に還元し得る。
ある実施形態では、突然変異体ＩＤＨ１のネオ活性は、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ若しくはＬｙｓを有する突然変異体ＩＤＨ１から、又は、残基１３２における、Yanらが記載し
ている任意のその他の突然変異から発生し得る。ある実施形態では、突然変異ＩＤＨ２のネオ活性は、Ｇｌｙ、Ｍｅｔ若しくはＬｙｓを有する突然変異ＩＤＨ２から、又は残基１４０又は１７２における、Yan Hらが記載している任意のその他の突然変異ＩＤＨ２から発生し得る。典型的突然変異には以下が含まれる。すなわち、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、及びＲ１４０Ｑである。
ある実施形態では、突然変異体ＩＤＨ１／ＩＤＨ２（例えば、本明細書に記載のネオ活性を有する突然変異体ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）は、対象の２−ヒドロキシグルタル酸、例えば、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸レベルを増加させる。対象の、例えば、対象の脳の２−ヒドロキシグルタル酸、例えばＲ−２−ヒドロキシグルタル酸の蓄積は、害となり得る。例えば、ある実施形態では、２−ヒドロキシグルタル酸、例えば、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸の値が高くなると、中枢神経系の癌、例えば、脳腫瘍、例えば、神経膠腫、例えば、多形膠芽細胞腫（ＧＢＭ）等、対象を癌へと導き及び／又は癌の予知を行い得る。従って、ある実施形態では、本明細書に記載の方法には、ネオ活性の阻害剤を対象に投与することが含まれる。
２−ヒドロキシグルタル酸の検知
２−ヒドロキシグルタル酸は、例えば、ＬＣ／ＭＳにより検知可能である。培養媒体で分泌された２−ヒドロキシグルタル酸を検知するために、分割量５００μｌの条件培地を回収し、８０：２０でメタノールと混合し、摂氏４度で２０分間３，０００ｒｐｍで遠心分離することが可能である。得られた上清を回収し、２−ヒドロキシグルタル酸のレベルを評価するために、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳの前に摂氏-80度で保存し得る。細胞全体に関連す
る代謝物を測定するために、媒体を吸引し、細胞を、例えば、非コンフルエント密度で収穫することが可能である。異なる液体クロマトグラフィー（LC）の多様な分離方法を用いることができる。各方法を、注入された代謝物標準溶液上で最適化されたＭＳパラメータで、複数の反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで操作するトリプル四重極質量分析計による負のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）と組み合わせることは可能である。代謝物は、先に報告された多様な方法に従って（Luo et al. J Chromatogr
A 1147, 153-64, 2007)、水性移動相におけるイオンペアリング剤として１０ｍＭのトリブチル−アミンを使用して、リバース相クロマトグラフィーにより分離することができる。１つの方法は、ＴＣＡ代謝物の分解が、ｔ＝０，５０％Ｂ；ｔ＝５，９５％Ｂ；ｔ＝７，９５％Ｂ；ｔ＝８，０％Ｂとなり得、この中で、Ｂは１００％メタノールの組織移動相を指している。別の方法は、５分間５０％〜９５％Ｂ（上記で定義したバッファ）から迅速に直線勾配する２−ヒドロキシグルタル酸に特化する。上記の通り、１００ｍｎｘ２ｍｍで、２．１μｍの粒子サイズのＳｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ社）をカラムとして使用することができる。代謝物は、既知の濃度の純粋な代謝物標準でピーク領域を比較することにより定量化することができる。１３Ｃ−グルタミンによる代謝フラックスの研究は、例えば、Munger et al. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008に記載されている通りに行うことができる。
１つの実施形態では、２ＨＧ，例えば、Ｒ−２ＨＧを評価し、判断の基礎となる分析物が２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧである。１つの実施形態では、判断の基礎となる分析物が、解析を行う過程で形成された２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧの誘導体である。例として、係る誘導体には、ＭＳ解析で形成される誘導体であり得る。誘導体には、塩付加物、例えば、ナトリウム付加物、ハイドレーションバリアント、又は、例えばＭＳ解析の形成物である、塩付加物、例えば、ナトリウム付加物であるハイドレーションバリアントを含み得る。１つの実施形態では、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧを間接的にアッセイし得る。ある間接アッセイにおいて、分析物は、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧ、又は別の化合物（複数も含め）、例えば、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧのレベルと相関する細胞化合物の代謝誘導体である。例として、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧが存在する結果として、発達、増加、減少する種が含まれる。例えば、複数の実施例において、ネオ活性突然変異体を有する癌細胞は、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧと相関するグルタル酸又はグルタミン酸塩のレベルを上げた。
典型的２ＨＧ誘導体には、以下に提示される化合物等の無水誘導体又はその塩付加物が含まれる。
サンプル及び／又は対象を評価する方法
ある実施形態では、本明細書に記載の方法には、例えば、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２ ２ＨＧのネオ活性の遺伝子型又は表現型を評価するために、ＩＤＨ、例えば、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２、αヒドロキシネオ活性、例えば、２ＨＧネオ活性に関連する１又はそれ以上のパラメータの評価が含まれる。評価は、例えば、対象の選抜、診断又は予後のために、治療剤、例えば、阻害剤を選択するため、又は疾患の治療又は進行に対する反応を評価するために、行い得る。１つの実施形態では、治療の開始前及び／又は開始後に行い得る評価は、対象から採取した腫瘍サンプル、癌細胞サンプル、又は前腫瘍性細胞サンプルに、少なくとも部分的に基づいている。例えば、患者のサンプルを、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ，例えば、Ｒ−２ＨＧの存在又はレベルと相関するパラメータを評価することにより、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ，例えば、Ｒ−２ＨＧの存在又はレベルを解析し得る。サンプルのαヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ，例えば、Ｒ−２ＨＧを、クロマトグラフィ法、例えば、ＬＣ−ＭＳ解析により判断することができる。また、特定の結合剤、例えば、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ，例えば、Ｒ−２ＨＧを結合させ、検知可能とする抗体と接触させることにより判断することもできる。１つの実施形態では、ネオ活性、例えば、αヒドロキシネオ活性、例えば、２ＨＧネオ活性のレベルを求めてサンプルを解析することができる。１つの実施形態では、突然変異ＩＤＨ、例えば、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２、αヒドロキシネオ活性を有するタンパク質、例えば、２ＨＧネオ活性（又は対応するＲＮＡ）の存在の存在を求めてサンプルを解析することができる。例えば、突然変異特異的試薬、例えば、ＩＤＨ突然変異タンパク質と特異的に結合する抗体、例えば、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ突然変異タンパク質と特異的に結合する抗体を、ネオ活性突然変異体体酵素を検知するために使うことができる。１つの実施形態では、選択されるアレル又は本明細書に開示のＩＤＨ１若しくはＩＤＨ２の突然変異が存在するかどうかを判断するため、サンプル由来の核酸を配列する。１つの実施形態では、突然変異ＩＤＨ、例えば、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２、タンパク質（又は相応するＲＮＡ）の存在、又はＩＤＨ、例えば、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２遺伝子のシークエンシングを直接判断する以外のことを解析する。１つの実施形態では、解析は直接判断以外のこと、例えば、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡのシークエンシング、ＩＤＨ１の残基１３２及び／又はＩＤＨ２の残基１４０若しくは１７２の突然変異の存在以外のことである。１つの実施形態では、腫瘍は、ＣＮＳの腫瘍、例えば、神経膠腫以外であり、解析には、ＩＤＨ１の１３２部位の突然変異、又はＩＤＨ２の１７２部位の突然変異の配列を判断することが含まれる。例えば、２ＨＧネオ活性を有する突然変異の存在を検知するために、例えば、７１、又は１００又は１０９の任意の部位におけるＩＤＨ１の配列を決定することができる。１つの実施形態では、腫瘍は神経膠腫であり、ＩＤＨ１の１３２部位の突然変異以外のＩＤＨ１ ２ＨＧネオ活性突然変異体の存在を判断する。１つの実施形態では、腫瘍は神経膠腫であり、ＩＤＨ２の１７２部位の突然変異以外のＩＤＨ１ ２ＨＧネオ活性突然変異体の存在を判断する。例えば、解析は、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧの検知、又は突然変異のαヒドロキシネオ活性、例えば、２ＨＧネオ活性の測定であり得る。１つの実施形態では、サンプルは患者から取り除き、解析する。１つの実施形態では、評価には、サンプル解析の実施、サンプル解析のリクエスト、サンプル解析の結果のリクエスト、又はサンプル解析の結果の受領のうち、１又はそれ以上が含まれ得る。（本明細書では概して、解析には、基盤となる方法の実施を行うこと又は基盤となる方法を実施した別の者からのデータを受け取ることのうち１つ又は両方を含み得る）。
１つの実施形態では、評価は、治療開始前及び／又は開始後に行い得るが、組織（例えば、腫瘍サンプル以外の組織）、又は体液、又は体から出来る物の分析に、少なくとも部分的に基づいている。典型的な組織には、リンパ節、皮膚、毛嚢、及び爪が含まれる。典型的体液として、血液、漿液、血漿、尿、リンパ液、涙、アセ、唾液、精液、及び脳脊髄液が含まれる。典型的な体から出来る物には吐気も含まれる。例えば、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ，例えば、Ｒ−２ＨＧの存在又はレベルと相関するパラメータを評価することにより、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧの存在又はレベルを調べるために組織、体液又は体の出来物を解析することができる。サンプルのαヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧは、クロマトグラフィ法、例えば、ＬＣ−ＭＳ解析により判断できる。また、特定の結合剤、例えば、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ，例えば、Ｒ−２ＨＧと結合し、検知できる抗体と接触させることで判断できる。十分なレベルで存在する実施形態では、組織、体液又は出来物を解析することで、ネオ活性、例えば、αヒドロキシネオ活性、例えば、２ＨＧ活性のレベルを知ることができる。１つの実施形態では、突然変異ＩＤＨ、例えば、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２、αヒドロキシネオ活性、例えば、２ＨＧネオ活性（又は、対応するＲＮＡ）を有するタンパク質の存在を調べるためにサンプルを解析する。例えば、突然変異タンパク質特異的試薬、例えば、ＩＤＨ突然変異タンパク質と特異的に結合する抗体、例えば、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ突然変異タンパク質と特異的に結合する抗体を、ネオ活性突然変異体体酵素を検知するために使用することができる。１つの実施形態では、選択されるアレル又は本明細書で開示されるＩＤＨ１又はＩＤＨ２の突然変異の存在の有無を判断するために、サンプル由来の核酸を配列する。１つの実施形態では、突然変異ＩＤＨ、例えば、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２の存在、ＩＤＨ、例えば、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２遺伝子のタンパク質（又は、対応するＲＮＡ）又はシークエンシングを直接判断する以外のことを解析する。例えば、解析は、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ，例えば、Ｒ−２ＨＧの検知、又は２ＨＧネオ活性の測定であり得る。１つの実施形態では、組織、体液又は出来物を患者から取り除き、解析する。ある実施形態では、評価には、組織、体液若しくは出来物の解析の実施、組織、体液若しくは出来物の解析結果のリクエスト、又は、組織、体液若しくは出来物の解析結果の受領のうち、１又はそれ以上が含まれ得る。
１つの実施形態では、評価は、治療開始前及び／又は開始後に行われ得るが、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧ、対象のイメージングに、少なくとも部分的に基づいている。複数の実施形態において、対象のαヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧの存在、配分、又はレベルを評価するために、磁気共鳴法を使用する。１つの実施形態において、対象に対し、イメージング及び／又は分光器解析、例えば、磁気共鳴ベース解析、例えば、ＭＲＩ及び／又はＭＲＳ、例えば、解析を行い、及び、任意選択的に、αヒドロキシネオ活性生成物、例えば、２ＨＧ，例えば、Ｒ−２ＨＧ、又は腫瘍の存在、配分、又はレベルに対応する画像を作成する。任意選択的に、画像又は画像に関連する値を実体的な媒体に蓄積し、及び／又は第２の場所に転送する。１つの実施形態では、評価には、画像解析の実施、画像解析のリクエスト、画像解析結果のリクエスト、又は画像解析結果の受領のうち１つ又はそれ以上が含まれる。
患者の選択／モニタリング
本明細書には、対象における細胞増殖関連疾患、例えば、癌の治療法、及び本明細書に記載の治療のため対象を同定する方法が記載されている。本明細書にはまた、癌（例えば、ＩＤＨ酵素の突然変異（例えば、ＩＤＨ１及び／又はＩＤＨ２）に関連する癌）の進行のリスクを抱えた対象を予測する方法も記載されている。癌は一般に、１つ又はそれ以上の突然変異体ＩＤＨ酵素（例えば、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２）における機能獲得等、ネオ活性の存在により特徴付けられる。対象の選択は、ネオ活性、例えば、本書に記載のネオ活性を有する突然変異体遺伝子を有する対象に基づき行われる。本明細書で使用される「選択」という用語は、上記に基づく全体又は一部における選択を意味する。
ある実施形態では、対象は、本明細書に記載の突然変異体ＩＤＨ酵素を有する対象であるとの判断に基づき、本明細書に記載の化合物での治療のために選択される。ある実施形態では、突然変異体酵素はネオ活性を有し、患者は該基準に基づき選択される。例えば、対象又は対象から得たサンプル（例えば、組織又は体液）に対し、酵素の基板、余因子及び／又は産物の存在又は量に関する評価を行うことにより、酵素のネオ活性を同定することができる。基板、余因子及び／又は産物の存在及び／又は量は、ワイルドタイプ／非突然変異型活動に対応し得るか、又は酵素のネオ活性に対応し得る。酵素のネオ活性を同定する（例えば、評価する）ために使用される典型的な体液には、胎児を包む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、精液、脳脊髄液、耳垢、糜粥、カウパー腺液、女性の射精、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏や痰）、胸水、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、又は嘔吐物が含まれる。
ある実施形態では、磁気共鳴法を利用して、対象における酵素のネオ活性を評価することができる。例えば、突然変異体酵素がＩＤＨ１であり、ネオ活性が、α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸に変換することである場合、対象に対し、上記ネオ活性を有するＩＤＨ１における突然変異を有しない対象に存在する２−ヒドロキシグルタル酸、例えば、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸の量に関係する、２−ヒドロキシグルタル酸、例えば、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸の存在及び／又は増加量に関する評価をすることができる。ある実施形態では、磁気共鳴法により判断されるように、２−ヒドロキシグルタル酸、例えば、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸の存在及び／又はピークの増加量により、ＩＤＨ１のネオ活性を判断することができる。例えば、対象の２−ヒドロキシグルタル酸、例えば、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸の存在及び／又は量を判断するために、約２．５ｐｐｍで、シグナルの存在及び／又は強度を評価することができる。これにより、突然変異体酵素ＩＤＨに関し、本明細書に記載のネオ活性との相関関係が存在し得ることとなり、及び／又は、予測が可能となる。同様に、約２．５ｐｐｍでシグナルの存在、強度及び／又は欠落により、治療に対する反応が可能となり、よって臨床反応に対する非侵襲性バイオマーカーとして使用され得る。
突然変異体ＩＤＨ酵素のネオ活性はまた、当業者の間で周知のその他のテクニックを使用して評価することができる。例えば、標識された基板、、同時に及び／若しくは反応物の存在又は量は、１３Ｃ又は１４Ｃ標識基板、共同因子及び／又は反応産物等として測定することができる。ワイルドタイプ／非突然変異型酵素（突然変異体ＩＤＨ１酵素のαケトグルタル酸に対するイソクエン酸の酸化的脱炭酸反応等）のフォワード反応、及び／又はネオ活性に対応する反応（例えば、突然変異体ＩＤＨ１酵素において、α−ケトグルタル酸を２−ヒドロキシグルタル酸、例えば、Ｒ−２−ヒドロキシグルタル酸に変換する）を評価することにより、ネオ活性を評価することができる。
キット
本明細書に記載の化合物は、キットで提供し得る。
１つの実施形態では、キットには、（ａ）本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書に記載の阻害剤となり得る化合物）を含む組成物、及び、任意選択的に、（ｂ）情報的はな物質が含まれる。情報的な物質は、本明細書に記載の方法に関係する、記述的、指示的、商業ベース的若しくはその他の物質であり得、及び／又は、本明細書に記載の方法のための、本明細書に記載の化合物の利用でもあり得る。
１つの実施形態では、キットは、対象を評価するための材料を提供する。評価は以下のために行い得る。例えば、任意の２ＨＧ、２ＨＧネオ活性、若しくは２ＨＧネオ活性（又はは対応するＲＮＡ）を有する突然変異体ＩＤＨ１又はＩＤＨ２タンパク質、又は、２ＨＧネオ活性により特徴付けられるＩＤＨ１若しくはＩＤＨ２における全身性突然変異を有する突然変異体ＩＤＨ１又はＩＤＨ２タンパク質の、望ましくない、すなわち、増加した（例えば、正常又はワイルドタイプの細胞よりも高い）値を有する対象を同定する。例えば、２ＨＧ，２ＨＧネオ活性、若しくは２ＨＧネオ活性（又は対応するＲＮＡ）を有する突然変異体ＩＤＨ１若しくはＩＤＨ２タンパク質の、望ましくない、すなわち増加した値を有する対象に基づき、又は、２ＨＧネオ活性により特徴付けられるＩＤＨ１若しくはＩＤＨ２における全身性突然変異を有することに基づき、対象の診断、予後、若しくはステージ分類する。例えば、２ＨＧ，２ＨＧネオ活性、若しくは２ＨＧネオ活性（又は対応するＲＮＡ）を有する突然変異体ＩＤＨ１若しくはＩＤＨ２タンパク質の望ましくない、すなわち、増加した値を有する対象に基づき、又は２ＨＧネオ活性により特徴付けられるＩＤＨ１又はＩＤＨ２における全身性突然変異を有する対象に基づき、治療の選択、又は治療の有効性の評価をする。キットには、評価に有益な１つ又はそれ以上の試薬、例えば、本明細書のいずれかで言及されている試薬が含まれ得る。検知試薬、例えば、抗体又は他の特異的結合試薬が含まれ得る。標準又は参照サンプル、例えば、正又は負の制御標準が含まれ得る。例えば、２ＨＧの存在に基づく評価の場合、キットには試薬、例えば、アッセイ、例えば、ＬＣ−ＭＳアッセイの正又は負の制御標準が含まれ得る。
２ＨＧネオ活性の存在に基づく評価の場合、キットには、２ＨＧネオ活性をアッセイするための試薬、例えば、本明細書のいずれかで言及した１つ又はそれ以上の試薬が含まれ得る。評価がシークエンシングに基づく場、キットには、ＩＨＤ、例えば、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２、ネオ活性の突然変異体を同定するための関連核酸をシークエンシングするのに有益なプライマー又はその他の材料を含み得る。例えば、キットには、ネオ活性突然変異体が存在するかどうかを判断するために、同定の照合、すなわち、ＩＤＨ１の残基１３２、７１、１００、１０９、７０、１３０、１３３、１３５又は１７８のシークエンシングを提供する試薬が含まれ得る。キットには、ＩＤＨの残基１３２、７１、１００、１０９、７０、１３０、１３３、１３５又は１７８をエンコードする核酸のシークエンシングを可能とする核酸、例えば、オリゴマー、例えば、プライマーが含まれ得る。１つの実施形態では、キットには、ハイブリダイゼーション、又は増幅能力がＩＤＨの残基１３２、７１、１００、１０９、７０、１３０、１３３、１３５又は１７８の同定に依存する核酸を含む。他の実施形態では、キットには、試薬、例えば、ネオ活性突然変異体、例えば、ＩＤＨの１３２、７１、１００、１０９、７０、１３０、１３３、１３５又は１７８でネオ活性突然変異体によりエンコードされたタンパク質の存在を同定し得る抗体又は他の特異的結合分子が含まれる。以下に記載されるように、キットにはまた、バッファ、溶剤、及び評価に関連する情報が含まれ得る。
１つの実施形態では、情報に関する資料には、化合物の製造、化合物の分子量、濃度、有効期限、バッチ又は製造場所等に関する情報等が含まれ得る。１つの実施形態では、情報に関する資料は、化合物の投与法に関する。
１つの実施形態では、情報に関する資料には、本明細書に記載の方法、例えば、適切な投与量、投与剤形、又は投与モード（例えば、本明細書に記載の投与量、投与剤形又は投与モード）で行うのに適切なやり方で、本明細書に記載の化合物を投与する指示書が含まれ得る。別の実施形態では、情報に関する資料には、本明細書に記載の化合物を、適切な対象へ、例えば、ヒト、例えば、本明細書に記載の疾患を有する又はリスクのあるヒトへ投与するための指示書が含まれ得る。
キットの情報に関する資料は、その形式において限定されない。多くの場合、情報に関する資料、例えば、指示書は、印刷物、例えば、印刷された文書、図、及び／又は写真、例えば、ラベル又は印刷された紙で提供される。しかし、情報に関する資料はまた、ブライユ点字、コンピュータ判読可能な資料、ビデオ、また録音等の他の形式で提供され得る。別の態様では、キットの情報に関する資料には、キットのユーザーが本明細書に記載の化合物に関する実体的情報、及び／又は本明細書に記載の方法での利用に関する実体的情報を得るための、連絡先、例えば、物理的住所、電子メールアドレス、ウェブサイト、又は電話番号である。もちろん、情報に関する資料は、上記様式の任意の組み合わせで提供され得る。
本明細書に記載の化合物に加えて、キットの化合物には、他の成分、例えば、溶剤若しくはバッファ、安定剤、保存剤、風味剤（例えば、苦味拮抗剤若しくは甘味剤）香り若しくは他の化粧品成分、及び／又は本明細書に記載の状態若しくは疾患を治療するための第２の薬剤が含まれ得る。代わりに、他の成分もキットに含まれ得るが、本明細書に記載の化合物とは異なる組成物又は容器に含まれ得る。係る実施形態において、キットには、本明細書に記載の化合物及び他の成分と混ぜ合わせるための指示書、又は本明細書に記載の化合物を他の成分と併用するための指示書が含まれ得る。
本明細書に記載の化合物は、任意の形式、例えば、液体、乾燥若しくは凍結乾燥した形式で提供され得る。本明細書に記載の化合物は、実質上純粋及び／又は無菌であることが好ましい。本明細書に記載の化合物が液体溶液で提供される場合、その液体溶液は水溶液であることが好ましく、無菌の水溶液であることが好ましい。本明細書に記載の化合物が乾燥形式で提供される場合、再構成には通常適切な溶剤が添加される。任意選択的に、溶剤、例えば、無菌水又はバッファがキットに提供され得る。
キットには、本明細書に記載の化合物を含有する組成物の１つ又はそれ以上の容器がふくまれ得る。ある実施形態では、キットには、組成物及び情報に関する資料を納めるための別々の容器、ディバイダ、又はコンパートメントが含まれ得る。例えば、組成物の容器は、瓶、水薬瓶、又はシリンジであり得、情報に関する資料の容器は、プラスチックのスリーブ又はパケットであり得る。他の実施形態では、キットの別々の要素を、単一で、不分割の容器に収める。例えば、組成物は瓶、水薬瓶またシリンジに入れ、それにラベル形式で情報に関する資料を貼り付ける。ある実施形態では、キットには、多数の個別の容器（例えば、パック）が含まれ、それぞれには、本明細書に記載の化合物の１又はそれ以上のユニットの剤形（例えば、本明細書に記載の剤形）が含まれる。例えば、キットには、多数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット、又はブリスター包装が含まれ、それぞれには、本明細書に記載の化合物の単一ユニットの用量が含まれる。キットの容器は、密封され、防水式で（例えば、湿気又は蒸発による変化に対し不浸透性である）、及び／又は遮光性がある。
任意選択的に、キットには、組成物の投与に適切な装置、例えば、シリンジ、吸引器、ピペット、ピンセット、測定用スプーン、点滴器（例えば、点眼器）、スワブ（例えば、綿のスワブ又は木のスワブ）、又は任意の送達装置が含まれる。１つの実施形態では、当該装置は、埋め込み型装置、例えば、外科挿入用パッケージ装置である。
実施例１：ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ阻害剤の高度スループットスクリーニング（ＨＴＳ）
以下の通り、標準３８４ウェルプレートで、容量７６μｌアッセイバッファ（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのトリスｐＨ７．５、０．０３％ウシ血清アルブミン）でアッセイを行った。すなわち、２５ｕｌの基板ミックス（８ｕＭのＮＡＤＰＨ、２ｍＭのａＫＧ）に、１ｕｌの試験化合物をＤＭＳＯで追加した。プレートを簡単に遠心分離器にかけ、その後２５ｕｌの酵素ミックスを加え（０．２μｇ／ｍｌのＩＣＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ）、その後簡単に遠心分離機にかけ、１００ＰＲＭで振った。反応物を５０分間室温でインキュベートし、混合物をさらに５分間室温でインキュベートし、その後２５μｌの検知ミックス（３０μＭレズリン、３６μｇ／ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに５分間、室温でインキュベートした。レサズリンからレゾルフィンへの変換を、蛍光分光法により、Ｅｘ５４４ Ｅｍ５９０ｃ／ｏ５９０で検知した。
高メチル化のアッセイで試験された典型的化合物には、３μｌ未満のＩＣ５０を提供する、表１の化合物１が含まれる。
実施例２：化合物合成
スキーム２
化合物２の一般的手順
２首丸底フラスコに、適切な臭化物（２６．７ｍｍｏｌ)を、１，４−ジオキサン（１
００ｍｌ）に溶かし、撹拌しながら３０分間窒素でパージした。ＣＳ２ＣＯ３（２１．７ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．４９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．９６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に追加し、さらに１５分間窒素でパージした。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４．９７ｇ、２６．７ｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間、９０℃に加熱しながら攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによりモニタリングされた。１２時間後、溶剤を減圧下で蒸留し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、所望物を取得するためにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０、酢酸エチル-ヘキサン）により精製した。
２ａ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（Ｓ、９Ｈ）、３．０（Ｍ、４Ｈ）、３．６０（Ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．８０〜７．００の（ｍ、４Ｈ）、ＭＳ２９３．１（Ｍ＋１ピーク）。
化合物２ｂの手順
２首ＲＢフラスコで、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸（２ａ、0.6ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をエーテル−酸（１０ｍＬ）で処理
した。得られた残渣を２時間撹拌した。ＴLCにより示された反応の終了後、エーテルを減圧下で除去し、固体を得た。固形物質を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて白色固体として２ｂを得た（０．４３ｇ、収率９０．０８％）。
３ｂの手順
化合物３ｂの合成は、2-ブロモアニソールの代わりに、ブロモベンゼンを用い、それに続いてエーテル／塩酸を用いたＢｏｃ−脱保護により、上記と同じ手順で行われた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１０〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．４０〜３．４２（ｍ、４Ｈ）６．８０（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、２Ｈ）、９．０（ｂｓ、１Ｈ）、９．４０（ｂｓ、２Ｈ）。
４ｂの手順
４ｂの合成は、2-ブロモアニソールの代わりにブロモピリジンを用い、それに続いてエーテル／塩酸を用いたＢｏｃ−脱保護により、上記の手順で行われた。
１Ｈ ＮＭＲ：δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、３．４０〜３．６−（ｍ、８Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）。
スキーム３
化合物１の手順
ピリジン（５ｍＬ）に４−ブチルアニリン（０．２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、０℃でスルホニルクロリド（０．３４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩中攪拌させた。反応終了後、得られた混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ塩酸（２×１０ｍＬ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮洗浄した。生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、酢酸エチル−ヘキサン、３：７）により精製し、８６．０２％収率で酸１（０．４０ｇ）を生成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｍ、５Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、７．０１（ｄｄ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ３４６．３（Ｍ−１ピーク）。
化合物２の手順
ＤＭＦに２ｂを撹拌させた溶液（０．０６５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（０．０６ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間攪拌した。その後、ＨＯＢｔを添加し（０．０５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、それから、同温度で１（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を行った。得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。反応終了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を再び水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を生成させた。得られた粗塊を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、メタノール−ＤＣＭ、０．１：０．９０）により精製し、２（０．０５ｇ、収率３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０（ｔ、３Ｈ）、１．２（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｐ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．８（ｓ、４Ｈ）、７．０２６．９８〜７（ｍ，７Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ５２２．２（Ｍ＋１ピーク）。
化合物３の手順
化合物３の合成は、２ｂ（０．１ｇの酸１から３１％収率）の代わりに３ｂを用いて２を生成するために、上記の手順に従った。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１（ｔ、３Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｔ、３Ｈ）、２．９１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ４９２．１（Ｍ＋１ピーク）。
Ｔ
化合物４の手順
化合物４の合成は、２ｂ（０．１ｇの酸１から２８％収率）の代わりに４ｂを用いて、２を生成する上記手順を行った。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２（ｔ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｐ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、 １Ｈ）、７．０１（ｑ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ４９３．２。
スキーム４
Ｎ−（４−ブチルフェニル）アセトアミド（II)の合成

ピリジン（１０ｍＬ）に４−ブチルアニリン（０．４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、無水酢酸（０．３１ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を４時間、９０℃で加熱した。反応終了後、反応混合物を冷却し、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、次のステップでそのまま使用される生成物ＩＩを、８８％収率で生成させた。
Ｎ−（２−ブロモ−４−ブチルフェニル）アセトアミド（ＩＩＩ）の合成

酢酸（１０ｍｌ）に化合物ＩＩ（０．４５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、ブロミンを０℃で、窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。反応終了後、反応混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。その後、粗生成物を２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィ（６０〜１２０シリカゲル）により精製し、８６％収率で化合物ＩＩＩを生成させた。
Ｎ−（４−ブチル−２−シアノフェニル）アセトアミド（ＩＶ）の合成

ＮＭＰ（１５ｍｌ）に化合物ＩＩＩ（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＣｕＣＮ（０．６５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を１４０℃で３時間加熱した。、反応終了後、反応混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィ（６０〜１２０シリカゲル）により精製し、６６％収率で化合物ＩＶを生成させた。
２−アミノー５−ブチル安息香酸（Ｖ）の合成

酢酸（１ｍｌ）に化合物ＩＶ（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に５０％Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）を室温で、窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した、反応終了後、反応混合物を冷却し、濃縮した。
溶液のｐＨを４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、次のステップでそのまま使用される生成物Ｖを生成させた。
メチル２−アミノ−５−ブチルベンゾエート（ＶＩ）の合成

メタノール（１５ｍｌ）に化合物Ｖ（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＳＯＣＬ２（０．３ｍｌ、４．０４ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。反応終了後、反応混合物を冷却し、メタノールを蒸発させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、次のステップでそのまま使用される生成物ＶＩを生成させた。
３−（Ｎ−（４−ブチル−２−（メトキシカルボニル）フェニル）スルファモイル）安息香酸（ＶＩＩ）の合成

ＤＣＭとピリジン３−（クロロスルフォニル）安息香酸（０．１８７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物（１：１）に、アミンＶＩ（０．１６０ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液を、室温で、Ｎ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を１６時間撹拌させた。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、その後１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、減圧下で濃縮し、７６％収率で化合物ＶＩＩを生成させた。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（Ｘ）の合成

トルエン（２０ｍｌ）に２−ブロモアニソール（ＶＩＩＩ、０．４０３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した溶液に、窒素を３０分間パージした。ＢＩＮＡＰ（０．１３４ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２(ｄｂａ）３（０．０３９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）
及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４１２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに２０分間窒素パージを続けた。最後にＮ−Ｂｏｃピペラジン（ＩＸ、０．４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、１００℃で一晩中、窒素雰囲気下で攪拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で溶かし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮した。粗生成物を１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル）により精製し、６０％の収率で化合物Ｘを生成させた。
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（ＸＩ）の合成

MeOH.HCL（１０ｍｌ、２０％）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ保護アミンＸ（４．０３ｍｍｏｌ）添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応終了後、溶剤を減圧下で除去し、水で洗浄し、その後
NaHCO3を追加し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、９４％の収率で生成物ＸＩを得減圧下で蒸発させた。
メチル５−ブチル−２−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニルスルホンアミド）ベンゾエート（ＸＩＩ）の合成

ＤＭＦ（５ｍｌ）に酸ＶＩＩ（０．３１５ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ（０．０６６ｇ、０．３４６ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０４７ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間攪拌した。アミンＸＩ（０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、その後、得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０ｍｅｓｓ、メタノール−ＤＣＭ、２：９８）により精製し、収率５５％でＸＩＩを生成させた。
５−ブチル−２−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニルスルホンアミド）安息香酸（ＸＩＩＩ）の合成

ＴＨＦ−MeOH（３ｍｌ）に化合物ＸＩＩ（０．０４０ｇ、０．０７０７ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏを（０．０１０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２時間撹拌した。反応終了後、溶剤を蒸発させ、クエン酸で酸性化し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。蒸発させた。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０ｍｅｓｓ、メタノール−ＤＣＭ、５：９５）により精製し、４５％の収率でＸＩＩＩを生成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ、３Ｈ）、１．１〜１．５（ｍ、２Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．６（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜３．３（ｍ、６Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ、２Ｈ）、３．８１〜４．０（ｓ、３Ｈ）、６．８〜７．２（ｍ、４Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ、３Ｈ）、７．６〜７．８（ｍ、２Ｈ）、７．８〜８．０（ｍ、２Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）、１２．１（ｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．９５％；質量（Ｍ＋１）：５５２．３５。
スキーム５
１−ニトロ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン（ＸＶ）の合成

アセトニトリル（１０ｍｌ）で化合物ＸＶ（０．２８１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、K2CO3（０．４１６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて臭化プロ
パルギル（０．２３６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間加熱した。反応終了後、反応溶剤を蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０ｍｅｓｓ、酢酸エチル−ヘキサン、１：９）により精製し、６５％の収率でＸＶを生成させた。
１−ベンジル−４−（（４−ニトロフェノキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（ＸＶＩ）の合成

ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に化合物ＸＶ（０．５３１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を撹拌させた懸濁液に、NaN3（３．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ベンジル（６．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｍｏｌ）、ＣuＩ（０．５ｍｍｏｌ）及びプロリン（０．５ｍｍｏｌ）を窒素
下で加えた。反応物を、６５℃で１２時間加熱した。反応終了後、溶剤は蒸発し、水で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０ｍｅｓｓ、酢酸エチル−ヘキサン、３：７）により精製し、収率５５％でＸＶＩを生成させた。
４−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）アニリン（ＸＶＩＩ）の合成

メタノール（１０ｍｌ）に化合物ＸＶＩ（１．５３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、鉄粉（０．８３１ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、還流で６時間加熱した。反応終了後、溶剤は蒸発し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０ｍｅｓｓ、酢酸エチル−ヘキサン、４：６）により精製し、６５％の収率でＸＶＩＩを生成させた。
５−（Ｎ−（４−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）フェニル）スルファモイル）−２−メチル安息香酸（ＸＩＸ）の合成

ＤＣＭ及びピリジンの混合物（１：１）にアミンＸＶＩＩ（０．１０８ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、５−（クロロスルフォニル）-2−メチル安息香酸ＸＶＩＩＩ（０．１ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、続いて１Ｎ 塩酸で洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、５６％の収率で製品ＸＩＸを生成させた。
５−（Ｎ−（４−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メトキシ）フェニル）スルファモイル）−２−メチル安息香酸（ＸＸ）の合成

ＤＭＦ（５ｍｌ）に酸ＸＩＸ（０．３１５ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ（０．０６６ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０４７ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）の０℃で加え、１５分間攪拌した。アミンＸＩの溶液（０．３１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、得られた混合物を室温で一晩中攪拌させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を調整用ＨＰＬＣで精製し、収率５５％でＸＸを生成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．８（ｍ、８Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．０（ｍ、８Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ、６Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、９．９９（ｂｓ、１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９４．４１％；質量（Ｍ＋１）：６５３．３。
スキーム６
２−（４−ニトロフェノキシ）酢酸（ＸＸＩＩ）の合成

４−ニトロフェノールＸＸＩ（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に水素化ナトリウム（３．１３ｇ；鉱油に５５％；７１．９ｍｍｏｌ）を撹拌させた懸濁液に加え、周囲温度で３０分間攪拌した。ブロモ酢酸（６．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、この混合物を還流下で一晩中加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、水溶液を濃縮された塩酸でｐＨ〜３に酸化し、白色沈殿物を生じさせ、真空下で濾過し、乾燥させ、（４−ニトロフェノキシ）酢酸ＸＸＩＩ（３．５ｇ、４５％）を生成させた。
２−（（４−ニトロフェノキシ）メチル）−１，３，４−オキサジアゾル（ＸＸＩＩＩ）の合成

ＤＭＦ（１０ｍｌ）に酸ＸＸＩＩ（２．３１ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ（０．６６１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にを０℃で加え、１５分間攪拌した。ホルミルヒドラジド（２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０ｍｅｓｓ、酢酸エチル−ヘキサン、６：４）により精製し、５５％の収率でアミドを生成させた。アセトニトリル（１０ｍｌ）にアミド（１．０１ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．３０６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２８８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０ｍｅｓｓ、酢酸エチル−ヘキサン、４：６）により精製し、収率５５％でＸＸＩＩＩを生成させた。
４−（（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メトキシ）アニリン（ＸＸＩＶ）の合成

メタノール（１０ｍｌ）に化合物ＸＸＩＩＩ（１．１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、鉄粉（０．８３１ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、還流で６時間加熱した。反応終了後、溶剤は蒸発し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０ｍｅｓｓ、酢酸エチル−ヘキサン、４：６）により精製し、６５％の収率でＸＸＩＶ生成させた。
５−（Ｎ−（４−（（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メトキシ）フェニル）スルファモイル）−２−メチル安息香酸（ＸＸＶ）の合成

化合物ＸＸＶは、スルホニルクロリドＸＶＩＩＩ（０．３２５ｍｍｏｌ）及びアミンＸＸＩＶ（０．３２５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ＸＩＸ（スキーム−２）の製剤法と類似の方法に従って調製された。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン８０％）により精製し、５５％収率で純粋な生成物ＸＸＶを生成させた。
Ｎ−（４−（（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メトキシ）フェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＸＶＩ）の合成

化合物ＸＸＶＩは、酸ＸＸＶ（０．３２５ｍｍｏｌ）及びアミンＸＩ（０．３２５ｍｍｏｌ）を用いて、本書に記載の、化合物ＸＸ（スキーム−２）の製剤法と類似の方法に従って調製された。粗生成物は、調製用ＨＰＬＣで精製し、４５％の収率で生成物ＸＸＶＩ生成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３（ｓ，３Ｈ），２．８〜３．２（ｍ，８Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，７Ｈ），７．４〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），９．１〜９．２（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．４５％；質量（Ｍ＋１）：５６４．２１。
スキーム７
化合物ＩＩＩの合成の一般的手順

トルエン（２０ｍｌ）にアリル臭化物（Ｉ、２．１５ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、窒素ガスを室温で３０分間パージした。ＢＩＮＡＰ（０．１３４ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４１２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに２０分間、窒素パージを継続し、最後に、Ｎ−Ｂｏｃアミン（ＩＩ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩中、窒素雰囲気下で攪拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶かし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過し、減圧下で濃縮した。その後、粗生成物を、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル）により精製し、化合物ＶＩ（４０〜６０％）を生成させた。
化合物ＩＶの合成の一般的手順

MeOH.HCl（１０ｍｌ、２０％）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ保護アミンＩＩＩ（４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応終了後、溶剤を減圧下で除去し、水で洗浄し、その後、NaHCO3を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、９４％の収率で生成物ＩＶを生成させた。
化合物ＶＩＩの合成の一般的手順

ＤＣＭ及びピリジンの混合物（１：１）に４−ブチルアニリンＶＩ（１．４３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、適切なスルホニルクロリドＩＩ（１２．１ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、その後１Ｎ塩酸で洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、７８％の収率で生成物ＶＩＩを生成させた。
化合物（ＶＩＩＩ−１）−（ＶＩＩＩ−３６）の合成の一般的手順

ＤＭＦ（５ｍｌ）に酸ＶＩＩ（０．３１５ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ（０．０６６ｇ、０．０００３４６モル）、ＨＯＢＴ（０．０４７ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間攪拌した。適切なアミンＩＶ溶液（０．３１５モル）を０℃で添加し、その後、得られた混合物を室温で一晩中攪拌させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０まで混乱、酢酸エチル−ヘキサン、６：４）により精製し、５５〜７０％の収率でＶＩＩＩを生成させた。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−イソプロピルフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−１）の合成

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２−１．２２（ｄ，６Ｈ），１．２４〜１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．５４（ｔ，２Ｈ），２．６〜２．７（ｍ，２Ｈ），２．９〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．５（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，５Ｈ），７．１１〜７．２（ｍ，２Ｈ），７．２１〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．６２（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．１０％；質量（Ｍ＋１）：５３４．３４。
３−（４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−２）

ブッフバルト反応の出発物質（２−ブロモ−１，１’−ビフェニル）は、２５％の収率（参照：合成２００９、１１３７）で、１，２−ジブロモベンゼン及びフェニルボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．２〜２．５（ｍ，２Ｈ），２．６〜２．７（ｍ，２Ｈ），２．９〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．７〜３．７２（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．０（ｍ，５Ｈ），７．１〜７．４（ｍ，７Ｈ），７．５８〜７．６（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．１４％；質量（Ｍ＋１）：５６８．３５。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．３（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．４２（ｍ，２Ｈ），２．９〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．０〜３．１（ｍ，２Ｈ），３．５〜３．８（ｍ，２Ｈ），６．７〜７．１５（ｍ，６Ｈ），７．４〜７．７（ｍ，４Ｈ），８．１〜８．１５（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．０８％；質量（Ｍ＋１）：４９３．２８．
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−４）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８１（ｔ，３Ｈ），１．１８〜１．２１（ｍ，２Ｈ），１．３８〜１．４２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２８〜３．１（ｔ，２Ｈ），２．７６〜２．８（ｍ，２Ｈ），２．９８〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．７〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．９５〜７．１５（ｍ，８Ｈ），７．４〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６２〜７．７（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．１１％；質量（Ｍ＋１）：５２２．２３。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−４メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−５）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．２１〜１．３（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．９〜３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ），６．９５〜７．１５（ｍ，５Ｈ），７．２１〜７．３（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．７６〜７．７８（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９４．４９％；質量（Ｍ＋１）：５２３．３９。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（ｏ−トリル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−６）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．２１〜１．３（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．６〜２．７（ｍ，２Ｈ），２．９〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．８〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．９５〜７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１〜７．２（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．７６〜７．７８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．１０％；質量（Ｍ＋１）：５０６．６４。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−７）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．２１〜１．３（ｍ，２Ｈ），１．４１〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．８（ｂ ｓ，２Ｈ），３．２（ｂ ｓ，４Ｈ），３．９（ｂ ｓ，２Ｈ），７．０〜７．１５（ｍ，８Ｈ），７．４１〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７８〜７．８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．７４％；質量（Ｍ＋１）：５１０．５６。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−８）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．５８（ｔ，２Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．２１（ｍ，４Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，８Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，１Ｈ），７．６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．３０％；質量（Ｍ＋１）：５１０．７７。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−９）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４８〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．５８（ｔ，２Ｈ），２．９〜３．１（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，４Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．２（ｍ，７Ｈ），７．２１〜７．４（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．５６％；質量（Ｍ＋１）：５６０．８９。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−エチルフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−１０）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，５Ｈ），１．４８〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４２〜２．５２（ｔ，２Ｈ），２．６２〜２．７８（ｍ，４Ｈ），２．９〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．２２（ｍ，２Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．９５〜７．２（ｍ，８Ｈ），７．２１〜７．３（ｍ，１Ｈ），７．６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．５２％；質量（Ｍ＋１）：５２０．８０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド （ＶＩＩＩ−１１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．５８（ｔ，２Ｈ），２．９〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．２１（ｍ，４Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，６Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，３Ｈ），７．６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．２０％；質量（Ｍ＋１）：５２６．８７。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（４−プロプオキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−１２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），０．９８〜１．０２（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），１．７〜１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．５８（ｔ，２Ｈ），２．８〜２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．２１（ｍ，４Ｈ），３．８２〜３．９（ｔ，２Ｈ），３．９１〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，８Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，１Ｈ），７．６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．９９％；質量（Ｍ＋１）：５５０．２６。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−１３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．５８（ｔ，２Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．１６〜３．３（ｍ，４Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，５Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，３Ｈ），７．６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．１７％；質量（Ｍ＋１）：５６０．４０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−１４）

ブッフバルト反応の出発物質（４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン）を、ＮａＩの存在下で、４５％の収率で、４−ブロモピリジン−２−アミンとＭｅＩから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．３（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．５（ｔ，２Ｈ），２．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），３．０２〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．７〜３．８（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，５Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，３Ｈ），７．６〜７．８（ｍ，２Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．８３％；質量（Ｍ＋１）：５３６．４０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−１５）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．５８（ｔ，２Ｈ），２．９〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．２１（ｍ，４Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．７８〜７．１（ｍ，７Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．６４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９４．３７％；質量（Ｍ＋１）：５２７．２３。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−１６）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．５８（ｔ，２Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．３（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．０〜４．１（ｍ，２Ｈ），５．６〜５．７（ｂ ｓ，１Ｈ），６．４〜６．５（ｍ，１Ｈ），６．７〜６．７４（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．０（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，２Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．７７％；質量（Ｍ＋１）：５３８．４０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド （ＶＩＩＩ−１７）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．４６（ｔ，２Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．７〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．７〜６．７１（ｍ，７Ｈ），７．４〜７．７（ｍ，３Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９１．２４％；質量（Ｍ＋１）：５４０．２０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−１８）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．５（ｔ，２Ｈ），２．７８〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．１（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．４〜６．５（ｍ，１Ｈ），６．７〜７．１（ｍ，６Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１Ｈ），７．８〜７．８６（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９２．８２％；質量（Ｍ＋１）：５５２．１０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−フルオロ−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−１９）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．５〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．７５〜３．０（ｍ，３Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．８〜７．１（ｍ，８Ｈ），７．６〜７．８（ｍ，１Ｈ），７．８〜７．９８（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．２６％；質量（Ｍ＋１）：５２６．２５。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−２０）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．６〜１．７（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，２Ｈ），３．６〜４．０（ｍ，７Ｈ），６．９〜７．２５（ｍ，６Ｈ），７．５〜８．０（ｍ，４Ｈ），８．２〜８．４（ｍ，２Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．９９％；質量（Ｍ＋１）：４７９．３５。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−２１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，４Ｈ），１．６〜１．７（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．８〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．４〜３．６（ｍ，１Ｈ），３．８〜４．０（ｍ，３Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．２５（ｍ，７Ｈ），７．３９〜７．８（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．８７％；質量（Ｍ＋１）：５０８．２６。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−２２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．２（ｍ，２Ｈ），１．３〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．６〜２．６２（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．４（ｍ，６Ｈ），３．８〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．４〜６．４５（ｍ，１Ｈ），６．９６〜７．４（ｍ，４Ｈ），７．４〜７．８（ｍ，４Ｈ），８．４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．３３％；質量（Ｍ＋１）：５８１．４０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド （ＶＩＩＩ−２３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，２Ｈ），３．２〜４．０（ｍ，８Ｈ），６．６〜６．８（ｍ，３Ｈ），７．０〜７．２５（ｍ，４Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，３Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．８５％；質量（Ｍ＋１）：４７９．２６。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−２４）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ），１．０〜１．２（ｓ，６Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．８〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．１８（ｍ，６Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，２Ｈ），７．５９〜７．８（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．１９％；質量（Ｍ＋１）：５２０．３０。
４−ブロモ−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−アルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−２５）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．０〜１．２（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．２．５（ｍ，２Ｈ），２．７〜２．９（ｍ，３Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．７６〜３．８５（ｍ，５Ｈ），６．８〜７．１８（ｍ，８Ｈ），７．５９〜７．８（ｍ，２Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９２．６６％；質量（Ｍ＋１）：５８８．０５。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−２６）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３９（ｔ，３Ｈ），２．５５〜２．６（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．８〜３．９（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，３Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．８〜７．２（ｍ，５Ｈ），７．３〜７．８（ｍ，８Ｈ），８．２（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．０２％；質量（Ｍ＋１）：５０５．３１。
３−（４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−２７

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．５（ｍ，４Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．１２〜２．４（ｍ，２Ｈ），２．７〜２．８（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．８〜３．９（ｍ，２Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，５Ｈ），７．１９〜７．５（ｍ，３Ｈ），７．６〜７．８（ｍ，２Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．５５％；質量（Ｍ＋１）：５７２．３０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−２８）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．２（ｍ，２Ｈ），１．３〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．６〜２．６２（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ），３．８〜４．０（ｍ，６Ｈ），６．４〜６．６（ｍ，２Ｈ），７．０〜７．４（ｍ，４Ｈ），７．３〜７．８（ｍ，２Ｈ），８．３６〜８．４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９２．９８％；質量（Ｍ＋１）：４８０．２４。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−２９）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．６〜１．７（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．６（ｍ，７Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．２５（ｍ，７Ｈ），７．３〜７．５（ｍ，１Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．２３％；質量（Ｍ＋１）：５２６．１０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−３０）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），０．９１〜１．０（ｍ，１Ｈ），１．２〜１．２５（ｍ，４Ｈ），１．４〜１．４２（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．４〜３．８（ｍ，４Ｈ），６．９〜７．２５（ｍ，６Ｈ），７．３９〜７．６（ｍ，２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，２Ｈ），１０．１ｂｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．７９％；質量（Ｍ＋１）：４９３．１０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−３１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．８〜３．４（ｍ，６Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．６〜７．２（ｍ，６Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ）１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．４５％；質量（Ｍ＋１）：５４０．２６。
３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−ブチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−３２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，２Ｈ），３．２〜４．０（ｍ，８Ｈ），６．６〜６．８（ｍ，３Ｈ），７．０〜７．２５（ｍ，４Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，３Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９４．３５％；質量（Ｍ＋１）：５１８．２６。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−３３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３９（ｔ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．５５〜２．６（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．８〜３．９（ｍ，２Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，６Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．８〜７．２（ｍ，５Ｈ），７．３〜７．８（ｍ，８Ｈ），８．２（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．５％；質量（Ｍ＋１）：４９２．３１。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（３，４−ｄｉメトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド （ＶＩＩＩ−３４）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．５（ｔ，２Ｈ），２．７８〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．９〜３．９１（ｍ，２Ｈ），６．７〜７．１（ｍ，７Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．７〜７．７２（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９２．７２％；質量（Ｍ＋１）：５５２．４５。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−ｏ−トルイル−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−３５）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），１．７〜１．８（ｍ，１Ｈ），２．０〜２．１（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．９〜３．２（ｍ，３Ｈ），３．８〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．２（ｍ，６Ｈ），７．２１〜７．５（ｍ，５Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９３．９６％；質量（Ｍ＋１）：５２０．３５。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−３６）

１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．５８（ｔ，２Ｈ），３．２〜３．４（ｍ，４Ｈ），３．４１〜３．６（ｍ，２Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，７Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．５〜７．６４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．６１％；質量（Ｍ＋１）：５２４．２５。
スキーム８
化合物Ｘの合成の一般的手順

アセトニトリル（２０ｍｌ）に２−ブロモフェノールＩＸ（０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、適切なアルキルハライド（３．１７ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を７０℃で一晩中加熱した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０ｍｅｓｓ、酢酸エチル−ヘキサン、１：１０）により精製し、収率６５〜８０％でＸを生成させた。
化合物ＸＩの合成の一般的手順

生成物ＸＩを、アリイルブロマイドＸ（０．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボンサン塩Ｘ（０．１９１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ＩＩＩ（スキーム−１）の調製法と類似の方法に従って生成した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、２０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、収率４１〜６５％で純粋な生成物を生成させた。
化合物ＸＩＩの合成の一般的手順

メタノール塩酸（１０ｍｌ、２０％）撹拌溶液に、Ｂｏｃ保護アミンＸＩ（４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応終了後、溶剤を減圧下で除去し、水で洗浄し、その後、炭酸水素ナトリウムを加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、８５％の収率で生成物ＸＩＩを生成させた。
化合物ＸＩＩＩの合成の一般的手順

生成物ＸＩＩを、酸ＶＩＩ（０．１６７ｍｍｏｌ）及びアミンＸＩＩ（０．１６７ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ＶＩＩＩ（スキーム−１）の製剤法と類似の方法に従って調製した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、５０％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、収率４５〜６５パーセントで純粋な生成物を生成させた。
３−（４−（２−（ベンジロキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．０〜１．４（ｍ，６Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．３〜２．４（ｍ，３Ｈ），３．０〜３．４（ｍ，７Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．８〜７．２（ｍ，８Ｈ），７．４〜７．８（ｍ，８Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．０６％；質量（Ｍ＋１）：５９８．３７。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，３Ｈ），１．４１〜１．６（ｍ，４Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）２．４〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．４（ｍ，４Ｈ），３．８〜４．１（ｍ，４Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．８〜７．２（ｍ，８Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．３３％；質量（Ｍ＋１）：５３６．３０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（２−フェノキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−３）

ブッフバルト反応の出発材料（１ブロモ−２−フェノキシベンゼン）は、４５％の収率で（参考：ＷＯ２００９／６６０７２ Ａ２、２００９）、２−ブロモフェノール及びフェニルボロン酸から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３（ｍ，２Ｈ），２．３９〜２．４（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．３〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．４〜４．８（ｍ，４Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，６Ｈ），７．１〜７．２（ｍ，３Ｈ），７．３〜７．５（ｍ，４Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．３９％；質量（Ｍ＋１）：５８４．４０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（２−プロプオキシフェニル）ピペラジン−１−アルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−４）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．０（ｓ，３Ｈ），１．１〜１．２（ｍ，２Ｈ），１．３〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．７〜１．８（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．４〜４．８（ｍ，４Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，６Ｈ），７．１〜７．２（ｍ，２Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．６７％；質量（Ｍ＋１）：５５０．３５。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−５）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．２〜０．６（ｍ，４Ｈ），０．８（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．３（ｍ，５Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．４（ｍ，４Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，４Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，５Ｈ），７．４〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．００％；質量（Ｍ＋１）：５６２．２０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド （ＸＩＩＩ−６）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．１５（ｍ，２Ｈ），１．３（ｄ，６Ｈ），１．３５〜１．４（ｍ，４Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．８〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，４Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，５Ｈ），７．４〜７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，４Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．０８％；質量（Ｍ＋１）：５５０．４０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−イソブトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−７）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８〜０．８６（ｔ，３Ｈ），０．９〜１．０（ｄ，６Ｈ），１．２〜１．３（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．４６（ｍ，２Ｈ），２．０〜２．１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．９〜３．０（ｔ，２Ｈ），２．７〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．７〜３．７４（ｄ，２Ｈ），３．７９〜３．８（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．０（ｍ，８Ｈ），７．４〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．６２（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．０４％；質量（Ｍ＋１）：５６４．４３。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（２−フェンエトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−８）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８−０．８３（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．２（ｍ，２Ｈ），１．３〜１．４２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３〜２．４（ｔ，２Ｈ），２．６〜２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，４Ｈ），３．０２〜３．１（ｔ，２Ｈ），３．６〜３．７（ｍ，２Ｈ），４．２〜４．２２（ｔ，２Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，８Ｈ），７．１〜７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．７〜７．７１（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．０５％；質量（Ｍ＋１）：６１２．４０。
スキーム９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（ＩＩＩ）合成

トルエン（２０ｍｌ）に２−ブロモアニソール（Ｉ、０．４０３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した溶液に、窒素ガスを３０分間パージした。ＢＩＮＡＰは（０．１３４ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、ＰＤ２（ｄｂａ）３（０．０３９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４１２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに２０分間、窒素パージ継続し、最後に、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（ＩＩ、０．４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、１００°Ｃで一晩中、窒素雰囲気下で撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）終了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶かし、サクサンエチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮した。その後、粗生成物を１０％酢酸エチルーヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー（６０−１２０シリカゲル）により精製し、６０％の収率で化合物ＩＩＩを生成させた。
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（ＩＶ）の合成

MeOH.HCl（１０ｍｌ、２０％）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ保護アミンＩＩＩ（４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応終了後、溶剤を減圧下で除去し、水で洗浄し、NaNCO3を加えた後、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、９４％の収率で生成物ＩＶを生成させた。
２−ブロモ−５−（クロロスルホンイル）安息香酸（ＶＩ）の合成

２−ブロモ安息香酸（１ｇ５．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロスルホン酸（５．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で加え、得られた混合物を１１０℃で６時間加熱した。反応終了後、反応混合物を冷却し、氷でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、８５％の収率で生成物ＶＩを生成させた。
２−ブロモ−５−（Ｎ−（４−ブチルフェニル）スルファモイル）安息香酸（ＶＩＩ）の合成

ＤＣＭとピリジンの混合物（１：１）に、４−ブチルアニリン（１．４３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、スルホニルクロリドＶＩ（４．９８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、続いて１Ｎ塩酸で洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、収率８２％で生成物ＶＩＩを生成させた。
化合物ＶＩＩＩの合成の一般的手順

モルホリン／ピロリジン（１０ｍｌ）に２−ブロモ−５−（Ｎ−（４−ブチルフェニル）スルファモイル）安息香酸ＶＩＩ（０．２ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液を、１００℃で１６時間、N2雰囲気下で加熱した。反応終了後、粗混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸で洗浄し、続いて水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その後、粗生成物を、２％MeOH-ＤＣＭを用いて、カラムクロ
マトグラフィー（６０−１２０シリカゲル）により精製し、７０％の収率で化合物ＶＩＩＩを生成させた。
化合物（ＩＸ−１）−（ＩＸ−２）の合成の一般的手順

ＤＭＦ（５ｍｌ）に酸化合物ＶＩＩ（０．３１５ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ（０．０６６ｇ、０．０００３４６モル）、ＨＯＢＴ（０．０４７ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５分間攪拌した。適切なアミンＩＶ（０．３１５モル）の溶液を０℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩中攪拌させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０ｍｅｓｓ、メタノール−ＤＣＭ、２：９８）により精製し、収率４５〜５０％でＶＩＩＩを生成させた。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−モルホリノベンゼンスルホンアミド（ＩＸ−１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．６〜２．８（ｍ，２Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．２〜３．３.3（ｍ，４Ｈ），３．４〜３．６（ｍ，４Ｈ），３．６〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．５５〜６．６（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．２５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），９．７８（ｄ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．４７％；質量（Ｍ＋１）：５９３．３１。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＩＸ−２）

１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），１．６２〜１．７（ｍ，４Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．６〜２．８（ｍ，２Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ），３．４〜３．６（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．５５〜６．６（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．２５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），９．７８（ｄ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．２０％；質量（Ｍ＋１）：５７７．４。
スキーム１０
４−ブロモ−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｘ）の合成

４−ブロモ−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド酸Ｘを、酸ＶＩＩ（０．３２５ｍｍｏｌ）及びアミンＩＶを（０．３２５ｍｍｏｌ）を用い化合物ＶＩＩ（スキーム−１）製剤のための使用されるのと類似の方法に従って調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、７０％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、収率６５％で純粋な生成物Ｘを生成させた。
化合物（ＸＩ−１）−（Ｘ−２）合成の一般的手順

トルエン（１０ｍｌ）に化合物Ｘ（０．１ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液に、窒素ガスを１０分間パージした。パラジウム（ＰＰｈ３）４（０．００２ｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）及びビニル／プロパルギルスズ（０．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃で一晩中、窒素雰囲気下で撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶かし、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮した。粗生成物を、２％メタノールＤＣＭを用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル）により精製し、収率６０〜６５％でＸＩ化合物を生成させた。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−ｖｉｎイルベンゼンスルホンアミド（ＸＩ−１

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０〜０．９０（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．４４（ｔ，２Ｈ），２．７〜２．８（ｍ，２Ｈ），２．９５〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．７５〜３．８（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．５６〜５．５８（ｄ，１Ｈ），５．９５〜６．１（ｄ，１Ｈ），６．６〜６．７（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，８Ｈ），７．５〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７〜７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９〜７．９８（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．５２％；質量（Ｍ＋１）：５３４．２０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−（プロプ−２−イン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＩ−２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０〜０．９４（ｔ，３Ｈ），１．１９〜１．２２（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．０８〜２．１（ｓ，１Ｈ），２．４〜２．４２（ｔ，２Ｈ），２．８〜２．９８（ｍ，４Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），３．３９〜３．４（ｍ，２Ｈ），３．６〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，８Ｈ），７．５〜７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６〜７．７８（ｍ，２Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．１４％；質量（Ｍ＋１）： ５４６．７０．
スキーム１１
７−（クロロスルホンイル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（ＸＩＩＩ）の合成

２，３−ジヒドロベンゾ［Ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸ＸＩＩ（０．５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロスルホン酸（１．２ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で加え、得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。反応終了後、反応混合物を冷却し、氷でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、収率７５％で生成物ＸＩＩＩを生成させた。
７−（Ｎ−（４−ブチルフェニル）スルファモイル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（ＸＩＶ）

化合物ＸＩＶを、化合物ＶＩＩ（スキーム−１）スルホニルクロリドＸＩＩＩ（１．０７ｍｍｏｌ）及び４−ブチルアニリン（１．１８ｍｍｏｌ）製剤のために使用されるのと類似の方法に従って調製された。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、収率４５％で純粋な生成物ＸＩＶを生成させた。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−８−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド（ＸＶ）の合成

化合物ＸＶを、酸ＸＩＶ（０．１５０ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）及びアミンＩＶ（０．０８１ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を用いた化合物ＶＩＩ（スキーム−１）製剤のために本明細書に記載したのと類似の方法に従って調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、７０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、収率４５％で純粋な生成物ＸＶを生成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９〜０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．４２（ｔ，２Ｈ），２．７〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．１〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．６〜３．７（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．２〜４．４（ｍ，４Ｈ），６．９〜７．１５（ｍ，９Ｈ），７．２〜７．２１（ｍ，１Ｈ）， １０．０（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．６１％；質量（Ｍ＋１）：５６６．５９。
スキーム１２
メチル３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸塩（ＸＶＩＩ）の合成

MeOH（１５ｍｌ）に３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸−ＸＩＩ（０．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、硫酸（１ｍｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で加え、得られた混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応終了後、反応混合物を冷却し、濃縮し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ4で乾燥し、減圧下で
蒸発させ、収率４５％で生成物ＸＶＩＩを生成させた。
メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸塩（ＸＶＩＩＩ）の合成

ＤＭＥ（２０ｍｌ）にメチル３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸ＸＶＩＩ（０．１５ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３０８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，２−ジ−ブロモエタン（１．２ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を０℃で、窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を７５℃で１６時間加熱した。反応終了後、反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。その後、粗生成物を、４０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル）により精製し、収率４５％で生成物ＸＶＩＩＩを生成させた。
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（ＸＩＸ）の合成

ＴＨＦ−メタノール（６：２ｍｌ）に化合物ＸＶＩＩＩ（０．１ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏを（０．０８２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて１，２−ジブロモエタン（１．２ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、さらに精製することなく次の工程に使用された生成物ＸＩＸを生成させた。
６−（クロロスルホンイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（ＸＸ）の合成

化合物のＸＸを、酸ＸＩＸ（０．６７ｍｍｏｌ）とクロロスルホン酸（０．４ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を用いた化合物ＸＩＩＩ（スキーム−３）製剤のために本明細書に記載されたのと類似の方法に従って、収率８１％で調製した。粗生成物生成物を、さらに精製することなく次の工程にそのままで使用した。
６−（Ｎ−（４−ブチルフェニル）スルファモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸（ＸＸＩ）の合成

化合物ＸＸＩを、スルホニルクロリドＸＸ（０．１６ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）及び４−ブチルアニリン（０．０７２ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ＸＩＶ（スキーム−３）製剤のために本明細書に記載されたのと類似の方法に従って調製した。収率は７０％で、さらに精製することなく次の工程に使用された。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−８−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホンアミド（ＸＸＩＩ）の合成

化合物ＸＸＩＩを、酸ＸＸ（０．１３０ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及びアミンＩＶ（０．０７０ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を用いた、化合物ＶＩＩ（スキーム−１）製剤のために本明細書に記載されたのと類似の方法に従って調製された。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、収率３５％で純粋な生成物ＸＸＩＩを生成させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０〜０．９０（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．４４（ｔ，２Ｈ），２．６〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．１〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．５〜３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．１８〜４．２（ｍ，２Ｈ），６．５〜６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６８〜６．７（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，８Ｈ），９．９（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．６５％；質量（Ｍ＋１）：５６５．６７。
スキーム１３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩（ＩＩＩ）の合成手順

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に２−ブロモアニソール（Ｉ、２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液を通じて、室温で３０分間窒素をパージした。ＢＩＮＡＰ（０．８３ｇは、１．３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０５８ｇが、０．２６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３ ３９．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに２０分間、窒素パージを続けた。最後に、Ｎ−Ｂｏｃホモピペラジン（ＩＩ、２．７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩中、窒素雰囲気下で攪拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮した。その後、粗生成物を、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル）により精製し、生成物（ＩＩＩ）を生成させた。（２．３ｇ、５５％収率）。
１−（２−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン塩酸（ＩＶ）の合成手順


ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩（ＩＩＩ，２．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール性ＨＣｌ（２０ｍｌ、５％）を加え、同質な溶液を形成し、室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、真空下で溶剤を除去した。粗生成物を酢酸エチルで繰り返し洗浄し、その後、十分に乾燥させ、白色固体として生成物（ＩＶ）を生成させた（１．３ｇ、８５％収率）。
スルホンアミド（ＶＩ）合成の一般的手順

ＤＣＭ−ピリジンＥ（８ｍＬ）の１：１混合物に、適切なアミン（０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロスルホニル安息香酸（Ｖ、０．１７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を室温で一晩中攪拌した。反応（ＴＬＣにりモニタリング）の終了時に、反応混合物をディクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸溶液（２×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濾過し、濃縮した。ピリジンの残物を除去するために、粗生成物をトルエンと共蒸留し、乾燥して白色固体としてスルホンアミド（ＶＩ）（収率６５〜７０％）を得、さらに精製せずに次の工程でそのままとして使用された。
スルホンアミド（ＶＩＩ−１）−（ＶＩＩ−２）合成の一般的手順

ＤＭＦにカルボン酸（ＶＩ、０．２５ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素雰囲気下で撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ（０．５４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬを、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。その後、アミン塩酸塩（ＩＶ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で、一晩中撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、反応液を１．０Ｍ塩酸中に注ぎ、EtOAc（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液
（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶剤を回転蒸発により除去し、生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、２％メタノール−ＤＣＭ）又は調製用ＨＰＬＣにより単離し、アミド（ＶＩＩ−１）−（ＶＩＩ−２）（収率６０〜６８％）を白色固体として生成させた。
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１ カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ−１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（ｄ，６Ｈ），１．５〜１．７（ｍ，１Ｈ），１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．７〜２．８（ｍ，１Ｈ），３．１〜３．４（ｍ，４Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．７〜３．９（ｍ，４Ｈ），６．８〜７．１５（ｍ，６Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．５〜７．７（ｍ，３Ｈ），７．８〜７．９（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．７８％；質量（Ｍ＋１）：５０８．２０。
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ−２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６〜１．７（ｍ，１Ｈ），１．９〜２．０（ｍ，１Ｈ），３．１〜３．４（ｍ，６Ｈ），３．５９〜３．６（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．８〜７．２（ｍ，４Ｈ），７．３〜７．５（ｍ，５Ｈ），７．６〜７．８（ｍ，２Ｈ），７．８〜８．０（ｍ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９１．２８％；質量（Ｍ＋１）：４８４．１７。
スキーム１４
５−（Ｎ−（４−クロロフェニル）スルファモイル）−２−メチル安息香酸（Ｘ）の合成手順

スルホンアミドＸを、カルボン酸ＶＩＩＩ（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び４−クロロアニリン（０．０５４ｇが、０．４２ｍｍｏｌ）を用いた、スキーム１の化合物ＶＩで行われたのと同様の方法をに従って、収率７５％（０．１０４ｇ）で調製された。
５−（Ｎ−（４−クロロフェニル）スルファモイル）−２−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（ＸＩＩ）合成の手順

スルホンアミドＸＩＩの化合物を、カルボン酸Ｘ（０．０８ｇは、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０４０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、スキーム第１トリメスターの化合物ＶＩＩで行われたのと同様の方法に従って、収率６５％（０．０７５ｇ）で調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８〜７．２（ｍ，６Ｈ），７．３〜７．８（ｍ，４Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．１８％；質量（Ｍ＋１）：４６９．３．
スキーム１５
Ｎ４−アリル−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−Ｎ１−カルボン酸塩（ＩＩＩ）の合成の一般的手順

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）にアリルブロマミド（Ｉ、１．１ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液を通じて、窒素を室温で３０分間パージした。ＢＩＮＡＰ（０．０６９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００５ｇは、０．０２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに２０分間窒素パージを継続した。最後に、Ｎ−Ｂｏｃ基ピペラジン（ＩＩ、０．２０４ｇは、１．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩中、窒素雰囲気下で撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過し、濃縮した。その後、粗生成物を、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカ）により精製し、生成物（ＩＩＩ）を生成させた（収率６０〜７０％）。
Ｎ１−アリル−ピペラジン塩酸（ＩＩＩ）

Ｎ１−ＢＯＣ−Ｎ４−アリルピペラジン（ＩＩＩ、０．６８ｍｍｏｌ）を、メタノール−塩酸（１０ｍＬ、５％）に加え、同質な溶液を形成させ、室温で２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、溶剤を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチルで繰り返し洗浄し、その後十分に乾燥させ、白色固体として生成物（ＩＶ）を生成させた（９０％収率）。
スルホンアミド （ＶＩＩ）の合成の一般的手順

ＤＣＭ−ピリジン（１０ｍＬ）の１：１混合物にアミンを（ＶＩ、０．５ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、アリルスルホニルクロリド（Ｖ、０．５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を室温で一晩中攪拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の完了時に、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、１Ｎ塩酸溶液（２×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濾過し、濃縮した。ピリジンの残物を除去するために、粗生成物をトルエンと共蒸留し、乾燥し、白色固体としてスルホンアミド（ＶＩＩ）（収率７０〜７５％）を得、さらに精製することなく次の工程でそのままとして使用された。
スルホンアミド（ＶＩＩＩ−１）−（ＶＩＩＩ−９）合成のための一般的手順

ＤＭＦにカルボン酸（ＶＩＩ、０．２５ｍｍｏｌ）を撹拌させた溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、ＥＤＣＩ（０．５４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。アミン塩酸塩（ＩＩＩ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、一晩中室温で撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、反応液を１．０Ｍ塩酸に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶剤を回転蒸発により除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、２％のメタノール−ＤＣＭ）又は調製用ＨＰＬＣにより単離し、アミド（ＶＩＩＩ−１）−（ＶＩＩＩ−９）を白色固体として生成させた（収率５０〜６５％）。
３−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−プロプイルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８（ｔ，３Ｈ），１．３〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．２〜１．３（ｔ，２Ｈ），３．０〜３．１（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，４Ｈ），３．７〜３．９（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，４Ｈ），７．１〜７．３（ｍ，５Ｈ），７．６〜７．８（ｍ，４Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．８１％；質量（Ｍ＋１）：４６４．３５。
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｓ，９Ｈ），３．０〜３．１（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．２．２（ｍ，４Ｈ），３．７〜３．８（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．１５（ｍ，５Ｈ），７．２１〜７．３（ｍ，４Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，３Ｈ），７．８〜７．９（ｍ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９３．４０％；質量（Ｍ＋１）：４７８．３０。
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｓ，９Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．２〜３．２．２（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），４．１〜４．１５（ｍ，２Ｈ），６．９５〜７．１５（ｍ，６Ｈ），７．２１〜７．３（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，３Ｈ），７．８〜７．９（ｍ，１Ｈ）， １０．２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．２６％；質量（Ｍ＋１）：５０８．３５。
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチル−Ｎ−（ｐ−トルイル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−４）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．１〜３．１（ｍ，２Ｈ），３．３〜３．４（ｍ，４Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．１（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．０（ｍ，６Ｈ），７．１〜７．３（ｍ，３Ｈ），７．５９〜７．６０（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．９４％；質量（Ｍ＋１）：４８０．２９。
Ｎ−（４−エチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−５）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．２（ｔ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．６（ｑ，２Ｈ），２．９〜２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．３（ｍ，４Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．０（ｍ，６Ｈ），７．０〜７．１（ｍ，３Ｈ），７．６〜７．６１（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．３８％；質量（Ｍ＋１）：４９４．２６。
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチル−Ｎ−（４−プロプイルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−６）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．６〜２．７（ｍ，２Ｈ），２．９９〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．６〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．８〜７．２（ｍ，５Ｈ），７．３〜７．８（ｍ，５Ｈ），８．２（ｂｓ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．４１％；質量（Ｍ＋１）：５０８．２２。
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−メチル−３−（４−フェニルピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−７）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（ｄ，６Ｈ），１．７〜１．８（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．７〜２．９（ｍ，２Ｈ），２．９〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．７〜３．９（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．３（ｍ，９Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．７〜７．８（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９３．９８％；質量（Ｍ＋１）：４７８．３５。
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−８）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２（ｓ，９Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．１５（ｍ，６Ｈ），７．２〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７８〜７．８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．５５％；質量（Ｍ＋１）：５２２．５０。
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチル−Ｎ−（４−フェンエチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩＩ−９）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１〜１．５（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．６９〜３．３（ｍ，６Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ），３．８１〜４．０（ｓ，３Ｈ），６．８〜７．２（ｍ，７Ｈ），７．３〜７．５（ｍ，５Ｈ），７．６〜７．８（ｍ，２Ｈ），７．８〜８．０（ｍ，２Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．９５％；質量（Ｍ＋１）：５７０．３５。
スキーム１６
ニトロベンゼン誘導体（Ｘ）の合成の一般的手順

化合物ＩＸ（３．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍｌ）に、適切なアルキルブロミド（Ｘ＝Ｏの時は１０．８ｍｍｏｌ、Ｘ＝Ｎの時は３．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を一晩中還流した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ4で乾燥
し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（６０：１２０シリカゲル、５％酢酸エチル）により精製し、生成物Ｘを生成させた（収率５０〜６０％）。
アニリン誘導体（ＸＩ）の合成の一般的手順

化合物Ｘ（１．９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、鉄粉（９．５ｍｍｏｌ）及び１Ｎ塩酸溶液（０．５ｍＬ）を加え、その後、混合物を一晩中還流した。反応終了後、セライトを通して濾過し、混合物をセライトにより濾過し、セライトをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を蒸発させ、化合物ＸＩ（７５〜８０％）を生成させた。材料は、精製することなく次の工程で使用された。
スルホンアミド（ＸＩＩ）の合成の一般的手順

スルホンアミド（ＸＩＩ）を、アミンＸＩ（１．５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−５−クロロスルホニル安息香酸（１．５ｍｍｏｌ）を用いて、本明細書に記載の、スキーム１のスルホアミドＶＩＩの製剤法に類似した方法に従って調製した（収率７０〜７５％）。
スルホンアミド（ＸＩＩＩ−１）−（ＸＩＩＩ−１３）の合成の一般的手順

スルホンアミド（ＸＩＩＩ−１）−（ＸＩＩＩ−１３）を、カルボン酸ＸＩＩ（０．３ｍｍｏｌ）及びアミン塩酸（ＩＶ）（０．３ｍｍｏｌ）を用いて、本明細書に記載の、スキーム１のスルホンアミドＶＩＩＩの製剤方法と類似した方法に従って、収率５０〜６５％で調製した。
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４（ｓ，３Ｈ），２．８４〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．２６（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．７８〜７．１（ｍ，８Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．６０（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９４．５４％；質量（Ｍ＋１）：４９６．１８。
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１９〜１．２１（ｔ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．８〜３．９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．７８〜７．１５（ｍ，８Ｈ），７．３９〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７〜７．８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．８３％；質量（Ｍ＋１）：５１０．４０。
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチル−Ｎ−（４−プロプオキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０（ｔ，３Ｈ），１．６９〜１．７（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．８〜３．４（ｍ，６Ｈ），３．７８〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．３１％； 質量（Ｍ＋１）：５２４．２７。
Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−４）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０（ｔ，３Ｈ），１．６９〜１．７（ｍ，２Ｈ），１．７８〜１．８（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．８〜３．４（ｍ，６Ｈ），３．７８〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．４７％；質量（Ｍ＋１）：５３８．２８。
Ｎ−（４−ブトキシ−２，３−ジメチルフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−５）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９〜１．０（ｔ，３Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），１．７〜１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．８１〜２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．２１〜２．３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８〜３．９（ｔ，２Ｈ），３．９１〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．１５（ｍ，６Ｈ），７．２〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５９〜７．６１（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．２７％；質量（Ｍ＋１）：５６６．３３。
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−６）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（ｄ，６Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．９〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８２〜４．０（ｍ，２Ｈ），４．５〜４．５６（ｍ，１Ｈ），６．３（ｍ，１Ｈ），６．７〜７．１（ｍ，８Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，１Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．９５％；質量（Ｍ＋１）：５２４．４５。
Ｎ−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−７）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３〜０．３１，（ｍ, ２Ｈ），
０．５９〜０．６１（ｍ，２Ｈ），１．１９〜１．２１（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．８〜３．１（ｍ，４Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ），３．５〜３．５３（ｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．９５〜４．１（ｍ，２Ｈ），６．７８〜７．１（ｍ，８Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，１Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．６９％；質量（Ｍ＋１）：５３６．４５。
Ｎ−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（４−ｏ−トルイルピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−８）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９〜１．０（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．７〜３．０（ｍ，３Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），３．９５〜４．０（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，１Ｈ），６．８〜７．４（ｍ，６Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，３Ｈ），７．７〜８．０（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９３．３１％；質量（Ｍ＋Ｎａ）：５３２．１５。
Ｎ−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（４−ｏ−トルイルピペラジン−１カルボニル）ベンゼンスルホンアミド （ＸＩＩＩ−９）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９〜１．０（ｍ，４Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５〜４．０（ｍ，４Ｈ），６．８〜７．１８（ｍ，６Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，４Ｈ），７．７〜８．０（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．０２％；質量（Ｍ＋Ｎａ）：５７６．１０。
Ｎ−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−１０）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１（ｓ，３Ｈ），２．７〜３．２（ｍ，８Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ），５．０〜５．２（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，５Ｈ），７．４〜７．７（ｍ，３Ｈ），９．３（ｄ，１Ｈ），９．７（ｄ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９０．１２％；質量（Ｍ＋１）：５２６．１。
Ｎ−（４−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＩＩＩ−１１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．６（ｓ，２Ｈ），２．９５〜３．０（ｍ，６Ｈ），３．２（ｓ，６Ｈ），３．３〜３．４（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，６Ｈ），５．０〜５．２（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，８Ｈ），７．４〜７．７（ｍ，３Ｈ），９．９８ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９７．０６３％；質量（Ｍ＋１）：５７０．４０。
エチル−２−（４−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェノキシ）プロパン酸（ＸＩＩＩ−１２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１８〜１．２（ｔ，３Ｈ），１．３〜１．３２（ｄ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８１〜４．０（ｍ，１Ｈ），４．１〜４．２（ｍ，２Ｈ），４．７〜４．７２（ｑ，２Ｈ）６．７〜７．１（ｍ，７Ｈ），７．４〜７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７〜７．７２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．８１％；質量（Ｍ＋１）：５８２．４５。
メチル−２−（（４−（３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）プロパン酸（ＸＩＩＩ−１３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２〜１．３（ｄ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．１〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８１〜４．０（ｍ，３Ｈ），６．４〜６．４６（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．１（ｍ，６Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．７〜７．７２（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．４９％；質量（Ｍ＋１）：５６７．２０。
スキーム１７
スルホンアミド（ＸＩＶ）の合成の一般的手順

スルホンアミド（ＸＩＶ）を、適切なアミン（１．１ｍｍｏｌ）及び２−メチル−５−クロロスルホニル安息香酸（１．１ｍｍｏｌ）を用いて、本明細書に記載の、スキーム１のスルホンアミドＶＩＩの製剤方法と類似の方法に従って調製した（３０〜４０％）。
スルホンアミド（ＸＶ−１）−（ＸＶ−５）の合成の一般的手順

スルホンアミドの（ＸＶ−１）−（ＸＶ−５）を、化合物ＸＩＶ（０．２５ｍｍｏｌ）及びアミン塩酸（ＩＶ）（０．２５ｍｍｏｌ）用いて、本明細書に記載の、スキーム１のスルホンアミドＶＩＩＩの製剤方法と類似の方法に従って、収率５０〜６５％で調製した。
Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＶ−１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６９〜２．８（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．６〜６．７（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．１（ｍ，３Ｈ），７．１５〜７．２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ）８．１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．８８％；質量（Ｍ＋１）：５０５．２０。
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＶ−２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２（ｓ，３Ｈ），２．３〜２．４（ｍ，４Ｈ），２．８〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８５〜３．９（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．２（ｍ，５Ｈ），７．３〜７．８（ｍ，６Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９５．５％；質量（Ｍ＋１）：５０５．３１。
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＶ−３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３（ｓ，３Ｈ），２．６９〜２．８（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．３〜７．５（ｍ，３Ｈ），７．７〜７．９（ｍ，３Ｈ）８．１（ｍ，１Ｈ），８．６５〜８．７５（ｍ，１Ｈ），９．１〜９．１５（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．９４％；質量（Ｍ＋１）：５１７．２０。
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチル−Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＶ−４）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．６〜２．８（ｍ，２Ｈ），２．８〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．６〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），６．５５〜６．６（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．０（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．２５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），９．７８（ｄ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９０．４７％；質量（Ｍ＋１）：５１９．３１。
３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルキノリン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＶ−５）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７〜２．８（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８２〜３．９（ｍ，２Ｈ），６．８〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４〜７．４５（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．５９％；質量（Ｍ＋１）：５３１．３４。
スキーム１８
５−（Ｎ−（４−ブチルフェニル）スルファモイル）−２−メチル安息香酸（ＩＩＩ）の合成手順

ＤＣＭ−ピリジン（２５ｍＬ）の１：１混合物に、４−Ｎ−ブチルアニリン（ＩＩ、２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、２−メチル−５−クロロスルホニル安息香酸（Ｉ、３．１４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を酸窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了時に、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、１Ｎ塩酸溶液（２×２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ピリジンの残物を除去するために、粗生成物をトルエンと共蒸留し、乾燥させ、オフホワイト固体としてスルホンアミド（ＩＩＩ）（３．７ｇ、収率８０％）を生成させ、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（Ｎ−（４−ブチルフェニル）スルファモイル）−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（ＩＶ）合成手順

ＤＭＦにカルボン酸（ＩＩＩ、３．５ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を０°Ｃ、窒素雰囲気下で撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ（２１．４ｇは、１１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔを（１５．０ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．８ｍＬ、３３．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１．９ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で一晩中攪拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、反応混合物を１．０Ｍ塩酸に注ぎ、EtOAc（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶剤を回転蒸発により除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、２％メタノール−ＤＣＭ）により単離し、オフホワイト固体としてアミド（ＩＶ）（３．９ｇ、収率７５％）を生成させた。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｖ）の合成手順

Ｂｏｃ−スルホンアミド（ＩＶ、３．８５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）に、メタノール塩酸（３０ｍＬ、５％）を加え、同質な溶液を形成し、室温で２時間攪拌した。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、溶剤を真空下で除去した。粗生成物に、NaHCO3の飽和溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し、それから乾燥させ、白色固体として生成物（Ｖ）（２．８ｇ、収率９０％）を生成させた。
化合物（ＶＩ−１）−（ＶＩ−８）の合成の一般的手順

アミンＶ（０．２５ｍｍｏｌ）及び適切なアルデヒド（０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に、酢酸（０．２ｍＬ）を室温で加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。その後、トリアセトキシ 水素化ほう素ナトリウム（triacetoxyborohydride)（０．７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で８時間攪拌した。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、MeOH−ＤＣＭ、２：８）により精製し、生成物（ＶＩ−１）−（ＶＩ−８）を収率５０〜７０％で生成させた。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（２−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩ−１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９〜０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．２〜２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．６（ｔ，２Ｈ），２．８２〜２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．８（ｍ，２Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．７〜３．８（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．０（ｍ，４Ｈ），７．１−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４（ｍ，２Ｈ），７．７−７．７６（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．２４％；質量（Ｍ＋１）：５２０．３５。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（３−メチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩ−２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９〜０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．２〜２．３（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．５（ｔ，２Ｈ），２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．１（ｍ，２Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．７８〜３．８１（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，５Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，４Ｈ），７．５８〜７．６１（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．６８％；質量（Ｍ＋１）：５２０．４５。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（２−エチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩ−３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９〜０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，５Ｈ），２．２〜２．３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４１〜２．５（ｔ，２Ｈ），２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７〜２．７８（ｑ，２Ｈ），２．９〜３．１（ｍ，２Ｈ），３．５（ｓ，２Ｈ），３．７８〜３．８１（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．０（ｍ，４Ｈ），７．１〜７．３（ｍ，６Ｈ），７．５８〜７．６１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．５７％；質量（Ｍ＋１）：５３４．４４。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（２，３，４−トリメチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩ−４）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９〜０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．４６（ｍ，２Ｈ），２．１８〜２．２（ｍ，２Ｈ），２．２１〜２．３（ｍ，９Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８〜２．４（ｔ，２Ｈ），２．５〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．８〜２．９（ｍ，２Ｈ），３．４〜２．４５（ｍ，２Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．０（ｍ，６Ｈ），７．４〜７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７５〜７．８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．７７％；質量（Ｍ＋１）：５４８．４０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−フェンエチルピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩ−５）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９〜０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２２〜１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，４Ｈ），２．６１〜２．７（ｍ，４Ｈ），２．７８〜２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０５〜３．１２（ｍ，２Ｈ），３．８〜３．２（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，６Ｈ），７．５８〜７．６１（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．９８％；質量（Ｍ＋１）：５２０．３６。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩ−６）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．５（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ），１．８〜１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，６Ｈ），２．６〜２．８（ｍ，４Ｈ），２．９〜３．０（ｍ，４Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．１９〜７．４（ｍ，６Ｈ），７．４５〜７．５（ｍ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．９３％；質量（Ｍ＋１）：５３４．３４。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩ−７）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９−０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３８〜１．４（ｄ，３Ｈ），１．４〜１．５（ｍ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．３〜２．４（ｍ，３Ｈ），２．６〜２．７（ｍ，２Ｈ），２．８２〜２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４〜３．５（ｍ，２Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．０（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，７Ｈ），７．５〜７．５４（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９２．８１％；質量（Ｍ＋１）：５２０．１４。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩ−８）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９−０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３９（ｍ，５Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，５Ｈ），２．９〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．０５〜３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７〜３．９（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，７Ｈ），７．５８〜７．６１（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．９８％；質量（Ｍ＋１）：５３４．３２。
スキーム１９
化合物（ＶＩＩ−１）−（ＶＩＩ−４）の一般的手続き
アミド化合物（ＶＩＩ−１）−（ＶＩＩ−４）を、アミンＶ（０．２ｍｍｏｌ）及び適切なカルボン酸（０．２ｍｍｏｌ）を用いて、本明細書に記載の、化合物ＩＶの製剤方法と類似の方法に従って、収率６０〜６５％で、オフホワイト固体を生成させた。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ−１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８〜０．９（ｍ，２Ｈ），０．９〜０．９５（ｔ，３Ｈ），１．０〜１．１（ｍ，２Ｈ），１．２〜１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．６（ｔ，２Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．４〜３．６（ｍ，２Ｈ），３．７〜３．９（ｍ，４Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５８〜７．６１（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．３８％；質量（Ｍ＋１）：５８４．１９。
３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ−２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．２（ｍ，２Ｈ），１．３〜１．４（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．８９〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．６〜３．８（ｍ，４Ｈ），６．８〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．４〜７．５６（ｍ，７Ｈ），７．５〜７．６９（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．８６％；質量（Ｍ＋１）：５２０．２１。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ−３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．１〜１．２（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．４５（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，１Ｈ），２．８９〜３．０（ｓ，２Ｈ），３．５〜３．７（ｍ，６Ｈ），３．７５〜３．８（ｍ，２Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．３５〜７．４（ｍ，５Ｈ），７．４５〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６〜７．８（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．９４％；質量（Ｍ＋１）：５３４．２０。
Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−メチル−３−（４−（チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ−４）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８〜０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．５〜２．６（ｔ，２Ｈ），３．０〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．４〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８〜４．０（ｍ，４Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．７〜７．８（ｍ，１Ｈ），８．１９〜８．２（ｍ，１Ｈ），９．０〜９．１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９３．１３％；質量（Ｍ＋１）：５２７．２３。
スキーム２０

アミンＶ（０．０８３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、イソブチルイソシアネート（０．０２２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌させた。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、溶剤を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０：１２０シリカゲル、５％メタノール：ＤＣＭ）により精製し、オフホワイト固体として生成物ＶＩＩを生成させた（収率８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８（ｄ，６Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．９〜０．９５（ｍ，２Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，３Ｈ），２．８９〜３．０（ｍ，４Ｈ），３．１〜３．２（ｄ，２Ｈ），３．６〜３．７（ｍ，２Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．４〜７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．６（ｍ，１Ｈ），１０．１（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．６４％；質量（Ｍ＋１）：５１５．３７。
スキーム２１
化合物（ＩＸ−１）−（ＩＸ−５）の一般的手順
アミンＶ（０．０８５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、適切なアルキルクロロぎ酸（０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌させた。反応（ＴＬＣによりモニタリング）の終了後、溶剤を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０：１２０シリカゲル、５％MeOH：ＤＣＭ）により精製し、生成物（ＩＸ−１）−（ＩＸ−５）をオフホワイト固体として生成させた（収率７０〜８０％）。
エチル４−（５−（Ｎ−（４−ブチルフェニル）スルファモイル）−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（ＩＸ−１）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，４Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．５９〜２．６（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．１（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ），３．５６〜３．６（ｍ，２Ｈ），３．７〜３．８（ｍ，２Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．９５〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．３１％；質量（Ｍ＋１）：４８８．３５。
イソプロプイル４−（５−（Ｎ−（４−ブチルフェニル）スルファモイル）−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（ＩＸ−２）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，９Ｈ），１．５〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．１（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ），３．５６〜３．６（ｍ，２Ｈ），３．７〜３．８（ｍ，２Ｈ），６．９５〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ），７．８〜７．８３（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９９．４８％；質量（Ｍ＋１）：５０２．３５。
イソブチル４−（５−（Ｎ−（４−ブチルフェニル）スルファモイル）−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（ＩＸ−３）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９（ｄ，６Ｈ），０．９２〜１．１（ｍ，２Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ），１．８〜２．０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．６（ｍ，２Ｈ），３．０〜３．１（ｍ，２Ｈ），３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ），３．５６〜３．６（ｍ，２Ｈ），３．９〜４．０（ｍ，２Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．９５〜７．１（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．７９％；質量（Ｍ＋１）：５１６．４０。
ベンジル４−（５−（Ｎ−（４−ブチルフェニル）スルファモイル）−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（ＩＸ−４）

［ＬＮＢ．Ｎｏ：ＳＣＪ−Ｅ１００４４−０１７］：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．３９〜３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５〜４．０（ｍ，４Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），６．９５〜７．２（ｍ，４Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，７Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９６．７４％；質量（Ｍ＋１）：５５０．４０。
フェニル４−（５−（Ｎ−（４−ブチルフェニル）スルファモイル）−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（ＩＸ−５）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９（ｔ，３Ｈ），１．２〜１．４（ｍ，２Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，２Ｈ），２．８９〜３．２（ｍ，２Ｈ），３．５〜４．０（ｍ，６Ｈ），６．９５〜７．２（ｍ，６Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．６（ｍ，４Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９８．４５％；質量（Ｍ＋１）：５３６．３５
このように、本発明の少なくとも１つの実施形態の複数の態様を説明してきたが、当業者であれば、様々な代替、修正、及び改善が容易に起こり得ると理解されるべきである。係る代替、修正、及び改善は、本開示の一部であると意図されており、及び本発明の精神並びに範囲以内に含まれると意図されている。従って、先の明細書及び図面は、例に過ぎない。

Claims (1)

  1. 明細書中に記載の発明。
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