ES2913282T3 - Producto intermedio de vortioxetina y procedimiento de síntesis del mismo - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para sintetizar un producto intermedio II, caracterizado por que, en primer lugar, se somete a diazotización un compuesto de fórmula I como una materia prima y, a continuación, se somete a halogenación para obtener el producto intermedio II: **(Ver fórmula)** en cada fórmula, R se selecciona entre: terc-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, acetilo o trifluoroacetilo, y X es bromo; en el que el agente de halogenación es una mezcla de bromuro de sodio y bromuro cuproso, o una mezcla de bromuro de litio y bromuro cuproso, y la proporción molar de compuesto de fórmula I con respecto al agente de halogenación es de 1:1,5 a 1:8,0, más preferentemente de 1:1,5 a 1:4, y todavía preferentemente de 1:1,5 a 1:2.
Description
DESCRIPCIÓN
Producto intermedio de vortioxetina y procedimiento de síntesis del mismo
SECTOR DE LA INVENCIÓN
La presente invención pertenece al sector de la industria química farmacéutica y, en particular, se refiere a un nuevo producto intermedio de compuesto que se puede aplicar a la preparación de vortioxetina como un antidepresivo, a un procedimiento para sintetizar un producto intermedio de vortioxetina y a un nuevo procedimiento para sintetizar vortioxetina.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
El bromhidrato de vortioxetina es un nuevo medicamento utilizado para tratar a pacientes adultos que tienen un trastorno depresivo grave, y fue desarrollado por la empresa farmacéutica Lundbeck, el segundo fabricante farmacéutico en Dinamarca. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos el 30 de septiembre de 2013. Tiene el nombre químico de bromhidrato de 1 -[2-(2,4-dimetilfeniltio)fenil]piperazina, y la siguiente estructura química:
Se dan a conocer varias rutas de síntesis de vortioxetina y los derivados de la misma en la Patente WO2003029232. A continuación, se muestra la ruta de síntesis 1:
Se utilizan orto-fluoronitrobenceno y 2,4-dimetiltiofenol como materias primas para sintetizar un producto intermedio (2,4-dimetilfenil)(2-nitrofenil)tioéter. A continuación, se obtiene un producto intermedio (2,4-dimetilfenil)(2-aminofenil)tioéter mediante hidrogenación catalítica con paladio/carbono. En la ruta 1a, este producto intermedio se hace reaccionar con una mezcla de di(2-bromoetil)amina y di(2-cloroetil)amina para obtener el producto final vortioxetina. En la ruta 1b, se hace reaccionar el producto intermedio (2,4-dimetilfenil)(2-aminofenil)tioéter con ácido N-(terc-butoxicarbonil)iminodiacético para obtener un producto intermedio 1-terc-butoxicarbonil-4-[(2,4-dimetilfeniltio)fenil]-3,5-dioxopiperazina. Se reduce mediante hidruro de litio y aluminio o borano para obtener un producto intermedio 4-terc-butoxicarbonil-[(2,4-dimetilfeniltio)fenil]-1-piperazina, que se trata con ácido clorhídrico para obtener el producto final vortioxetina.
A continuación, se muestra la ruta de síntesis 2:
Se hace reaccionar 4-terc-butoxicarbonil-1-piperazina como una materia prima con n6-1,2-diclorobenceno-n5-ciclopentadienil hierro(II) para obtener 4-({4-[n6-(2-clorofenil)-n5-ciclopentadienil hierro(II)]-1-terc-butoxicarbonilpiperazina que, a continuación, se hace reaccionar con 2,4-dimetiltiofenol para obtener un producto intermedio. A continuación, se obtiene el producto final vortioxetina tratando el producto intermedio obtenido con ácido clorhídrico.
Otra ruta de síntesis se da a conocer en Journal of Medicinal Chemistry 2011,54, 3206-3221:
El procedimiento para sintetizar el producto intermedio IIA se ha notificado en la Patente WO2004067703. Es decir, el producto intermedio IIA se obtiene haciendo reaccionar 1,2-dibromo-benceno con 1-terc-butoxicarbonilpiperazina bajo la catálisis de BINAP y acetato de paladio. A continuación, se muestra la ruta de síntesis:
Se requieren un reactivo de paladio y un complejo de fosfina costosos y específicos en el procedimiento para sintetizar el producto intermedio IIA notificado en la Patente WO2004067703. El rendimiento es muy bajo, tan solo del 52 %. Por tanto, el procedimiento es difícil de industrializar, y el coste es muy alto.
Además, según el estado de la técnica anterior, durante el procedimiento de preparación de vortioxetina, el compuesto IV se forma haciendo reaccionar el producto intermedio IIA con el compuesto III, a continuación, se separa, se purifica y se hidroliza adicionalmente para obtener vortioxetina representada por el compuesto V. Sin embargo, se debe indicar que adoptando este procedimiento para preparar vortioxetina, el rendimiento no es alto y está implicada una etapa de separación adicional, lo que aumenta el coste. No es adecuado para la producción industrial. Bang-Andersen, Benny et al (“Discovery of 1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): A Novel Multimodal compound for the Treatment of Major Depressive Disorder”, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 54, n° 9, páginas 3206-3221) dan a conocer
el producto intermedio 7a y un procedimiento para la preparación del mismo en una reacción en un solo recipiente de bromobenceno con Boc-piperazina cuyo contenido difiere de la presente solicitud en que el precursor I formado previamente se convierte en un halogenuro II.
CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención da a conocer un procedimiento para sintetizar un producto intermedio II:
en el compuesto de fórmula II:
R es un grupo protector de amino, que se selecciona entre: terc-butoxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), acetilo (Ac) o trifluoroacetilo (Tfa); y R es preferentemente terc-butoxicarbonilo o acetilo;
X es bromo, el procedimiento comprende las siguientes etapas:
en primer lugar, someter a diazotización el compuesto de fórmula I como una materia prima y, a continuación, someter a halogenación para obtener un producto intermedio II:
La síntesis del compuesto de fórmula I como una materia prima se puede referir al ejemplo 1 de la presente invención u otras técnicas anteriores tales como las descritas en Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47(3), 744-755.
Existen dos procedimientos para la reacción de diazotización del compuesto de fórmula I, utilizando NaNO2/ácido inorgánico en un sistema de agua-aceite y utilizando nitrito de alquilo (por ejemplo, nitrito de terc-butilo) en un sistema no acuoso. Dicho ácido inorgánico es HX o ácido sulfúrico.
La sal de diazonio obtenida a partir de la reacción de diazotización se somete a halogenación directamente para obtener el correspondiente compuesto II sin separarse.
El agente de halogenación utilizado en la reacción de halogenación se selecciona entre una mezcla de bromuro cuproso y bromuro de sodio, o una mezcla de bromuro cuproso y bromuro de litio. Los presentes inventores descubrieron que el rendimiento del compuesto II se puede aumentar en particular adoptando la mezcla de bromuro cuproso y bromuro de sodio o la mezcla de bromuro cuproso y bromuro de litio como el agente de halogenación. La proporción molar del compuesto de fórmula I con respecto al agente de halogenación es tal que el compuesto de fórmula I se somete a halogenación completamente. Es preferentemente de 1:1,5 a 1:8,0, más preferentemente de 1:4, y todavía preferentemente de 1:2. Los inventores de la presente invención descubrieron que el rendimiento del compuesto II se puede aumentar adoptando la proporción molar del compuesto de fórmula I con respecto al agente de halogenación de 1:4. La temperatura de la reacción de halogenación es de 20 a 100 °C, preferentemente de 65 a 85 °C, y más preferentemente de 75 a 85 °C. La temperatura de reacción de halogenación de 65 a 85 °C es ventajosa para el sistema de reacción. Según el procedimiento para preparar el producto intermedio II de vortioxetina dado a conocer en la presente invención, el rendimiento es relativamente alto, se evita la utilización de reactivo de paladio y complejo de fosfina costosos y específicos y, por tanto, el coste de la vortioxetina se reduce de manera eficaz, siendo de ese modo adecuado para la producción industrial. Además, el procedimiento para preparar el producto intermedio II de vortioxetina de la presente invención evita la utilización de reactivo de paladio y complejo de fosfina costosos y específicos, por tanto, evita también las condiciones de procedimiento extremas relacionadas con la utilización de reactivo de paladio y complejo de fosfina, y es respetuoso con el procedimiento.
En un segundo aspecto, la presente invención da a conocer un procedimiento para preparar vortioxetina mediante una reacción en un solo recipiente a partir del producto intermedio II, que comprende hacer reaccionar el producto intermedio II con un compuesto III para obtener un compuesto IV, hidrolizar directamente el compuesto IV sin separarse para obtener vortioxetina representada por un compuesto V. A continuación, se muestra la ruta de síntesis:
Los inventores de la presente invención descubrieron inesperadamente que se puede obtener vortioxetina hidrolizando directamente el compuesto IV obtenido a partir de la reacción del producto intermedio II con el compuesto III sin separarse. Esto puede no solo reducir las etapas de síntesis de vortioxetina, reduciendo de ese modo el coste, sino aumentar también el rendimiento significativamente. Además, los inventores de la presente invención aplican el producto intermedio II de vortioxetina preparado mediante el procedimiento para sintetizar el producto intermedio de vortioxetina, según el primer aspecto de la presente invención, en el procedimiento para sintetizar vortioxetina, según el segundo aspecto de la presente invención. Esto no solo evita la utilización de reactivo de paladio y complejo de fosfina costosos, sino que reduce también las etapas de síntesis de vortioxetina y aumenta el rendimiento significativamente, reduciendo de ese modo de manera eficaz el coste de la vortioxetina. En un tercer aspecto, la presente invención se refiere también al siguiente compuesto intermedio de fórmula general II,
en la que, R es 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) o trifluoroacetilo (Tfa);
X es bromo. Además, los inventores de la presente invención descubrieron que, en comparación con el compuesto de fórmula IIA dado a conocer en el estado de la técnica anterior, estos productos intermedios pueden acortar, además, significativamente, el tiempo de reacción posterior durante la preparación de vortioxetina. En un último aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para sintetizar vortioxetina representada por la fórmula V, que comprende: hacer reaccionar el producto intermedio II, según el tercer aspecto de la presente invención, con el compuesto III, en el que se utiliza bis(2-difenilfosfinofenil)éter como ligando de fosfina,
En una realización preferente, el compuesto IV obtenido se hidroliza directamente sin separarse para obtener vortioxetina representada por el compuesto V.
En otra realización preferente, la proporción molar de bis(2-difenilfosfinofenil)éter con respecto al producto intermedio II es del 0,3 al 6,0 %, preferentemente del 0,75 al 1,5 %, y más preferentemente del 0,75 al 0,9 %. Los inventores de la presente invención descubrieron que el rendimiento de vortioxetina se puede aumentar en una proporción molar del 0,75 al 1,5 %, en particular del 0,75 al 0,9 % de bis(2-difenilfosfinofenil)éter con respecto al producto intermedio II. El motivo para esto es que se aumenta la actividad del catalizador de paladio, mientras se disminuye la cantidad de catalizador de paladio utilizada. En el procedimiento de purificación posterior, se puede simplificar la operación relacionada con retirar el paladio para aumentar el rendimiento.
Los inventores de la presente invención descubrieron inesperadamente que la utilización de bis(2-difenilfosfinofenil)éter como ligando de fosfina puede facilitar de manera eficaz la reacción. Además, en comparación con otro ligando de fosfina, el bis(2-difenilfosfinofenil)éter es mucho más económico, disminuyendo de ese modo adicionalmente el coste.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Ejemplo 1
Se añadió 2-acetil-piperazinilnitrobenceno (24,9 g, 0,1 mol) a etanol (250 ml), y se agito hasta clarificación. Se añadió paladio húmedo/carbono (1,12 g), y se sometió a hidrogenación (de 35 a 40 °C, 40 psi) durante 3 horas. Se enfrió el sistema de reacción hasta temperatura ambiente, y se filtró para retirar el paladio/carbono. Se lavó la torta de filtración con etanol (30 ml), y se combinó el filtrado y se concentró hasta sequedad a presión reducida. A continuación, se obtuvo un sólido amarillo pálido de 22,0 g, y el rendimiento fue del 100 %; MS+=220,3.
Ejemplo 2:
Ejemplo 2-1: preparación de compuesto II: 4-terc-butoxicarbonil-1-(2-bromofenil)piperazina
Se añadieron orto-fluoronitrobenceno (14,1 g, 0,1 mol), 4-terc-butoxicarbonil-1-piperazina (18,6 g, 0,1 mol) y carbonato de potasio (13,8 g, 0,4 mol) a acetonitrilo (140 ml), se agitaron y se calentaron hasta reflujo. Después de hacer reaccionar durante 16 horas, se enfrió el sistema de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró a presión reducida para retirar las sales inorgánicas. A continuación, se lavó la torta de filtración con acetonitrilo (40 ml), y se combinó el filtrado y se concentró para dar un sistema en suspensión a presión reducida. Se añadió etanol (140 ml) y se concentró para obtener un sistema en suspensión, después de esto se añadió etanol (140 ml), y se agitó hasta clarificación. A continuación, se añadió paladio húmedo/carbono (7 % de paladio) (1,12 g). Se purgó el sistema con nitrógeno gaseoso (40 psi) tres veces y, a continuación, gas de hidrógeno (40 psi) tres veces. Se llevó a cabo la hidrogenación, a la presión de 30 a 40 psi y a la temperatura de 35 a 40 °C durante 10 horas, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró para retirar el paladio/carbono. Se lavó la torta de filtración con etanol (30 ml), y se combinó el filtrado y se concentró hasta sequedad a presión reducida. Se obtuvo un sólido amarillo pálido de 25,3 g, y el rendimiento fue del 91,2 %; MS+=278,2.
Se hizo gotear lentamente ácido sulfúrico concentrado (98 %) (7,6 g, 0,077 mol) en agua (180 ml), se agitó, y se enfrió hasta de 0 a 5 °C. Se añadió lentamente 4-terc-butoxicarbonil-1-(2-aminofenil)piperazina (20,0 g, 0,072 mol) al sistema y se agitó. Se añadió nitrito de sodio (5,2 g, 0,077 mol) en el agua (20 ml), se agitó hasta clarificación y, a continuación, se hizo gotear lentamente en el sistema de materias primas mientras se controlaba la temperatura hasta de 0 a 10 °C. Después de completarse el goteo, se calentó el sistema de reacción hasta temperatura ambiente, y se agitó durante media hora para formar un sistema de sales de diazonio. Se añadieron bromuro de sodio (41,6 g, 0,288 mol) y bromuro cuproso (10,4 g, 0,072 mol) en agua (80 ml), se agitaron de manera mecánica, y se calentaron hasta una temperatura interna de aproximadamente 80 °C. A continuación, el sistema de sales de diazonio obtenido mencionado anteriormente se hizo gotear lentamente en el sistema. Después de completarse el goteo, se realizó la reacción durante 3 horas mientras se mantenía la temperatura. A continuación, se detuvo el calentamiento, y se enfrió el sistema de reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (200 ml), se agitó durante media hora, y se filtró a presión reducida. Se lavó la torta de filtración con acetato de etilo (50 ml). Se separaron las fases del filtrado verde oscuro obtenido. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (200 ml) una vez. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron con sulfato de sodio anhidro (10,0 g, 0,07 mol) y, a
continuación, se filtraron a presión reducida para retirar los sólidos. Se combinaron los filtrados y se destilaron para eliminar el acetato de acetilo. Se destiló el residuo a presión reducida (2 mmHg), y se recogió el destilado en el intervalo de 70 a 80 °C para obtener un aceite amarillo pálido de 18,42 g. El rendimiento fue del 74,9 %; MS+=341,1. Ejemplos 2-2 a 2-19:
Haciendo referencia al ejemplo 2-1, se cambian los grupos sustituyentes R y X, así como el agente de halogenación, y los resultados de los rendimientos se muestran en la tabla 1.
Tabla 1
A partir de los ejemplos anteriores, se puede observar que, en comparación con el procedimiento para sintetizar el producto intermedio IIA notificado en la Patente WO2004067703, el procedimiento para preparar el producto intermedio II de vortioxetina dado a conocer por la presente invención no solo tiene un rendimiento mayor, sino que evita también la utilización de reactivo de paladio y complejo de fosfina costosos y específicos, reduciendo de ese modo de manera eficaz el coste, y siendo adecuado para la producción industrial. Además, el procedimiento para preparar el producto intermedio II de vortioxetina dado a conocer por la presente invención evita la utilización de reactivo de paladio y complejo de fosfina costosos y específicos, por tanto, evita las condiciones de procedimiento extremas relacionadas con la utilización de reactivo de paladio y complejo de fosfina, y es respetuoso con el procedimiento.
Ejemplo 3:
Ejemplo 3-1:
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se añadieron 4-terc-butoxicarbonil-1-(2-bromofenil)piperazina (24,6 g, 0,07 mol), 2,4-dimetil-tiofenol (10,0 g,
0,07 mol), terc-butóxido de sodio (10,0 g, 0,1 mol), tr¡(d¡benzalacetona)d¡palad¡o (Pd2(dba)3) (0,78 g, 0,8 mmol) y 1,1’-binaftil-2,2’-bis(difenilfosfina) (BINAP) (2,2 g, 3,5 mmol) en tolueno (150 ml), y se agitaron. Se purgó con nitrógeno gaseoso tres veces y, a continuación, se protegió con nitrógeno gaseoso. Se calentó el sistema hasta reflujo, se hizo reaccionar durante 24 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró para retirar la sustancia insoluble. Se lavó la torta de filtración con tolueno (30 ml), y se combinó el filtrado y se concentró hasta sequedad a presión reducida para obtener un aceite rojo burdeos. Se hizo gotear lentamente acetato de etilo frío (de 0 a 10 °C) (100 ml) y se precipitó una gran cantidad de sólido amarillo anaranjado. Se agitó el sistema durante 2 horas mientras se mantenía la temperatura, y se filtró a presión reducida. Se lavó la torta de filtración con acetato de etilo frío (20 ml) para obtener un sólido naranja, y se secó para obtener el compuesto IV. Se añadió el compuesto IV en metanol (150 ml), y se agitó hasta clarificación. Se hizo gotear lentamente ácido bromhídrico al 48 % (20 ml), y se separó gradualmente del sistema un sólido amarillo terroso. Se calentó el sistema hasta reflujo y se hizo reaccionar durante 2 horas, a continuación, se enfrió hasta de 0 a 15 °C, y se agitó durante 16 horas. Se concentró el sistema hasta aproximadamente 30 ml a presión reducida. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo, y se concentraron para obtener una suspensión. Se separó del sistema una gran cantidad de sólido amarillo. Se añadió metil terc-butil éter (100 ml), se agitó durante media hora a temperatura ambiente y se filtró. Se lavó la torta de filtración con metil terc-butil éter (30 ml) para obtener un sólido amarillo de 18,2 g. El rendimiento fue del 66,2 %. MS+=299,2.
Ejemplo 3-2:
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se añadieron 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina (19,8 g, 0,07 mol) preparada en el ejemplo 2-3, 2,4-dimetil-tiofenol (10,0 g, 0,07 mol), terc-butóxido de sodio (10,0 g, 0,1 mol), tri(dibenzalacetona)dipaladio (Pd2(dba)3) (0,78 g, 0,8 mmol) y 1,1’-binaftil-2,2’-bis(difenilfosfina) (BINAP) (2,2 g, 3,5 mmol) en tolueno (150 ml), y se agitaron. Se purgó con nitrógeno gaseoso tres veces y se protegió con nitrógeno gaseoso. Se calentó el sistema hasta reflujo y se hizo reaccionar durante 10 horas, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró para retirar la sustancia insoluble. Se lavó la torta de filtración con tolueno (30 ml), y se combinó el filtrado y se concentró hasta sequedad a presión reducida para obtener un aceite rojo burdeos. Se hizo gotear lentamente acetato de etilo frío (de 0 a 10 °C) (100 ml), y se separó una gran cantidad de sólido amarillo anaranjado. Se agitó el sistema durante 2 horas mientras se mantenía la temperatura y, a continuación, se filtró a presión reducida. Se lavó la torta de filtración con acetato de etilo frío (20 ml) para obtener un sólido amarillo anaranjado, y se secó para obtener el compuesto IV. Se añadió el compuesto IV en metanol (150 ml), y se agitó hasta clarificación. Se hizo gotear lentamente ácido bromhídrico al 48 % (20 ml), y se separaron gradualmente del sistema sólidos de color amarillo terroso. Se calentó el sistema hasta reflujo y se hizo reaccionar durante 2 horas, a continuación, se enfrió hasta 0~15 °C, y se agitó durante 5 horas. Se concentró el sistema hasta aproximadamente 30 ml a presión reducida. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo, y se concentraron para obtener una suspensión. Se separó del sistema una gran cantidad de sólido amarillo. Se añadió metil terc-butil éter (100 ml), se agitó durante media hora a temperatura ambiente, y se filtró. Se lavó la torta de filtración con metil terc-butil éter (30 ml) para obtener un sólido amarillo de 18,2 g. El rendimiento fue del 67,2 %. MS+=299,2.
Ejemplo 3-3
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 3-2, excepto que se utilizó 4-trifluoroacetil-1-(2-bromofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-4 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 66,9 %.
Ejemplo 3-4
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 3-2, excepto que se utilizó 4-acetil-1-(2-clorofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-17 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 67,8 %.
Ejemplo 3-5
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 3-2, excepto que se utilizó 4-acetil-1-(2-yodofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-18 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 66,8 %.
Ejemplo 3-6
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 3-2, excepto que se utilizó 4-carboxibencil-1-(2-bromofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-2 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 66,4 %.
Ejemplo 3-7
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 3-2, excepto que se utilizó 4-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-1-(2-bromofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-5 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 66,1 %.
Ejemplo 4:
Ejemplo 4-1:
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se añadieron 4-terc-butoxicarbonil-1-(2-bromofenil)piperazina (24,6 g, 0,07 mol), 2,4-dimetil-tiofenol (10,0 g, 0,07 mol), terc-butóxido de sodio (10,0 g, 0,1 mol), tri(dibenzalacetona)dipaladio (Pd2(dba)3) (0,78 g, 0,8 mmol) y 1,1’-binaftil-2,2’-bis(difenilfosfina) (BINAP) (2,2 g, 3,5 mmol) en tolueno (150 ml), y se agitaron. Se purgó con nitrógeno gaseoso tres veces y, a continuación, se protegió con nitrógeno gaseoso. Se calentó el sistema hasta reflujo y se hizo reaccionar durante 24 horas, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró para retirar la sustancia insoluble. Se lavó la torta de filtración con tolueno (30 ml), y se combinó el filtrado y se concentró hasta sequedad a presión reducida para obtener un aceite rojo burdeos. Se añadió metanol (150 ml), y se agitó hasta clarificación. Se hizo gotear lentamente ácido bromhídrico al 48 % (20 ml), y se precipitaron gradualmente del sistema sólidos de color amarillo terroso. Se calentó el sistema hasta reflujo y se hizo reaccionar durante 2 horas, a continuación, se enfrió hasta de 0 a 15 °C, y se agitó durante 16 horas. Se concentró el sistema hasta
aproximadamente 30 ml a presión reducida. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo, y se concentraron para obtener una suspensión. Se separó del sistema una gran cantidad de sólido amarillo. Se añadió metil terc-butil éter (100 ml), y se agitó durante media hora a temperatura ambiente. Se filtró el sistema, y se lavó la torta de filtración con metil terc-butil éter (30 ml) para obtener un sólido amarillo de 20,6 g. El rendimiento fue del 75,3 %.
Ejemplo 4-2:
Se añadieron 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina (19,8 g, 0,07 mol) preparada en el ejemplo 2-3, 2,4-dimetil-tiofenol (10,0 g, 0,07 mol), terc-butóxido de sodio (10,0 g, 0,1 mol), tri(dibenzalacetona)dipaladio (Pd2(dba)3) (0,78 g, 0,8 mmol) y 1,1’-binaftil-2,2’-bis(difenilfosfina) (BINAP) (2,2 g, 3,5 mmol) en tolueno (150 ml), y se agitó. Se purgó con nitrógeno gaseoso tres veces y, a continuación, se protegió con nitrógeno gaseoso. Se calentó el sistema hasta reflujo y se hizo reaccionar durante 10 horas, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró para retirar la sustancia insoluble. Se lavó la torta de filtración con tolueno (30 ml), y se combinó el filtrado y se concentró hasta sequedad a presión reducida para obtener un aceite rojo burdeos. Se añadió metanol (150 ml), y se agitó hasta clarificación. Se hizo gotear lentamente ácido bromhídrico al 48 % (20 ml), y se precipitaron gradualmente del sistema sólidos de color amarillo terroso. Se calentó el sistema hasta reflujo y se hizo reaccionar durante 2 horas, a continuación, se enfrió hasta de 0 a 15 °C, y se agitó durante 5 horas. Se concentró el sistema hasta aproximadamente 30 ml a presión reducida, y se añadieron 200 ml de acetato de etilo y se concentraron para obtener una suspensión. Se separó del sistema una gran cantidad de sólido amarillo. Se añadió metil terc-butil éter (100 ml), y se agitó durante media hora a temperatura ambiente. Se filtró el sistema, y se lavó la torta de filtración con metil terc-butil éter (30 ml) para obtener sólidos amarillos de 20,6 g. El rendimiento fue del 78,3 %.
Ejemplo 4-3
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 4-2, excepto que se utilizó 4-trifluoroacetil-1-(2-bromofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-4 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 76,9 %.
Ejemplo 4-4
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 4-2, excepto que se utilizó 4-acetil-1-(2-clorofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-17 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 77,8 %.
Ejemplo 4-5
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 4-2, excepto que se utilizó 4-acetil-1-(2-yodofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-18 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 76,8 %.
Ejemplo 4-6
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 4-2, excepto que se utilizó 4-carboxibencil-1-(2-bromofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-2 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 76,4 %.
Ejemplo 4-7
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 4-2, excepto que se utilizó 4-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-1-(2-bromofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-5 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 76,1 %.
Ejemplo 5
Ejemplo 5-1
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se añadieron 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina (30,0 g, 0,106 mol) preparada en el ejemplo 2-3, 2,4-dimetil-tiofenol (14,7 g, 0,106 mol), terc-butóxido de potasio (35,67 g, 0,318 mol), tri(dibenzalacetona)dipaladio (Pd2(dba)3) (0,243 g, 0,27 mmol) y bis(2-difenilfosfinofenil)éter (DPEphos) (0,428 g, 0,8 mmol) en tolueno (300 ml), y se agitaron. Se purgó con nitrógeno gaseoso tres veces y, a continuación, se protegió con nitrógeno gaseoso. Se calentó el sistema hasta reflujo y se hizo reaccionar durante 10 horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron 150 ml de agua, se agitaron durante 30 minutos, y se filtraron para retirar la sustancia insoluble. Se lavó la torta de filtración con tolueno (30 ml), y se combinó el filtrado. Se separó la fase de tolueno, y se concentró la fase de tolueno hasta sequedad a presión reducida para obtener un aceite rojo burdeos. Se añadieron metanol (120 ml) y una solución acuosa (60 ml) de KOH (29,7 g, 0,53 mol). Se calentó el sistema hasta reflujo y se hizo reaccionar durante 24 horas. Se concentró el sistema hasta aproximadamente 90 ml a presión reducida, y se añadieron 300 ml de tolueno y 90 ml de agua. Se separó la fase de tolueno. Se hicieron gotear 26,8 g (0,159 mol) de ácido bromhídrico al 48 % en la fase de tolueno. Se separó una gran cantidad de sólido. Se agitó el sistema durante 2 horas a de 0 a 20 °C, y se filtró. Se lavó la torta de filtración con 15 ml de tolueno una vez para obtener un sólido amarillo de 35,1 g. El rendimiento fue del 87,4 %.
Ejemplo 5-2
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 5-1, excepto que se utilizó 4-trifluoroacetil-1-(2-bromofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-4 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 85,2 %.
Ejemplo 5-3
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 5-1, excepto que se utilizó 4-acetil-1-(2-clorofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-17 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 67,4 %.
Ejemplo 5-4
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 5-1, excepto que se utilizó 4-acetil-1-(2-yodofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-18 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 81,7 %.
Ejemplo 5-5
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 5-1, excepto que se utilizó 4-carboxibencil-1-(2-bromofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-2 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 77,6 %.
Ejemplo 5-6
Preparación de compuesto V: bromhidrato de vortioxetina
Se preparó bromhidrato de vortioxetina de la misma manera que en el ejemplo 5-1, excepto que se utilizó 4-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-1-(2-bromofenil)piperazina preparada en el ejemplo 2-5 en vez de 4-acetil-1-(2-bromofenil)piperazina. El rendimiento fue del 80,5 %.
Claims (4)
1. Procedimiento para sintetizar un producto intermedio II, caracterizado por que, en primer lugar, se somete a diazotización un compuesto de fórmula I como una materia prima y, a continuación, se somete a halogenación para obtener el producto intermedio II:
en cada fórmula, R se selecciona entre: terc-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, acetilo o trifluoroacetilo, y X es bromo;
en el que el agente de halogenación es una mezcla de bromuro de sodio y bromuro cuproso, o una mezcla de bromuro de litio y bromuro cuproso, y la proporción molar de compuesto de fórmula I con respecto al agente de halogenación es de 1:1,5 a 1:8,0, más preferentemente de 1:1,5 a 1:4, y todavía preferentemente de 1:1,5 a 1:2.
2. Procedimiento para sintetizar vortioxetina, caracterizado por que, en primer lugar, se somete a diazotización un compuesto de fórmula I como una materia prima, y se somete a halogenación para obtener un producto intermedio II:
a continuación, se hace reaccionar el producto intermedio II con un compuesto III para obtener un compuesto IV, se hidroliza directamente el compuesto IV obtenido sin separarse para obtener la vortioxetina representada por el compuesto V,
en cada fórmula, R es un grupo protector de amino, y X es un halógeno.
3. Procedimiento para sintetizar vortioxetina representada por la fórmula V, que comprende: obtener el producto intermedio II mediante la utilización del procedimiento según la reivindicación 1, hacer reaccionar el producto intermedio II con el compuesto III, en el que se utiliza bis(2-difenilfosfinofenil)éter como un ligando de fosfina,
en el que se hidroliza directamente el compuesto IV obtenido sin separarse para obtener la vortioxetina representada por el compuesto V.
4. Procedimiento, según la reivindicación 3, en el que la proporción molar de bis(2-difenilfosfinofenil)éter con respecto al producto intermedio II es del 0,6 al 6,0 %, preferentemente del 0,75 al 1,5 %, más preferentemente del 0,75 al 0,9 %.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Esta lista de referencias citada por el solicitante es únicamente para mayor comodidad del lector. No forman parte del documento de la Patente Europea. Incluso teniendo en cuenta que la compilación de las referencias se ha efectuado con gran cuidado, los errores u omisiones no pueden descartarse; la EPO se exime de toda responsabilidad al respecto.
Documentos de patentes citados en la descripción
• WO 2003029232 A • WO 2004067703 A
Literatura no patente citada en la descripción
• Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, • Journal of Medicinal Chemistry. 2004, vol. 47 (3), 3206-3221 744-755
• BANG-ANDERSEN, BENNY et al, Discovery of
1-[2-(2,4-Dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine
(Lu AA21004): A Novel Multimodal compound for the
Treatment of Major Depressive Dlsorder. JOURNAL
OF MEDICINAL CHEMISTRY. vol.54 (9), 3206-3221
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