CN111646955A - 一种制备博舒替尼中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备博舒替尼中间体的方法。所述方法包括步骤：A：将SM‑1，1‑溴‑3‑氯丙烷，缚酸剂加入反应溶剂中，控温至反应结束，反应液趁热过滤，所得滤液备用；B：将N‑甲基哌嗪加入步骤A所得滤液中，反应结束，留滤液；C：将Pd/C加入步骤B所得滤液中通氢气，反应结束，过滤，滤液备用；D：将原甲酸三乙酯、化合物1加入步骤C所得滤液，反应结束，加入丙酮析出固体，所得滤饼真空干燥后即为目标产品式(Ⅱ)化合物。与现有技术相比，本发明反应条件温和、操作连续，后处理简便，缩短生产周期，产品的纯度及收率均较高，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种制备博舒替尼中间体的方法，
背景技术
博舒替尼(Bosutinib)，化学名为4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4- 甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，由美国惠氏制药(WyethPharmaceuticals)公司研发，是一种强效的蛋白激酶Scr/Ab1双重抑制剂，本品在细胞内与底物竞争，抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其调亡。2010年9月经欧盟批准用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)。2012 年9月4日，该药经美国FDA批准上市，商品名为Bosulif。本品为口服片剂，主要用于对包括伊马替尼(Imatinib)在内的其他治疗不耐受或有抵抗性的慢性期、加速期或急变期Ph染色体阳性CML患者。其CAS号为380843-75-4，化学结构如下所示：
有关博舒替尼制备方法的研究已经有较多文献报道，如专利CN100354263C，US20030212276A1，CN101792416B，WO2015198249A1，WO2009149622A1，CN104876865A 及文献Bioorg.Med.Chem.Lett.,10(2000)2477-2480、Heterocycles,Vol.89,No.12,2014、Organic Preparations and Procedures International,47:207-213,2015。这些合成策略除侧链官能团的转化方法及转化顺序不断改进外，还有对于母核喹啉-3-甲腈成环方式的研究。
另外专利WO2005019201，CN1835923A和文献Org.Process Res.Dev.,2013,17,500-504 公开了一种以2-甲氧基-5-硝基苯酚(SM-1)为原料，依次经取代、还原反应制得取代苯胺中间体(2)，再与2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(1)、原甲酸三乙酯经Combes 喹啉合成法得到关键中间体，最后在三氯氧磷作用下脱水关环后再转晶制得目标产品。
但2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-3-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基)-苯基氨基)-丙烯酰胺(Ⅱ)作为该合成工艺过程中的关键中间体，在工业化放大生产时仍然存在合成步骤较长，收率较低，操作及后处理比较繁琐的问题，同时生产周期也大大延长，因此目前其合成工艺仍然限制着博舒替尼的产业化放大进程。
综上所述，为2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-3-(3-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-丙氧基)-苯基氨基)-丙烯酰胺探究一条生产成本低，操作简便、收率更高的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前在制备2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-3-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基)-苯基氨基)-丙烯酰胺过程中，合成步骤较长，收率较低，操作及后处理比较繁琐，同时生产周期也大大延长的问题，本发明旨在提供一种以4-硝基-2-甲氧基苯酚为起始物料，经反应(两步取代反应、氢化反应、缩合反应)制备该博舒替尼中间体的方法。该反应便于溶剂回收套用，并且操作简便，所得产品纯度较高，适合工业化放大生产。
本发明的具体技术方案如下：
一种如式(Ⅱ)所示的博舒替尼中间体2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-3-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基)-苯基氨基)-丙烯酰胺的制备方法，包括如下步骤：
A：将SM-1，1-溴-3-氯丙烷，缚酸剂加入反应溶剂中，控温至反应结束后，反应液趁热过滤，所得滤液备用；
B：将N-甲基哌嗪加入步骤A所得滤液中，控温至反应结束后，反应液趁热过滤，所得滤液备用；
C：将Pd/C加入步骤B所得滤液中，常压通入氢气，控温至反应结束后，滤除Pd/C，所得滤液备用；
D：将原甲酸三乙酯、化合物1加入步骤C所得滤液中，控温至反应结束后，反应液降至室温，加入丙酮析出固体，继续搅拌析晶后，抽滤，将所得滤饼真空干燥后即为目标产品式(Ⅱ)化合物。
优选的，步骤A所述的溶剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或两种，其中特别优选异丙醇。
优选的，步骤A所述的SM-1与反应溶剂的质量体积比为1：8～15，g/mL。
优选的，步骤A中所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠中的一种或两种，其中特别优选碳酸钾。
优选的，步骤A所述的SM-1、缚酸剂反应的摩尔比为1：1.8～2.2，其中特别优选1：2.0。
优选的，步骤A所述的SM-1与1-溴-3-氯丙烷反应的摩尔比为1：1.5～2.0，其中特别优选1：1.8。
优选的，步骤A中所述的反应温度为60～100℃，其中特别优选75～80℃；
优选的，步骤A中所述的反应时间为4～8h；
优选的，步骤B中所述的反应温度为70～100℃，其中特别优选70～75℃；
优选的，步骤B中所述的反应时间为9～15h；
优选的，步骤B中所述的SM-1与N-甲基哌嗪反应的摩尔比为1：1.8～2.4，其中特别优选1：2.0。
优选的，步骤C中所述的SM-1与Pd/C的质量比为1：0.05～0.15，g/g，其中特别优选1：0.1，g/g。
优选的，步骤C中所述的反应温度为20～50℃，其中特别优选30～35℃；
优选的，步骤C中所述的反应时间为4～8h；
优选的，步骤D中所述的SM-1与原甲酸三乙酯、化合物1反应的摩尔比为1：1.6～2.4： 0.7～1.2，其中特别优选1：2.1：0.9。
优选的，步骤D中所述的最终反应液体积与丙酮的体积比为1：3～5，mL/mL。
优选的，步骤D中所述的反应温度为75～100℃，其中特别优选77～82℃。
优选的，步骤D中所述的反应时间为4～8h。
本发明取得的技术效果是：
1.提供了一种采用制备博舒替尼中间体2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-3-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基)-苯基氨基)-丙烯酰胺的方法。
2.该方法通过后处理过滤的方式来除去过量的反应原料，简化了生产操作流程，使得反应更适合工业化放大生产。
3.该方法反应条件温和、操作连续，后处理简便，可缩短生产周期，适合工业化放大生产。
4.该方法通过在最终后处理时加入丙酮析晶的方式，可以除去过量未反应的原料，同时也对目标产品进行提纯，使得产品的纯度在98％以上，收率在64％以上均较高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定I的纯度，色谱条件：[色谱柱：Ultimate XB-C18，(4.6mm×150mm，3.0μm)；流动相A：0.02％三氟乙酸水溶液；流动相B：甲醇：乙腈(V甲醇：V乙腈＝1：1)，梯度洗脱(0→30min：B 15％→50％；30→50min：B 50％→80％；50→60min：B 80％→15％)；柱温：40℃；检测波长：216nm；流速：1.0mL·min-1；进样量：10μL]。
实施例1
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(55.28g，0.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(56.68g，0.36mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(40.07g，0.40mol)，控温70～75℃反应12h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(3.38g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(62.24g，0.42mol)，化合物1(46.46 g，0.18mol)，控温77～82℃反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率75.4％，纯度98.90％。
实施例2
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(49.76g，0.36mol)，1-溴-3-氯丙烷(62.98g，0.40mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应4h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(36.06g，0.36mol)，控温70～75℃反应9h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(3.38g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(62.24g，0.42mol)，化合物1(46.46 g，0.18mol)，控温77～82℃反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率72.8％，纯度98.87％。
实施例3
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(55.28g，0.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(56.68g，0.36mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(40.07g，0.40mol)，控温70～75℃反应12h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(1.69g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应4h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(71.13g，0.48mol)，化合物1(61.95 g，0.24mol)，控温77～82℃反应8h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率72.5％，纯度98.65％。
实施例4
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(60.81g，0.44mol)，1-溴-3-氯丙烷(56.68g，0.36mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应8h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(48.08g，0.48mol)，控温70～75℃反应14h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(3.38g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(62.24g，0.42mol)，化合物1(36.14 g，0.14mol)，控温77～82℃反应4h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率72.3％，纯度98.61％。
实施例5
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(55.28g，0.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(47.24g，0.30mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(40.07g，0.40mol)，控温70～75℃反应12h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(5.07g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应3h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(47.42g，0.32mol)，化合物1(46.46 g，0.18mol)，控温77～82℃反应5h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率72.1％，纯度98.57％。
实施例6
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(55.28g，0.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(56.68g，0.36mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(32.06g，0.32mol)，控温70～75℃反应10h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(1.01g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应8h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(41.49g，0.28mol)，化合物1(46.46 g，0.18mol)，控温77～82℃反应5h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率71.5％，纯度98.50％。
实施例7
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(66.34g，0.48mol)，1-溴-3-氯丙烷(40.94g，0.26mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应9h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(40.07g，0.40mol)，控温70～75℃反应12h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(3.38g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(62.24g，0.42mol)，化合物1(36.14 g，0.14mol)，控温77～82℃反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率71.1％，纯度98.51％。
实施例8
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(38.69g，0.28mol)，1-溴-3-氯丙烷(56.68g，0.36mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应4h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(24.04g，0.32mol)，控温70～75℃反应10h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(3.38g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(74.10g，0.50mol)，化合物1(46.46 g，0.18mol)，控温77～82℃反应8h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率70.9％，纯度98.47％。
实施例9
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(55.28g，0.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(44.08g，0.28mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(40.07g，0.40mol)，控温70～75℃反应12h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(6.08g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应4h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(62.24g，0.42mol)，化合物1(25.81 g，0.10mol)，控温77～82℃反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率69.3％，纯度98.41％。
实施例10
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(66.33g，0.48mol)，1-溴-3-氯丙烷(40.93g，0.26mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应8h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(25.54g，0.34mol)，控温70～75℃反应10h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(6.76g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应3h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(62.24g，0.42mol)，化合物1(46.46 g，0.18mol)，控温77～82℃反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率68.5％，纯度98.32％。
实施例11
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(55.28g，0.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(56.68g，0.36mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(24.04g，0.32mol)，控温70～75℃反应8h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(5.40g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应5h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(47.42g，0.32mol)，化合物1(51.62 g，0.20mol)，控温77～82℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率68.7％，纯度98.35％。
实施例12
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(66.33g，0.48mol)，1-溴-3-氯丙烷(44.08g，0.28mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应10h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(40.07g，0.40mol)，控温70～75℃反应12h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(3.38g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(62.24g，0.42mol)，化合物1 (30.22g，0.12mol)，控温77～82℃反应9h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400 mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率69.2％，纯度98.39％。
实施例13
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(55.28g，0.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(44.08g，0.28mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应5h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(24.04g，0.32mol)，控温70～75℃反应8h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(6.08g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应3h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(68.17g，0.46mol)，化合物1(46.46 g，0.18mol)，控温77～82℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率68.9％，纯度98.29％。
实施例14
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(63.57g，0.46mol)，1-溴-3-氯丙烷(59.82g，0.38mol)加入异丙醇(350mL)中，控温75～80℃反应8h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(27.05g，0.36mol)，控温70～75℃反应10h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(5.40g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应5h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(47.42g，0.32mol)，化合物1(46.46 g，0.18mol)，控温77～82℃反应4h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率68.2％，纯度98.30％。
实施例15
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钾(49.75g，0.48mol)，1-溴-3-氯丙烷(62.97g，0.40mol)加入叔丁醇(350mL)中，控温75～80℃反应5h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(40.07g，0.40mol)，控温70～75℃反应12h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(3.38g)，常压通入氢气，控温30～35℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(71.13g，0.48mol)，化合物1(36.13 g，0.14mol)，控温77～82℃反应8h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1400mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率68.5％，纯度98.33％。
实施例16
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸钠(42.40g，0.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(47.23g，0.30mol)加入异丁醇(270mL)中，控温60～65℃反应8h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(40.07g，0.40mol)，控温95～100℃反应11h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(3.38g)，常压通入氢气，控温20～25℃反应8h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(47.42g，0.32mol)，化合物1(51.62 g，0.20mol)，控温100～105℃反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1000mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率67.1％，纯度98.12％。
实施例17
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸氢钾(40.05g，0.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(44.08g，0.38mol)加入正丁醇(500mL)中，控温55～60℃反应10h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(44.08g，0.44mol)，控温95～100℃反应9h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(5.07g)，常压通入氢气，控温45～50℃反应5h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(50.38g，0.34mol)，化合物1 (46.46g，0.18mol)，控温75～80℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(1500 mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率66.5％，纯度98.15％。
实施例18
将SM-1(33.83g，0.20mol)，碳酸氢钠(33.60g，0.40mol)，1-溴-3-氯丙烷(47.23g，0.30mol)加入正丙醇(200mL)中，控温95～100℃反应6h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(44.07g，0.40mol)，控温70～75℃反应12h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(2.70g)，常压通入氢气，控温55～60℃反应8h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(59.28g，0.40mol)，化合物1 (56.78g，0.22mol)，控温85～90℃反应4h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(800 mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率66.1％，纯度98.10％。
实施例19
将SM-1(33.83g，0.20mol)，醋酸钠(29.53g，0.36mol)，1-溴-3-氯丙烷(39.77g，0.30mol)加入乙醇(550mL)中，控温55～60℃反应4h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入N-甲基哌嗪(36.06g，0.36mol)，控温65～70℃反应13h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入Pd/C(1.69g)，常压通入氢气，控温15～20℃反应10h，反应完毕，过滤，所得滤液降温至室温，加入原甲酸三乙酯(51.94g，0.32mol)，化合物1(36.13 g，0.14mol)，控温70～75℃反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，加入丙酮(700mL)，继续搅拌2h后抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，所得滤饼减压真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率64.5％，纯度97.37％。
对比实施例
将2-甲氧基-5-硝基酚(50.00g，0.30mol)加入异丙醇(250mL)中，控温40℃以下将1M氢氧化钠溶液(310mL，0.31mol)滴加至反应液中。加入完毕，搅拌30min后将1-溴 -3-氯丙烷(93.10g，0.59mol)分批加入反应液中。控温75℃反应8h后，将反应液降至室温搅拌析出淡黄色的固体状的产物。分批加入纯化水(200mL)，继续搅拌析晶30min后过滤，滤饼纯化水洗涤。将湿品用甲醇(650mL)重结晶。所得固体真空干燥后即为2-(3- 氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯，收率65％，纯度98.1％。
将2-(3-氯丙氧基)-1-甲氧基-4-硝基苯(100.00g，0.407mol)和碘化钠(9.20g，0.614 mol)加入干燥的1,2-二甲氧基乙烷(520mL)中。搅拌均匀后加入N-甲基哌嗪(82.00g， 0.814mol)。回流反应8h后，反应液冷却至室温。接着使反应混合物淹没于1L乙酸乙酯中且将其搅拌最少1小时。沉淀出亮黄色固体，将混合物过滤和冲洗且用乙酸乙酯收集盐，用 400mL 0.5M NaOH将滤液洗涤一次。将层分离且用水(390×3mL)洗涤有机层。将经组合的有机层在真空下于35～40℃下浓缩以获得97.80g1-[3-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-丙基]-4- 甲基-哌嗪，收率77％，纯度98.2％。
将1-[3-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-丙基]-4-甲基-哌嗪(2.50g，8.1mol)、Pd/C(0.25 g)加入异丙醇(25mL)中。反应液于35～40psi氢气下反应。反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩至干后得黄色油状即为4-甲氧基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]- 苯基胺粗品。将2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(1.75g，6.75mmol)、原甲酸三乙酯(1.50g，10.1mmol)加入异丙醇(8.2mL)中，升温至回流20min后，分批加入4- 甲氧基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯胺的异丙醇(20mL)溶液。继续回流反应26 h后，将反应液冷却至室温，继续搅拌析晶1～2h后，过滤，滤饼异丙醇淋洗。所得黄色固体真空干燥后即为目标产品Ⅱ，收率93％，纯度96.78％，总产率46.5％。
Claims (10)
1.一种制备博舒替尼中间体的方法，其特征在于，通过SM-1、1-溴-3-氯丙烷、N-甲基哌嗪以及化合物1反应得到目标产物式(II)化合物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法具体步骤如下，
A：将SM-1，1-溴-3-氯丙烷，缚酸剂加入反应溶剂中，控温至反应结束后，反应液趁热过滤，所得滤液备用；
B：将N-甲基哌嗪加入步骤A所得滤液中，控温至反应结束后，反应液趁热过滤，所得滤液备用；
C：将Pd/C加入步骤B所得滤液中，常压通入氢气，控温至反应结束后，滤除Pd/C，所得滤液备用；
D：将原甲酸三乙酯、化合物1加入步骤C所得滤液中，控温至反应结束后，反应液降至室温，加入丙酮析出固体，继续搅拌析晶后，抽滤，将所得滤饼真空干燥后即为目标产品式(II)化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述溶剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或两种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钠中的一种或两种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述的SM-1、缚酸剂、1-溴-3-氯丙烷反应的摩尔比为1：1.8～2.2：1.5～2.0。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述的SM-1与反应溶剂的质量体积比为1：8～15，g/mL。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B所述的SM-1与N-甲基哌嗪反应的摩尔比为1：1.8～2.4。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤D所述的SM-1与原甲酸三乙酯、化合物1反应的摩尔比为1：1.6～2.4：0.7～1.2。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤D中所述的最终反应液体积与丙酮的体积比为1：3～5。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的反应温度为60～100℃；步骤B中所述的反应温度为70～100℃；步骤C中所述的反应温度为20～50℃；步骤D中所述的反应温度为75～100℃。
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