CN109988110B - 4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、合成该化合物的中间体及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医用化合物制备技术领域，具体地说是一种4‑苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、中间体及其制备方法和用途，其特征在于该化合物的通式如下通式（Ⅰ）所示：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE001
式中：R1选自甲基、丁基、3‑吗啉基丙基、3‑（哌啶‑1‑基）丙基、3‑（四氢吡咯‑1‑基）丙基；X选自氢或氟；R2选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4‑二氯苯基，具有结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制活性，具有优良的应用前景等优点。

Description

4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、合成该化合物的中间体及 其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医用化合物制备技术领域，具体地说是一种结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高、对肿瘤细胞表现出较强的抑制活性、具有优良的应用前景的4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、中间体及其制备方法和用途。
背景技术
众所周知，癌症是威胁人类生命健康的头号杀手。尽管医学的飞速进步使得人类对于疾病的治疗拥有了更多的手段，但癌症目前依然是尚未解决的医学难题，诱发癌症的病因很多，如遗传因素、物理因素、化学因素等，近年来，科技的进步使肿瘤的诱发本质正在逐步阐明，人们认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。酪氨酸激酶（Protein tyrosine kinases, PTKs）作为参与细胞信号传导中常见的生长因子受体，其与肿瘤的发生和发展密切相关，酪氨酸激酶活性上调，导致下游信号途径过度激活，进而导致细胞转化、增殖、抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。故而，现如今对于抗肿瘤药物的研发已从传统的细胞毒药物转向为针对细胞内异常信号转导的药物，并在这一方面已取得了可喜的成果。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类分子靶向药物特异性强、毒副作用小，已逐渐成为当前抗肿瘤药物研发的新方向。
酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶有表皮生长因子受体（EGFR）家族、血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族、成纤维细胞生长因子（FGFR）家族等，每个激酶家族同时包括多种亚型。肝细胞生长因子受体是c-Met是受体酪氨酸激酶的一种（Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987, 84, 6379; Bottaro et al., Science1991, 2, 802），由胞外α亚基及跨膜β亚基、胞外域和酪氨酸激酶域组成。截止目前，c-Met受体的唯一内源性受体肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor, HGF）(Nature 1987, 327, 239; J. Cell. Biol., 1990, 111, 2097)，结合继而诱导c-Met二聚化，生成磷酸化的活化受体，刺激上皮细胞运动、细胞存活及形态和促进侵入等。此外，HGF调节的血管生成，对于肿瘤的生长和扩散非常重要。
现在，有大量来源于癌症患者及动物研究的证据表明：在恶性肿瘤的发生和发展过程中，HGF/c-Met信号起了非常重要的作用，并且与入侵型的恶性肿瘤尤其相关。同时，在很多癌症患者中观察到，HGF/c-Met相对于周围正常组织高表达，且其水平与病人预后不良相关（Jiang, W et al. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1999, 29, 209）。此外，c-Met激酶结构域的激活位点突变与遗传性和偶发性乳状肾癌相关（Danilkovitch-Miagkova, Aet al. J. Clin. Invest. 2002, 109, 863）。
目前，在c-Met受体活化起到关键作用的原发型或继发型肿瘤中，靶向HGF/c-Met的物质可抑制肿瘤的生成，尤其是c-Met靶向的小分子抑制剂被寄予了厚望。WO2004076412、WO2006021881、WO2010011538、WO2010059771等专利中均包括了一类选择性的c-Met小分子抑制剂，其制备方法和用途，但是，作为酪氨酸激酶抑制剂，尤其是c-Met抑制剂，从未见诸报道。
发明内容
本发明的目的是解决上述现有技术的不足，提供一种结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高、对肿瘤细胞表现出较强的抑制活性、具有优良的应用前景的4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、中间体及其制备方法和用途。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物，其特征在于该化合物的通式如下通式（Ⅰ）所示：
Figure RE-524306DEST_PATH_IMAGE001
式中：R1选自甲基、丁基、3-吗啉基丙基、3-（哌啶-1-基）丙基、3-（四氢吡咯-1-基）丙基；X选自氢或氟；R2选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基。
进一步，上述所述的化合物为药学上接受的衍生物。
进一步，上述所述的化合物为药学上接受的盐。
进一步，上述所述的药学上接受的盐为酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐。
一种合成4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物的中间体，其特征在于合成4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物的中间体为中间体II，中间体II为如下通式（II）所示：
Figure RE-254364DEST_PATH_IMAGE002
式中：R1选自甲基、丁基、3-吗啉基丙基、3-（哌啶-1-基）丙基、3-（四氢吡咯-1-基）丙基；X选自氢或氟。
一种合成4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物的中间体，其特征在于合成4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物的中间体为中间体III，中间体III为如下通式（III）所示：
Figure RE-64189DEST_PATH_IMAGE003
式中： R2选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基。
一种合成4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物的中间体的制备方法，其特征在于制备方法如下：
一、中间体II化合物的制备：通过对硝基苯酚或2-氟-4-硝基苯酚对卤代物的亲核取代反应制得硝基化合物，再进行硝基的还原得到，具体反应式如下：
Figure RE-GDA0002078269090000033
式中：R1选自甲基、丁基、3-吗啉基丙基、3-(哌啶-1-基)丙基、3-(四氢吡咯-1-基)丙基；X选自氢或氟。
二、中间体III化合物的制备：将不同取代的苄氯与硫脲在乙醇回流条件下反应3~5小时，之后减压蒸除溶剂，加入适量乙腈溶解，冷却0oC后加入N-氯代丁二酰亚胺，制得苄基磺酰氯，该磺酰氯与氨水反应制得磺酰胺，磺酰胺随后与氯甲酸乙酯反应制得磺酰胺基甲酸乙酯，具体反应式如下：
Figure RE-854290DEST_PATH_IMAGE004
式中：R2选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基。
一种4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物的制备方法。其特征在于该制备方法如下：中间体II和和中间体III的亲核加成消除获得，具体反应式如下：
Figure RE-874199DEST_PATH_IMAGE005
式中：R1选自甲基、丁基、3-吗啉基丙基、3-（哌啶-1-基）丙基、3-（四氢吡咯-1-基）丙基；X选自氢或氟；R2选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基。
进一步，上述所述的4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物及其衍生物或盐类化合物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
进一步，上述所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的应用。
进一步，上述所述的所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
进一步，上述所述的与蛋白质激酶有关的疾病为癌症，癌症为肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌。
进一步，上述所述的4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物可用于生物学或药理学现象、酪氨酸激酶参与的信号传导通路的研究，以及对于新型酪氨酸激酶抑制剂的评价。
本发明的4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，该化合物对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人结肠癌细胞和人乳腺癌细胞表现出较强的抑制活性，因此本发明的化合物可用于制备抗肿瘤的药物，具有结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制活性，具有优良的应用前景等优点。
具体实施方式
下面对本发明进一步说明：
一种4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物，其特征在于该化合物的通式如下通式（Ⅰ）所示：
Figure RE-267003DEST_PATH_IMAGE001
式中：R1选自甲基、丁基、3-吗啉基丙基、3-（哌啶-1-基）丙基、3-（四氢吡咯-1-基）丙基；X选自氢或氟；R2选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基。
进一步，上述所述的化合物为药学上接受的衍生物。
进一步，上述所述的化合物为药学上接受的盐。
进一步，上述所述的药学上接受的盐为酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐。
一种合成4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物的中间体，其特征在于合成4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物的中间体由两种中间体合成，中间体II和和中间体III，其两种中间体分别如下通式（II）和通式（III）所示：
Figure RE-321546DEST_PATH_IMAGE002
Figure RE-892336DEST_PATH_IMAGE003
式中：R1选自甲基、丁基、3-吗啉基丙基、3-（哌啶-1-基）丙基、3-（四氢吡咯-1-基）丙基；X选自氢或氟；R2选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基。
一种合成4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物的中间体的制备方法，其特征在于制备方法如下：
一、中间体II化合物的制备：通过对硝基苯酚或2-氟-4-硝基苯酚对卤代物的亲核取代反应制得硝基化合物，再进行硝基的还原得到，具体反应式如下：
Figure RE-GDA0002078269090000062
式中：R1选自甲基、丁基、3-吗啉基丙基、3-(哌啶-1-基)丙基、3-(四氢吡咯 -1-基)丙基；X选自氢或氟。
二、中间体III化合物的制备：将不同取代的苄氯与硫脲在乙醇回流条件下反应3~5小时，之后减压蒸除溶剂，加入适量乙腈溶解，冷却0oC后加入N-氯代丁二酰亚胺，制得苄基磺酰氯，该磺酰氯与氨水反应制得磺酰胺，磺酰胺随后与氯甲酸乙酯反应制得磺酰胺基甲酸乙酯，具体反应式如下：
Figure RE-399541DEST_PATH_IMAGE004
式中：R2选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基。
一种4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物的制备方法。其特征在于该制备方法如下：中间体II和和中间体III的亲核加成消除获得，具体反应式如下：
Figure RE-205823DEST_PATH_IMAGE005
式中：R1选自甲基、丁基、3-吗啉基丙基、3-（哌啶-1-基）丙基、3-（四氢吡咯-1-基）丙基；X选自氢或氟；R2选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基。
进一步，上述所述的4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物及其衍生物或盐类化合物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
进一步，上述所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的应用。
进一步，上述所述的所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
进一步，上述所述的与蛋白质激酶有关的疾病为癌症，癌症为肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌。
进一步，上述所述的4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物可用于生物学或药理学现象、酪氨酸激酶参与的信号传导通路的研究，以及对于新型酪氨酸激酶抑制剂的评价。
本发明的4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，该化合物对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人结肠癌细胞和人乳腺癌细胞表现出较强的抑制活性，因此本发明的化合物可用于制备抗肿瘤的药物，具有结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制活性，具有优良的应用前景等优点。
实施例1：
制备化合物：1-[4-(6,7-二甲基喹啉-4-氧基)苯基]-3-(苄基磺酰基)脲
Figure RE-508016DEST_PATH_IMAGE006
步骤a：6,7-二甲氧基-4-（4-硝基苯基氧基）喹啉的合成，反应式如下：
Figure RE-108761DEST_PATH_IMAGE007
取4-氯-6,7-二甲氧基喹啉 (671 mg, 3.0 mmol)和4-硝基苯酚 (500 mg, 3.6mmol )置于7 mL 氯苯中，缓慢加热至140 oC，在此温度下继续反应20 h。随后停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷溶解，之后依次用饱和碳酸钾溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化（PE/EA=3:1），得淡黄色固体620 mg，收率63%。
步骤b： 4-[(6,7-二甲氧基)喹啉-4-氧基]苯胺
Figure RE-775366DEST_PATH_IMAGE008
称取6,7-二甲氧基-4-(4-硝基苯基)喹啉 (620 mg, 1.9 mmol)溶于乙醇 (40mL)中，待搅拌溶解后，分批加入氯化亚锡二水合物 (1.25 g, 4.9 mmol)。待滴加完毕后，缓慢升至70 oC反应6 h。待反应完成后，反应液冷却至室温，加入1 N NaOH (10 mL)水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取 (3 × 15 mL)，合并有机层，并依次用1 N NaOH水溶液、水及饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，收得黄色固体355 mg，收率60%。
步骤c：1-[4-(6,7-二甲基喹啉-4-氧基)苯基]-3-(苄基磺酰基)脲的合成，反应式如下：
Figure RE-775552DEST_PATH_IMAGE009
称取4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺 (296 mg, 1.0 mmol)、苄基磺酰胺甲酸乙酯 (290 mg, 1.2 mmol) 置于甲苯中 (4 mL)，升温至80 oC反应4 h。待反应完全后，热过滤，滤得固体并用甲苯反复洗涤并抽干，即得到目标产物。白色固体，收率：58.2%.Mp: 160-162 oC. ESI-MS: m/z: 494.2[M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87(s, 1 H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.52 (s, 1H), 7.39-7.24 (m, 8 H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3 H). ESI-MS: m/z: 494.1[M + H]+。
实施例2：制备1-[4-(6,7-二甲基喹啉-4-氧基)苯基]-3-[(4-氟苄基)磺酰基]脲
Figure RE-945633DEST_PATH_IMAGE010
实验步骤与实施例1相同，仅以对氟苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：46.4%。Mp: 159-161 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94(s, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H),7.43-7.39 (m, 3 H), 7.27-7.23 (m, 4 H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2H), 3.94 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H)。
实施例3：制备1-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-(苄基磺酰基)脲
Figure RE-248439DEST_PATH_IMAGE011
实验步骤与实施例1相同，仅以2-氟-4-硝基苯酚代替4-硝基苯酚。白色固体，收率：60.1%. Mp: 200-202 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.08 (s, 1 H), 8.50 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 1.6, 12.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46-7.32(m, 9 H), 6.48 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.95 (s, 6 H)。
实施例4：制备1-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-[(4-氟苄基)磺酰基]脲
Figure RE-386028DEST_PATH_IMAGE012
实验步骤与实施例3相同，仅以对氟苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：46.4%。Mp: 198-200 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.10 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H),7.43-7.23 (m, 8 H), 6.48 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.95 (s, 6 H)。
实施例5：制备1-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-[(3-氟苄基)磺酰基]脲
Figure RE-534112DEST_PATH_IMAGE013
实验步骤与实施例3相同，仅以间氟苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：64.2%. Mp: 187-189 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.13 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H),7.49-7.20 (m, 8 H), 6.49 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 3.95 (s, 6 H).
实施例6：制备1-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-[(2-氟苄基)磺酰基]脲
Figure RE-293121DEST_PATH_IMAGE014
实验步骤与实施例3相同，仅以邻氟苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：69.4%. Mp: 166-168 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.12 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H),7.47-7.26 (m, 8 H), 6.49 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 3.95 (s, 6 H).
实施例7：制备1-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-[(4-甲基苄基)磺酰基]脲
Figure RE-766828DEST_PATH_IMAGE015
实验步骤与实施例3相同，仅以对甲基苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：57.2%. Mp: 187-189 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.07 (s,1 H), 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H),7.45-7.21 (m, 8 H), 6.47 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.95 (s, 6 H),2.30 (s, 3 H)。
实施例8：制备1-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-[(3-甲基苄基)磺酰基]脲
Figure RE-594975DEST_PATH_IMAGE016
实验步骤与实施例3相同，仅以间甲基苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：43.2%. Mp: 183-185 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.07 (s,1 H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H),7.45-7.16 (m, 8 H), 6.47 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.95 (s, 6 H),2.29 (s, 3 H)。
实施例9：制备1-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-[(2-甲基苄基)磺酰基]脲
Figure RE-281172DEST_PATH_IMAGE017
实验步骤与实施例3相同，仅以邻甲基苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：40.9%. Mp: 175-177 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.05 (s,1 H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H),7.45-7.16 (m, 8 H), 6.47 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.95 (s, 6 H),2.30 (s, 3 H)。
实施例10：制备1-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-[(4-氯苄基)磺酰基]脲
Figure RE-284900DEST_PATH_IMAGE018
实验步骤与实施例3相同，仅以对氯苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：44.5%. Mp: 198-200 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.12 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.54-7.32 (m, 9H), 6.48 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.95 (s, 6 H).
实施例11：制备1-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-[(4-溴苄基)磺酰基]脲
Figure RE-273715DEST_PATH_IMAGE019
实验步骤与实施例3相同，仅以对溴苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：45.7%. Mp: 197-199 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.12 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 7.63-7.33 (m, 9H), 6.48 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.95 (s, 6 H)。
实施例12：制备 1-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-[(4-三氟甲基苄基)磺酰基]脲
Figure RE-730105DEST_PATH_IMAGE020
实验步骤与实施例3相同，仅以对三氟甲基苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：53.7%. Mp: 199-201 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14(s, 1 H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.80-7.74 (m, 3 H), 7.62-7.55 (m, 4 H),7.45-7.33 (m, 3 H), 6.49 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 3.96 (s, 6 H)。
实施例13：制备1-[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-[(2,4-二氯苄基)磺酰基]脲
Figure RE-219992DEST_PATH_IMAGE021
实验步骤与实施例3相同，仅以2,4-二氯苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：42.6%. Mp: 183-185 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.16(s, 1 H), 8.51 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.70-7.55 (m, 3 H), 7.42-7.16 (m, 6 H),6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.96 (s, 6 H)。
实施例14：制备1-[4-(6-甲氧基-7-丁氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-(苄基磺酰基)脲
Figure RE-199930DEST_PATH_IMAGE022
实验步骤与实施例3相同，仅以4-氯-6-甲氧基-7-丁氧基喹啉代替4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。白色固体，收率：51.2%. Mp: 139-141 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10(s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1H), 7.44-7.23 (m, 9 H), 6.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.16 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.82-1.77 (m, 2 H), 1.54-1.47 (m, 2 H), 0.97(t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
实施例15：制备1-[4-(6-甲氧基-7-丁氧基喹啉-4-氧基)-3-氟苯基]-3-[(4-甲基苄基)磺酰基]脲
Figure RE-749860DEST_PATH_IMAGE023
实验步骤与实施例14相同，仅以4-甲基苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：49.4%. Mp: 164-166 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s,1 H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H),7.40 (m, 1 H), 7.25-7.16 (m, 7 H), 6.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H),4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.80-1.79 (m, 2 H),1.52-1.47 (m, 2 H), 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)。
实施例16：制备1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙基氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-(苄基磺酰基)脲
Figure RE-568912DEST_PATH_IMAGE024
实验步骤与实施例3相同，仅以4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙基氧基)喹啉代替4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。白色固体，收率：63.1%. Mp: 124-126 oC. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1 H), 7.40 (s. 1 H), 7.36-7.30 (m, 8 H), 6.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4,54 (s, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.09-4.04 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.63 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.65-2.62 (m, 2 H),2.06-1.98 (m, 2 H)。
实施例17：制备1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙基氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-[(4-氟苄基)磺酰基]脲
Figure RE-862490DEST_PATH_IMAGE025
实验步骤与实施例16相同，仅以4-氟苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：48.4%. Mp: 145-147 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H),7.41(s, 1 H), 7.39-7.14 (m, 6 H), 6.44 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H),4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.70 (m, 4 H), 2.83-2.79 (m, 6 H),2.11-2.08 (m, 2 H)。
实施例18：制备1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙基氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-[(4-甲基苄基)磺酰基]脲
Figure RE-309652DEST_PATH_IMAGE026
实验步骤与实施例16相同，仅以4-甲基苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：54.4%. Mp: 154-156 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s,1 H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H),7.40 (s, 1 H), 7.29-7.12 (m, 6 H), 6.43 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4,45 (s, 2 H),4.21 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.65-3.64 (m, 4 H), 2.67-2.61 (m, 6H), 2.28 (s, 3 H), 2.08-2.03 (m, 2 H)。
实施例19：制备1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶基-1-基-丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-(苄基磺酰基)脲
Figure RE-155117DEST_PATH_IMAGE027
实验步骤与实施例3相同，仅以4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶基-1-基-丙氧基)喹啉代替4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。白色固体，收率：52.8%. Mp: 134-136 oC. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 14.4Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.32-7.21 (m, 7 H), 6.43 (d, J = 4.8Hz, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 4.24 (t, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.50 (m, 2 H), 3.11(m, 4 H), 2.19 (m, 2 H), 1.70 (m, 4 H), 1.53 (m, 2 H)。
实施例20：制备1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶基-1-基-丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-[(4-氟苄基)磺酰基]脲
Figure RE-586098DEST_PATH_IMAGE028
实验步骤与实施例19相同，仅以4-氟苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：46.8%. Mp: 148-150 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 2.4, 14.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (s, 1 H), 7.33-7.19 (m, 4 H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.43 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.16(m, 6 H), 2.22 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.72 (m, 2 H), 1.56-1.53 (m, 2 H)。
实施例21：制备1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶基-1-基-丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-[(4-甲基苄基)磺酰基]脲
Figure RE-558733DEST_PATH_IMAGE029
实验步骤与实施例19相同，仅以4-甲基苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：51.2%. Mp: 140-142 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.78 (s,1 H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H),7.43 (s, 1 H), 7.30-7.09 (m, 7 H), 6.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.37 (s, 2 H),4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.19 (m, 6 H), 2.27 (s, 3 H), 2.24-2.23 (m, 2 H), 1.73 (m, 4 H), 1.56-1.50 (m, 2 H)。
实施例22：制备1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吡咯基-1-基-丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-(苄基磺酰基)脲
Figure 1
实验步骤与实施例14相同，仅以4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯基-1-基-丙氧基)喹啉代替4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。白色固体，收率：48.4%. Mp: 159-161 oC. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ8.74 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 2.4,14.4 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.33-7.20 (m, 8 H), 6.44 (d, J =4.8 Hz, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.29-3.27 (m, 6 H), 2.23-2.16 (m, 2 H), 1.78-1.74 (m, 4 H)。
实施例23：制备1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(3-吡咯基-1-基-丙氧基)喹啉-4-氧基]苯基}-3-[(4-氟苄基)磺酰基]脲
Figure 2
实验步骤与实施例22相同，仅以4-氟苄基磺酰胺甲酸乙酯代替苄基磺酰胺甲酸乙酯。白色固体，收率：41.6%. Mp: 146-148 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.77 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 2.0, 14.4 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1 H), 7.35-7.19 (m, 5 H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.43 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H),3.28-3.26 (m, 6 H), 2.21 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.93 (m, 4 H)。
以上各实施例所用的取代苄基磺酰胺甲酸乙酯合成方法如下：
取2.5 mmol含有不同取代基的苄氯、硫脲2.5 mmol，溶于2.5 mL乙醇中并回流反应4 h。随后减压蒸除溶剂，残渣分别加入4 mL乙腈、2 M HCl 0.68 mL, 待反应体系温度降至0oC后，加入10 mmol N-氯代丁二酰亚胺，在室温下反应30 min。待反应完全后，减压蒸除乙腈，残渣加入蒸馏水5 mL，析出白色固体，过滤并干燥得取代苄基磺酰氯。不经纯化，直接投入到氨水/丙酮（1 mL: 2 mL）的混合溶液，在0 oC反应4 h。检测反应，待完全后，减压蒸除丙酮，残渣用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得苄基磺酰胺粗品。最后加入到含有氯甲酸乙酯的丙酮溶液中，加热至回流反应4 h，冷却至室温，加2 mol/L的HCl水溶液调节pH至2-3，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残渣柱层析纯化，最终收得关键中间体II。参考文献（①Synthesis2013, 45, 1675; ②Synlett2013, 24, 2165; ③Bioorg. Med. Chem. 2014,22, 204.）。
本发明中的化合物抗肿瘤活性的实验方法及结果：
本发明的药理实验采用磺酰罗丹明B（Sulforhodamine B, SRB）比色法。肿瘤细胞培养选用10%牛胎血清（FBS）的RPMI-1640培养基，将肿瘤细胞接种于96孔板，每个孔培养3-5×103个细胞，加入不同浓度的待测化合物溶液。培养72 小时后，每孔加入预冷的三氟乙酸溶液（50%，w/v）固定细胞。冰箱中固定30分钟。待96孔板室温下晾干后，每孔加入0.04%(w/v)的SRB染液（1%的乙酸配制，购自Sigma Chemical 公司），染色30分钟后倒掉染液，用乙酸冲洗4次，去除未结合的染料，室温晾干。用100 µL非缓冲Tris-base碱液溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20分钟，采用Elx800吸收光酶标仪（美国Bio-Tek公司生产，操作软件Gen5）测定515nm处光吸收值。所有试验均设3个平行组或重复3次。
化合物I1-I23的细胞毒活性测试结果见表1
表1 化合物Ia-Iw的细胞毒活性试验结果
Figure RE-795046DEST_PATH_IMAGE032
体外实验表明，本发明所述的化合物Ia-Iw对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞表现出较好的抑制活性，大部分化合物均表现出了中等到优异的抗增殖活性。尤其Iw对于上述四种肿瘤细胞的抗增殖活性均优于阳性对照Foretinib，其IC50值在0.055~0.49 µM之间。此外，本类化合物相较于人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞，对于人肺癌细胞、人胃癌细胞表现出更高的选择性。因此本发明所制得的化合物可用于制备抗肿瘤药物。另外，由实施例可知，该类化合物合成方法简单、原料廉价易得，终产物易处理，产品纯度高等优点。
本发明以上的详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
需要指出的是，“药学可接受的衍生物”表示向接受者给药时，能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残余物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其他衍生物。
“药学上可接受的酸加成盐”指这样的盐，他们保留了游离碱的生物学效应和性质，不会在生物学或其他方面产生不良后果，可以为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸等，但不限于上述酸。
在本文时，术语“疾病”和“病症”可以互换使用或者可以不同，原因是特定疾病或疾病可能没有已知的原因，因此还没有被认为是疾病而只作为非正常的状况或综合征，其中临床大夫已经或多或少的指出了具体的症候群。
同时，尽管本发明的化合物的这些受保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，但它们可以被给药至哺乳动物，然后在体内代谢而形成具有药理活性的化合物。此种衍生物被描述为“前药”。因此，本发明化合物的所有前药亦保括在本发明的范围内。
以上所述仅为本申请的优选实施例，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物，其特征在于，其结构如通式Ⅰ所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中：R1选自甲基、丁基、3-吗啉基丙基、3-(哌啶-1-基)丙基、3-(四氢吡咯-1-基)丙基；X选自氢或氟；R2选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基。
2.根据权利要求1所述的一种4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物，其特征在于，所述的化合物为药学上接受的盐，盐为硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐。
3.根据权利要求1所述的一种4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物，其特征在于，其制备方法为中间体II和中间体III的亲核加成消除获得，具体反应式如下：
Figure 30132DEST_PATH_IMAGE002
式中：R1选自甲基、丁基、3-吗啉基丙基、3-(哌啶-1-基)丙基、3-(四氢吡咯-1-基)丙基；X选自氢或氟；R2选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基。
4.根据权利要求1所述的一种4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物，其特征在于，该化合物及其盐类化合物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中应用。
5.根据权利要求1所述的一种4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物，其特征在于，所述的含有4- 苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物及其盐类化合物的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中应用。
6.根据权利要求4所述的一种4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物，其特征在于，所述的所述蛋白质激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
7.根据权利要求5所述的一种4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物，其特征在于，所述的与蛋白质激酶有关的疾病为癌症，癌症为肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌。
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