CN108707145A - 含五元杂环结构的喹啉类化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式Ⅰ所示的含五元杂环结构的喹啉类衍生物及它们药学上可接受的盐、水合物或前药及其制备方法。其中取代基X、Ar、R1、R2、R3、Y、W和Z具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在治疗由于Axl激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/.或预防癌症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的含五元杂环结构的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物较强的抑制Axl激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于Axl激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
癌症泛指所有的恶性肿瘤，是一类威胁人类生命健康的重大难治性疾病，其死亡率甚至超过心脑血管类疾病，居于所有疾病首位。2014年的世界癌症报告显示，截止2012年全球累计的新增癌症患者多达1400万，预计到2025年全球将会有2100万新增病例，癌症患者的死亡人数预计将会达到1320万人，其中近60％发生在发展中国家。中国是肝脏、胃和肺部恶性肿瘤的多发国家，而其发病率和死亡率均居世界首位。
近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到癌变的本质是调控细胞的分子信号从细胞表面向核内转导的过程中某些环节出现问题，使细胞失去正常调节而导致的细胞无限增生。细胞信号转导与肿瘤的发生、发展、复发和转移密切相关，因此，肿瘤信号转导通路成为抗肿瘤药物研究的有效靶点。细胞信号转导通路抑制剂也成为抗肿瘤药物研究主要的发展方向之一。
近期研究表明，Axl激酶在多种癌症，如多形性胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌，骨肉瘤，前列腺癌和急性髓性白血病等，都存在超表达或过激活，并且与多种肿瘤不良预后有密切关联。除此之外，Axl激酶的异常表达也是肿瘤细胞上皮间质转化和肿瘤耐药的重要原因。因此，Axl激酶抑制剂是治疗癌症的一个新策略。
卡博替尼(cabozatinib，XL-184，1)是Met/VEGFR2抑制剂(细胞外IC50分别为0.4和0.9nM)，于2012年11月被FDA批准用于进展性及转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。另外，卡博替尼针对于治疗肺癌、乳头状肾细胞癌、肝癌和胃癌的临床研究仍在进行当中。除了对上述两种激酶的抑制活性，卡博替尼还是强效的Axl激酶抑制剂(IC50＝7nM)。据报道，卡博替尼在100nM的浓度下可以完全抑制拉帕替尼耐药的乳腺癌细胞的Axl磷酸化，并且恢复细胞对拉帕替尼的敏感性。
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的喹啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的主要目的在于提供可作为Axl抑制剂的式Ⅰ结构的新型化合物，特别地，本发明还涉及该类化合物的制备方法和包括上述化合物及其异构体的组合物，还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于Axl激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
本发明涉及通式Ⅰ的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
R1为C1-C4烷基或n＝1～5；
R4和R5相同或者不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基。
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、氰基、氨基、羧基、酯基；
X为氢或卤素；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
或R2和R3与它们相连的碳原子一起形成三到六元脂肪环；
Y，Z和W任选自O，N，NH、CH和S；
Ar为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰基、游离的、成盐的、酯化的酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚黄酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基和C1-C3亚烷基二氧基。
代表取代基连接处；
本发明优选涉及通式Ⅰ的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
R1为C1-C4烷基或n＝2,3；
R4和R5相同或者不同，分别独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、氰基、氨基、羧基、酯基；
X为氢或F；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C5烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
或R2和R3与它们相连的碳原子一起形成三元脂肪环；
Y，Z和W任选自O，N，NH、CH和S；
Ar为苯基、萘基、5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰基、游离的、成盐的、酯化的酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚黄酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基和C1-C3亚烷基二氧基。
本发明特别优选涉及通式Ⅰ的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
R1为甲基或n＝3；
R4和R5相同或者不同，分别独立地选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、氰基、氨基、羧基、酯基；
X为氢或F；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
或R2和R3与它们相连的碳原子一起形成三元脂肪环；
选自：
Ar为苯基、萘基、5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰基、游离的、成盐的、酯化的酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚黄酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基和C1-C3亚烷基二氧基。
本发明还特别优选涉及通式Ⅰ的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
R1为甲基或n＝3；
R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、氰基、氨基、羧基、酯基；
X为氢或F；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
或R2和R3与它们相连的碳原子一起形成三元脂肪环；
选自：
Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氢、卤素、C1-C4烷基、任选卤代的C1-C6烷基或C1-C4烷氧基、被单或二C1–C4烷基取代的氨基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷基亚黄酰基、磺酰基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明非常特别优选涉及通式Ⅰ的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
R1为甲基或n＝3；
R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基和4-硫代吗啉基；
X为氢或F；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基；
或R2和R3与它们相连的碳原子一起形成三元脂肪环；
选自：
Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氢、卤素、C1-C4烷基、任选卤代的C1-C6烷基或C1-C4烷氧基、被单或二C1–C4烷基取代的氨基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷基亚黄酰基、磺酰基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明更加特别优选涉及通式Ⅰ的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中
R1为甲基或n＝3；
R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基和4-硫代吗啉基；
X为氢或F；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基；
或R2和R3与它们相连的碳原子一起形成三元脂肪环；
为：
Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氢、卤素、C1-C4烷基、任选卤代的C1-C6烷基或C1-C4烷氧基、被单或二C1–C4烷基取代的氨基、C1-C4烷基酰基、C1-C4烷基亚黄酰基、磺酰基、C1-C4烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、C1-C3亚烷基二氧基。
本发明通式Ⅰ的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药优选以下化合物但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
N-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2基]乙酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-氧基]苯基-2-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-恶唑-2-基]乙酰胺；6
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-恶唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-恶唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-恶唑-2-基]乙酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-恶唑-2-基]乙酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吗啉-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丁酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吗啉-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吗啉-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-环丙基-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-环丙基-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-环丙基-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-环丙基-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-环丙基-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吗啉-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺；
一种药用组合物，包含权利要求1-8中任何一项化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式I的化合物及光学异构体可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药，依据本发明，前药是通式I化合物的衍生物，他们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明所用的术语“光学异构体”包括R型异构体和S型异构体。本发明通式I的化合物，抗肿瘤活性是用其外消旋体测试所得。
本发明还涉及通式I的化合物及光学异构体具有强的抑制Axl激酶作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗用于Axl激酶异常表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
下面合成路线1-4描述了本发明的通式I化合物的制备，所有原料都是通过合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过合成路线中描述的方法或通过与其类似方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。合成路线中应用的全部可变因数如下文定义或权利要求中定义。
按照本发明的式I衍生物，均可按照合成路线1的方法由相应的中间体A和相应的中间体B通过取代反应制备得到。
路线1
按照本发明的式I化合物，中间体A的制备方法如路线2。
路线2
当R1为甲基时，以3,4-二甲氧基苯乙酮为原料经上述路线2中硝化、与DMF-DMA反应、还原环合、氯代、取代和还原反应得到。
路线3
按照本发明的式B衍生物，都可按照路线3的合成方法由相应的中间体A，B经缩合，环化，水解，氯代反应制的。其中，化合物中的R2，R3，Y，W和Z如权利要求中所定义。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilentl l00LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
制备通法:
步骤A l-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基)苯乙酮(II)
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(249g,1.5mol)和无水碳酸钾(579.6g,2.lmol)加入到1250mL丙酮中，控温25℃以下缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(661.3g,4.2mol)/丙酮(1200mL)，滴毕，于室温搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，滤饼用100mL丙酮淋洗，合并滤液，将滤液缓慢倒入15L冰水中，同时剧烈搅拌，析出大量白色固体，抽滤，滤饼于40℃真空干燥48h，得白色粉末695.5g，收率92.5％。
步骤B 1-(4-(3氯丙氧基)-5-甲氧基2-硝基)苯乙酮(III)
将中间体II(200g,0.82mol)加入至CH2C12(5v/w,1000mL)中，充分搅拌使中间体II全部溶解，将反应液冷却至零下20℃后，缓缓滴加发烟硝酸(130g，2.06mol)，控制滴加速度保持反应液温度低于-10℃，滴加完毕后在-10～-20℃反应2h反应完毕后，将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，直至水层为中性，有机相无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体210g，收率89％。
步骤C 1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(IV)
将中间体III(200g,0.695moL)加入至甲苯(5v/w，1000mL)中，加热至110℃使中间体III完全溶解，加入N,N二甲基甲酰胺二甲基缩醛(414.2g,3.476mol)，加热回流反应16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体180g，收率75.8％。
步骤D 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(1H)-喹啉铜(v)
将中间体IV(150g,0.44mol)加至冰乙酸(8v/w,1200mL)中，升温至40℃，待中间体IV完全溶解后，分批缓慢加入铁粉(123.19,2.20mol)升温至80℃机械搅拌反应2h，反应完毕后，反应液趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有大量固体析出，抽滤，得土黄色固体。将滤饼溶解在冰乙酸中，于80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后得固体79g，收率65％。
步骤E 6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶-1基)丙氧基)-4-(1H)–喹啉铜(VI)
将中间体V(62g,0.232mol)、哌啶(98.6g,1.16mol)加入至乙腈(620mL)中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将残余液置于冷阱中，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体68.5g，收率95.5％。
步骤F 4-氯-6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶-1-基)丙氧基)喹啉(VII)
将中间体VI(64g,0.19mol)、三氯氧磷(5v/w,315mL)加入至乙腈(5v/w,315mL)中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％氢氧化钾溶液调PH至10。用CH2Cl2萃取(200mL*3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体58g，收率87％。
步骤G 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉(VII)
将2-氟-4-硝基苯酚(36.73g,0.234mol)加入至干燥的氯苯(5v/w,250mL)中，加热至145℃,向反应液中加入中间体VII(62.5g,0.2mol),此温度下反应20h。反应完毕后，蒸干溶剂，得灰色固体，将此固体溶于二氯甲烷中，用碳酸钾溶液洗涤，收集有机层，干燥，蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得固体50.15g，收率70.9％。
步骤H 3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯胺(A)
将铁粉(61.42g,1.1mol)、6mL浓盐酸加入至90％乙醇(25v/w,1210.5mL)，升温至80℃搅拌15min，向反应液中分批加入中间体VIII(49.5g,0.l1mol)，加毕，回流反应2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，蒸干溶剂，得到黄色固体39.5g，收率86％。
步骤I 3-(2-(4-氟苯甲酰基)肼基)-3-氧代丙酸乙酯
将4-氟苯甲酰肼(15.4g,0.1mol)和丙二酸单乙酯(19.8g,0.15mol)加入到二氯甲烷500mL中，0℃下分批加入EDCI(28.8g,0.15mol)，反应液缓慢升温至室温，室温反应30min，反应完毕，加入水200mL,萃取，有机相分别用盐水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩溶剂得白色固体产品20.6g，收率76.9％。
步骤J 2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙酸乙酯
将上述步骤I所得产品缓慢加入到三氯氧磷150mL中,升温至95℃反应3h，减压蒸除大部分三氯氧磷，残余物缓慢倾入冰水中，使用氢氧化钠调节PH至中性，水溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩溶剂，得浅黄色固体14.4，收率75.0％。
步骤K 2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙酸
将2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙酸乙酯(12.5g，0.05mol)溶于甲醇100mL和四氢呋喃50mL的混合溶剂中，将反应液冷却至0℃，向反应液缓慢滴加氢氧化锂(1.8g，0.075mol)的水溶液18mL,反应液缓慢升温至室温并保温反应5h，反应完毕，减压蒸除溶剂，向残余物中加入水100mL,乙酸乙酯萃取，水层用6M盐酸调节PH＝1，析出白色固体产品7.7g，收率69.1％。
步骤L 2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙酰氯
将2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙酸(7.7g，0.035mol)溶解于二氯甲烷80mL中，氮气保护下向反应液滴加草酰氯(5.28g，0.042mol)，随后向反应液滴加2滴DMF，室温反应4h，反应结束后蒸干溶剂，直接用于下一步反应。
步骤M N-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2基]乙酰胺
(实施例3)
将3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯胺(0.439g,1.0mmol)溶解到10mL中,加入三乙胺(0.2g，2.0mmol)冰浴下，缓慢向其滴加1.5倍量的2-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙酰氯，室温反应2h，反应完毕，向反应液中加入水10mL,分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，残余物柱层析分离，得白色固体0.47g，收率74.6％。
按照制备通法，分别制备实施例1-化合物(见表一)。
表一：
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式I含五元杂环结构的喹啉类化合物进行了体外抑制结肠癌细胞HT-29、肺腺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打均匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，加入适量培养液，使样品溶解成浓度为2mg/mL的药液，在24孔板中将样品稀释为20，4，0.8，0.16，0.032μg/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只适合为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(0.5mg/mL)100μL后放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚枫100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制结肠癌细胞HT-29、肺腺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC-3和人乳腺癌细胞MCF-7活性结果(见表二)。
表二：
“-”表示未测试。
Claims (10)
1.通式Ⅰ的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
R1为C1-C4烷基或n＝1～5；
R4和R5相同或者不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基。
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代、氰基、氨基、羧基、酯基；
X为氢或卤素；
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
或R2和R3与它们相连的碳原子一起形成三到六元脂肪环；
Y，Z和W任选自O，N，NH、CH和S；
Ar为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被羟、氨基或卤代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰基、游离的、成盐的、酯化的酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚黄酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基和C1-C3亚烷基二氧基。
2.如权利要求1所述的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
R4和R5相同或者不同，分别独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有0-4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R6取代；
优选地，
R4和R5相同或者不同，分别独立地选自C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
或R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基和4-硫代吗啉基。
3.如权利要求1或2所述的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C5烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
或R2和R3与它们相连的碳原子一起形成三元脂肪环；
优选地，
R2和R3相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基；
或R2和R3与它们相连的碳原子一起形成三元脂肪环。
4.如权利要求1或2所述的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，
选自：
优选为：
5.下列通式I所述的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药：
N-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2基]乙酰胺；
N-[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-氧基]苯基-2-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(3-吗啉丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-恶唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-恶唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-恶唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-恶唑-2-基]乙酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基]喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-恶唑-2-基]乙酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-溴苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]乙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吗啉-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丁酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丁酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丁酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丁酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吗啉-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]丁酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吗啉-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-环丙基-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-环丙基-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-环丙基-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-环丙基-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-1-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-环丙基-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吗啉-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(吡咯-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌啶-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺；
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1基)丙氧基)喹啉-4基]氧基]苯基-2-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-恶二唑-2-基]-2-甲基丙酰胺。
6.一种药用组合物，包含权利要求1-6中任何一项化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
7.如权利要求1所述化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法，其特征在于，
其中，R1、R2、R3、X、Y、Z、W、Ar如权利要求1所述。
8.权利要求1-5中任何一项的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药用组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
9.权利要求1-5中任何一项的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药用组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
10.权利要求1-5中任何一项的化合物、光学异构体及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求6所述的药用组合物在制备治疗和/或预防AXL激酶异常高表达所引起疾病的药物的应用。
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2018
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