CN103709145B - 含六氢嘧啶酮的喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的含六氢嘧啶酮的喹啉类化合物及其药学上可接受的构型异构体、盐、水合物、溶剂化物和前药，其中取代基R1、R2、R3、X、Y、Z、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物及构型异构体具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

含六氢嘧啶酮的喹啉类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及新的含六氢嘧啶酮的喹啉类化合物及其药学上可接受的构型异构体、盐、水合物、溶剂化物或其前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
癌症是一种广泛、复杂和致命的疾病。在2008年，有760万人死于癌症（所有死亡人数的13％左右），到2030年这一数字预计将增加至约13.1。目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，800多万人死于由肿瘤引起的相关疾病，中国每年约有180万人死于癌症，占全球1/4。
c-Met激酶是肝细胞生长因子受体，是酪氨酸激酶受体家族成员之一，人的c-Met基因位于第7号染色体长臂(7q31)，约110kb，含21个外显子。c-Met作为一种癌基因，当其过度表达或者突变被下调时，c-Met受体酪氨酸激酶就会导致肿瘤生长和侵袭。所以，c-Met的表达被认为在初期肿瘤生长和转移中起作用。
c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。最近研究表明，c-Met激酶在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。c-Met激酶能够促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并诱发肿瘤新生血管的生成。
目前，c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。LIU L，SIEGMUND A，XI N，et a1.Discovery of a potent，selective，and orally bioavailable c-Met inhibitor：1-(2-hydroxy-2-methylpropy1)-N-(5-(7-methoxyquinolin-4-yloxy)pyridin-2-y1)-5-methyl-3-oxo2-PHenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide(AMG458)[J].J.Med.Chem.，2008，51(13)：3688―3691;DANGELOND，BELLONE S F，BOOKER S K，et a1.Design，synthesis，and biological evaluation of potent c-Met inhibitors[J].J.Med.Chem.，2008，51(18)：5766―5779;KUNG P P，FUNK L，MENG J，et a1.Structure activity relationshipsof quinoline-containing c-Met inhibitors[J].Eur.J.Med.Chem.，2008，43(6)：1321―1329等文献报道了一些喹啉类化合物的合成及其药理活性研究，表明含喹啉结构的c-Met激酶抑制剂对恶性肿瘤具有明显的抑制作用。
由葛兰素史克公司研发的喹啉类化合物N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧]喹啉-4-基]氧]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(foretinib,GSK1363089，PCTInt Appl.WO2005030140A2,2003-09-26)已进入二期临床研究，是一种口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用。
为了研制出新型高效的抗肿瘤药物，本发明人对喹啉类化合物进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的含六氢嘧啶酮的喹啉类衍生物。体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的含六氢嘧啶酮的喹啉类化合物及其药学上可接受的构型异构体、盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，X为O、S；
Y为H、卤素；
Z为O、S；
n为2-6的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1～3个相同或不同的R4取代；
R4为氢、苄基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基、酯基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、烯丙基、-CH2-Ar1；
Ar、Ar1为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar、Ar1任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5分别为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、3,4-亚甲基二氧苯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基磺酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基磺酰基和9H-咔唑基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物及构型异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，X为O、S；
Y为H、卤素；
Z为O、S；
n为2-4的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6烯基和C3-C6炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1～3个相同或不同的R4取代；
R4为氢、苄基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基、酯基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、烯丙基、苄基；
Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5分别为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、3,4-亚甲基二氧苯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基磺酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基磺酰基和9H-咔唑基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物及构型异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，X为O；
Y为H、F；
Z为O、S；
n为3；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、烯丙基、炔丙基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-3个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1～3个相同或不同的R4取代；
R4为C1-C4烷基；
R3为H、C1-C4烷基、烯丙基、苄基；
Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5分别为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、3,4-亚甲基二氧苯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基磺酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基磺酰基和9H-咔唑基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅱ的化合物及构型异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，X为O；
Z为O，S；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基和1-吡咯烷基；
R3为H、甲基、苄基；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5分别为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、3,4-亚甲基二氧苯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基磺酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基磺酰基和9H-咔唑基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅱ的化合物及构型异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，X为O；
Z为O，S；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基和1-吡咯烷基；
R3为H、甲基；苄基
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选被卤代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、3,4-亚甲基二氧苯基和9H-咔唑基。
本发明优选还涉及定义如下的通式Ⅱ化合物及构型异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，X为O；
Z为O，S；
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基和1-吡咯烷基；
R3为H、甲基、苄基；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5为氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、N-甲基甲酰胺基、N-甲基甲磺酰胺基、甲氧基亚甲基、甲硫基、硝基、羟基、羧基、氰基、N,N-二甲氨基、3,4-亚甲基二氧苯基和9H-咔唑基。
本发明非常特别优选的下列通式Ⅰ的衍生物，包括其构型异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-氨基丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(N,N-二甲氨基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(N,N-二乙氨基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(N-环丙氨基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(N-烯丙氨基）丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(N-丙炔氨基）丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丁氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-吡啶基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-甲氧羰基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-(N-甲基甲酰胺)苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-(N-甲基甲磺酰胺)苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-甲氧基亚甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-甲硫基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-硝基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-羟基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氰基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-羧基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-二甲氨基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-((1,3-苯并间二氧杂环戊烯)-5-基)苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-(9H-咔唑-9-基)苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-甲基-3-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苄基-3-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-甲基-2-硫基-3-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)二氢嘧啶-4,6-(1H,5H)-二酮
1-苯基-2-硫基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)二氢嘧啶-4,6-(1H,5H)-二酮
4-(3-(4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2,4,6-三氧代六氢嘧啶-5-亚基)甲基氨基)-2-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-7-氧基)丙基)哌嗪-2-甲腈
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-乙酸甲酯-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,61-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-硫基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-硫基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-硫基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(1-甲基-1H-吡咯[2,3-并]嘧啶4-基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(嘧啶-3-基甲基)-3-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-氟苯基)-5-((4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ的化合物及构型异构体可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“烯基”是指直链或支链的烯基；“炔基”是指直链或支链的炔基；“芳基”是指除去芳烃中的一个氢原子而得的有机基团，如苯基、萘基；5-10元杂芳基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，一共含有5-10个原子，可以举出例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；5-10元杂环基包括含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，但是是非芳香性的，环状体系一共含有5-10个原子，可以任选包括1或2个碳碳双键或碳碳叁键，可以举出例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻唑啉基等。
本发明所用的术语“构型异构体”，包括顺式异构体和反式异构体。本发明通式Ⅰ的化合物，其反式异构体的体外抗肿瘤活性优于顺式异构体。
本发明还涉及通式Ⅰ的化合物及构型异构体具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
下面合成路线1-3描述了本发明的通式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ衍生物，均可按照路线1的方法由相应的中间体A和相应的中间体B通过取代反应制备得到。
按照本发明的式Ⅰ化合物，中间体A的制备方法如路线2。
当X为S时，中间体A的制备可由路线2中的中间体Ⅶ与2-氟-4-硝基苯硫酚经取代、还原两步反应制得。
按照本发明的式Ⅰ化合物，中间体B的制备方法如路线3，Q为Br或I，其他取代基如权利要求中所定义。
当Z=S时,中间体B的制备可由路线3中的中间体a与NH4SCN反应，然后经环合、取代、与DMF-DMA缩合制得。当R3=H时，中间体c直接与DMF-DMA反应得中间体B。以上三条路线中所有中间体的取代基R1、R2、R3、X、Y、Z、Ar、n如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
制备通法：步骤A1-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基)苯乙酮(Ⅱ)
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(249g，1.5mol)和无水碳酸钾(579.6g，2.1mol)加入到1250mL丙酮中，控温25℃以下缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(661.3g，4.2mol)/丙酮(1200mL)，滴毕，与室温搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，滤饼用100mL丙酮淋洗，合并滤饼，将滤液缓慢倒入15L冰水中，同时剧烈搅拌，析出大量白色固体，抽滤，滤饼于40℃真空干燥48小时，得白色粉末695.5g，收率：92.5%。
步骤B1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基)苯乙酮(Ⅲ)
将中间体Ⅱ（200g，0.82mol）加入至CH2Cl2（5v/w，1000mL）中，充分搅拌使中间体Ⅱ全部溶解，然后将反应液冷却至零下20℃后，缓缓滴加发烟硝酸（130g，2.06mol），控制滴加速度保持反应液温度低于-10℃，滴加完毕后在-10～-20℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，直至水层为中性，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体210g，收率89%。
步骤C1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(Ⅳ)
将中间体Ⅲ（200g，0.695moL）加入至甲苯（5v/w，1000mL）中，加热至110℃使中间体Ⅲ完全溶解，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（414.2g，3.476mol），加热回流反应16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体180g，收率75.8%。
步骤D7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(Ⅴ)
将中间体Ⅳ（150g，0.44mol）加至冰乙酸（8v/w，1200mL）中，升温至40℃，待中间体Ⅳ完全溶解后，分批缓慢加入铁粉（123.1g，2.20mol）升温至80℃机械搅拌反应2h。反应完毕后，反应液趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有大量固体析出，抽滤，得土黄色固体。将滤饼溶解在冰乙酸中，于80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后得固体79g，收率65%。
步骤E6-(甲氧基)-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)-4(1H)-喹啉酮(Ⅵ)
将中间体Ⅴ（62g，0.232mol）、哌啶（98.6g，1.16mol）加入至乙腈（620mL）中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将残余液置于冷阱中，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体68.5g，收率95.5%。
步骤F4-氯-6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉(Ⅶ)
将中间体Ⅵ（64g，0.19mol）、三氯氧磷（5v/w，315mL）加入至乙腈（5v/w，315mL）中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％氢氧化钾溶液调PH至10。用CH2Cl2萃取（200mL*3），收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体58g，收率87%。
步骤G4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉(Ⅷ)
将2-氟-4-硝基苯酚（36.73g，0.234mol）加入至干燥的氯苯（5v/w，250mL）中，加热至145℃，向反应液中加入中间体Ⅶ(62.5g，0.2mol)，此温度下反应20小时。反应完毕后，蒸干溶剂，得灰色固体，将此固体溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾溶液洗涤，收集有机层，干燥，蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得固体50.15g，收率70.9%。
步骤H3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯胺(A)
将铁粉（61.42g，1.1mol）、6mL浓盐酸加入至90%乙醇（25v/w，1210.5mL）中，升温至80℃搅拌15min，然后向反应液中分批加入中间体Ⅷ（49.5g，0.11mol），加毕，回流反应2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，蒸干溶剂，得到黄色固体39.5g，收率86%。
步骤I1-苯基尿(b)
将苯胺（40g，0.43mol）加入至冰醋酸（3v/m，120mL）和水（3v/m，120mL）中，室温下分批加入氰酸钠（56g，0.86mol），加毕，室温反应2h。反应完毕后，加入500mL水，搅拌0.5h,抽滤，干燥滤饼，得白色固体48.1g，收率82.3%。
步骤J1-苯基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(c)
将金属钠（7.4g，0.32mol）分批加入至无水乙醇（300mL）中，待钠块完全消失后，将温度降至室温，分批加入中间体b（20g，0.16mol），加毕，室温反应30min，加入丙二酸二甲酯（20.2g，0.19mol），回流反应8h，反应完毕，减压蒸除溶剂，加入400mL水，用盐酸调PH至2，室温搅拌0.5h，抽滤，干燥滤饼，得米白色固体22.8g，收率76%。
步骤K5-((N,N-二甲氨基)亚甲基)-1-苯基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(B)
将中间体c（10g，0.05mol）加入至DMF-DMA（15v/m150mL）中，50℃反应10h，反应完毕，降至室温，抽滤，100mL无水乙醚冲洗滤饼，干燥滤饼，得黄色固体10.6g，收率83.6%。
步骤L1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(实例1)
将中间体A（1g，2.4mmol）、中间体B（1.1g，4.2mmol）加入至冰乙酸（20mL）中，65℃反应24h。反应完毕，减压蒸除冰醋酸，得黄色油状物，将此油状物溶于100mL二氯甲烷中，用5%碳酸钠水溶液（40mL*3）和饱和食盐水（40mL）洗，收集有机层，干燥，减压蒸除溶剂，得淡白色固体1.1g，收率73.3%。
按照制备通法，分别制得实施例1–75化合物(见表一)。
表一：
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的含六氢嘧啶酮类喹啉衍生物进行了体外抑制结肠癌细胞HT-29、肺癌细胞H460、人胃癌细胞MKN-45活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。化合物的抑制结肠癌细胞HT-29、肺癌细胞H460和人胃癌细胞MKN-45活性结果，以foretinib为阳性对照(见表二)。
表二：
c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mMMOPS,PH7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原钒酸钠，0.01%Triton X-100，1mMDTT，最后DMSO浓度1%(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物及阳性对照品(foretinib)对c-Met激酶的抑制数据(见表三)。
表三：
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物及构型异构体，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已进入二期临床研究的药物foretinib。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (13)

1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
X为O、S；
Y为H、卤素；
Z为O、S；
n为2-6的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1～3个相同或不同的R4取代；
R4为氢、苄基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、烯丙基、-CH2-Ar1；
Ar、Ar1为C6-C10芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar、Ar1任选1-3个相同或不同的R5取代；
R5分别为1-3个选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、3,4-亚甲基二氧苯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基磺酰基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基磺酰基和9H-咔唑基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受盐，
其中，
n为2-4的整数；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6烯基和C3-C6炔基，它们可以任选被1-3个相同或不同的R4取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1～3个相同或不同的R4取代；
R3为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、烯丙基、苄基；
Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代。
3.权利要求2的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
X为O；
Y为H、F；
n为3；
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、烯丙基、炔丙基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-3个选自N、O和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被1～3个相同或不同的R4取代；
R4为C1-C4烷基；
R3为H、C1-C4烷基、烯丙基、苄基；
Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代。
4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
Y为3-F；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基和1-吡咯烷基；
R3为H、甲基、苄基；
Ar为苯基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代。
5.权利要求1-3任何一项所述的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R5为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、3,4-亚甲基二氧苯基和9H-咔唑基。
6.权利要求4所述的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R5为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、3,4-亚甲基二氧苯基和9H-咔唑基。
7.权利要求5的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R5为氟、氯、甲基、甲氧基、甲氧基亚甲基、N,N-二甲氨基、3,4-亚甲基二氧苯基和9H-咔唑基。
8.权利要求6的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R5为氟、氯、甲基、甲氧基、甲氧基亚甲基、N,N-二甲氨基、3,4-亚甲基二氧苯基和9H-咔唑基。
9.如下化合物及其药学上可接受的盐：
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,5-二甲氧基-4-氯苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-氨基丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(N,N-二甲氨基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(N,N-二乙氨基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(N-环丙氨基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(N-烯丙氨基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(N-丙炔氨基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丁氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-吡啶基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-甲氧羰基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-(N-甲基甲酰胺)苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-(N-甲基甲磺酰胺)苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-甲氧基亚甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-甲硫基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-硝基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-羟基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氰基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-羧基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-二甲氨基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-((1,3-苯并间二氧杂环戊烯)-5-基)苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-(9H-咔唑-9-基)苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-甲基-3-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-苄基-3-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-甲基-2-硫基-3-苯基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)二氢嘧啶-4,6-(1H,5H)-二酮
1-苯基-2-硫基-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)二氢嘧啶-4,6-(1H,5H)-二酮
4-(3-(4-(2-氟-4-((1-(4-氟苯基)-2,4,6-三氧代六氢嘧啶-5-亚基)甲基氨基)-2-氟苯基)-6-甲氧基喹啉-7-氧基)丙基)哌嗪-2-甲腈
1-(2,4-二氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-乙酸甲酯-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2,61-(2,6-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮-二甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-三氟甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)喹啉-4-硫基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-氟苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-硫基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-硫基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(1-甲基-1H-吡咯[2,3-并]嘧啶4-基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(嘧啶-3-基甲基)-3-(4-甲基苯基)-5-((3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(3-氯-4-氟苯基)-5-((4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮
1-(2-氟苯基)-5-((4-(6-甲氧基-7-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基氨基)亚甲基)嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮。
10.一种药用组合物，包含权利要求1-7中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
11.权利要求1-9中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药用组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
12.权利要求1-9中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药用组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
13.权利要求1-9中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药用组合物在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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