CN104926789A - 含咪唑酮的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ所示的喹啉类衍生物及其药学上接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中取代基Ar、R1、R2、R3、R4、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

含咪唑酮的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及新的含咪唑酮的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及喹啉类化合物较强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术背景
近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导等一些细胞癌变的基本过程正逐渐被阐明，与此同时抗肿瘤药物研发理念发生了重大转变，研发焦点从干扰细胞的生长周期，转向到针对肿瘤细胞攻击相关的酶、表皮生长因子和血管内皮生长因子等靶位，使肿瘤药物治疗的切人点也由细胞水平向分子水平过度。在分子靶点类药物中，新型抗肿瘤靶点药物针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，选择性作用于肿瘤细胞分化增殖相关的特定激酶，具有高效、低毒、特异性强等优点。目前发现的激酶靶点药物中蛋白激酶类是已知研究最多的一类。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中蛋白酪氨酸激酶在肿瘤细胞的信号传导通路中占有十分重要的地位，它将细胞外的信号传递到细胞内并加以放大，调节着肿瘤细胞增殖、分化、凋亡等一系列生理过程，是细胞信号转导机制的中心。研究表明，近80％的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。因此，以酪氨酸激酶为靶点的新药开发成为抗肿瘤药物经久不衰的研究热点，并且获得了巨大的成就。
c-Met是RTKs家族Ron亚族中一个原型成员，是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)高亲和力受体。c-Met受体包含3个功能不同的结构域：其一为胞外区，是一个大的糖基化细胞外配体结合区，它又包括位于N的末端的β螺旋折叠(与配体结合有关)和由4个免疫球蛋白样结构域构成的茎状结构(蛋白质相互作用的部位，可识别结合HGF/SF)；其二为穿膜区；其三为胞内区，可分为3个功能结构域：①胞内近膜结构域(juxtamem-brane domain)：具有对受体的抑制作用；②酪氨酸激酶催化结构域(tyrosine kinase catalytic domain，TK domain)：具有酪氨酸激酶活性；③C端结构域(C-temainal tail)：含一个独特的停靠位点(docking site)，可与多种下游信号分子作用，从而对多条信号通路产生影响。正常HGF/c-Met信号通路涉及胚胎发育、组织损伤的修复等。
HGF/c-Met信号通路在肿瘤的发生发展中具有重要作用。HGF与c-Met受体蛋白特异性结合后，诱导c-Met受体蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的酪氨酸蛋白激酶(PTK)，这是HGF/c-Met信号转导通路的首要环节。在大部分肿瘤细胞中c-Met为过表达的状态，并呈现高水平的自体磷酸化。首先c-Met靠近胞内区的4磷酸化位点的酪氨酸残基发生自身磷酸化，接着通过一系列的磷酸化反应活化磷脂酶(PLCγ)，磷酸肌醇3激酶(PI3K)，Ras蛋白，src蛋白，接头蛋白Gabl和生长因子受体结合蛋白2(Grb2)等蛋白的酪氨酸磷酸化。经瀑布式的磷酸化反应，将信号逐级放大，最终转入细胞核内的转录机构，从而调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
研究表明，肿瘤细胞中异常活化的HGF/c-Met信号通路被阻断时，肿瘤细胞就会出现细胞形态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列的变化，因而c-Met已成为抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的新靶点。近年来，各国学者已经陆续发现不少能对HGF/c-Met蛋白起拮抗作用的化合物，这些化合物作用于HGF/c-Met信号通路的各个环节。目前以HGF/c-Met为靶点的肿瘤分子靶向治疗药物，包括HGF/c-Met拮抗剂、c-Met小分子抑制剂、c-Met的反义核酸分子和c-Met的抗体。
文献报道的Foretinib(Fig.1)属于喹啉类化合物，是一种口服的c-Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，其对c-Met激酶和KDR激酶的IC50值分别为0.4和0.8nM，目前已进入Ⅱ期临床研究阶段。临床研究表明，Foretinib对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC50值达0.004μg/mL。
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的含有咪唑酮结构的喹啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：n为0-6的整数；优选为0-3的整数；更优选n＝3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的R5取代；
除了与R1和R2连接的氮原子外，所述杂环基和杂芳基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以任选包括1或2个碳碳双键或叁键；
R5为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基、酯基；
R3为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；优选氢、甲基、(C3-C6)环烷基；
R4为(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基、三氟甲基；优选为(C1-C4)烷基，(C3-C6)环烷基、三氟甲基；更优选为甲基、乙基、异丙基、(C3-C6)环烷基、三氟甲基；
Ar为6-10元芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基，优选：氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基，更优选：氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，优选5-6元杂环基，所述杂环基可以任选被1-3个相同或不同的R5取代；除了与R1和R2连接的氮原子外，所述杂环基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基还可以任选包括1或2个碳碳双键或叁键；
优选地，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
本发明还优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R5为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、羟基、氰基；优选(C1-C4)烷基、卤素，更优选甲基、卤素；
进一步地，本发明优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
Ar为苯基、5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R6取代；优选：Ar为苯基、吡啶基，嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R6取代；
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
n为0-3的整数；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基可以任选被1-3个相同或不同的R5取代；
除了与R1和R2连接的氮原子外，所述杂环基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，还可以任选包括1或2个碳碳双键或叁键，
R5为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、羟基、氰基；
R3为氢、甲基、(C3-C6)环烷基；
R4为(C1-C4)烷基，(C3-C6)环烷基、三氟甲基；
Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基。
本发明还优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
n为0-3
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R5取代；
除了与R1和R2连接的氮原子外，所述杂环基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，还可以任选包括1或2个碳碳双键或叁键，
R5为(C1-C4)烷基、卤素、
R3为氢、甲基；
R4为甲基、乙基、异丙基、(C3-C6)环烷基、三氟甲基；
Ar为苯基、5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基。
本发明特别优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
n为3
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选可以含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选可以被1～3个相同或不同的R5取代；
R5为甲基、卤素；
R3为氢、甲基；
R4为甲基、三氟甲基；
Ar为苯基、吡啶基，嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基。
本发明还特别优选涉及通式Ⅰ所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
n为3
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基；
R3为甲基、氢；
R4为甲基、三氟甲基；
Ar为苯基、吡啶基，嘧啶基、并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R6取代；
R6为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基。
本发明非常特别优选的下列通式Ⅰ的衍生物，包括其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氰基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氰基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氰基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氰基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氰基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基)苯基]2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基)苯基]2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基)苯基]2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基)苯基]2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(5-氯-2-吡啶基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(5-氯-2-吡啶基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(5-氯-2-吡啶基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(5-氯-2-吡啶基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(5-氯-2-吡啶基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-噻吩基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-噻吩基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-噻吩基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-1-(2-噻吩基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-噻吩基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(1H-吡咯-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(1H-吡咯-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧-1-(1H-吡咯-2-基)代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(1H-吡咯-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(1H-吡咯-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-溴苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-溴苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式Ⅰ喹啉类衍生物及构型异构体可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、异噁唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基等。
通过体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌细胞细胞株A549活性试验，本发明化合物对肺癌细胞、结肠癌细胞以及人胃癌细胞具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防肺癌、结肠癌和胃癌的药物。
通过对c-Met酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制c-Met激酶活性，对c-Met高表达的肺癌、结肠癌细胞以及胃癌细胞等有较强的抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌的药物。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线(路线1)描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ衍生物，均可按照路线1的方法由相应的中间体Q和相应的M通过缩合反应制备得到；
M的合成路线如路线2所示，其他取代基如权利要求中所定义；
按照本发明通式Ⅰ化合物，当R3为甲基、R4为甲基时，中间体Q的制备方法如路线3所示，其他取代基如权利要求中所定义：
当R3为甲基、R4为三氟甲基时，中间体Q可由重氮三氟乙酰乙酸乙酯与苯脲(8)经类似路线3制得；
当R4为CH3或CF3，R3为H时，中间体Q的制备方法如路线4所示，其他取代基如权利要求中所定义；
以上四条路线中所有中间体的取代基R1、R2、R3、R4、Ar、n如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-400或者ARX-600测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯.
制备通法
步骤G 1-(4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基)苯乙酮(1)
将3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(249g，1.5mol)和无水碳酸钾(579.6g，2.1mol)加入到1250mL丙酮中，控温25℃以下缓慢滴加1-溴-3-氯丙烷(661.3g，4.2mol)/丙酮(1200mL)，滴毕，与室温搅拌过夜。反应完毕后，抽滤，滤饼用100mL丙酮淋洗，合并滤饼，将滤液缓慢倒入15L冰水中，同时剧烈搅拌，析出大量白色固体，抽滤，滤饼于40℃真空干燥48h，得白色粉末695.5g，收率92.5％，ESI-MS[M+H](m/z):242.7。
步骤H 1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基)苯乙酮(2)
将中间体Ⅱ(200g，0.82mol)加入至CH2Cl2(5v/w，1000mL)中，充分搅拌使中间体Ⅱ全部溶解，然后将反应液冷却至-20℃后，缓缓滴加发烟硝酸(130g，2.06mol)，控制滴加速度保持反应液温度低于-10℃，滴加完毕后在-10～-20℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，直至水层为中性，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得黄色固体210g，收率89％，ESI-MS[M+H](m/z):287.7。
步骤I (E)-1-(4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙基-2-烯-1-酮(3)
将中间体Ⅲ(200g，0.695moL)加入至甲苯(5v/w，1000mL)中，加热至110℃使中间体Ⅲ完全溶解，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(414.2g，3.476mol)，加热回流反应16h。反应完毕后，将反应液冷却至室温后放入冷阱中搅拌，析出固体，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体180g，收率75.8％，ESI-MS[M+H](m/z):342.8。
步骤J 7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4(1H)-喹啉酮(4)
将中间体Ⅳ(150g，0.44mol)加至冰乙酸(8v/w，1200mL)中，升温至40℃，待中间体Ⅳ完全溶解后，分批缓慢加入铁粉(123.1g，2.20mol)升温至80℃机械搅拌反应2h。反应完毕后，反应液趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有大量固体析出，抽滤，得土黄色固体。将滤饼溶解在冰乙酸中，于80℃下搅拌约30min，再次趁热抽滤，收集滤液，滤液冷却后有固体析出，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥后得固体79g，收率65％，ESI-MS[M+H](m/z):267.7。
步骤K 6-(甲氧基)-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)-4(1H)-喹啉酮(5)
将中间体Ⅴ(62g，0.232mol)、四氢吡咯(98.6g，1.38mol)加入至乙腈(620mL)中，加热回流8h。反应完毕后，蒸去大部分溶剂，将残余液置于冷阱中，析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤，得固体68.5g，收率95.5％，ESI-MS[M+H](m/z):302.4。
步骤L 4-氯-6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉(6)
将中间体Ⅵ(64g，0.19mol)、三氯氧磷(5v/w，315mL)加入至乙腈(5v/w，315mL)中，升温至85℃回流反应6h。反应完毕后，减压蒸干，得灰色粘稠固体，将其加入到大量的冰水混合液中，用10％氢氧化钾溶液调pH至10。用CH2Cl2萃取(200mL*3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，冷却得灰白色固体58g，收率87％，ESI-MS[M+H](m/z):320.8。
步骤M 4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉(7)
将2-氟-4-硝基苯酚(36.73g，0.234mol)加入至干燥的氯苯(5v/w，250mL)中，加热至145℃，向反应液中加入中间体Ⅶ(62.5g，0.2mol)，此温度下反应20h。反应完毕后，蒸干溶剂，得灰色固体，将此固体溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾溶液洗涤，收集有机层，干燥，蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得固体50.15g，收率70.9％，ESI-MS[M+H](m/z):441.5。
步骤N 3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1-吡咯烷基)丙氧基)喹啉-4-氧基)苯胺(M)
将铁粉(61.42g，1.1mol)、6mL浓盐酸加入至90％乙醇(25v/w，1210.5mL)中，升温至80℃搅拌15min，然后向反应液中分批加入中间体Ⅷ(49.5g，0.11mol)，加毕，回流反应2h。反应完毕后，趁热抽滤，收集滤液，蒸干溶剂，得到黄色固体44g，收率95％，ESI-MS[M+H](m/z):411.4。
步骤O 苯脲(8)
35℃下，将4.65g(0.05mol)苯胺溶于24mL H2O和24mL HAc的混合溶液中，逐滴加入6.5g(0.1mol)NaCNO的45mL水溶液，加毕，升温至50℃反应半小时，完毕，冷却至室温，抽滤、水洗，得产品6.1g，收率91％。ESI-MS[M+H](m/z):137.0
步骤P 5-甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9)
80℃下，将2.86g(21mmol)苯脲、2.16g(14mmol)重氮乙酰乙酸乙酯加入到140mL甲苯/1,2-二氯乙烷混合溶液中，逐滴加入0.2g(2.8mmol)Rh2(Oct)4的28mL甲苯混悬液,加毕，继续反应1h，冷却至rt，逐滴加入16.8mL三氟乙酸，加毕，室温反应0.5h。待反应完毕后，反应液用6N HCl洗涤，收集有机层，干燥蒸干，用乙醚打浆得产物2.4g，收率69％。ESI-MS[M+H](m/z):247.1
步骤Q 3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(10)
冰浴下，将0.738g(3mmol)中间体14溶于15mL DMF中，加入1.24g(9mmol)碳酸钾，逐滴加入0.56mL(9mmol)CH3I,加毕，升至室温反应1h，待反应完全后，将反应液倒入50mL冰水中，抽滤，水洗，干燥得产品0.7g，收率88％。ESI-MS[M+H](m/z):261.2
步骤R 3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸(11)
将0.7g(3mmol)中间体15溶于21mL二氧六环和6mL乙醇混合液中，加入0.6g(15mmol)NaOH的3mL水溶液，室温过夜。待反应完毕后，蒸干溶剂，将残留物溶于水中，用冰醋酸调至酸性。抽滤，水洗，干燥得产物0.58g，收率88％。ESI-MS[M+H](m/z):233.1.
步骤S 5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酸(12)
80℃下，将2.86g(21mmol)苯脲、2.58g(14mmol)重氮乙酰乙酸叔丁酯加入到140mL甲苯/1,2-二氯乙烷混合溶液中，逐滴加入0.2g(2.8mmol)Rh2(Oct)4的28mL甲苯混悬液,加毕，继续反应1h，冷却至rt，逐滴加入16.8mL三氟乙酸，加毕，室温反应0.5h。待反应完毕后，反应液用6N HCl洗涤，收集有机层，干燥蒸干，用乙醚打浆得产物2.2g，收率64％。ESI-MS[M+H](m/z):218.9
步骤T 3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰氯(Q)
将0.58g(2.4mmol)中间体16加入到8mL二氯甲烷中，加入1.4g(12mmol)氯化亚砜，升温回流反应5h，待反应完全后，蒸干溶剂备用。
步骤U N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-吗啉基丙氧基)喹啉-4-氧基)苯基)–3,5-二甲基2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺(实施实例1)
冰浴下，将0.4g(0.93mmol)中间体M溶于5mL二氯甲烷中，待全溶后加入0.3g(2.8mmol)碳酸钠，逐滴加入上述制得的酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应过夜。反应完毕后，反应液用二氯甲烷稀释，用10％碳酸钠水溶液洗，盐水洗，有机层干燥，柱层析得到目标化合物0.41g，收率69％，ESI-MS[M+H](m/z):642.2。
按照制备通法，分别制得实施例1–86化合物(见表一)。
表一：
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的含咪唑酮的喹啉类衍生物进行了体外抑制人结肠癌细胞HT-29、人肺癌细胞H460、人胃癌细胞MKN-45、人肺腺癌A549活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制结肠癌细胞HT-29、肺癌细胞H460、人胃癌细胞MKN-45和人肺腺癌A549活性结果，以foretinib为阳性对照(见表二)。
表二
c-Met酶活性试验
用于测量c-Met激酶活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，在0.25mg/mL PGT包被的板上，将实施例化合物、50pM c-Met(His-标记的重组人Met(氨基酸974-末端)，通过杆状病毒表达)和5μM ATP在试验缓冲液中(25mM MOPS,PH 7.4,5mM MgCl2,0.5raM MnCl2,100μM原钒酸钠，0.01％ Triton X-100，1mM DTT，最后DMSO浓度1％(v/v))温育20分钟。通过冲洗除去反应混合物并用0.2μg/mL缀合辣根过氧化物酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(PY20)检测磷酸化聚合物底物。加入1M磷酸终止显色后，于450nm处通过分光光度法定量显色的底物(TMB)的颜色。实施例化合物及阳性对照药(foretinib)对c-Met激酶的抑制数据(见表三)。
表三：
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于对照药foretinib。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (13)

1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
n为0-6的整数；优选n＝0-3；更优选n＝3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基可以任选被1-3个相同或不同的R5取代；
除了与R1和R2连接的氮原子外，所述杂环基和杂芳基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以任选包括1或2个碳碳双键或叁键，；
R5为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基、酯基；
R3为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基；优选为氢、甲基、(C3-C6)环烷基；
R4为(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基、三氟甲基；优选为甲基、乙基、异丙基、(C3-C6)环烷基、三氟甲基；
Ar为6-10元芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基可以含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，优选5-6元杂环基，所述杂环基可以任选被1-3个相同或不同的R5取代；除了与R1和R2连接的氮原子外，所述杂环基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基还可以任选包括1或2个碳碳双键或叁键；
优选地，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基。
3.权利要求1或2的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R5为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、羟基、氰基；优选(C1-C4)烷基、卤素；更优选甲基、卤素。
4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R6取代；
优选地，Ar为苯基、吡啶基，嘧啶基、吡嗪集、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基，并且Ar可以任选1-3个相同或不同的R6取代。
5.权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
n为0-3的整数；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，优选5-6元杂环基，所述杂环基可以任选被1-3个相同或不同的R5取代；
除了与R1和R2连接的氮原子外，所述杂环基可以任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基可以任选包括1或2个碳碳双键或叁键；
R5为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、羟基、氰基；
R3为氢、甲基、(C3-C6)环烷基；
R4为(C1-C4)烷基，(C3-C6)环烷基、三氟甲基；
Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基。
6.权利要求5的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或 前药，其中，
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，所述杂环基任选被1～3个相同或不同的R5取代；
R5为甲基、卤素；
R4为甲基、乙基、异丙基、(C3-C6)环烷基、三氟甲基；
Ar为苯基、吡啶基，嘧啶基、吡嗪集、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R6取代；
R6为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、(C1-C6)烷氧基。
7.权利要求6的通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
n为3；
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代吗啉基，
R3为氢、甲基；
R4为甲基、三氟甲基。
8.权利要求7的通式Ⅰ的化合物及构型异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基；
Ar为苯基、吡啶基，嘧啶基，并且Ar任选1-3个相同或不同的R6取代；
R6为卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基。
9.下列通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3,4-二氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基] -3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(2-氯苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氰基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氰基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氰基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氰基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-氰基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基)苯基]2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基)苯基]2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基)苯基]2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-三氟甲基)苯基]2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代 -1-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(4-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(5-氯-2-吡啶基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(5-氯-2-吡啶基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(5-氯-2-吡啶基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(5-氯-2-吡啶基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(5-氯-2-吡啶基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-嘧啶基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-呋喃基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-噻吩基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-噻吩基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(2-噻吩基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-1-(2-噻吩基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基 -2-氧代-1-(2-噻吩基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(1H-吡咯-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(1H-吡咯-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧-1-(1H-吡咯-2-基)代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(1H-吡咯-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-1-(1H-吡咯-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-溴苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
1-(4-溴苯基)-N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-甲酰胺。
10.一种药用组合物，包含权利要求1-9中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求1-9中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求10所述的药用组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
12.权利要求1-9中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求10所述的药用组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
13.权利要求1-9中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求10所述的药用组合物在制备治疗和/或预防肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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