JP2020526593A - Ｎ−フェニル−２−アミノピリミジン類化合物の結晶形、塩形態及びその製造方法 - Google Patents

Ｎ−フェニル−２−アミノピリミジン類化合物の結晶形、塩形態及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規なＮ−フェニル−２−アミノピリミジン類化合物の結晶形、前記化合物の薬学的に許容される塩の結晶形、それぞれ結晶形の製造方法及び応用を提供し、さらに、前記化合物の結晶形及び前記化合物の薬学的に許容される塩の結晶形を含む医薬組成物及び医薬製剤、並びにそれらの結晶形、医薬組成物及び医薬製剤の、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に関連する疾患又は症状の治療における応用、例えば、癌のような異常な細胞増殖性疾患を治療又は改善する応用に関する。

Description

相互対照
本願は、２０１７年７月１９日に中国特許庁へ提出された、出願番号が２０１７１０５９１４０３．１、発明の名称が「Ｎ−フェニル−２−アミノピリミジン類化合物の結晶形、塩形態及びその製造方法」である中国特許出願に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害効果を有し、異常な細胞増殖性疾患（例えば、癌）の治療又は改善に使用できるＮ−フェニル−２−アミノピリミジン類化合物の結晶形、塩形態及びその製造方法に関し、医薬の技術分野に属する。具体的には、本発明は、Ｎ−フェニル−２−アミノピリミジン類化合物であるＮ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの結晶形、塩形態及びその製造方法に関する。
癌は、心血管疾患に次いで死に至る主要な疾患である。世界保健機関が発表したデータによると、２０１２年には世界中で癌患者１，４００万人が新たに増加し、ガン関連死亡者数が８２０万人である。２０１６年に中国医学科学院腫瘍病院及び国立がんセンターの研究者の統計によると、中国では、２０１５年に４２９．２万癌患者が新たに増加し、がんによる死亡者数も２８１．４万に達することを示した。ライフスタイルの変化、人口の高齢化、環境の変化などの要因の増加に従って、癌の発生率及び死亡率の増加が加速する。今後２０年間で、世界の年間癌新規症例数は７０％増加し、２，５００万程度になると推定されている。従って、がんの予防・治療は、深刻な課題に直面している。
統計によると、世界での上位３つの癌は、男性ではそれぞれ肺癌、前立腺癌、直腸癌であり、女性ではそれぞれ乳癌、結腸癌、肺癌である。男性と女性患者を合計すると、肺癌は第１位となり、最も死亡率が高い癌にもであり、その内、臨床的には、非小細胞肺がん（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ、ＮＳＣＬＣ）は肺がん罹患総数約８５％を占める。初期段階で明らかな症状がないため、ほとんどの患者は診察時に病気を進行期に発展させているので、良い治療機会を失っている。アメリカ癌協会の統計によると、毎年約２０万人の新しいＮＳＣＬＣ患者において、約６５％以上が診断された時に、ＩＩＩ又はＩＶ期にある。一部の、導入療法及び手術によって切除できるＩＩＩ期ＮＳＣＬＣ以外は、ほとんどの患者は化学療法でしか治療できない。化学療法薬の毒性副作用は大きく、患者に大きな痛みを引き起こす。従って、さまざまな癌の標的治療に効果よい薬を見つけることは、患者、特に進行した患者にとって最も緊急のニーズになっている。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ｅｒｂＢ受容体ファミリーでの膜貫通タンパク質チロシンキナーゼ型メンバーである。それは、上皮成長因子（ＥＧＦ）と結合してホモ二量体化し、或いは別のファミリーメンバー（例えば、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）又はｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４））とヘテロ二量体化する。ｅｒｂＢ受容体のホモ二量体化及び／又はヘテロ二量体化は、細胞内領域にあるチロシン残基のリン酸化を引き起こし、さらに、細胞の増殖と生存に関与する多くの細胞内シグナル伝達経路を調節する。生体のｅｒｂＢファミリーのシグナル伝達に対する制御の異常は、細胞への拡散、浸潤、転移、血管新生、腫瘍細胞形成を促進する。このようなチロシンキナーゼシグナル伝達機構は、多くのヒトの癌（肺、頭頸部、胸部などを含む）で説明されている。従って、ｅｒｂＢ受容体ファミリーは、抗がん剤の効果的な標的である。その内、ＥＧＦＲを標的とする、幾つかの医薬品は、販売されており、ゲフィチニブ（Ｇｉｆｉｔｉｎｉｂ、イレッサＴＭ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、タルセバＴＭ）、ラパチニブ（タイケルブＴＭ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ、Ｃｏｎｍａｎａ）などを含む。文献「Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」（２００８）第３５８巻、１１６０〜７４頁、及びＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００４）第３１９巻、１〜１１頁にはｅｒｂＢ受容体シグナル伝達及びその腫瘍形成への関与に対する詳細な説明が提供されている。
２００４年には、関連文献（Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）第３０４巻、１４９７−５００頁ａｎｄ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００４）第３５０巻、２１２９−３９頁）には、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）上皮成長因子受容体の活性化変異がゲフィチニブ治療に対する反応を報告した。最も一般的な上皮成長因子受容体活性化変異（Ｌ８５８Ｒ及びｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０）は、その野生型（ＷＴ）受容体と比較して、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）に対する親和性が向上し、及びＡＴＰに対する親和性が低減することをもたらすため、前記小分子チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）が肺癌細胞の増殖を効果的に抑制することができる。しかしながら、一方、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）の長期使用により、一部の患者ではゲフィチニブ及びエルロチニブ治療に対する耐性が生じる。研究により、例えば、報告によると、ゲートキーパー残基Ｔ７９０Ｍの突然変異が、臨床的に耐性を示す患者の５０％で検出された。その突然変異は、ゲフィチニブ又はエルロチニブとＥＧＦＲとの結合力を低減させるだけでなく、ＡＴＰに対する親和性のレベルを野生型（ＷＴ）上皮成長因子受容体と同じレベルに変化させた。
このような突然変異の、ＥＧＦＲを標的とする既存の治療法の耐性における深刻な結果に鑑みて、即ち、このような突然変異を持つ患者は無薬物治療の時代に戻るため、ゲートキーパー遺伝子Ｔ＼Ｍ突然変異を含むことを抑制できる、新規なＥＧＦＲ阻害剤を発明して関連癌を治療することは急務とされている。
活性化変異型ＥＧＦＲ（例えば、Ｌ８５８Ｒ ＥＧＦＲ突然変異体、又はｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０突然変異体又はＥｘｏｎｌ９欠失ＥＧＦＲ）及び／又は薬剤耐性変異型ＥＧＦＲ（例えば、Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲ突然変異体）よりも、新規な阻害剤は、野生型ＥＧＦＲの阻害に毒性副作用をもたらすため、野生型ＥＧＦＲに対する選択性を示すことは必要である。Ｔ７９０Ｍ突然変異による関連する薬剤耐性をより効果よく克服するために、不可逆的な新規なＡＴＰ競合的阻害剤（例えば、ＰＦ００２９９８０４、ＣＩ−１０３３、ＨＫＩ−２７２、ＡＺＤ９２９１など）は、既に臨床的研究階段に進入したか、販売承認されている。不可逆的阻害剤は、結合部位で保存されたアミノ酸（Ｃｙｓ７９７）のチオール（−ＳＨ）と共有結合によってカップリングする、１つのマイケル付加受容体を含む。その阻害剤は、不可逆的な共有結合を介してＥＧＦＲに結合し、通常に、可逆的阻害剤とＥＧＦＲとの間の結合能力よりも強い（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９、５２、１２３１−１２３６）。その阻害剤は、高い活性、強い選択性という特徴を示す。
しかしながら、上記の不可逆的阻害剤の臨床的実験結果により、これらの阻害剤は、まだ一定の制限があり、例えば、オフターゲット効果又は選択性の低さによる副作用、及び薬物動態特性の欠如、体内代謝物の薬理学・毒物学的特徴付けの不明瞭などがある。従って、効率的で安全な不可逆的な新規なＥＧＦＲ阻害剤の開発は、大きな臨床的意義及び応用見通しを有する。
Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（以下、「化合物１」と呼ぶ）は、新規なＥＧＦＲ阻害剤であり、その化合物の構造は、下式（Ｉ）で表される。
Figure 2020526593
上記化合物は、中国特許出願２０１６１０６７９１６１．７に記載され、その特許出願の関連する内容は本出願の参照とすることができる。酵素活性測定及びＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞増殖試験では、化合物１は、有意なＥＧＦＲ阻害活性及びＥＧＦＲ単一または二重変異細胞への強い阻害活性を示すとともに、ＥＧＦＲ突然変異体に対して有意な選択性を有する。しかし、医薬品研究の過程では、本発明者は、化合物１が安定性、溶解性及びバイオアベイラビリティなどの点で依然として不十分であることを発見した。
上記Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１）が使用過程に存在する安定性、溶解性、バイオアベイラビリティなどの問題を解決するために、本発明は、化合物１の結晶形Ａ、化合物１の塩形態及びその製造方法を開示している。
本発明の第１側面は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．６２５、１０．２８９、１３．７９１、１５．２３５、１６．０１９、１６．３５３、１７．０８７、１９．５１０、１９．９９２、２１．１９４、２１．９９２、２２．７２４、２４．３３８、２４．９９７、２５．８７６及び２７．２４５に回折ピークを示す、化合物１の結晶形Ａに関し、具体的には、以下の表１に示される。
Figure 2020526593
本発明にかかる化合物１の結晶形Ａは、その粉末Ｘ線回折が基本的に図１に示される。
本発明にかかる化合物１の結晶形Ａは、そのＤＳＣ（図２）よりその結晶形の最大吸熱ピークが約１７４．１５℃にあることを示している。
本発明にかかる化合物１の結晶形Ａは、そのＴＧＡ（図２）が、５０℃から２２５℃に加熱された時にわずかな重量損失のみを示している。
本発明にかかる化合物１の結晶形Ａは、その２５℃における動的水分吸着（ＤＶＳ）曲線（図３）より結晶形Ａがほとんど吸湿性（ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｉｔｙ）がないことを示している。
本発明にかかる化合物１の結晶形Ａの加速安定性試験結果は、結晶形Ａのサンプルが遮光条件下で良好な化学的安定性を有し、且つサンプルの結晶形が加速安定性試験後に変化しないことを示す。ＴＧＡの結果は、サンプルが水を著しく吸収しなかったことを示す。これは、化合物１の医薬品の開発及び応用をサポートする。
本発明の第２側面は、化合物１をアセトニトリルと水の混合溶媒に懸濁させ、撹拌しながら加熱して溶解させた後、溶液を一晩撹拌して室温まで冷却し、固体を析出させる。ろ過し、固体を収集し、真空乾燥し、化合物１の結晶形Ａである化合物１の粉末結晶を得ることを含む、化合物１の結晶形Ａの製造方法に関する。
本発明の第３側面は、化合物１の薬学的に許容される塩の結晶形に関し、ここで、前記薬学的に許容される塩は、当分野で通常の無機塩又は有機塩であり、さらに、前記無機塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩又は過塩素酸塩であることが好ましく、前記有機塩は、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ブタン二酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩又はマロン酸塩であることが好ましい。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセリルリン酸塩、グルコン酸塩、ヘルニスルフェート（ｈｅｒｎｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウレート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミテート、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、Ｌ−酒石酸塩及びブタン二酸塩であり、それらは、他の塩よりも安定性、特性及び及バイオアベイラビリティの点で優位を有する。
本発明の第４側面は、化合物１の薬学的に許容される塩の結晶形の製造方法に関し、その化合物の薬学的に許容される塩の結晶形の製造方法は、当分野で通常の塩形成法に従って調製することができる。
本発明の好ましい実施形態において、前記化合物１の薬学的に許容される塩の結晶形の製造方法は、化合物１のメタノール溶液を対応する有機溶媒中に加え、前記有機溶媒は、例えば、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、イソプロパノールの１種又は複数種から選ばれてもよく、加熱して清澄溶液を得る。撹拌しながら同当量の対応する酸を加え、しばらくして固体が生じ、得られた懸濁液を半時間連続して撹拌し、ろ過して固体を収集し、真空乾燥し、それぞれの対応する結晶形塩を得ることを含む。
本発明の第５側面は、化合物１の塩酸塩の結晶形Ｉに関し、前記結晶形Ｉは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２°）３．６００、７．２６２、１０．０１８、１０．９８１、１１．３１１、１８．３８１、２２．０９６、２５．８７９、２７．１１０及び２９．６２９に回折ピークを有し、具体的は、以下の表２に示される。
Figure 2020526593
本発明の第６側面は、化合物１のメタンスルホン酸塩の結晶形ＩＩに関し、前記結晶形ＩＩは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２°）４．０１５、９．９６３、１１．０３２、１２．０９９、１６．１７９、１８．３５３、１９．７６２、２０．２５０、２１．５６５、２２．５４１、２４．５０７、２９．５５４及び３３．６６６に回折ピークを有し、具体的は、以下の表３に示される。
Figure 2020526593
本発明の第７側面は、化合物１のフマル酸塩の結晶形ＩＩＩに関し、前記結晶形ＩＩＩは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．２５４、６．９４９、９．７９４、１１．５９８、１３．５６０、１４．８３７、１６．０９４、１８．９６７、１９．６７５、２０．８５５、２２．３４３、２３．７２８及び２５．９５０回折ピークを有し、具体的は、以下の表４に示される。
Figure 2020526593
本発明の第８側面は、化合物１の安息香酸塩の結晶形ＩＶに関し、前記結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折データは、具体的には、以下の表５に示される。
Figure 2020526593
本発明の第９側面は、化合物１のマレイン酸塩の結晶形Ｖに関し、前記結晶形Ｖの粉末Ｘ線回折データは、具体的には、以下の表６に示される。
Figure 2020526593
本発明の第１０側面は、化合物１のＬ−酒石酸塩の結晶形ＶＩに関し、前記結晶形ＶＩの粉末Ｘ線回折データは、具体的には、以下の表７に示される。
Figure 2020526593
本発明の第１１側面は、化合物１のコハク酸塩の結晶形ＶＩＩに関し、前記結晶形ＶＩＩの粉末Ｘ線回折データが具体的に以下の表８に示される。
Figure 2020526593
本発明の第１２側面は、治療的有効量の上記化合物１結晶形Ａ又は化合物１の上記薬学的に許容される塩の結晶形を含む医薬組成物に関し、ここで、その医薬組成物には、さらに、１種又は複数種の薬学的に許容される担体を含んでもよい。
本発明の第１３側面は、上記化合物１の結晶形Ａ又は化合物１の上記薬学的に許容される塩の結晶形の、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）関連疾患又は症状を予防又は治療するための医薬品の調製における用途に関し、ここで、前記疾患又は症状は、癌から選ばれ、好ましくは、非小細胞肺がんである。
本発明にかかる化合物１の結晶形Ａ又は化合物１の上記薬学的に許容される塩の結晶形は、溶解性、安定性などの点で優れた特性を有し、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に関連する疾患又は症状を予防又は治療するために効果的に適用することができ、前記疾患又は症状は、例えば、非小細胞肺がんのような癌であってもよい。
化合物１の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の結晶形ＡのＴＧＡ及びＤＳＣパターンである。 化合物１の結晶形ＡのＤＶＳ測定パターンである。 化合物１の塩酸塩の結晶形ＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１のメタンスルホン酸塩の結晶形ＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１のフマル酸塩の結晶形ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の安息香酸塩の結晶形ＩＶのＸＲＰＤパターンである。 化合物１のマレイン酸塩の結晶形ＶのＸＲＰＤパターンである。 化合物１のＬ−酒石酸塩の結晶形ＶＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１のコハク酸塩の結晶形ＶＩＩのＸＲＰＤパターンである。 化合物１の結晶形Ａの偏光顕微鏡（ＰＬＭ）写真である。 化合物１の安息香酸塩の結晶形ＩＶの偏光顕微鏡（ＰＬＭ）写真である。 化合物１の安息香酸塩の結晶形ＩＶのＴＧＡ及びＤＳＣパターンである。
本発明の化合物及びその製造方法を実施例によりさらに理解することができ、ここで、係る実施例では、係る化合物を製造又は使用する、いくつの方法を説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例によって限定されないことを理解すべきである。現在知られている、またはさらに開発される本発明の変更は、本明細書に記載され、請求保護される本発明の範囲にあるとみなされる。
本発明の薬学的に許容される塩は酸付加塩であり、その酸付加塩はＮ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（化合物１）の酸付加塩であり、その酸は、塩酸、メタンスルホン酸、フマル酸、安息香酸、マレイン酸、Ｌ−酒石酸及びコハク酸からなる群から選ばれる。
一、化合物１の合成方法
合成経路
Figure 2020526593
 合成手順
ステップ１：中間体Ａの調製
Figure 2020526593
 ３０Ｌのガラス製反応釜にＳＭ１（７．０ｋｇ，１．０ｅｑ）及び精製水（２１．０ｋｇ，３．０Ｘ）を加え、撹拌して溶解させた。４０％クロロアセトアルデヒド（１５．３ｋｇ，１．２ｅｑ）を加えた。６０〜６５℃に昇温して３ｈ保温して反応させた。反応の完了を検出した。
反応液を室温まで徐々に降温し、予め調製されたＮａＯＨ水溶液（２０ｗｔ％，１４．３５ｋｇ，１．１ｅｑ）を加えて反応を中和した。ジクロロメタン（２８．０ｋｇ／４．０Ｘ，２８．０ｋｇ／４．０Ｘ，１８．０ｋｇ／２．６６Ｘ）で３回抽出した。有機相を合わせ、精製水（２１．０ｋｇ，３．０Ｘ）、１０％塩化ナトリウム溶液（２１．０ｋｇ，３．０Ｘ）でそれぞれ１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム（２．８ｋｇ,０．４Ｘ）で乾燥させ、ろ過して中間体Ａ（純度９９．０％）のジクロロメタン溶液を得、その溶液を中間体Ｂの調製に直接使用した。
ステップ２：中間体Ｂの調製
Figure 2020526593
 前のステップでの中間体Ａのすべてのジクロロメタン溶液を３０Ｌのガラス製反応釜に加え、温度を２０〜２５℃に制御し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．５ｋｇ，１．０ｅｑ、）をバッチで加え、２０〜２５℃で３時間反応させた。反応の完了を検出した。
２０〜２５℃で反応液に５％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１６．９ｋｇ，０．１ｅｑ）を徐々に滴下して反応をクエンチし、滴下終了後、２０〜２５℃で０．５時間撹拌し続けた。静置後、分層し、水相をジクロロメタン（１７．０ｋｇ，２．６６Ｘ）で１回抽出し、有機相を合わせ、有機相を精製水（２１．０ｋｇ，３．０Ｘ）、１０％塩化ナトリウム水溶液（２１．０ｋｇ，３．２Ｘ）でそれぞれ１回洗浄した。無水硫酸マグネシウム（２．５ｋｇ，０．３６Ｘ）で乾燥させた。ろ過し、溶媒が流出しなくなるまで、減圧下、４０〜４５℃で濾液を濃縮した。濃縮液にエタノール（１１．０ｋｇ，２．０Ｖ）を加えて溶媒が流出しなくなるまで濃縮し続けた。エタノール（１１．０ｋｇ，１．８Ｘ）を加え、４０〜４５℃まで昇温し、プロセス水（３５．０ｋｇ，５．０Ｖ）を徐々に滴下した。滴下終了後、０〜５℃まで徐々に降温し、１ｈ保温しながら撹拌した。大量の固体が析出し、ろ過し、ケーキをプロセス水（１４．０ｋｇ，２．０Ｘ）で洗浄し、ケーキを乾燥して１１．７６ｋｇの中間体Ｂ（純度９９．８５％，水分３．７２％，収率９１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：（Ｍ＋Ｈ＋）２１１．３（１００％），２１３．３（９７．７％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）
ステップ３：中間体Ｃの調製
Figure 2020526593
 アルゴン保護下で中間体Ｂ（５．０ｋｇ，１．０ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（２２．５ｋｇ,４．５Ｘ）を加え、溶媒が流出しなくなるまで濃縮した。テトラヒドロフラン（４４．５ｋｇ,８．９Ｘ）を再度加え、撹拌しながら溶解させ、水分（ＫＦ＝０．１％）を測定した。反応系を−５〜０℃まで降温し、温度−５〜０℃に制御し、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（１５．４ｋｇ,１．３ｅｑ）を滴下し、滴下終了後、−５〜０℃で１時間撹拌した。
温度−５〜０℃に制御し、塩化亜鉛（３．７１ｋｇ,１．１５ｅｑ）をバッチで加え、−５〜０℃で保温して１．５〜２時間撹拌しながら反応させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５ｋｇ,０．０１８ｅｑ．）及びＳＭ２（１０．５９ｋｇ,３．０ｅｑ）を加え、０〜５℃まで昇温し、２〜４時間保温して反応させた。
５％塩化アンモニウム溶液（１５．０ｋｇ,３．０Ｘ）を加えて反応をクエンチし、温度を２５℃未満に制御した。２０〜２５℃で０．５時間撹拌し、４０〜４５℃で溶媒が流出しなくなるまで反応系を濃縮した。精製水（２５．０ｋｇ,５．０Ｘ）を加え、溶媒がほとんど流れ出なくなるまで４０〜４５℃で濃縮した。精製水（５０．０ｋｇ,１０．０Ｘ）を加え、２０〜２５℃で撹拌して２〜４時間スラリー化した。遠心し、ケーキを精製水（２５．０ｋｇ,５．０Ｘ）でシャワー洗浄した。ケーキを精製水（７５．０ｋｇ,１５．０Ｘ）にて２０〜２５℃で２〜４時間スラリー化した。ケーキを精製水（２５．０ｋｇ,５．０Ｘ）でシャワー洗浄し、ケーキをプロセス水（２５．０ｋｇ,５．０Ｘ）でシャワー洗浄し、ケーキをトルエン（４５．０ｋｇ,９．０Ｘ）にて６０〜６５℃で２〜４時間スラリー化した。２０〜２５℃まで降温し、遠心し、ケーキをテトラヒドロフラン（２２．５ｋｇ,４．４５Ｘ）で６０〜６５℃で２時間スラリー化し、ｎ−ヘプタン（３４．０ｋｇ,６．８Ｘ）を加えてスラリー化し、２０〜２５℃まで降温し、２時間撹拌し、シャワー洗浄し、ケーキをテトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン（１：２）でシャワー洗浄し、ケーキを４５〜５０℃で３８時間加熱して乾燥し、５．３ｋｇの灰白色中間体Ｃ（純度９５．２６％,含有量７２．４３％,水分９．２８％,収率６６．２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）：２４５．３（１００％）、
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）
ステップ４：中間体Ｄの調製
Figure 2020526593
 中間体Ｃ（３．８ｋｇ,含有量で仕込み,１．０ｅｑ）、ＸＴ８５−ＳＭ３（３．４７ｋｇ,１．２ｅｑ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．８４,１．３ｅｑ）及びイソプロパノール（３０．０ｋｇ,１０．０Ｖ）を１００Ｌのガラス製反応釜に加え、撹拌しながら８０〜８５℃まで昇温し、２８〜３０ｈ撹拌して反応させた。
室温まで徐々に冷却し、２ｈ撹拌した後、ろ過し、ケーキをイソプロパノール（６．１ｋｇ,２．０Ｘ）でシャワー洗浄し、ケーキを精製水（３８．０ｋｇ,１０．０Ｖ）にて２０〜２５℃で２ｈスラリー化し、ろ過し、ケーキを精製水（７．６ｋｇ,２．０Ｖ）でシャワー洗浄し、ケーキを精製水（３０．４ｋｇ,８．０Ｖ）で希釈し、６％炭酸水素ナトリウム水溶液（２３．９ｋｇ,６．３Ｘ）を加えて遊離させ、滴下終了後、１ｈ撹拌し、遠心し、ケーキをプロセス水（７．６ｋｇ,２．０Ｖ）でシャワー洗浄し、ケーキを精製水（３８．０ｋｇ,１０．０Ｖ）で２０〜２５℃で２ｈスラリー化し、ろ過し、ケーキを精製水（７．６ｋｇ,２．０Ｖ）でシャワー洗浄し、ケーキをイソプロパノール（３０．０ｋｇ,１０．０Ｖ）で８０〜８５℃で２ｈスラリー化し、室温まで降温した後、ろ過し、ケーキをイソプロパノール（６．１ｋｇ,２．０Ｖ）でシャワー洗浄し、４５〜５０℃で２４ｈ加熱して乾燥し、黄色固体として中間体Ｄ ５．８８ｋｇ（含有量９８．１８％,水分０．２１％,収率９４．３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）：３９５．２（１００％）、
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）
ステップ５：中間体Ｅの調製
Figure 2020526593
 中間体Ｄ（１．２６ｋｇ,３．１９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（４９０ｇ,４．７９ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（８８３ｇ,６．３９ｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｋｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．２ｋｇ）の混合溶液に加えた。８０〜８５℃まで昇温し、一晩反応させた。反応の完了を検出した。
室温まで徐々に降温し、精製水（２６．５ｋｇ）を滴下し、２〜４ｈ撹拌し、ろ過し、ケーキを精製水（４ｋｇ）とアセトニトリル（２ｋｇ）の混合溶媒で洗浄し、ケーキを乾燥して１．４ｋｇ中間体Ｅ（収率９１％,純度：９７．８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．
ステップ６：中間体Ｆの調製
Figure 2020526593
 中間体Ｆ（６００ｇ,１．２６ｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（湿潤品）（６０ｇ）をアセトン（９Ｌ）に加え、水素で３回置換し、圧力０．３Ｍｐａに保持し、４０℃まで加熱し、４ｈ撹拌した。反応の完了を検出した。
メタノール（９Ｌ）を反応液に加え、４０℃で１〜２ｈ撹拌した。珪藻土を加えろ過し、濾液を１．５Ｌに濃縮し、アセトンを加えて濃縮し、溶媒を３回置換した（３．５Ｌアセトンを毎回使用し、１．８Ｌに濃縮した）。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．８Ｌ）を濃縮液に滴下し、室温で一晩撹拌した。ろ過し、湿潤品をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１．２Ｌ）で洗浄した。ケーキを乾燥して４９４ｇ中間体Ｆ（収率８８％,純度９６．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．
ステップ７：医薬品原薬Ｈ（即ち、化合物１）の調製
Figure 2020526593
 中間体Ｆ（１．０１ｋｇ,２．２６ｍｏｌ）をアセトニトリル（４．７３ｋｇ）と水（１．５２ｋｇ）の混合溶液に加え、０〜５℃まで降温し、３−クロロプロピオニルクロリド（３７３ｇ,２．９４ｍｏｌ）を滴加し、滴下終了後、０〜５℃で０．５ｈ撹拌し、反応の完了を検出した。
水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム：２９０ｇ,７．２４ｍｏｌ；精製水：５０５ｇ）を滴下し、反応を６５〜７５℃に加熱して２〜３ｈ撹拌した。反応の完了を検出し、２５〜３５℃まで冷却し、精製水（４０４０ｇ）を滴下した。種結晶を加え、１〜２ｈ撹拌した。精製水（６０６０ｇ）を滴下し続け、滴下終了後、５〜１０℃まで降温し、１〜２ｈ撹拌し、ろ過し、アセトニトリル（１．６ｋｇ）と精製水（４ｋｇ）の混合溶媒を使用してケーキを洗浄し、乾燥させて９００ｇ医薬品原薬Ｈ（収率７９％,純度：９７．８％）を得た。ＬＣＭＳ、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）５０１．２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．１１（ｓ,１Ｈ）,９．６７（ｄ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,１Ｈ）,８．６４（ｓ, １Ｈ）,８．５７（ｓ,１Ｈ）,８．５３（ｓ,１Ｈ）,８．３５（ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３２（ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．２４（ｄ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,１Ｈ）,７．０６（ｓ,１Ｈ）,６．８０（ｔ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,１Ｈ）,６．４１（ｄｄ,Ｊ＝１６．９,１０．１Ｈｚ,１Ｈ）,６．１８（ｄｄ,Ｊ＝１６．９,１．９Ｈｚ,１Ｈ）,５．７３（ｄｄ,Ｊ＝１０．１,１．９Ｈｚ,１Ｈ）,３．７９（ｓ,３Ｈ）,２．９１（ｔ,Ｊ＝５．７Ｈｚ,２Ｈ）,２．７５（ｓ,３Ｈ）,２．５４（ｓ,３Ｈ）,２．３４（ｔ,Ｊ＝５．８Ｈｚ,２Ｈ）,２．２１（ｓ,６Ｈ）。
医薬品原薬Ｈ（化合物１）の初期固体状態の特徴付け
特徴付け方法
１．粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
１．１実験で得られた固体サンプルの一部を、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えた粉末Ｘ線回折装置（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ）により分析した。サンプルは、２θ走査範囲が３ｏ〜４０ｏであり、ステップ幅が０．０２ｏであり、管電圧及び管電流がそれぞれ４０ＫＶ及び４０ｍＡである。サンプルをバックグラウンドゼロのＸＲＤサンプルトレイにより測定した。
２．偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
偏光顕微鏡の機器型番は、Ｎｉｋｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｅｃｌｉｐｓｅ ８０ｉである。サンプルのプロファイル画像情報は、ＤＳカメラによって収集され、コンピューターに転送され、ＮＩＳ−Ｅｌｅｍｅｎｔｓ Ｄ３．０ソフトウェアによって処理されて完了した。
３．熱重量分析（ＴＧＡ）
固体サンプルは、ＴＡ ＴＧＡ Ｑ５００を使用して熱重量分析を行った。サンプル２〜３ｍｇをバランスの取れたアルミニウム製試料皿に入れ、サンプルの質量をＴＧＡ加熱炉で自動的に計量した。サンプルを１０℃／ｍｉｎの速率で加熱した。測定中、バランスチャンバー及びサンプルチャンバーへの窒素ガス流量は、それぞれ４０ｍＬ／ｍｉｎ及び６０ｍＬ／ｍｉｎである。
４．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
固体サンプルは、ＴＡ ＤＳＣ Ｑ２００を使用して示差走査熱量測定を行い、校正用標準物質はインジウムである。サンプル２〜３ｍｇを正確に秤量してＴＡ ＤＳＣ試料皿にセットし、サンプルの正確な質量を記録した。サンプルを５０ｍＬ／ｍｉｎの窒素気流、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で加熱した。
５．１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）
塩形成スクリーニングで得られた固体サンプルは、１Ｈ ＮＭＲにより確認された。１Ｈ ＮＭＲ分析に用いられる機器は、Ｂ−ＡＣＳ １２０自動オートサンプラーを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００である。重水素化ＤＭＳＯ及び重水素化メタノールは、ＮＭＲ測定用溶媒である。
６．ＨＰＬＣ分析方法１（ＰＤＭ分析により提供）
本方法は、ＰＤＭ分析により提供され、方法ファイル番号がＭＴＨ−ＹＫ−００１−００１−ＲＤ Ｖ０１である。その方法は、医薬品原薬Ｈ及びスクリーニングにより得られた塩の溶液の安定性及び固体安定性を測定するために使用された。具体的には、以下の通りである。
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８、３．５μｍ、４．６＊１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：メタノール／アセトニトリル（１／１）
勾配条件：
Figure 2020526593
 流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
ランタイム：４０ｍｉｎ
医薬品原薬Ｈ（化合物１）は、結晶性化合物、即ち、化合物１の結晶形Ａである。ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、及びＤＶＳにより特徴付けを行った。ＰＬＭ、ＸＲＰＤ（図１１及び２）より、医薬品原薬Ｈ（化合物１）が針状結晶構造であることを確認した。図２より、医薬品原薬サンプルが約１８０℃程度で０．３％の重量損失を有し、ＤＳＣパターンにおいて１つの吸熱ピークが存在することを示し、サンプルの融解ピークであるはずであり、そのピークの開始温度が１７２．６５℃である。
ＤＶＳ測定結果（図３）より、８０％ＲＨでは、、サンプルの吸湿量が０．９３４％であることを示した。ＤＶＳ測定後、サンプルを、再びＸＲＰＤパターンによって分析し、結果が図２に示されるように、結晶形が変化しなかった。
二、化合物１の薬学的に許容される塩の結晶形の製造方法
実施例１：化合物１の安息香酸塩の結晶形ＩＶの製造方法
化合物１（７００ｇ,１．３９ｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）とアセトン（８．４Ｌ）の混合溶液に加え、６０℃まで加熱し、溶液を撹拌した。安息香酸（１７０．７ｇ,１．３９ｍｏｌ）のアセトン（１．４Ｌ）溶液を滴下し、６０℃で１ｈ撹拌し、２０〜２５℃まで降温して２ｈ撹拌した。ろ過し、ケーキをアセトン（３．４Ｌ）で洗浄し、乾燥させて化合物１の安息香酸塩７７０ｇを得た（収率８８％,純度９９．０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）＝５０１．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ）δ＝１０．０７（ｓ,１Ｈ）,９．６８（ｓ,１Ｈ）,８．６５（ｓ,１Ｈ）,８．５５（ｄ,Ｊ＝１１．６Ｈｚ,２Ｈ）,８．３５（ｄ,Ｊ＝５．１Ｈｚ,１Ｈ）,７．９６（ｄ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,２Ｈ）,７．５８（ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ）,７．４８（ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ）,７．３３（ｄ,Ｊ＝５．２Ｈｚ,１Ｈ）,７．２３（ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,１Ｈ）,７．０６（ｓ,１Ｈ）,６．８２（ｓ,１Ｈ）,６．４８（ｄｄ,Ｊ＝１６．７,１０．２Ｈｚ,１Ｈ）,６．１８（ｄ,Ｊ＝１６．８Ｈｚ,１Ｈ）,５．７１（ｄ,Ｊ＝１０．１Ｈｚ,１Ｈ）,３．８０（ｓ,３Ｈ）,２．９７（ｔ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,２Ｈ）,２．７４（ｓ,３Ｈ）, ２．５８−２．４３（ｍ,５Ｈ）,２．３０（ｓ,６Ｈ）。
前記化合物１の安息香酸塩は、化合物１の安息香酸塩の結晶形ＩＶである。
前記化合物１の安息香酸塩の結晶形ＩＶのＰＬＭ写真は、図１２に示した。
化合物１の安息香酸塩の結晶形ＩＶは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ±０．２°）：７．８６３、８．６０１、１０．１９７、１３．０５５、１３．５９１、１４．３７６、１６．５３、１７．３１４、１７．９４４及び２２．８９２に回折ピークを有する。
Figure 2020526593
 化合物１の安息香酸塩の結晶形ＩＶのＴＧＡ及びＤＳＣパターンは、図１３に示した。
一般、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（２θ）が±０．２°の範囲に誤差が生じるため、上記回折角の値は±０．２°程度の範囲内の値も含まれることを理解すべきである。従って、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの回折角が完全に一致する結晶だけでなく、回折角が±０．２°の誤差で一致する結晶も含む。
調製実施例２：化合物１の塩酸塩の結晶形Ｉの製造方法
医薬品原薬Ｈ（化合物１）２５．２８ｍｇにアセトニトリル １ｍＬを加え、６０℃で溶液を撹拌した。１５０μＬ １Ｍ塩酸−メタノール溶液を加え、しばらくの間後、反応液中では黄褐色固体が析出した。室温で３０分間撹拌し、固体をろ過した。サンプルを室温で一晩真空乾燥した。
調製実施例３：化合物１のメタンスルホン酸塩の結晶形ＩＩの製造方法
医薬品原薬Ｈ（化合物１）２５．４０ｍｇに１０００μＬの酢酸エチル／５００μＬのエタノールを加え、６０℃で溶液を撹拌した。メタンスルホン酸（１ｅｑ．）３．２５μＬを加え、しばらくの間後、固体が析出し、１ｈ加熱して反応させた後、降温し、室温で一晩撹拌し、固体をろ過し、４０℃で４ｈ真空乾燥した。
調製実施例４：化合物１のフマル酸塩の結晶形ＩＩＩの製造方法
医薬品原薬Ｈ（化合物１）２５．２７ｍｇにアセトニトリル１ｍＬを加え、６０℃で溶液を撹拌した。０．２Ｍフマル酸−メタノール溶液（１．０５ｅｑ．）２６５μＬを加え、しばらくの間後、反応液中で固体が析出した。１ｈ加熱して反応させ、室温で３０分間撹拌し続けた後、固体をろ過した。サンプルを室温で一晩真空乾燥した。
調製実施例５：化合物１のマレイン酸塩の結晶形Ｖの製造方法
医薬品原薬Ｈ ２５．２１ｍｇに酢酸エチル１ｍＬを加え、６０℃で溶液を撹拌した。０．５Ｍマレイン酸−メタノール溶液（１ｅｑ．）１００μＬを加えた後、反応液を室温で撹拌し、清澄に保持した。４時間後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５００μＬを加えた。室温で５ｍｉｎ撹拌した後、固体が析出した。１ｈ撹拌し続けた後、固体をろ過し、室温で真空乾燥した。
調製実施例６：化合物１のＬ−酒石酸塩の結晶形ＶＩの製造方法
医薬品原薬Ｈ ２５．０８ｍｇにイソプロパノール１ｍＬを加え、６０℃で溶液を撹拌した。１Ｍ酒石酸−メタノール溶液（１ｅｑ．）５０μＬを加えた後、すぐに黄色固体が析出した。室温で２．５ｈ撹拌した後、固体をろ過し、室温で真空乾燥した。
調製実施例７：化合物１のコハク酸塩の結晶形ＶＩＩの製造方法
医薬品原薬Ｈ ２５．４１ｍｇにアセトニトリル１ｍＬを加え、６０℃で溶液を撹拌した。１Ｍコハク酸−メタノール溶液（１．０５ｅｑ．）５３μＬを加え、しばらくの間後、反応液中で固体が析出した。１ｈ加熱して反応させ、室温で３０分間撹拌し続けた。固体をろ過し、４０℃で一晩真空乾燥した。
四、化合物１の薬学的に許容される塩の結晶形の関連性質
溶解度の測定
８ｍＬのバイアルに医薬品原薬Ｈ（化合物１）２００ｍｇ、メタンスルホン酸塩の結晶形ＩＩ（２３８．１ｍｇ）及び安息香酸塩の結晶形ＩＶ（２４８．８ｍｇ）を２分ずつ秤量した。次いで、ｐＨ １．２及び６．８の緩衝溶液２ｍＬをそれぞれ加え、飽和溶液を調製した。以上の調製された懸濁液をシェーカーにセットし、２５℃、２００ｒｐｍの回転速度で２時間振とうした。得られた濾液をろ過し、適当な倍数で希釈した後、ＨＰＬＣ分析を行い、さらに、異なる媒体中の各サンプルの溶解度を測定した。結果より、２種の塩はｐＨ１．２及び６．８の緩衝溶液中の溶解度が、遊離塩基によりもいずれも有意に向上されていることを示した。
Figure 2020526593
バイオアベイラビリティの測定
化合物１は、酸と塩の結晶形を形成した後、例えば、メタンスルホン酸塩及び安息香酸塩はいずれも結晶形粉末であり、その溶解度はいずれも有意に向上した。これは、活性薬物の生体内吸収に有益な効果をもたらした。例えば、安息香酸塩は、イヌへの固形製剤投与による薬物動態試験において良好な吸収及びバイオアベイラビリティを示し、しかも、その溶液投与と比較して、活性薬物の暴露量及びバイオアベイラビリティに差異がなく、具体的には、以下の通りである。
ビーグル（Ｂｅａｇｌｅ）は、用量が３ｍｇ／ｋｇの化合物１の安息香酸塩（結晶粉末固体をカプセルに充填して投与）を単回経口投与し、ピークに達する時間Ｔｍａｘが２ｈであり、Ｔ１／２が３．１３ｈであり、Ｃｍａｘが２０３．１５ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ（０−ｔ）が８５６．４１ｎｇ／ｍＬ・ｈであり、絶対的バイオアベイラビリティが５１％である。同等の用量の溶液投与と比較して、吸収及び消除は類似し、相対的バイオアベイラビリティは９８％である。
本発明の内容は、請求保護される具体的な実施形態を単に例示しているが、それらの１つ又は複数の技術案に記載の技術的特徴は任意の１つ又は複数の技術案と組み合わせることができ、それらの組み合わせた技術案が本発明の開示に具体的に記載されているように、これらの組み合わせた技術案も本出願の保護範囲内にある。

Claims (12)

  1. 粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ値が６．６２５±０．２、１０．２８９±０．２、１３．７９１±０．２、１５．２３５±０．２、１６．０１９±０．２、１６．３５３±０．２、１７．０８７±０．２、１９．５１０±０．２、１９．９９２±０．２、２１．１９４±０．２、２１．９９２±０．２、２２．７２４±０．２、２４．３３８±０．２、２４．９９７±０．２、２５．８７６±０．２及び２７．２４５±０．２である、Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン結晶形Ａ。
  2. 粉末Ｘ線回折パターンが図１に示す、請求項１に記載のＮ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン結晶形Ａ。
  3. 請求項１又は２に記載のＮ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン結晶形Ａの製造方法であって、
    （１）Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンをアセトニトリルと水の混合溶媒に懸濁させ、撹拌しながら加熱して溶解させるステップと、
    （２）ステップ（１）で得られた溶液を一晩撹拌し、室温まで冷却し、固体を析出させ、ろ過し、固体を収集するステップと、
    （３）ステップ（２）で得られた固体を真空乾燥し、Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン結晶形Ａを得るステップと、を含む製造方法。
  4. 粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ値が３．６００±０．２、７．２６２±０．２、１０．０１８±０．２、１０．９８１±０．２、１１．３１１±０．２、１８．３８１±０．２、２２．０９６±０．２、２５．８７９±０．２、２７．１１０±０．２及び２９．６２９±０．２である、Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩の結晶形Ｉ。
  5. 粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ値が４．０１５±０．２、９．９６３±０．２、１１．０３２±０．２、１２．０９９±０．２、１６．１７９±０．２、１８．３５３±０．２、１９．７６２±０．２、２０．２５０±０．２、２１．５６５±０．２、２２．５４１±０．２、２４．５０７±０．２、２９．５５４±０．２及び３３．６６６±０．２である、Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンメタンスルホン酸塩の結晶形ＩＩ。
  6. 粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ値が６．２５４±０．２、６．９４９±０．２、９．７９４±０．２、１１．５９８±０．２、１３．５６０±０．２、１４．８３７±０．２、１６．０９４±０．２、１８．９６７±０．２、１９．６７５±０．２、２０．８５５±０．２、２２．３４３±０．２、２３．７２８±０．２及び２５．９５０±０．２である、Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンフマル酸塩の結晶形ＩＩＩ。
  7. 粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ値が７．９９４±０．２、８．６９６±０．２、１０．３０７±０．２、１４．４７１±０．２、１６．６３９±０．２、１７．３７７±０．２、１７．９６７±０．２、１９．７２３±０．２、２０．５２９±０．２、２２．９３３±０．２和２３．３８３±０．２である、Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン安息香酸塩の結晶形ＩＶ。
  8. 粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ値が５．４３５±０．２、７．９６６±０．２、８．５７４±０．２、１０．３０４±０．２、１２．９９０±０．２、１３．５８７±０．２、１３．８１７±０．２、１４．３８３±０．２、１４．８０６±０．２、１５．９４７±０．２、１６．６５４±０．２、１７．２３６±０．２、１７．９１４±０．２、１９．０２４±０．２、１９．９２２±０．２、２０．７００±０．２、２３．２５２±０．２、２６．１１３±０．２及び２７．０５２±０．２である、Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンマレイン酸塩の結晶形Ｖ。
  9. 粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ値が８．５７６±０．２、１３．３８６±０．２、１４．３３０±０．２、１４．７６８±０．２、１６．７０２±０．２、１７．２５６±０．２、１７．６５２±０．２、１９．１０４±０．２、２０．００４±０．２、２０．６１０±０．２、２１．２４５±０．２、２２．４３７±０．２、２２．８１３±０．２、２３．７２２±０．２、１９．９２２±０．２及び２８．３０９±０．２である、Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンＬ−酒石酸塩の結晶形ＶＩ。
  10. 粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ値が６．９０５±０．２、９．３２８±０．２、９．７８６±０．２、１２．０８４±０．２、１２．７３２±０．２、１４．６８４±０．２、１５．６１０±０．２、１６．６７５±０．２、１７．６７０±０．２、２０．０８３±０．２、２０．７６１±０．２、２２．１１１±０．２、２３．５４５±０．２、２４．５６０±０．２、２５．９５０±０．２、２８．１９１±０．２及び２９．６４７±０．２である、Ｎ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンコハク酸塩の結晶形ＶＩＩ。
  11. 請求項１又は２に記載のＮ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン結晶形Ａ又は請求項４〜１０のいずれか１項に記載のＮ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの薬学的に許容される塩の結晶形を治療的有効量で含む医薬組成物において、さらに、１種又は複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  12. 請求項１又は２に記載のＮ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン結晶形Ａ又は請求項４〜１０のいずれか１項に記載のＮ−（２−メトキシ−４−（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エチレンジアミン−１−イル）−５−アクリルアミドフェニル）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンの薬学的に許容される塩の結晶形の、上皮成長因子受容体関連疾患又は症状を予防又は治療するための医薬品の調製における用途。
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