CN106279160A - N‑苯基‑2‑氨基嘧啶类化合物制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的N‑苯基‑2‑氨基嘧啶类化合物以及包含所述化合物的药物组合物，其用于治疗与细胞表皮生长因子受体(EGFR)相关疾病或病症，例如用于治疗或改善异常细胞增殖性病症，例如癌症。

Description

N-苯基-2-氨基嘧啶类化合物制备方法和用途
技术领域
本发明涉及新的N-苯基-2-氨基嘧啶类化合物和它们的可药用盐，涉及包含此类化合物和盐的药物组合物，以及涉及其用途。本发明的化合物和盐抑制细胞表皮生长因子受体(EGFR)，特别是其突变体，该新型EGFR抑制剂能有效地抑制某些突变形式的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、delE746_A750突变体、Exonl9缺失激活突变体和T790M耐药突变体)，从而用于治疗由这些突变或其它因素引起的多种疾病和病症，例如，用于治疗或改善异常细胞增殖性病症，例如癌症。
背景技术
癌症是仅次于由心血管疾病导致死亡主要疾病。据世界卫生组织发布的数据显示，2012年全球新增癌症患者1,400万人，癌症相关死亡820万人。而中国医学科学院肿瘤医院和国家癌症中心的研究人员2016年的统计表明，在中国，2015年新增429.2万癌症患者，因癌症而死亡的人数也达281.4万。随着生活方式的变化、人口老龄化以及环境改变等因素的增加，癌症的发生率和死亡率都将加速上升。预计在今后二十年里，全球年癌症新发生病例将增长70％，达到2,500万左右。因此，癌症的预防和治疗面临严峻的挑战。
据统计，全球范围内位居发病率前三位的癌症在男性中分别是肺癌、前列腺癌和直肠癌；在女性中分别是乳腺癌、结肠癌和肺癌。男性和女性患者加在一起，肺癌成为了第一大癌症，也是致死率最高的癌症，其中，在临床上，非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC)约占肺癌患病总数的85％。由于其早期缺乏明显症状，大多患者就诊时疾病已发展为中晚期，因而丧失了良好的治疗时机。根据美国癌症协会的统计数据，每年大约新增20万例NSCLC患者中，约65％以上确诊时已属于III或IV期。除部分III期NSCLC可经诱导治疗手术切除外，大部分病人只能采用化疗。而化疗药物的毒副作用大，给患者带来极大痛苦。因此，寻找高效的靶向治疗各种癌症的药物成为广大患者，特别是晚期患者最急迫的需求。
表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。它与表皮生长因子(EGF)的结合导致其发生同源性二聚，或与另一个家庭成员(如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)或erbB4(HER4))发生异源性二聚。erbB受体的同源性二聚化和/或异源性二聚化导致细胞内域关键酪氨酸残基的磷酸化，进而调控参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路。机体对erbB家族信号传导控制的异常就会促进细胞的扩散、入侵、转移、血管生成和肿瘤细胞的生成。该类酪氨酸激酶信号传导机制已在许多人类癌症(包括肺，头部和颈部和胸部等)中得到了描述。因此，erbB受体家族是抗癌药物的有效靶点。其中以EGFR为靶点的一些药物已经上市，包括吉非替尼(Gifitinib，IRESSATM)、厄洛替尼(Erlotinib，TARCEVATM)、拉帕替尼(TYKERBTM)、埃克替尼(Icotinib，凯美纳)等。文献《New EnglandJournal of Medicine》(2008)第358卷，1160-74，和Biochemical and BiophysicalResearch Communications(2004)第319卷，1-11中提供了对erbB受体信号传导及其参与肿瘤发生的详细论述。
在2004年，有关文献(Science(2004)第304卷，1497-500 and New EnglandJournal of Medicine(2004)第350卷，2129-39)报道了非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体激活突变对吉非替尼治疗的反应。最常见的表皮生长因子受体激活突变(L858R和delE746_A750)导致相对于其野生型(WT)受体而言，对酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力的增强，以及对ATP亲和力的下降，从而使前述小分子酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)能有效地抑制肺癌细胞生长。但是在另一方面，长期使用小分子酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)导致部分病人产生了对吉非替尼和厄洛替尼治疗的耐药性。研究表明，例如看门残基T790M的突变，据报道在50％的临床耐药性患者中检测的到。该突变降低了吉非替尼或厄洛替尼与EGFR的结合力，不仅如此，还将与ATP亲和力水平改变到了与野生型(WT)表皮生长因子受体的同一水平。
鉴于这种突变在靶向EGFR的现有疗法的抗药性中的严重后果，即这类突变病人又重新回到了无药物治疗的年代，因此，发明一类可以抑制包含看门基因T\M突变的，新型的EGFR抑制剂药物治疗相关癌症变得十分迫切。
相对于激活突变体形式的EGFR(如L858R EGFR突变体，或 delE746_A750突变体或Exonl9缺失EGFR)和/或耐药突变形式的EGFR(如T790M EGFR突变体)，新型抑制剂表现出对野生型EGFR的选择性是必要的，因为对野生型EGFR的抑制将会带来毒副作用。为了进一步高效克服T790M突变引起的相关的耐药性，一类新型不可逆的ATP竞争性抑制剂(如PF00299804，CI-1033，HKI-272，AZD9291等)已经进入临床研究阶段或者已经被批准上市。不可逆抑制剂含有一个迈克尔加成的受体，能够与一个处于结合部位的保守氨基酸(Cys797)的巯基(-SH)产生共价键偶联。这种抑制剂和EGFR之间通过不可逆的共价键结合，通常比可逆性抑制剂和EGFR之间的结合能力强(Journal of Medicinal Chemistry，2009，52，1231-1236)。此类抑制剂展现出活性高、选择性强的特征。
尽管如此，上述所列的不可逆抑制剂的临床实验结果表明这些抑制剂仍然有一定的局限性，例如由于脱靶效应或选择性依然不佳导致的副作用，以及药代性能欠缺、体内代谢产物药理毒理表征不明等。所以，开发出新型的、高效和安全的不可逆EGFR抑制剂具有重大的临床意义和应用前景。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种新型高活性EGFR抑制剂N-苯基-2-氨基嘧啶类化合物和它们的可药用盐，以及包含此类化合物和盐的药物组合物。此类新型的EGFR抑制剂可以通过阻断激活突变型EGFR的磷酸化过程，抑制肿瘤细胞的生长、增殖和分化，从而可以开发成为新型的抗肿瘤药物。
本发明包括如下式(I)的化合物和它们的可药用盐、包含这种化合物及其盐的药物组合物以及使用这些化合物及其盐以及药物组合物作为EGFR抑制剂的方法和用途。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)所示的化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物，和包含其的药物组合物：
其中R1、R2、R3和R4分别为所指定的各种独立的有机分子基团或有机分子片段，且可以独立地进行任意组合从而形成一系列结构新颖的活性化合物；
其中：
R1选自下述5元并6元氮杂稠环：
R2选自：
R3选自-N(R6)-C1-6烷基-NR6R6；
R6独立地为H、C1-6烷基，或两个R6基团之间或任何一个R6基团与它们所连接的碳原子形成3-12元单环体系，优选形成4-6元单环体系，所述单环体系中还可任选的包含O、N、S等杂原子；
在一个优选的实施方案中，R3选自：
R4选自任选取代的烷氧基，优选为C1～C8烷氧基或C1～C4烷氧基，更优选为-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3和环丙烷氧基(-Oc-Pr)；
R5选自烷基、烷氧基和卤素，其中所述烷基优选为C1～C8烷基，更优选为C1～C4烷基，最优选为甲基或乙基；所述烷氧基优选为C1～C8烷氧基，更优选为C1～C4烷氧基，最优选为甲氧基或乙氧基；所述卤素优选为-Cl、-F或-Br。
在另一些实施方案中，通过向有患病风险或已患病的对象施用式(I)化合物或包含其的药物组合物，提供用于预防与EGFR活性相关疾病或病症、减少其进展的方法、治疗或者使之消退的方法。在某些实施方案中，所述疾病或病症选自异常细胞增殖性病症，例如癌症。本发明所公开的化合物能通过抑制在癌细胞中起关键作用的激酶-EGFR酪氨酸激酶，来抑制肿瘤细胞的增长，从而达到治疗癌症的作用。在另一个实施方案中，式(I)化合物或其药物组合物用于治疗非小细胞肺癌。
在另一个实施方案中，提供式(I)的任一化合物或包含其的药物组合物在制备用于任何上述用途的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供用于任何上述用途的式(I)的任一化合物或包含其的药物组合物。
术语定义
本文中使用的术语“烷基”包含1～20、2～20、3～20、4～20、5～20、6～20、7～20或8～20个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明所用烷基包含1～10、2～10、3～10、4～10、5～10、6～10、7～10或8～10个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明所用烷基包含1～8、2～8、3～8、4～8、5～8、6～20或7～8个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明所用烷基包含1～6、2～6、3～6、4～6或5～6个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明所用烷基包含1～4、2～4或3～4个碳原子。示例性的脂肪族基团因此包括(但不限于)例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，其还可带有一个或更多个取代基。
本文中使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的饱和(即，O-烷基)基团。在某些实施方案中，所述烷基包含1～20、2～20、3～20、4～20、5～20、6～20、7～20或8～20个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，所述烷基基团包含1～10、2～10、3～10、4～10、5～10、6～10、7～10或8～10个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，本发明所用烷基、烯基和炔基包含1～8、2～8、3～8、4～8、5～8、6～20或7～8个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，所述烷基包含1～6、2～6、3～6、4～6或5～6个脂肪族碳原子。在其他一些实施方案中，所述烷基包含1～4、2～4或3～4个脂肪族碳原子。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
本文中使用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文中使用的术语“可药用盐”是指这样的盐，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和较低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐，如下概述。例如，游离碱功能可以与合适的酸反应。此外，当本发明的化合物带有酸性部分，其合适的可药用盐可包括金属盐， 例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)；和碱土金属盐(如钙盐或镁盐)。可药用的无毒酸加成盐的示例是氢基与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用现有技术中的其他方法如离子交换形成的盐。其他可药用盐包括己二酸盐、海藻酸钠、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、hernisulfate、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。其他可药用盐包括(适当时)无毒铵盐、季铵盐和用反离子形成的胺阳离子，例如，卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
此外，本文中使用的术语“前药”是指本发明化合物的那些前药，在合理的医学判断范围内，其适用于接触人和更低等动物的组织，而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，称得上合理的受益/风险比并且对其预期用途有效。术语“前药”是指在体内迅速经转化产生上述式的母体化合物的化合物，例如通过在体内代谢，或本发明化合物的N-去甲基化。
发明详述
本文中体现的选择性EGFR拮抗剂可用于多种病症和疾病，例如治疗各种与EGFR活性相关的病症，例如癌症(如非小细胞肺癌)。
1)本发明化合物一般说明
本发明包括如下式(I)的化合物、使用所述化合物作为EGFR拮抗剂治疗相关疾病的方法、以及包含所述化合物及其盐的药物组合物。
在特定的实施方案中，本发明的化合物包括如下定义的通式(I)的化合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物：
其中：
R1选自如下所示的5元并6元氮杂稠环：
R2选自：
R3选自-N(R6)-C1-6烷基-NR6R6；
R6独立地为H、C1-6烷基，或两个R6基团之间或任何一个R6基团与 它们所连接的碳原子形成3-12元单环体系，优选形成4-6元单环体系，所述单环体系中还可任选的包含O、N、S等杂原子；
在一个优选的实施方案中，R3选自：
R4选自任选取代的烷氧基，优选为C1～C8烷氧基或C1～C4烷氧基，更优选为-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3和环丙烷氧基(-Oc-Pr)；
R5选自烷基、烷氧基和卤素，所述烷基优选为C1～C8烷基，更优选为C1～C4烷基，最优选为甲基或乙基；所述烷氧基优选为C1～C8烷氧基，更优选为C1～C4烷氧基，最优选为甲氧基或乙氧基；所述卤素优选为-Cl、-F或-Br。
在某些实施方案中，R1是在某些实施方案中，R1是 在某些实施方案中，R1是在某些实施方案中，R1是
在某些实施方案中，R2是在某些实施方案中，R2是 在某些实施方案中，R2是在某些实施方案中，R2是
在某些实施方案中，R3是在某些实施方案中，R3是 在某些实施方案中，R3是在某些实施方案中，R3是 在某些实施方案中，R3是在某些实施方案中，R3是
在某些实施方案中，R4是-OCH3。
在某些实施方案中，R5是-CH3。在某些实施方案中，R5是-OCH3。在某些实施方案中，R5是-Cl。
在另一些实施方案中，本发明式(I)化合物的非限制性示例包括下述化合物：
一些前述化合物可以包括一个或更多个非对称中心，化合物含有双键 或环状链的能以顺式或反式的形式存在，化合物带有比如羰基或肟基或芳香基，互变异构能够发生，因此一个化合物可能以多种异构的形态存在。因此可以以各种异构体(例如，立体异构体和/或非对映异构体)形式存在。因此，本发明的化合物及其药物组合物可以是个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式。在某些实施方案中，本发明的化合物是对映体纯的(enantiopure)化合物。在另一些实施方案中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
本发明也保护在本专利中化合物被同位素标记的分子。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：11C，13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素： 13N和15N；氧同位素：15O，17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是氘3H和碳13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
2)药物组合物
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
因此，本发明的另一方面，提供药物组合物，其包括任意一种或更多种本文中描述的化合物(或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物)以及任选地包括可药用载体。在某些实施方案中，这些组合物任选地还包括一种或更多种其他治疗药物。作为替代地，本发明的化合物可联合一种或更多种其他治疗药物向有此需求的患者施用。还要理解的是，本发明的某些化合物可以以游离的形式，或适当时，以其可药用盐的形式存在以用于治疗。
如上所述，本发明的药物组合物还包括可药用载体，在本文中，所述载体包括任何和所有溶剂、稀释剂、或其他液体载体、分散或悬浮辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其调整为所需的特定剂量形式。Remington’sPharmaceutical Sciences， Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了各种用于配制药物组合物的载体，以及用于其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，例如通过产生任何不期望的生物作用或者和药物组合物的任何其他成分以有害的方式相互作用，否则其用途预计属于本发明范围内。可以作为可药用载体的材料的一些示例包括但不限于糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石粉；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油；红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇类例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲试剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液(Ringer’s solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒可相容的润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据配制者的判断，组合物中还可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明中所描述的给药途径。包括但不限于：口服、舌下含复、皮下注射、静脉注射、滴鼻、表面涂抹、皮渗透、腹腔内给药、肌肉注射、肺部给药等。药物剂型包括固体、半固体、液体和气雾剂的形式，比如，颗粒片状、胶囊、粉末、液体、悬浮液、栓剂和悬浮液剂等。药物也可以缓释的方式例如通过长效注射剂、渗透泵、药丸、贴剂等方式给药。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型还可包含现有技术中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、落花生(花生)、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻的油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物也可包括辅药(adjuvant)，例如润湿剂、乳化和混悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如，根据现有技术可以使用适当的分散或润湿剂和混悬剂配制无菌可注射水性或油性混悬液。所述无菌可注射制剂也可是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如，1，3-丁二醇中的溶液。可接受的载体和溶剂之中可用的是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油常规用作溶剂或混悬 基质。出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸用于注射物的制备。
可注射制剂可以是无菌的，例如，通过穿过细菌-阻留过滤器进行过滤，或通过使用前以无菌固体组合物的形式加入杀菌剂，其可以溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
用于直肠或阴道施用的组合物优选栓剂，可以通过将本发明化合物和合适的非刺激性赋形剂或载体(例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，其在环境温度下是固体，在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物和至少一种惰性可药用赋形剂或载体相混合，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐/酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液迟延剂(solution retarding agent)，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵盐化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁，固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于软和硬填充明胶胶囊，其使用这样的赋形剂，例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。可将片剂、糖衣剂(dragee)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型制备成具有包衣和壳层(shell)(例如肠溶衣以及药物制剂领域公知的其他包衣)。其可任选包含遮光剂(opacifying agent)，还可以是只或优选在肠道中的某些部分释放，任选地以延迟的方式释放所述活性成分的组合物。可用的包埋组合物的示例包括高分子物质和蜡。相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于软和硬填充明胶胶囊，其使用这样的赋形剂，例如乳糖和高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是具有同一种或更多种上述赋形剂的微囊包裹的形式。可将片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型制备成具有包 衣和壳层(例如，肠溶衣、控释包衣以及制药制剂领域公知的其他包衣)。在这样的固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如，蔗糖、乳糖和淀粉)混合。这种剂型还可包括例如(在常规的做法中)除惰性稀释剂之外的其他物质，例如片剂润滑剂和其他压片辅助剂(例如，硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包括缓冲剂。他们可任选包含遮光剂，还可以是只或优选在肠道中的某些部分释放，任选地以延迟的方式释放所述活性成分的组合物。可用的包埋组合物的示例包括高分子物质和蜡。
当被给药时，化合物或者单独或者与一些常用的药物辅助剂混合一起。这些常用辅料成分，例如可以是甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等。如果需要，药物也可含有少量的非毒性辅助剂，如湿润剂、乳化剂、增溶剂、酸碱缓冲剂等。一般来说，取决于给药的途径，药物含有0.005％到95％(重量百分比)活性化合物。在某些情况下，为0.5％到50％。当药以药丸或药片的形式服用时，该药的组成含有活性成分，稀释剂比如乳糖或蔗糖磷酸钙等，润滑剂比如硬脂酸镁，黏糊剂比如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。其它的固体制剂形式还包括包在明胶胶囊里的粉末，溶液或悬浮液。
液体药组成为通过溶解或分散活性分子和至少一种药用辅助剂在诸如水、生理盐水、水溶性糊精、甘油、二醇、乙醇等的载体中。注射药剂在注射前可用常规方法制成溶液、乳化液或悬浮液。液体药物组成的化合物的含量取决于具体情况，化合物的活性和给药对象的需求。但是活性成分的重量百分比一般为0.01％到10％，某些情况下为0.2％到2％。
在可接受的的给药途径下，化合物的给药量必须达到治疗效。而实际的给药量则与很多因素有关。诸如疾病的程度、年龄、相对健康状况、药物分子的活性、给药的途径和剂型等。药可给一天一次或多次。本专利中化合物的每天有效给药量在0.01到200毫克每公斤身体重量。因此，对于一个70公斤的人来说，每天的给药量在7-3500毫克之间。
还要理解的是，可以配制本发明的化合物和药物组合物，并用于联合治疗，即化合物和药物组合物可以与同一种或更多种其他期望的疗法或医疗程序同时、在先或随后配制或施用。以组合方案采用的具体治疗组合(疗法或程序)将考虑到所需的疗法和/或程序的相容性，以及要达到的理想治 疗作用。
治疗性药盒
在另一些实施方案中，本发明涉及为方便和有效进行根据本发明的方法的药盒。一般来说，药包(pharmaceutical pack)或药盒包括一个或更多个装有一种或更多种本发明药物组合物成分的容器。所述药盒尤其适用于固体口服形式(例如，片剂或胶囊剂)。所述药盒优选包括许多单位剂量，以及还可包括按照其预期用途的顺序列出剂量的卡片。如果需要，可以提供记忆帮助，例如，以数字、字母或其他标记或日历插页的形式指定治疗计划中施用剂量的日子。
等同方案
如下代表性示例意图帮助说明本发明，不意图也不应当解释为限制本发明的范围。事实上，从本文献的全部内容(包括以下的实施例和本文中引用的科学和专利文件的参考文献)出发，对于本领域专业人员来说，除了本文中所示和描述的之外，本发明的多种修改及其很多其他实施方案会变得更明显。还应当理解的是，那些引用的参考文献的内容通过引用并入本文，以帮助说明现有技术的状态。
如下实施例包含重要附加信息，可以以其各种实施方案及其等价形式适用于实施本发明的范例和指导。
具体实施方式
还可进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，其中所述实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。
合成方法一般描述：
实施者具有完备的小分子化学文献可以利用，结合本文中包含的信息， 用于指导合成策略、保护基团和其他用于合成本发明化合物的材料和方法。
本文中引用的各种文献提供如下有用的背景信息：制备与本文中描述的本发明化合物相似的化合物或相关的中间体，以及关于这种可能的目标化合物的制剂、用途和施用信息。
此外，将实施者引向本文件提供的关于各种示例性化合物及其中间体的具体指导和实施例。
还可进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，其中所述实施例说明了一些制备或使用所述化合物的过程。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。
根据本发明，任何可获得的技术可用于制造或制备本发明化合物或包括所述化合物的组合物。例如，可使用各种溶液相合成方法，例如如下详述的那些。作为替代或补充，本发明化合物可使用任何本领域公知的多种组合技术、平行合成和/或固相合成方法。
如下所述，要理解的是，根据本文中描述的方法可以合成多种本发明化合物。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可从商业供应商获得，或通过本领域技术人员公知的各种方法制备。这些方案仅说明可以合成本发明化合物的一些方法，根据本公开内容，本领域普通技术人员可以进行并将提出这些方案的各种修改。
可使用常规技术分离和纯化本发明起始材料、中间体和化合物，所述技术包括过滤、蒸馏、结晶、色谱等。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
一般反应过程：
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的合成步骤来完成合成的。我们给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度，时间，溶剂，压力，反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必 要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已为合成工艺广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机合成中的保护基团》(第3版，Wiley，New York，1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
所有反应中用到的起始反应物一般是已知的化合物或能依照文献报道的方法可制备的。例如，从供应商购买或者依据文献步骤制备得到。
本专利中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应温度在摄氏-78度至摄氏200度之间。除非在反应实例中做出说明，反应时间和条件为，例如，一个大气压下，摄氏-78℃至摄氏110℃之间，大约1到24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。
溶剂，有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，诸如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。
在实例中，化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本专利描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。
实施例
以下的实例在于更全面地描述上述发明的制作和使用方式。显然这些实例绝不仅仅限于本发明的范围，而只是起展示目的。在以下合成路线及后续实例中所给出的缩写定义如下：
μL＝微升；
μM＝微摩尔；
NMR＝核磁共振；
Boc＝叔丁氧基羰基
br＝宽峰
d＝双峰
δ＝化学位移
℃＝摄氏
dd＝双双峰
DMF＝氮，氮二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DCM＝二氯甲烷
HPLC＝高效液相
Hz＝赫兹
IC50＝抑制50％活性的浓度
GI50＝抑制50％增长的浓度
J＝偶合常数(Hz)
m＝多重峰
M+H+＝母体化合物质量+一质子
mg＝毫克
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
MS＝质谱
nM＝纳摩尔
ppm＝每百万分
s＝单峰
t＝三重峰
TFA＝三氟乙酸
(一)合成实施例
本发明化合物的合成可以按照如下反应方案及其描述中所示制备本发明的式(I)化合物。
方案1
采用上述方案1中所示的方法制备本发明的化合物1、化合物2、化合物3和化合物4(其结构式如下所示)。
化合物1的制备
第一步：2-(1-氨基乙基)吡啶的制备
将2-乙酰基吡啶(5g，41.2mmol)和盐酸羟胺(3.44g，49.5mmol)在室温下溶于甲醇(100mL)中，搅拌下加入碳酸钾(17g，124mmol)。反应混合物室温搅拌4小时后，滤除固体，向滤液中依次加入锌粉(13.5g，206mmol)和氯化铵(11g，206mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。滤除固体，减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品中加入氢氧化钠水溶液，调pH～13，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到2-(1-氨基乙基)吡啶(4.5g，收率90％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)123.1。
第二步：N-(1-(吡啶-2-基)乙基)甲酰胺的制备
在0℃将2-(1-氨基乙基)吡啶(5g，41mmol)分批加入甲酸(50mL)中。加毕后，反应混合液加热到100℃过夜。反应混合物冷却至室温，减压旋 蒸除去有机溶剂。所得粗品中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调pH 7～8，水相用二氯甲烷/异丙醇(85∶15)萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到N-(1-(吡啶-2-基)乙基)甲酰胺(6g，收率97％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)151.0。
第三步：1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
在室温下，将N-(1-(吡啶-2-基)乙基)甲酰胺(5.67g，37.8mmol)溶于无水甲苯(40mL)中，在氮气保护下滴下三氯氧磷(10.4mL)。滴毕后，反应混合液加热到100℃过夜。反应混合物冷却至室温，减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调pH7～8，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗，干燥旋蒸得到1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(4.36g，收率87％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)133.0。
第四步：1-甲基-3-溴咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
在0℃，将1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(4.26g，32mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(5.74g，32mmol)。加毕后，反应液在0℃下搅拌10分钟。水(100mL)加入到反应体系中，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝0～30％)后得到1-甲基-3-溴咪唑并[1，5-a]吡啶(4.15g，收率61％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)211.1，213.1。
第五步：1-甲基-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
在0℃，将1-甲基-3-溴咪唑并[1，5-a]吡啶(3g，14.2mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，在氮气保护下，滴加甲基溴化镁(7.1mL，21.3mmol)。滴毕后，反应混合液在室温下搅拌2个小时。依次向反应体系中加入2，4-二氯嘧啶(3.18g，21.3mmol)的四氢呋喃溶液和四三苯基膦钯(822mg，0.7mmol)。反应混合液加热到70℃反应2小时。反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL×3)和水萃取分液，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得到粗产品，然后用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/(石油醚：二氯甲烷＝3∶1)＝0～50％)得到1-甲基-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶(1.46g，收率42％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)245.0。
第六步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
室温下，将1-甲基-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶(1g，4.1mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(760mg，4.1mmol)和对甲苯磺酸(777mg，4.9 mmol)加入到2-戊醇(25mL)中。反应混合物加热到100℃反应1.5小时。反应冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，抽滤得到析出的固体。水相用二氯甲烷萃取(40mL×2).合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得到粗产品。合并所有固体后用(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)打浆再过滤得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(1.15g，收率71％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)395.1。
第七步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(500mg，1.27mmol)，N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺(136mg，1.33mmol)和二异丙基乙基胺(0.55mL，3.17mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中。反应混合物在微波反应器中加热至140℃反应1小时。待反应冷却至室温后，减压旋蒸除去有机溶剂得到粗产品。用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝0～10％)得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(400mg，收率66％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)477.1。
第八步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(323mg，0.68mmol)溶于乙醇(10mL)和水(2.5mL)中。依次加入铁粉(190mg，3.4mmol)和氯化铵(363mg，6.8mmol)。在氮气保护下，反应混合物加热到70℃过夜。待反应冷却至室温后，滤除固体。减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有机相依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)清洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(278mg，收率92％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)447.2。
第九步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-丙烯酰胺苯基)-4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备(化合物1)
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(50mg，0.11mmol)，丙烯酸(16mg，0.22mmol)，丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(214mg，0.34mmol)和三乙胺(68mg，0.67mmol)溶于无水二氯甲烷中。将混合物加热至40℃反应1小时后直到LC-MS检测到无反应物残留，取饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到反应体系中，分液后水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到粗品。经HPLC分离纯化得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-丙烯酰胺苯基)-4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物1)(15mg，收率27.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)501.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，9.81(d，J＝7.3Hz，1H)，9.37(s，1H)，8.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.64(d，J＝5.3Hz，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.82(dd，J＝8-7，6.3Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.64(t，J＝6.8Hz，1H)，6.52-6.43(m，1H)，6.38-6.32(m，1H)，5.68(dd，J＝10.0，1.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.00(s，2H)，2.71(s，3H)，2.58(s，3H)，2.53(t，2H)，2.40(s，6H)。
化合物2的制备
将上述化合物1制备方法的第九步中所用的丙烯酸替换为(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸，经上述同样的方法即可制得E-4-(二甲基氨基)-N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-烯酰胺(化合物2)(23mg，收率37.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)558.6。1HNM二R(400MHz，CDCl3)δ9.86-9.78(m，2H)，9.36(s，1H)，8.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63(d，J＝5.3Hz，1H)，7.46(d，J＝9.1Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.88(dd，J＝9.0，6.3Hz，1H)，6.82(d，J＝6.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.65(t，J＝6.7Hz，1H)，6.35(d，J＝15.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.19(d，J＝5.9Hz，2H)，3.00(t，J＝5.5Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.58(s，3H)，2.54(s，2H)，2.41(s，6H)，2.33(s，6H)。
化合物3的制备
将上述化合物1制备方法的第九步中所用的丙烯酸替换为4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸，经上述同样的方法即可制得4-(二甲基氨基)-N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-炔酰胺(化合物3)(17mg，收率27.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)556.7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.46(s，1H)，9.80(d，J＝7.2Hz，1H)，9.20(s，1H)，8.44(d，J＝5.3Hz，1H)，7.64(d，J＝5.3Hz，1H)，7.48(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.87-6.83(m， 1H)，6.80(s，1H)，6.76(t，J＝6.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.45(s，2H)，2.99(s，1H)，2.73(s，3H)，2.58(s，3H)，2.38(m，14H)。
化合物4的制备
将上述化合物1制备方法的第九步中所用的丙烯酸替换为丁-2-炔酸，经上述同样的方法即可制得N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-炔酰胺(化合物4)(26mg，收率46.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)513.7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.51(br，1H)，9.79(d，J＝7.3Hz，1H)，9.18(s，1H)，8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，7.63(d，J＝5.3Hz，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.86(dd，J＝8.5，6.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.74(dd，J＝10.0，3.7Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.97(t，2H)，2.73(s，3H)，2.58(s，3H)，2.47(t，2H)，2.41(s，3H)，2.01(s，3H)。
方案2
采用上述方案2中所示的方法制备本发明的化合物5、化合物6、化合物7和化合物8(其结构式如下所示)。
化合物5的制备
第一步：3-甲基-2-氨甲基吡啶的制备
将3-甲基-2-氰基吡啶(10g，84.6mmol)在室温下溶于乙醇(200mL)中，雷尼镍(4g)加入到反应底物中，然后在室温下在氢气环境中氢化搅拌过夜。待反应完毕，滤除固体，减压旋蒸除去有机溶剂得到3-甲基-2-氨甲基吡啶(9.7g，收率94％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)123.2。
第二步：N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺(HDBA0997-13-1)的制备
在0℃，将3-甲基-2-氨甲基吡啶(5g，41mmol)分批加入甲酸(50mL)中。加毕后，反应混合液加热到100℃过夜。待反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，减压旋蒸除去有机溶剂。向所得粗品中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调pH 7～8，水相用二氯甲烷/异丙醇(85：15)萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到N-((3-甲基吡 啶-2-基)甲基)甲酰胺(5.4g，收率88％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)151.1。
第三步：8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
在室温下，将N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺(5.4g，36mmol)溶于无水甲苯(40mL)中，在氮气保护下滴下三氯氧磷(9.9mL)。滴毕后，反应混合液加热到100℃过夜。待反应完毕后将反应混合物冷却至室温，减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调pH 7～8，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(3.85g，收率81％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)132.9。
第四步：3-溴-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
在0℃，将8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(2.98g，22.6mmol)溶于乙腈(40mL)中，分批加入溴化氰。加毕后，反应混合液在室温下搅拌1个小时。待反应完毕后将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应体系中，水相用二氯甲烷(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得到粗产品。然后用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)得到3-溴-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(3.35g，收率70％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)210.8，212.8。
第五步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
在0℃，将3-溴-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(2.71g，12.8mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，在氮气保护下，滴加甲基溴化镁(6.4mL，19.3mmol)。滴毕后，反应混合液在室温下搅拌1小时，经检测无起始物剩余后，依次向反应体系中加入2，4-二氯嘧啶(2.87g，19.3mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)和四三苯基膦钯(742mg，0.64mmol)。反应混合液加热到70℃反应1小时。反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL×3)和水分液萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得到粗产品。然后用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/(石油醚/二氯甲烷＝3∶1)＝0～50％)得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(2.7g，收率86％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)244.9，246.9。
第六步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
室温下，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(1g，4.1mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(760mg，4.1mmol)和对甲苯磺酸(933mg，4.9mmol)加入到2-戊醇(25mL)中并加热到100℃反应1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，抽滤析出固体。水相用二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并的有机相用饱和食盐水(100mL) 洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得到粗产品。合并固体用(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)打浆得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(1.34g，收率83％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)395.2。
第七步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(1g，2.54mmol)，N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺(285mg，2.79mmol)和二异丙基乙基胺(1.09mL，6.35mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中。反应混合物在微波反应器中加热至140℃反应1小时后，减压旋蒸除去有机溶剂得到粗产品。用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝0～10％)得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(700mg，收率58％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)477.1。
第八步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(700mg，1.47mmol)溶于乙醇(20mL)和水(5mL)中。依次加入铁粉(412mg，7.35mmol)和氯化铵(787mg，14.7mmol)。在氮气保护下，反应混合物加热到70℃过夜。待反应冷却至室温后，滤除固体。减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品有二氯甲烷(30mL×3)和饱和碳酸氢钠水溶液分液萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(600mg，收率75％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)447.1。
第九步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-丙烯酰胺苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备(化合物5)
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.22mmol)，丙烯酸(32mg，0.44mmol)，丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯)(428mg，0.67mmol)和三乙胺(136mg，1.34mmol)溶于无水二氯甲烷中。将反应混合物加热至40℃反应1小时后至LC-MS检测无反应物剩余后，将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到反应体系中，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到粗品。经HPLC分离纯化得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-丙烯酰胺苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物5)(28mg，收率25.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)501.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，9.76(d，J＝7.0Hz，1H)，9.37(s，1H)，8.49(d，J＝5.3Hz，1H)，7.67(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.41(s，1H)，6.81(s，1H)，6.67(s，1H)， 6.63(d，J＝6.9Hz，1H)，6.36(d，J＝3.4Hz，2H)，5.67(dd，J＝7.8，4.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.98-2.91(t，2H)，2.72(s，3H)，2.49(s，2H)，2.44-2.38(t，2H)，2.33(s，6H)。
化合物6的制备
将上述化合物5制备方法的第九步中所用的丙烯酸替换为(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸，经上述同样的方法即可制得制得E-4-(二甲基氨基)-N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-烯酰胺(化合物6)(18mg，收率8.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)558.6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(br，1H)，9.76(d，J＝6.9Hz，1H)，9.37(s，1H)，8.49(d，J＝5.3Hz，1H)，7.67(d，J＝5.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.40(s，1H)，6.89(dt，J＝15.1，6.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.68-6.61(m，2H)，6.30(d，J＝15.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.16(d，J＝6.0Hz，2H)，2.97(t，2H)，2.71(s，3H)，2.51-2.46(m，5H)，2.38(s，6H)，2.31(s，6H)。
化合物7的制备
将上述化合物5制备方法的第九步中所用的丙烯酸替换为4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸，经上述同样的方法可制得制得4-(二甲基氨基)-M(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-炔酰胺(化合物7)(20mg，收率16.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)556.7.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.54(br，1H)，9.75(d，J＝6.6Hz，1H)，9.21(s，1H)，8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，7.68(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.44(s，1H)，6.80(s，1H)，6.75-6.69(m，2H)，3.89(s，3H)，3.45(s，2H)，2.96(t，2H)，2.73(s，3H)，2.50(s，3H)，2.41-2.35(m，14H)。
化合物8的制备
将上述化合物5制备方法的第九步中所用的丙烯酸替换为丁炔酸，经上述同样的方法可制得制得N-(2-((2-二甲基氨基(乙基)(甲基)氨基)-4-甲 氧基-5-((4-(8-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-炔酰胺(化合物8)(36mg，收率32.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)513.5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(br，1H)，9.60(br，1H)，8.69(s，1H)，8.43-8.37(m，1H)，7.73(s，1H)，7.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.87(d，J＝6.7Hz，1H)，6.69(t，1H)，3.77(s，3H)，2.91(t，2H)，2.75(s，3H)，2.47(s，3H)，2.37(t，2H)，2.31(s，6H)，2.04(s，3H)。
方案3
采用上述方案3中所示的方法制备本发明的化合物9、化合物10、化合物11和化合物12(其结构式如下所示)。
化合物9的制备
第一步：6-甲基-2-吡啶甲胺的制备
将6-甲基-2-吡啶腈(10g，84.7mmol)溶于甲醇(100mL)中，搅拌下加入10％钯/碳(1g)。在氮气保护下，反应混合物室温搅拌过夜，滤除固体，减压旋蒸除去有机溶剂，得到6-甲基-2-吡啶甲胺(9g，收率87％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)123.1。
第二步：N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺的制备
在0℃，将6-甲基-2-吡啶甲胺(9g，73.8mmol)分批加入甲酸(100mL)中。加毕后，反应混合液加热到100℃过夜。待反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调pH 7～8，水相用二氯甲烷/异丙醇(85∶15)萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-甲酰胺(6g，收率55％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)151.0。
第三步：5-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
在室温下，将N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-甲酰胺(6g，40mmol)溶于三氯氧磷(30mL)。在氮气保护下，反应混合液加热到100℃过夜。待反应完毕后，反应混合物冷却至室温，减压旋蒸除去三氯氧磷。所得粗品中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调pH 7～8，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(1.1g，收率20.8％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)133.0。
第四步：1，3-二溴-5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
在室温，将1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(1.1g，8.3mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(2.97g，16.6mmol)。加毕后，反应液搅拌10分钟后，将水(100mL)加入到反应体系中，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝0～30％)后得到1，3-二溴-5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(1.36g，收率56.9％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)291.1。
第五步：1-溴-5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
在0℃，将1，3-二溴-5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(1.36g，4.7mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，在氮气保护下，滴加异丙基溴化镁(2.36mL，5.64mmol)。滴毕后，反应混合液在0℃搅拌一个小时。待反应完成后，向反应体系中加入甲醇(3mL)，用二氯甲烷(50mL×3)和水分液萃取，合并的有机相用饱和食盐水(3mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得到1-溴-5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(950mg，收率96％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)212.9。
第六步：1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
在-78℃，将1-溴-5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(950mg，4.5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，在氮气保护下，滴加正丁基锂(3.8mL，9mmol)。滴毕后，反应混合液在-78℃下搅拌2个小时至无起始物剩余。向反应体系中加入氯化锌(1.6g，11.3mmol)，反应混合液在-78℃下搅拌一个小时。依次向反应体系中加入2，4-二氯嘧啶(1.37g，9mmol)的四氢呋喃溶液和四三苯基膦钯(545mg，0.045mmol)。反应混合液加热到70℃反应过夜。反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL×3)和水分液萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得到粗产品。然后用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：(石油醚∶二氯甲烷＝3∶1)＝0～50％)得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(509mg，收率46.2％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)245.0。
第七步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)嘧啶-2-胺的制备
室温下，将1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶(509mg，4.1mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(388mg，4.1mmol)和对甲苯磺酸(713mg，8.82mmol)加入到2-戊醇(15mL)中。反应混合物加热到100℃反应2小时。反应冷却至是室温后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，抽滤析出固体。水相用二氯甲烷萃取(40mL×2)。合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得到粗产品。合并固体用(石油醚：乙酸乙酯＝5∶1)打浆得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(400mg，收率48.7％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)395.1。
第八步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(400mg，1.01mmol)，N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺(103mg，1.01mmol)和二异丙基乙基胺(325mg，2.53mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中。反应混合物在微波反应器中加热至140℃反应1小时后冷却至室温后，减压旋蒸除去有机溶剂得到粗产品。用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝0～10％)得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(292mg，收率60.5％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)477.1。
第九步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(292mg，0.613mmol)溶于乙醇(10mL)和水(2.5mL)中。依次加入铁粉(206mg，3.68mmol)和氯化铵(328mg，6.13mmol)。在氮气保护下，反应混合物加热到70℃过夜。待反应冷却至室温后，滤除固体，减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并的有机相一次用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(249mg，收率91.2％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)447.2。
第十步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-丙烯酰胺苯基)-4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备(化合物9)
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(50mg，0.11mmol)， 丙烯酸(16mg，0.22mmol)，丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯)(214mg，0.34mmol)和三乙胺(68mg，0.67mmol)溶于无水二氯甲烷中。反应混合物加热至40℃反应1小时后无起始物剩余后，将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到反应体系中，水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到粗品。经HPLC分离纯化得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-丙烯酰胺苯基)-4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物9)(20mg，收率36.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)501.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(br，1H)，8.47(d，J＝5.0Hz，2H)，8.36(s，1H)，7.71-7.57(m，2H)，7.26(d，J＝5.0Hz，1H)，6.95(t，J＝7.7Hz，2H)，6.67(d，J＝6.5Hz，1H)，6.21(d，J＝16.8Hz，1H)，5.73(d，J＝10.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.06(br，2H)，2.76-2.56(m，5H)，2.48-2.25(m，6H)。
化合物10的制备
将上述化合物9制备方法的第十步中所用的丙烯酸替换为(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸，经上述同样的方法即可制得E-4-(二甲基氨基)-N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-烯酰胺(化合物10)(18mg，收率29.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)558.6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(br，1H)，9.53(s，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.53(br，1H)，7.68-7.59(m，2H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(d，J＝5.1Hz，1H)，6.98-6.80(m，2H)，6.70(s，1H)，6.54(d，J＝6.6Hz，1H)，6.45(d，J＝15.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.28(d，J＝6.4Hz，2H)，3.04(t，2H)，2.67-2.58(m，6H)，2.54(s，3H)，2.46(s，6H)，2.39(s，6H)。
化合物11的制备
将上述化合物9制备方法的第十步中所用的丙烯酸替换为4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸，经上述同样的方法即可制得4-(二甲基氨基)-N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-炔酰胺(化合物11)(12mg，收率18.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)556.7.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.37(br，1H)，9.35(s，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.73-7.55(m，2H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.33(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.74(s，1H)，6.56(d，J＝6.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.46(s，2H)，2.99(t，2H)，2.70(s，3H)，2.53(s，3H)，2.44-2.08(m，14H)。
化合物12的制备
将上述化合物9制备方法的第十步中所用的丙烯酸替换为丁-2-炔酸，经上述同样的方法即可制得N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-炔酰胺(化合物12)(27mg，收率47.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)513.5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(br，1H)，9.33(s，1H)，8.56(d，J＝4.3Hz，1H)，7.73-7.54(m，2H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.86(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.56(d，J＝6.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.98(t，J＝5.8Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.53(s，3H)，2.50(t，J＝5.8Hz，2H)，2.42(s，6H)，2.02(s，3H)。
方案4
采用上述方案4中所示的方法制备本发明的化合物13、化合物14、化合物15和化合物16(其结构式如下所示)。
化合物13的制备
第一步：8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
将2-氨基-3-甲基吡啶(10g，92.5mmol)和2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(36.4g，185mmol)溶解到乙醇(100mL)中，然后将48％的溴化氢水溶液(9mL)缓缓滴入反应液中。将反应体系加热到90℃回26个小时后，LC-MS检测反应已经结束，然后冷却至室温。先将反应体系中的乙醇减压旋蒸掉，再用过量的饱和的碳酸氢钠水(100mL)溶液和碳酸氢钠固体(15g)将反应中剩余的氢溴酸中和。将剩余的混合物用乙酸乙酯(200mLx 3)萃取，然后将所有的有机相混合后再用去离子水(100mL)和饱和食盐水(100mL)清洗各一次，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至无溶剂。剩余混合物经由硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝0-10％)，得到8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(12g，收率98％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)133.94。
第二步：3-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
在10℃，将N-溴代丁二酰亚胺(16.8g，94.4mmol)加入到8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(12g，9.2mmol)的氯仿(180mL)中，待反应搅拌15分钟后，加入100mL的饱和碳酸氢钠溶液。将水相和有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取(150mL x 3)，合并后的有机相用去离子水(150mL)和饱和食盐水(150mL)清洗后，再用无水硫酸钠干燥，过滤后减压旋蒸至物溶剂残留，剩余的粗品再通过硅胶柱薄层层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)即可得到3-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(16.5g，收率82.4％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)212.2。
第三步：8-甲基-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶的制备
在0℃，将3-溴-8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(16.5g，78.2mmol)溶于无水四氢呋喃(220mL)中，在氮气保护下，滴加甲基溴化镁(3M乙醚溶液，55mL，165mmol)。滴毕后，反应混合液在室温下搅拌2个小时至LC-MS检测无反应物剩余。依次向反应体系中加入2，4-二氯嘧啶(16.5g，110.7mmol)和四三苯基膦钯(4.4g，3.5mmol)。反应混合液加热到70℃反应2小时后冷却至室温，倒入500mL的冰水混合物中并搅拌15分钟至无冰块剩余，然后过滤。将滤饼加入到500mL石油醚与二氯甲烷(5∶1)中并剧烈搅拌1个小时，再次过滤后得到纯净的产物8-甲基-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶(15.5g，收率81.2％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)245.2。
第四步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶 -3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将8-甲基-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶(15.5g，63.5mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(11.8g，63.5mmol)和对甲苯磺酸(19.5g，114.3mmol)加入到2-戊醇(310mL)中。反应混合物加热到100℃反应4小时。反应冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，抽滤析出固体。水相用二氯甲烷萃取(200mL×3)。合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得到粗产品。合并固体用(石油醚：乙酸乙酯＝5∶1)打浆得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(16g，收率64％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)395.1。
第五步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温中将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(16g，40.61mmol)至于二甲基乙酰胺(430mL)中，随后加入二异丙基乙胺(17.7mL，101.6mmol)和N，N，N’-三甲基乙二胺(4.4g，43.1mmol)。将反应液加热至160℃持续搅拌4个小时后，反应液变为澄清，然后冷却至室温。低压旋蒸至大部分的二甲基乙酰胺移除后，将剩 余固体加入到二氯乙烷(2L)中，再加入去离子水(1L)对有机相进行洗涤。分离后水相再次用二氯乙烷萃取(1L x2)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，低压旋蒸后用硅胶薄层层析分离(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝1-25％)，可得N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(9g，收率46.6％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)477.1。
第六步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(9g，18.9mmol)溶于乙醇(430mL)和水(140mL)中。依次加入铁粉(5.4g，96.4mmol)和氯化铵(9g，170mmol)以及浓盐酸(10mL)。在氮气保护下，反应混合物加热到70℃过夜，待反应冷却至室温后，滤除固体。减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品有用二氯甲烷(300mL×3)萃取。合并有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和食盐水(200mL)清洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到粗品，再经过硅胶薄层层析分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝1-25％)可得N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(5.5g，收65.1％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)447.2。
第七步：N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-丙烯酰胺苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备(化合物13)
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(50mg，0.11mmol)，丙烯酸(16mg，0.22mmol)，丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯)(214mg，0.34mmol)和三乙胺(68mg，0.67mmol)溶于无水二氯甲烷中。反应混合物加热至40℃反应2小时至LC-MS监测已无底物剩余，将反应液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)中，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)清洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到粗品。经HPLC分离纯化得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-丙烯酰胺苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物13)(14mg，收率25.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)501.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(br，1H)，9.77(d，J＝6.9Hz，1H)，9.40(s，1H)，8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.42(s，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.81(s，1H)，6.78(t，J＝6.9Hz，1H)，6.41-6.21(m，2H)，5.67(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.89(t，2H)，2.69(s，3H)，2.64(s，3H)，2.31(t，2H)，2.29(s，6H)。
化合物14的制备
将上述化合物13制备方法的第七步中的丙烯酸替换为(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸，经上述同样的方法即可制得E-4-(二甲基氨基)-N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-烯酰胺(化合物14)(26mg，收率42.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)558.6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(br，1H)，9.76(d，J＝7.0Hz，1H)，9.38(s，1H)，8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.40(s，1H)，7.08(d，J＝5.4Hz，2H)，6.89(dt，J＝15.3，6.2Hz，1H)， 6.84-6.75(m，2H)，6.25(d，J＝15.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.14(d，J＝5.8Hz，2H)，2.93(t，2H)，2.71(s，3H)，2.62(s，3H)，2.41(t，J＝5.5Hz，2H)，2.33(s，6H)，2.27(s，6H)。
化合物15的制备
将上述化合物13制备方法的第七步中的丙烯酸替换为4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸，经上述同样的方法即可制得4-(二甲基氨基)-N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-炔酰胺(化合物15)(3mg，收率4.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)556.7.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.53(br，1H)，9.74(d，J＝6.9Hz，1H)，9.22(s，1H)，8.40(d，J＝15.3，5.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.49(s，1H)，7.17-7.04(m，2H)，6.90(t，J＝6.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，3.90(s，3H)，3.47(s，2H)，2.93(br，J＝23.5Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52-2.14(m，14H)。
化合物16的制备
将上述化合物13制备方法的第七步中的丙烯酸替换为丁-2-丁炔酸，经上述同样的方法即可制得N-(2-((2-二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丁-2-炔酰胺(化合物16)(14mg，收率25.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)513.5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(br，1H)，9.72(d，J＝6.9Hz，1H)，9.15(s，1H)，8.39(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.49(s，1H)，7.14(d，J＝6.9Hz，1H)，7.09(d，J＝5.4Hz，1H)，6.91(t，1H)，6.73(s，1H)，3.88(s，3H)，3.08(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.69-2.60(m，5H)，2.51(s，6H)，2.01(s，3H)。
方案5
采用上述方案5中所示的方法制备本发明的化合物17、化合物18、化合物19和化合物20(其结构式如下所示)。
化合物17的制备
第一步：3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲基吡咯[1，5-a]并吡啶的制备
将N-氨基-2-甲基氢溴酸盐(2.0g，10.6mmol)与2-氯-4乙炔基吡啶(1.46g，10.6mmol)及DBU(3.2g，21.2mmol，2eq)一起加入乙腈(20mL)中，加热至60℃过夜。待反应完成后将反应液旋蒸至干，粗品经硅胶柱 分离纯化得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲基吡咯[1，5-a]并吡啶(1.6g，61.3％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)245.0。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(7-甲基吡咯[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-甲基吡咯[1，5-a]并吡啶(1.6g，6.5mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.22g，6.5mmol)和对甲苯磺酸(1.9g，9.96mmol)加入到2-戊醇(20mL)中。反应混合物加热到100℃反应过夜。反应冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，抽滤得到析出的固体。然后用(石油醚：乙酸乙酯＝3∶1)打浆再过滤得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(7-甲基吡咯[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(1.25g，收率49％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)395.1
第三步：N1-(2-(二甲胺)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基吡咯[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯1，4-二胺的制备
在室温下，将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(7-甲基吡咯[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(1.2g，3mmol)，N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺(310mg，3.04mmol)和二异丙基乙基胺(0.9mL，5.08mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中。反应混合物在微波反应器中加热至140℃反应1小时。待反应冷却至室温后，减压旋蒸除去有机溶剂得到粗产品。用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝0～10％)得到N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基吡咯[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1，4-二胺(484mg，收率33.3％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)477.1。
第四步：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基吡咯[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1，2，4-三胺的制备
在室温下，将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基吡咯[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1，4-二胺(464mg，1.05mmol)溶于乙醇(5mL)和浓盐酸(2mL)中，加入铁粉(353mg，6.3mmol)。在氮气保护下，反应混合物加热到70℃反应2小时。待反应冷却至室温后，滤除固体。减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品用二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并的有机相依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗滴，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到N1-(2-(二甲基胺)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基吡咯[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1，2，4-三胺(685mg，收率100％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)447.2。
第五步：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲基吡咯[1，5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酸酰胺(化合物17)
在室温下，将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(7-甲基吡咯[1，5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)苯-1，2，4-三胺(50mg，0.11mmol)，丙烯酸(16mg，0.22mmol)，丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(214mg，0.34mmol)和二异丙基乙胺(68mg，0.67mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将混合物加热至40℃反应2小时后直到LC-MS检测到无反应物残留，取饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到反应体系中，分液后水相用二氯甲烷(10mLx3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到粗品。经HPLC分离纯化得到N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲基吡咯[1，5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酸酰胺(化合物17)(23.3mg，收率38％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)501.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，9.52(s，1H)，8.57(s，1H)，8.48(d，J＝8.9Hz，1H)，8.41(d，J＝5.3Hz，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.03(d，J＝5.3Hz，1H)，6.80-6.73(m，2H)，6.47-6.36(m，2H)，5.68(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.00-2.96(m，2H)，2.79(s，3H)，2.70(s，3H)，2.51-2.45(m，2H)，2.37(s，6H).
化合物18的制备
将上述化合物17制备方法的第五步中的丙烯酸替换为(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸，经上述同样的方法即可制得(E)-4-(二甲基氨基)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲基吡咯[1，5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺(化合物18)(15.6mg，收率27％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)558.6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.85(s，1H)，9.52(s，1H)，8.57(s，1H)，8.47(d，J＝8.9Hz，1H)，8.41(d，J＝5.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.03(d，J＝5.3Hz，1H)，6.92(dt，J＝15.1，6.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.74(d，J＝6.8Hz，1H)，6.34(s，1H)，3.89(s，3H)，3.20(s，2H)，3.02-2.93(m，2H)，2.79(s，3H)，2.70(s，3H)，2.48(s，2H)，2.36(d，J＝17.3Hz，12H).
化合物19的制备
将上述化合物17制备方法的第五步中的丙烯酸替换为4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸，经上述同样的方法即可制得4-(二甲基氨基)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲基吡咯[1，5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺(化合物19)(10.1mg，收率17.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)556.7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.75(s，1H)，9.21(s，1H)，8.57(s，1H)，8.43(d，J＝8.9Hz，1H)，8.38(d，J＝5.3Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.05(d，J＝5.3Hz，1H)，6.79(d，J＝6.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，3.96(d，J＝43.7Hz，5H)，3.19(s，2H)，3.08(s，2H)，2.92(s，6H)，2.84-2.65(m，12H).
化合物20的制备
将上述化合物17制备方法的第五步中的丙烯酸替换为丁-2-炔酸，经上述同样的方法即可制得N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲基吡咯[1，5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺(化合物20)(19.1mg，收率32％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)513.7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，9.35(s，1H)，8.57(s，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.38(d，J＝5.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.03(d，J＝5.3Hz，1H)，6.77(s，2H)，3.89(s，3H)，3.01(s，2H)，2.80(s，3H)，2.72(s，3H)，2.46(d，J＝23.6Hz，8H)，2.02(s，3H).
方案六
采用上述方案六中所示的方法制备本发明的化合物21、化合物22、化合物23和化合物24(其结构式如下所示)。
化合物21的制备
第一步：N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)乙酰胺的制备
将2，5-二甲氧基四氢呋喃(9g，68mmol)和乙二胺(3.6g，60mmol)在室温下溶于2，4-二氧六环(80mL)中，搅拌下加入乙酸(60mL)。反应混合物回流4小时后，室温搅拌过夜。减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品中加入碳酸氢钠水溶液，调pH～10，水相用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝50％～100％)后得到N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)乙酰胺(3.92g，收率38％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)153.1。
第二步：1-甲基-3，4-二氢吡咯[1，2-a]吡嗪的制备
在0℃将N-(2-(1H-吡咯-1-基)乙基)乙酰胺(3.92g，25.8mmol)分批加入三氯氧磷(40mL)中。加毕后，反应混合液回流过夜。反应混合物冷却至室温，减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调pH 7～8，水相用二氯甲烷/异丙醇(85：15)萃取(50mL x 3)，合并有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥后经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100％～90％)后得到1-甲基-3，4-二氢吡咯[1，2-a]吡嗪(3g，收率87％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)135.1。
第三步：1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪的制备
在230℃下，1-甲基-3，4-二氢吡咯[1，2-a]吡嗪(3g，22.4mmol)和钯碳(1g)中，在氮气保护下反应3小时。反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，旋蒸后经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100％～85％)后得到1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪(1.8g，收率61％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)133.0。
第四步：6-溴-1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪的制备
在0℃，将1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪(1.8g，13.6mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(1.95g，6.82mmol)。加毕后，反应液在室温下搅拌10分钟。反应液旋蒸经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0～50％)后得到6-溴-1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪(2g，收率71.4％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)211.1，213.1。
第五步：6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪的制备
在0℃，将6-溴-1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪(2g，9.5mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，在氮气保护下，滴加异丙基溴化镁(9.5mL，28.5mmol)。滴毕后，反应混合液在室温下搅拌4个小时。依次向反应体系中加入2，4-二氯嘧啶(2.76g，19mmol)的四氢呋喃溶液和四三苯基膦钯(1.1mg，0.95mmol)。反应混合液加热到70℃反应4个小时。反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mLx3)和水萃取分液，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得到粗产品，然后用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯∶(石油醚/二氯甲烷＝3∶1)＝0～50％)得到6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪(1.35g，收率58.7％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)245.0。
第六步N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺的制备
室温下，将6-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪(1.35g，5.5mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.03g，5.5mmol)和对甲苯磺酸(1.9g，9.96mmol)加入到2-戊醇(20mL)中。反应混合物加热到100℃反应过夜。反应冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，抽滤得到析出的固体。然后用(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)打浆再过滤得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(1.5g，收率69％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)395.1。
第七步N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吡咯[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(800mg，2.03mmol)，N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺(310mg，3.04mmol)和二异丙基乙基胺(0.9mL，5.08mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中。反应混合物在微波反应器中加热至140℃反应1小时。待反应冷却至室温后，减压旋蒸除去有机溶剂得到粗产品。用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂∶二氯甲烷/甲醇＝0～10％)得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(500mg，收率51.8％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)477.1。
第八步N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-氨基苯基)-4-(1-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(500mg，1.05mmol)溶于乙醇(5mL)和浓盐酸(2mL)中，加入铁粉(353mg，6.3mmol)。在氮气保护下，反应混合物加热到70℃反应2小时。待反应冷却至室温后，滤除固体。减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品用二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并的有机相依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)清洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-氨基苯基)-4-(1-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(400mg，收率85.5％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)447.2。
第九步N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-丙烯酰胺苯基)-4-(1-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺的制备(化合物21)
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-氨基苯基)-4-(1-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(50mg，0.11mmol)，丙烯酸(16mg，0.22mmol)，丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(214mg，0.34mmol)和二异丙基乙胺(68mg，0.67mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将混合物加热至40℃反应2小时后直到LC-MS检测到无反应物残留，取饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到反应体系中，分液后水相用二氯甲烷(10mLx 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到粗品。经HPLC分离纯化得到N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基吡咯[1，2-a]并吡嗪-6-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物21)(14mg，收率25％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)501.2。1H NMR(400MHz，CDC13)δ10.07(br，1H)，9.61(d，J＝5.0Hz，1H)，9.36(s，1H)，8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.52(d，J＝5.0Hz，1H)，7.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.39(br，1H)，7.04(d，J＝5.4Hz，1H)，6.83(d，J＝4.3Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.45-6.31(m，2H)，5.68(dd，1H)，3.88(s，3H)，2.90(t，2H)，2.72(s，3H)，2.70(s，3H)，2.42(t，2H)，2.34(s，6H).
化合物22的制备
将上述化合物21制备方法的第九步中的丙烯酸替换为(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸，经上述同样的方法即可制得E-4-(二甲基氨基)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基吡咯[1，2-a]并吡嗪-6-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺(化合物22)(30.9mg，收率35.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)558.6。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(br，1H)，9.61(d，J＝5.0Hz，1H)，9.37(s，1H)，8.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝5.0Hz，1H)，7.42(d，J＝4.5Hz，1H)，7.38(br，1H)，7.04(d，J＝5.6Hz，1H)，6.94-6.80(m，2H)，6.79(s，1H)，6.37(d，J＝15.1Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.19(d，J＝11.0Hz，2H)，3.00(t，2H)，2.72(s，4H)，2.69(s，3H)，2.54(t，J＝5.2Hz，2H)，2.40(s，6H)，2.32(s，6H).
化合物23的制备
将上述化合物17制备方法的第五步中的丙烯酸替换为4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸，经上述同样的方法即可制得4-(二甲基氨基)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基吡咯[1，2-a]并吡嗪-6-基)嘧啶-2-基)氢基)苯基)丁-2-炔酰胺(化合物23)(18mg，收率9％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)556.7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.49(br，1H)，9.53(d，J＝5.0Hz，1H)，9.16(s，1H)，8.36(d，1H)，7.51(d，J＝15.8Hz，1H)，7.36(d，J＝4.5Hz，2H)，6.96(d，J＝11.7Hz，1H)，6.78(d，J＝4.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.82(s，3H)，3.38(s，2H)，2.86(t，2H)，2.65(d，J＝8.3Hz，6H)，2.30(d，J＝2.1Hz，12H).
化合物24的制备
将上述化合物17制备方法的第五步中的丙烯酸替换为丁-2-炔酸，经上述同样的方法即可制得N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基吡咯[1，2-a]并吡嗪-6-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丁-2-炔酰胺(化合物24)(26.5mg，收率46.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)513.7。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(br，1H)，9.58(d，J＝5.0Hz，1H)，9.17(s，1H)，8.46-8.36(m，2H)，7.61(d，J＝5.0Hz，1H)，7.44(br，J＝5.8Hz，1H)，7.43(d，J＝4.6Hz，1H)，7.05(d，J＝5.4Hz，1H)，6.86(d，J＝4.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，3.90(s，3H)，3.16(t，J＝5.9Hz，2H)，2.82-2.63(m，8H)，2.59(d，J＝22.6Hz，6H)，2.03(d，J＝5.1Hz，3H).
方案七
第一步2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-马福林乙基)-5-硝基苯-1，4-二胺的制备
在室温下，将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(0.25g，0.6mmol)，N-甲基-2-马福林乙基-1-胺(0.25g，1.7mmol)和二异丙基乙基胺(0.18mL，1.02mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中。反应混合物在微波反应器中加热至140℃反应1小时。待反应冷却至室温后，减压旋蒸除去有机溶剂得到粗产品。用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝0～10％)得到N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(310mg，收率98％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)519.2。
第二步5-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-马福林乙基)苯基-1，4-三胺的制备
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基)嘧啶-2-胺(310mg，0.59mmol)溶于乙醇(10mL)和浓盐酸(2mL)中，加入铁粉(700mg，12.6mmol)。在氮气保护下，反应混合物加热到70℃反应2小时。待反应冷却至室温后，滤除固体。减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品用二氯甲烷(50mLx3)萃取，合并的有机相依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)清洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到5-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-马福林乙基)笨基-1，4-三胺(260mg，收率82％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)489.3。
第三步：N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-马福林乙基)氨基)-5-((4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨)苯基)丙烯酰胺的制备(化合物25)
在室温下，将5-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-马福林乙基)苯基-1，4-三胺(130mg，0.27mmol)，丙烯酸(32mg，0.44mmol)，丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(428mg，0.68mmol)和二异丙基乙胺(136mg，1.34mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)中。将混合物加热至40℃反应2小时后直到LC-MS检测到无反应物残留，取饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到反应体系中，分液后水相用二氯甲烷(10mLx3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到粗品。经HPLC分离纯化得到N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-马福林乙基)胺 基)-5-((4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)苯基)丙烯酰胺(化合物25)(33mg，收率22.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)542.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(d，J＝6.8Hz，1H)，9.41(s，1H)，9.19(br，1H)，8.43(d，J＝10.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.49(s，1H)，7.10(d，J＝5.4Hz，2H)，6.85-6.73(m，2H)，6.52-6.31(m，2H)，5.74(dd，1H)，3.90(s，3H)，3.73(br，4H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.65(s，3H)，2.45(br，4H)，2.36(t，2H).
方案八
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-甲基哌啶-3-基)氨基)-5-((4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)苯基)丙烯酰胺(化合物26)的制备
N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-甲基哌啶-3-基)氨基)-5-((4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)苯基)丙烯酰胺(化合物26)的合成方法与N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-马福林乙基)胺基)-5-((4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)胺)苯基)丙烯酰胺(化合物25)相同，从N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-胺开始，经三步合成可制得。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)527.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(d，J＝6.9Hz，1H)，9.42(br，1H)，8.44(d，J＝5.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.51(s，1H)，7.15-7.06(m，2H)，6.87-6.78(m，2H)，6.39(br，1H)，6.35(dd， J＝16.7Hz，1H)，5.71(dd，J＝11.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.67(s，3H)，2.65(s，3H)，2.43(s，3H)，2.15-1.83(m，9H).
方案九
化合物27的制备
第一步(E)-4-(2-丁氧乙烯基)-2-氯嘧啶的制备
将2，4-二氯嘧啶(1.5g，10mmol)溶于聚乙二醇(50ml)中，然后加入乙烯丁基醚(20g，20mmol)与醋酸钯(0.5g)。反应液在80℃下加热1.5h后，冷却至室温，加入乙醚萃取混合液(50mL x 5)。将所有有机层合并后用无水硫酸钠干燥，旋蒸干燥后经硅胶柱分离纯化得到(E)-4-(2-丁氧乙烯基)-2-氯嘧啶(420mg，收率50％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)213.1
第二步8-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)咪唑[1，2-a]吡啶的制备
将(E)-4-(2-丁氧乙烯基)-2-氯嘧啶(200mg，0.94mmol)溶于1，4-二氧六环中(5mL)中，加入NBS(178mg，1mmol)。待反应液在室温下搅拌一小时后，加入3-氯-2-氨基吡啶(128mg)与1mL水。待反应完成后，反应液用二氯甲烷萃取(10mL x 3)。合并后的有机相用无水硫酸钠干燥后旋蒸浓缩，粗品经硅胶柱分离后得到干净的8-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)咪唑[1，2-a]吡啶(210mg，收率84％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)265.0
第三步N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
室温下，将8-氯-3-(2-氯吡啶-4-基)咪唑[1，2-a]吡啶(210mg，0.8mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(146mg，0.8mmol)和对甲苯磺酸(248mg，1.4mmol)加入到2-戊醇(4mL)中。反应混合物加热到100℃反应4小时。反应冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)中，抽滤析出固体。水相用二氯甲烷萃取(5mLx3)。合并的有机相用饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸得到粗产品。合并固体用(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)打浆得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(115mg，收率35％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)415.1。
第四步N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温中将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-氯咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(115mg，0.28mmol)加入二甲基乙酰胺(2mL)中，随后加入二异丙基乙胺(0.05mL，101.6mmol)和N，N，N’-三甲基乙二胺(29mg，43.1mmol)。将反应液加热至160℃持续搅拌4个小时后，反应液变为澄清，然后冷却至室温。低压旋蒸至大部分的二甲基乙酰胺移除后，将剩余固体加入到二氯乙烷(5mL)中，再加入去离子水(2mL)对有机相进行洗涤。分离后水相再次用二氯乙烷萃取(5mL x 2)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，低压旋蒸后用硅胶薄层层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝1-25％)，可得N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(100mg，产率71.4％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)497.2。
第五步N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯 基)-4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-硝基苯基)-4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.2mmol)溶于乙醇(4mL)和水(1.4mL)中。依次加入铁粉(112mg，2mmol)和氯化铵(38mg，170mmol)以及一滴浓盐酸。在氮气保护下，反应混合物加热到70℃过夜，待反应冷却至室温后，滤除固体。减压旋蒸除去有机溶剂。所得粗品有用二氯甲烷(10mLx3)萃取。合并有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)清洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到粗品，再经过硅胶薄层层析分离(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝1-25％)可得N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(60mg，收率65.1％)。LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)467.2。
第六步N-(5-((4-(8-氯咪唑【1，2-a】吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基-2-((2-二甲基)乙基)(甲基)氨基-4-甲氧基苯基丙烯酰胺(化合物27)的制备
在室温下，将N-(2-甲氧基-4-(N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺-1-基)-5-胺基苯基)-4-(8-氯咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(60mg，0.13mmol)，丙烯酸(16mg，0.22mmol)，丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯)(214mg，0.34mmol)和三乙胺(68mg，0.67mmol)溶于无水二氯甲烷中。反应混合物加热至40 ℃反应2小时至LC-MS监测已无底物剩余，将反应液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)中，水相用二氯甲烷(20mLx 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)清洗，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到粗品。经HPLC分离纯化得到N-(5-((4-(8-氯咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基-2-((2-二甲基)乙基)(甲基)氨基-4-甲氧基苯基丙烯酰胺(化合物27)(10.4mg，收率15.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)521.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(br，1H)，9.86(dd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，9.35(s，1H)，8.46(d，J＝5.3Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.44(s，1H)，7.36(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，7.11(d，J＝5.3Hz，1H)，6.84-6.77(m，2H)，6.45(dd，J＝16.8，9.7Hz，1H)，6.35(dd，J＝16.9，1.9Hz，1H)，5.69(dd，J＝9.8，2.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.97(t，2H)，2.71(d，J＝9.2Hz，3H)，2.49(s，2H)，2.38(s，6H).
化合物28的制备
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基-4-甲氧基-5-((4-(8-甲氧基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基苯基丙烯酰胺胺(化合物28)的制备方案与N-(5-((4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基-2-((2-二甲基)乙基)(甲基)氨基-4-甲氧基苯基丙烯酰胺(化合物27)相同(方案九)。
LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)517.2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.92(br，1H)，9.41(br，1H)，8.63(s，1H)，8.46(s，1H)，8.42-8.22(m，2H)，7.31(s，1H)，7.01(s，1H)，6.85(s，2H)，6.67(br，1H)，6.18(dd，1H)，5.72(s，1H)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.33(s，3H)，3.10(t，2H)，2.69(t，2H)，2.51(s，6H).
方案十
第一步：2-甲氧基-N4-甲基-N4-(2-(甲胺基)乙基)-N1-(4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5-硝基苯-1，4-二胺的制备
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(5.0g，12.68mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(6.7g，76.1mmol)加入50mL乙腈中，升温至80℃反应过夜。TLC检测起始原料消失，缓慢降温至室温，滴加入55mL水，搅拌2h，过滤，滤饼用25mL水洗涤两次，滤饼干燥得到2-甲氧基-N4-甲基-N4-(2-(甲氨基)乙基)-N1-(4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5-硝基苯-1，4-二胺(5.0g，收率86％)，LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)463。
第二步：叔丁基(2-((5-甲氧基-4-((-4(8-甲基咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸脂的制备
将2-甲氧基-N4-甲基-N4-(2-(甲氨基)乙基)-N1-(4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-5-硝基苯-1，4-二胺(5.0g，10.8mmol)加入50mL二氯甲烷和5.0mL甲醇溶液中，滴加入Boc2O(2.36g，10.8mmol)并搅拌2h。TLC检测反应完毕，浓缩掉反应液，固体用30mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤两次，滤饼干燥后得到叔丁基(2-((5-甲氧基-4-((-4(8-甲基咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸脂(5.3g，收率88％)，LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)563。
第三步：叔丁基(2-((5-甲氧基-4-((-4(8-甲基咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氨基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸脂的制备
将叔丁基(2-((5-甲氧基-4-((-4(8-甲基咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸脂(5.3g，9.43mmol)和10％钯碳(0.5g，10％)加入70mL丙酮中，氢气置换三次，保持压力45psi，加热至40℃，搅拌过夜。TLC检测反应完毕，加硅藻土过滤，滤液浓缩，固体用甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤饼再用活性炭脱色，过滤干燥后得到叔丁基(2-((5-甲氧基-4-((-4(8-甲基咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氨基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸脂(40g，收率80％)，LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)533。
第四步：叔丁基(2-((2-丙烯酰氨基-5-甲氧基-4-((-4(8-甲基咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氨基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸 脂的制备：
将叔丁基(2-((5-甲氧基-4-((-4(8-甲基咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氨基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸脂(60g，112.65mmol)加入360mL乙腈和120mL水中，降温至-5℃，滴加入3-氯丙酰氯(18.6g，146.4mmol)，滴加完后在0～5度搅拌0.5h，检测反应完毕。滴加入氢氧化钠(14.42g，360.5mmol)水溶液(30mL)，完毕后加热至75℃搅拌4h。TLC检测反应完毕，冷却至室温，滴加入400mL水，搅拌2h过滤，滤饼重结晶后得到叔丁基(2-((2-丙烯酰氨基-5-甲氧基-4-((-4(8-甲基咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氨基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸脂(45g，收率68％)，LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)587。
第五步：N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-甲胺基)乙基)氨基)-5-((4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丙烯酰氨双盐酸盐(化合物29)的制备
将叔丁基(2-((2-丙烯酰氨基-5-甲氧基-4-((-4(8-甲基咪唑[1，2-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氨基苯基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸脂(45g，76.7mmol)加入200mL丙酮中，滴加入4N HCl甲醇溶液(200mL)，室温下搅拌4h。TLC检测反应完毕，过滤，滤饼用丙酮洗涤两次，滤饼依次用甲醇和乙醇打浆一次，干燥后得到N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-甲胺基)乙基)氨基)-5-((4-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基丙烯酰氨双盐酸盐(化合物29)(28g，收率66％)，LC-MS(ESI)：m/z(M+H+)487。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.06(s，1H)，9.56(s，2H)，9.49(s，1H)，8.53(d，J＝5.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.86(d，J＝7.1Hz，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.50(t，J＝7.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝17.0，10.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.19(dd，J＝17.0，3.9Hz，1H)，5.68(dd，J＝10.2，3.9Hz，1H)，3.84(s， 3H)，3.41(s，2H)，3.13(s，2H)，2.68(s，3H)，2.66(s，3H)，2.55(t，J＝5.3Hz，3H).
(二)生物活性测试实施例
1、酶学活性测试
蛋白激酶是在细胞中可以磷酸化其下游底物的一类蛋白。它可以通过磷酸化其下游底物而调节细胞的增长、凋亡、迁移、血管形成以及细胞的抗药性。蛋白激酶的过表达或者活性的改变与许多癌症的发生、发展及演化都有着密切的关系。所以，可以通过抑制蛋白激酶的磷酸化抑制癌症的发生、发展。
Caliper方法是基于微流体芯片技术的迁移率检测技术(Mobility-ShiftAssay)。利用酶反应中底物转变为产物，带有荧光标记的多肽底物和反应产物的电荷不同而被分离并检测。我们使用Caliper的方法检测了所有化合物对EGFR(野生型)和EGFR(T790M/L858R)激酶活性。
所有试剂与耗材均采购于括号里指定的公司HEPES(Sigma，Cat#3375)，ATP(Sigma，Cat#A7699)，DMSO(Amesco，Cat#0231)，DTT(Fluka，Cat#43817)，MgCl2(Sigma，Cat#208337)，Staurosporine(STSP)(Sigma，Cat#S5921)，384 Well Plate(PerkinElmer，Cat#6007290)，Brij35(Sigma，Cat#B4184)，EDTA(Sigma，Cat#431788)，EGFR(SignalChem，Cat#E10-11G)，EGFR(T790M/L858R)(BPS，Cat#40350)，FL-22(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2)(HDB，Cat#F22-1A)。
酶学活性测试实验使用的主要仪器为：Envision(PerkinElmer)Liquid handle(JANUS)，LabChip EZ Reader II(Caliper life sciences)。
溶液配制
1.ATP(40mM贮存液)：溶解33.066mg ATP(FW：551.1)于1.5mL10mM of Trisbuffer(pH 7.0)，分装后贮存于-80℃。
2.FL-22(5mM贮存液)：溶解5mg FL-22(FW：1598)于661μL重蒸水中。分装后贮存于-20℃。
3.Kinases所有激酶分装后贮存于-80℃。
4.STSP(Staurosporine)(10mM贮存液)：溶解1mg staurosporine(FW：466.53)于214μL DMSO中，分装后贮存于-80℃。
5.DTT(1M贮存液)：溶解48.2mg DTT(FW：154.25)于312.4μL重蒸水中分装后贮存于-20℃。
6.EDTA(35mM贮存液)：溶解13g EDTA-Na22·H2O于1000mL HPLC级别的水中，调pH值到8.0，室温贮存。
7.酶反应缓冲液(Caliper)：HEPES(100mM)MgCl2(10mM)，Brij35(30％)(100μl/L)，DTT(1mM)。调整pH值至7.4，混匀(HEPES，MgCl2以及Brij35)，DTT为新鲜加。
化合物溶液配制：1)待测化合物加DMSO配成高浓度储存溶液。2)用DMSO稀释阳性化合物储存液，配成100X溶液。3)在工作板中加入5μL上述溶液及15μL反应液，配成25X溶液。4)取以上板中溶液2μL到检测板。
用试剂配制：1)2.6XATP：用反应液将ATP稀释至2.6X。2)2.6X底物溶液：用反应液将底物稀释至2.6X。3)5X激酶溶液：用反应液将激酶稀释至5X。
激酶反应：1)在384孔板上每孔加入2μL25X化合物溶液。HPE、ZPE对照孔加入2μL25％DMSO。2)每孔加入10μL5X激酶溶液。HPE对照孔加入10μL反应液。3)将检测板1000rpm离心以混匀。4)将2.6X ATP溶液与2.6X底物溶液等体积混合得到1.3X ATP-底物溶液。5)每孔加入38μL上述ATP-底物溶液。6)将检测板1000rpm离心以混匀。7)将检测板置于30℃反应1小时。8)每孔加入20μL35mM EDTA终止反应。9)Caliper读取转化率。
原始数据分析：1)计算化合物抑制系数：化合物抑制系数＝(零对照孔转化率-化合物孔转化率)/(零对照孔转化率满抑制对照孔转化率)X100％。2)Prism 5.0进行分析。
Staurosporine(STSP)是激酶的广谱性抑制剂，用作测试激酶的阳性对照化合物。将测试化合物配成指定的浓度进行测试。将化合物对激酶的抑制系数进行数据分析。阳性化合物对激酶的IC50值与已知文献数据相 符。部分化合物对EGFR和EGFR(T790M/L858R)的酶学实验结果如下表1所示：
表1
化合物 EGFR IC50(nM) EGFR(T790M/L858R)IC50(nM)
1 23.11 1.858
2 134.8 3.357
3 15.92 3.738
4 189.2 3.415
5 7.842 0.762
6 50.99 1.311
7 19.74 2.488
8 49.66 1.401
9 963.1 23.32
10 4564 45.54
11 156 4.345
13 11.06 0.469
14 59.84 1.198
16 67.2 0.947
17 16.62 1.404
18 47.72 1.239
19 55.90 5.467
20 123.9 1.986
21 27.10 1.790
22 112.9 1.320
23 24.94 1.861
24 136.6 0.913
25 219.2 1.725
26 85.31 1.815
27 15.03 0.850
28 16.93 1.735
AD9291 26.24 1.317
Gefitinib 3.375 12.83
STSP 403.3 0.939
2、Celltiter-Glo细胞增殖试验：
肿瘤细胞增殖及生长抑制分析：H1975(L858K/T790M)，PC-9(Ex19del)，HCC827(Ex19del)，A431(野生型)细胞均由辉源生物科技(上海)有限公司提供，并通过了支原体检测。H1975和HCC827细胞的生长培养基为RPMI-1640(Invitrogen，货号：31800-0222)：10％胎牛血清和100U青霉素和100μg/mL链霉素。A431和PC-9细胞的生长培养基为DMEM(Invitrogen，货号：12100-046)：10％胎牛血清和100U青霉素和100μg/mL 链霉素。采用CellTiter-Glo分析法检测化合物对肿瘤细胞的增殖活性的影响。肿瘤细胞暴露在处理条件下72小时，各细胞系每次实验所使用的细胞密度根据细胞72h生长曲线进行调整。为待测试化合物设置了10个浓度梯度3倍稀释(0.5nM-10μM)，每个浓度值使用3组平行对照。
将对数生长期的细胞用胰蛋白酶消化制成细胞悬液，Roche计数仪计数并用完全培养基适当稀释，使细胞终浓度为1～2×103个cell/mL。将细胞接种于384孔板中，每孔22.6μL，设置3组平行，置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。将化合物溶于DMSO，配制浓度为10μmol/L的母液，随后将化合物用BRAVO仪器进行梯度稀释，逐步稀释得到的化合物浓度分别为10、3.33、1.11、0.37、0.123、0.041、0.0137、0.00457、0.00152、0.0005μmol/L。取2μL化合物溶液加到18μL的培养基中，充分混合后，再取2μL化合物和培养基混合溶液加到18μL的培养基中，充分混合。取2.4μL的混合物加入384孔板中。2.4μL稀释后的DMSO代替化合物溶液用作0％抑制对照(注意DMSO终浓度要小于0.1％，以减少DMSO带来的影响)。培养72小时之后，加入24μL CellTiter-Glo试剂。在一个定轨振荡器上混合内容物2分钟，诱导细胞裂解。将384孔板室温孵育10分钟，使荧光信号值稳定。用M1000 PRO(TECAN)读取数据。数据使用GraphPad Prism version 5.0进行计算，GI50值通过使用剂量反应曲线的非线性回归模型调整得到。
表2
从表2的结果中可以看出，与AZD9291相比，本发明化合物显示出强的抑制EGFR单或双突变型细胞的活性。
上述研究结果表明本发明化合物显示出显著的EGFR抑制活性，并 对EGFR突变体具有显著的选择性。这表明本发明化合物有希望成为出色的用于与EGFR活性相关的治疗剂，例如用于治疗或改善异常细胞增殖性病症，例如癌症。
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (11)

1.式(I)的化合物：
或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物，
其中R1选自下述5元并6元氮杂稠环：
其中R5选自烷基、烷氧基和卤素；
R2选自：
R3选自-N(R6)-C1-6烷基-NR6R6；其中R6独立地为H、C1-6烷基，或两个R6基团之间或任何一个R6基团与它们所连接的碳原子形成3-12元单环体系，优选形成4-6元单环体系，所述单环体系中还可任选的包含O、N、S等杂原子；
R4选自任选取代的烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自
3.权利要求1或2的化合物，其中R5选自C1～C8烷基、C1～C8烷氧基和卤素，其中所述C1～C8烷基优选为C1～C4烷基，更优选为甲基或乙基，所述C1～C8烷氧基选自C1～C4烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基，所述卤素为-Cl、-F或-Br。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中R3选自：
5.权利要求1-4任一项所述的化合物，其中R4选自：C1～C8烷氧基，优选为C1～C4烷氧基，更优选为-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH3和环丙烷氧基(-Oc-Pr)。
6.权利要求1的化合物，其选自：
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
8.用于预防或治疗与细胞表皮生长因子受体(EGFR)活性相关疾病或病症的药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物。
9.预防或治疗细胞表皮生长因子受体(EGFR)相关疾病或病症的方法，其通过向有发生所述疾病或病症的风险或患有所述疾病或病症的对象施用权利要求1-6中任一项的化合物或其药物组合物。
10.权利要求1-6中任一项的化合物或其药物组合物在制备用于预防或治疗细胞表皮生长因子受体(EGFR)相关疾病或病症的药物中的用途。
11.权利要求8的药物组合物、权利要求9的方法或权利要求10的用途，其中所述疾病或病症选自癌症，优选为非小细胞肺癌。
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