CN107531693B

CN107531693B - 作为吲哚胺、色氨酸二加氧酶抑制剂的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶

Info

Publication number: CN107531693B
Application number: CN201680020381.7A
Authority: CN
Inventors: 王鹤翔; 张国良; 郭云航; 任博; 王志伟; 周昌友
Original assignee: Beigene Ltd
Current assignee: Beigene Ltd
Priority date: 2015-04-10
Filing date: 2016-04-08
Publication date: 2021-07-06
Anticipated expiration: 2036-04-08
Also published as: KR20170137165A; HK1244787A1; US20190284184A1; TWI698435B; EP3280715A4; US20180072716A1; WO2016161960A1; EP3280715B1; TW201706270A; US10647714B2; EP3280715A1; CN107531693A; CN110872289A; US10280163B2; JP6806342B2; JP2018514518A

Abstract

本申请公开了5或8‑取代的咪唑并[1，5‑a]吡啶和包含至少一种上述5或8‑取代的咪唑并[1，5‑a]吡啶的药物组合物、它们的制备方法，以及它们在疗法中的用途。本申请公开了某些5或8‑取代的咪唑并[1，5‑a]吡啶，其可用于抑制吲哚胺2，3‑二加氧酶和/或色氨酸2，3‑二加氧酶且用于治疗吲哚胺2，3‑二加氧酶和/或色氨酸2，3‑二加氧酶介导的疾病或病症。

Description

作为吲哚胺、色氨酸二加氧酶抑制剂的5或8-取代的咪唑并 [1，5-a]吡啶

技术领域

本申请公开了5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶和包含至少一种上述5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在治疗中的用途。具体而言，本申请公开了可用于抑制吲哚胺2，3-二加氧酶和/或色氨酸2，3-二加氧酶并治疗由其介导的疾病或病症的某些5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶。

背景技术

吲哚胺2，3-二加氧酶1(IDO1，EC 1.13.11.42，也称为吲哚胺2，3-二加氧酶)是色氨酸- 犬尿氨酸途径中使必需氨基酸L-色氨酸(L-Trp)降解成N-甲酰基-犬尿氨酸的第一酶和限速酶，其随后可通过一系列步骤代谢形成NAD。IDO1酶在胎盘、粘膜和淋巴组织，以及炎性病变中表达(Yamazaki F，et.al.，Biochem J.1985；230：635-8；Blaschitz A，et.al.，PLoS ONE. 2011；6：e21774)。在后两者中，它主要由抗原呈递细胞(APC)、树突细胞(DC)和巨噬细胞表达，并在暴露于干扰素-γ(IFNγ)和其它促炎性刺激物的细胞中表达。在人类细胞中，由 IDO1活性导致的L-Trp的耗尽以及一系列免疫调节代谢物(统称为“犬尿氨酸”)的产生，可以抑制效应器T细胞的增殖和分化[Frumento G，et.al.，(2002)，Journal ofExperimental Medicine 196：459-468]，并显著增强调节性T细胞的抑制活性[Sharma MD，et al.(2009)， Blood 113：6102-6111]。因此，IDO1在各种条件下控制和微调先天性和适应性免疫应答 [Grohmann U，et al.(2002)，Nature Immunology 3：1097-1101]，所述条件包括妊娠[Munn DH，et al.(1998)，Science 281：1191-1193]、移植[Palafox D，et al.(2010)，Transplantation Reviews 24：160-165]、感染[Boasso A，et al.(2009)，AminoAcids 37：89-89]、慢性炎症 [Romani L，et al.(2008)，Nature 451：211-U212]、自身免疫[Platten M，et al.(2005)，Science 310：850-855]、肿瘤形成，和抑郁[Maes M，et.al.，Life Sci.20026；71(16)：1837-48；Myint AM，et.al.，(2012)，Journal of NeuralTransmission 119：245-251]。

若干证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。IDO1的免疫抑制效果首先在针对母体免疫排斥反应的胎儿保护的小鼠模型中得到证明。用抑制IDO1(其组成性表达于胎盘中) 的色氨酸类似物治疗妊娠小鼠，导致T细胞介导的同种异体胚胎的排斥[Munn DH，et al.(1998)，Science 281：1191-1193]。后续的研究将这个概念发展成一种战胜癌症中免疫监视的机制(综述于[Prendergast GC(2008)，Oncogene 27(28)：3889-3900；Munn DH，et.al.，(2007)， J Clin Invest 117(5)：1147-1154]中)。吲哚胺2，3-二加氧酶广泛过表达与其中已经主要与预后差相关的肿瘤细胞中[Uyttenhove C，et.al.，(2003)，Nat Med 9(10)：1269-1274；Liu X，et.al.， (2009)，Curr Cancer Drug Targets 9(8)：938-95]。由免疫原性小鼠肿瘤细胞表达IDO，防止由预先免疫的小鼠的排斥[Uyttenhove C.et.al.，Nat Med.2003Oct；9(10)：1269-74.Epub 2003 Sep 21]。EPUB 2003年09月21]。已经表明，IDO活性抑制T细胞[Fallarino F，et.al.，(2002)， Cell Death Differ 9：1069-1077；Frumento G，et.al.，(2002)，J Exp Med 196(4)：459-468；Terness P，et.al.，(2002)，JExp Med 196(4)：447-457]和NK细胞[Della Chiesa M，et.al.，(2006)，Blood 108(13)：4118-4125]，并且还表明IDO对于支持Treg[Fallarino F，et.al.，(2003)，Nat Immunol 4(12)：1206-1212]和髓源抑制细胞(MDSCs)[Smith C，et.al.，(2012)，Cancer Discovery 2(8)：722-735]的形成和活性是至关重要的。已经表明，癌症患者的治疗性疫苗接种的功效可由同时给予IDO抑制剂改善[Uyttenhove C.et.al.，Nat Med.2003Oct；9(10)：1269-74.Epub 2003 Sep 21]。已经表明，IDO抑制剂1-MT，可与化疗剂协同作用，以减少小鼠中的肿瘤生长，这表明IDO抑制也可增强常规细胞毒性疗法的抗肿瘤活性[Muller AJ，et.al.，Nat Med.2005Mar；11(3)：312-9]。已经表明，IDO抑制剂可与抗-CTLA-4抗体或抗-PDL-1抗体协同抑制小鼠模型中的肿瘤生长[Holmgaard RB，et.al.，J Exp Med.2013 Jul 1；210(7)：1389- 402；Spranger S，et.al.，J Immunother Cancer.2014，2：3]。

已经提出，IDO由HIV感染慢性诱导，并由机会性感染进一步增加，以及Trp的长期损失启动负责恶病质、痴呆和腹泻及AIDS患者的可能免疫抑制的机理[Brown，et al.，1991，Adv.Exp.Med.Biol.，294：425-35]。为此，近来已表明，IDO抑制可在HIV的小鼠模型中增强病毒特异性T细胞的水平，并且同时降低病毒感染的巨噬细胞的数目[Portula etal.，2005，Blood，106：2382-90]。猴免疫缺陷病毒(SIV)与人免疫缺陷病毒(HIV)非常相似，并将它用于研究动物模型的条件。在HIV和SIV中，血液中病毒的水平，或“病毒载量”是很重要的，因为当病毒载量高时，疾病进展并且它使患者的免疫系统衰竭。这最终导致获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的发病，其中患者不能抵抗感染，尽管在健康个体这些感染将是无害的。还已经报道，用一种称为D-1mT的IDO抑制剂连同抗逆转录病毒治疗 (ART)治疗患有HIV的猴形式的猴子，降低了它们在血液中的病毒水平至检测不到的水平，因此当与ART组合时，IDO抑制剂可在将来帮助对治疗没有响应的HIV患者[Adriano Boasso，et.al.，J.Immunol.，Apr 2009；182：4313-4320]。

鉴于实验数据表明IDO在免疫抑制、肿瘤耐药和/或排斥、慢性感染、HIV感染，AIDS(包括其表现诸如恶病质、痴呆和腹泻)、自身免疫性疾病或病症(诸如类风湿性关节炎关节炎)和抑郁中的作用，对通过抑制IDO活性旨在抑制色氨酸降解的治疗剂是感兴趣的。IDO抑制剂可作为有效的癌症治疗，因为它们可逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用并激活T细胞的抗肿瘤活性。IDO抑制剂还可用于HIV感染中免疫应答的激活。IDO的抑制对于患有治疗神经性或神经精神疾病或病症诸如抑郁的患者也是重要的治疗策略。本申请的化合物、组合物和方法帮助满足目前对IDO调节剂的需要。

色氨酸2，3-二加氧酶(TDO，EC 1.13.11.11)催化与IDO1相同的色氨酸降解反应。TDO 主要在人类的肝脏中表达，其中TDO可作为全身色氨酸水平的主要调节器起作用。最近，还发现TDO在大脑中表达，其中TDO可调节神经活性色氨酸代谢物诸如犬尿烯酸和喹啉酸的产生[Kanai M，et.al.，Mol Brain 2009；2：8]。两项最近的研究[Opitz CA，et.al.，Nature 2011；478：197-203；Pilotte L，et.al.，Proc Natl Acad Sci U S A.2012，109(7)：2497-502] 指出TDO活性在某些其中TDO组成性表达的癌症(特别是恶性神经胶质瘤、肝细胞癌、黑素瘤和膀胱癌)中的重要意义。人肿瘤中的功能性研究表明，组成性TDO酶活性足以维持能够抑制抗肿瘤免疫应答的生物学相关的色氨酸分解代谢[Opitz CA，et.al.，Nature 2011；478：197-203；Pilotte L，et.al.，Proc Natl Acad Sci U S A.2012，109(7)：2497-502]。据报道，肿瘤的TDO表达防止经免疫的小鼠的排斥反应。特定的TDO抑制剂显示出恢复小鼠排斥表达TDO的肿瘤的能力，而不会一起显著的毒性[Pilotte L，et.al.，Proc Natl Acad Sci U S A.2012，109(7)：2497-502]。因此，TDO的抑制剂可潜在地用作单一药剂或与其它抗癌疗法组合来治疗各种人类癌症。

正在开发IDO的小分子抑制剂以治疗或预防IDO相关疾病，诸如上文所述的那些。举例而言，PCT公开WO 99/29310报道了用于改变T细胞介导的免疫的方法，包括使用IDO 抑制剂改变色氨酸和色氨酸代谢物的局部胞外浓度，所述IDO抑制剂诸如1-甲基-DL-色氨酸、对-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸、对-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸)(Munn，1999)。WO 03/087347(还公开为欧洲专利1501918)中报道了制备用于增强或降低T细胞耐受性的抗原呈递细胞的方法(Munn，2003)。具有吲哚胺-2，3-二加氧酶(IDO)抑制活性的化合物还报道于WO 2004/094409；WO 2006/122150；WO 2009/073620；WO 2009/132238；WO 2011/056652，WO 2012/142237；WO 2013/107164；WO 2014/066834； WO 2014/081689；WO 2014/141110；WO 2014/150646；WO 2014/150677；WO 2015/006520；WO 2015/067782；WO 2015/070007；WO 2015/082499；WO 2015/119944；WO 2015/121812；WO 2015/140717；WO 2015/173764；WO2015/188085； WO 2016/026772；US 2015328228和US2015266857中。具体而言，WO 2012/142237和 WO 2014/159248的化合物涵盖一系列具有强力IDO抑制活性的三环咪唑并异吲哚。

一些经取代的咪唑并[1，5-a]吡啶在文献中是已知的。举例而言，WO 2008110523A1(于2008年9月18日公开)已经公开了咪唑并[1，5-a]吡啶，其作为谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂；GB2174094A(于1986年10月29日公开)公开了咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物，其作为凝血噁烷合酶抑制剂；并且JP1997071586A(于1997年3月18日公开)公开了咪唑并[1，5-a]吡啶，其作为醛固酮生物合成酶细胞色素P450C18抑制剂，用于治疗原发性或继发性醛固酮增多症、肾素高血压等。

然而，尚没有报道咪唑并[1，5-a]吡啶作为IDO/TDO抑制剂。本申请公开了展现出IDO(具体为IDO1、TDO或IDO/TDO双重)抑制活性的新颖的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶。本申请的发明人意外地发现，在连接至咪唑并[1，5-a]吡啶结构的5位或8位的手性α-碳原子上取代羟基和/或在咪唑并[1，5-a]吡啶结构的吡啶部分上的羟基取代的手性α碳原子的邻位或间位上进行取代，为本申请所公开的新颖的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶意料不到地同时赋予了酶活性和细胞活性。

发明内容

本申请提供了选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的化合物或其立体异构体或其药用盐：

其中：

n＝0、1、2、3或4；

R^a和R^b各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R¹选自氢、卤素、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；

R²和R³各自独立地选自氢、卤素、OR⁷、NR⁷R⁸、COR⁷、SO₂R⁷、C(＝O)OR⁷、 C(＝O)NR⁷R⁸、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁴，R⁵和R⁶各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、C_1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-OR⁷和-SR⁷，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、C_1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R⁹，

条件是R⁴和R⁵中至少一个不为氢；

R^C选自C_3-10环烷基、杂环基或杂芳基，各自任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁷和R⁸各自独立地选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其任选取代有至少一个取代基R⁹；或R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成杂环基环或杂芳基环，其任选包含另一个选自氮、氧和硫原子的杂原子，且任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁹选自氢、卤素、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基、C_2-8烯基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-C_1-4烷基-NR′R″、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO₂R′、- CONR′R″、-C(＝NR′)NR″R″′、硝基、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO₂R″、-SO₂R′、- SO₂芳基、-NR′SO₂NR″R″′、NR′SO₂R″和-NR′SO₂芳基，其中所述C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自独立地被选自以下的一个、两个或三个取代基任选取代：卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基，其中R′、R″和R″′各自独立地选自 H、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被一个或多个卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代，或者(R′和R″)和/或 (R″和R″′)与它们所连接的原子一起形成选自以下的环：被卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代的杂环基环和被卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代的杂芳基环。

本申请还提供了一种药物组合物，其包含本申请所述的至少一种药用载体和至少一种选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐。

本申请还提供了治疗对抑制IDO和/或TDO响应的癌症的方法，包括向需要治疗上述癌症的受试者给药对治疗所述癌症有效量的本申请所述的至少一种选自式(IA)和/或(IB) 化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐。

本申请还提供了本申请所述的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐在制备用于治疗上述病症或疾病的药物中的用途。

本申请还提供了本申请所述的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐在制备用于抑制IDO和/或TDO的药物中的用途。

本申请还提供了本申请所述的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

具体实施方式

本申请使用的下列词语、短语和符号通常意在具有下述含义，除非使用它们的上下文有相反说明。

以下缩写和术语在全文中具有指定的含义：

本申请中术语“烷基”是指选自包含1-18个，诸如1-12个，再诸如1-10个，更再诸如1-8个，或1-6个，或1-4个碳原子的直链及支链饱和烃基的烃基。包含1-6个碳原子的烷基(即，C_1-6烷基)的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基或正丙基(″n-Pr″)、2-丙基或异丙基(″i-Pr″)、1-丁基或正丁基(″n-Bu″)、2-甲基-1-丙基或异丁基(″i-Bu″)、1-甲基丙基或仲丁基(″s-Bu″)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(″t-Bu″)、1-戊基(正戊基、- CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2- 丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(- CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(- CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(- CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(- CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(- C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2，3-二甲基-2-丁基(- C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)和3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃。

本申请中术语“烷基氧基”是指与氧键合的如上文所定义的烷基，由-O烷基表示。烷基氧基(例如，C_1-6烷基氧基或C_1-4烷基氧基)的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。

本申请中术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子诸如氟、氯、溴和碘替代的烷基。卤代烷基的实例包括C_1-6卤代烷基或C_1-4卤代烷基，但不限于F₃C-、ClCH₂-、CF₃CH₂-、CF₃CCl₂-等。

本申请中术语“烯基”是指选自包含至少一个C＝C双键和2-18个，诸如2-8个，再诸如2-6个碳原子的直链及支链烃基的烃基。烯基(例如，C_2-6烯基)的实例包括，但不限于，乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH₂)、丙-1-烯基(-CH＝CHCH₃)、丙-2-烯基(- CH₂CH＝CH₂)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1，3-二烯基。

本申请中术语“炔基”是指选自包含至少一个C≡C三键和2-18个，诸如2-8个，再诸如2-6个碳原子的直链及支链烃基的烃基。炔基(例如，C_2-6炔基)的实例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CCH₃)、2-丙炔基(炔丙基，-CH₂C≡CH)、1-丁炔基、 2-丁炔基和3-丁炔基。

本申请中术语“环烷基”是指选自饱和及部分不饱和的环状烃基的烃基，所述环状烃基包括单环和多环(例如，二环和三环)基团。举例而言，环烷基可包含3-12个，诸如 3-10个，再诸如3-8个，再诸如3-6个、3-5个或3-4个碳原子。进一步举例而言，环烷基可选自包含3-12个，诸如3-10个，再诸如3-8个、3-6个碳原子的单环。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1- 环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。具体而言，环烷基(例如，C_3-8环烷基)的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基的实例包括具有7-12个碳原子的二环环烷基，其排列成选自[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]和[6，6]环系统的二环，或排列成选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷的桥接二环。二环环烷基的其它实例包括排列成选自[5，6]和[6，6]环系统的二环的那些，诸如

和

其中波浪线表示连接点。所述环可为饱和的或具有至少一个双键(即，部分不饱和的)，但不完全共轭，并且不具有如本申请所定义芳香性那样的芳香性。

本申请中术语“芳基”是指选自以下的基团：

5元或6元碳环芳族环，例如，苯基；

二环环系统，诸如7-12元二环环系统，其中至少一个环为碳环和芳族环，例如选自萘和茚满；以及

三环环系统，诸如10-15元三环环系统，其中至少一个环为碳环和芳族环，例如芴。

例如，所述芳基选自稠合至5-7元环烷基环或杂环(任选包含至少一个选自N、O和S的杂原子)的5元和6元碳环芳族环，条件是当碳环芳族环与杂环稠合时，连接的位点在碳环芳族环，而当碳环芳族环与环烷基稠合时，连接的位点可在碳环芳族环或环烷基。由经取代的苯衍生物形成的且在环原子处具有自由价的二价基团被命名为经取代的亚苯基。通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子由命名以“-基”结尾的一价多环烃基衍生的二价基团如下命名：向相应的一价基团添加“-亚基”，例如，具有两个连接的位点的萘基被称为亚萘基。然而，芳基不以任何方式涵盖杂芳基或与杂芳基重叠，杂芳基单独在下文定义。因此，如果一个或多个碳环芳族环与杂环芳族环稠合，所得到的环系统为杂芳基，而非芳基，如本申请定义。

本申请中术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。

本申请中术语“杂芳基”是指选自以下的基团：

5-7元芳族单环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1-4个，或者在一些实施方案中为1-3个，剩余环原子为碳；

8-12元二环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1-4个，或者在一些实施方案中为1-3个，或者在其它实施方案中为1个或2个，剩余环原子为碳，且其中至少一个环为芳族的且芳族环中存在至少一个杂原子；以及

11-14元三环，其包含至少一个选自N、O和S的杂原子，例如1-4个，或者在一些实施方案中为1-3个，或者在其它实施方案中为1个或2个，剩余环原子为碳，且其中至少一个环为芳族的且芳族环中存在至少一个杂原子。

举例而言，所述杂芳基包括稠合至5-7元环烷基环的5-7元杂环芳族环。对于其中只有一个环包含至少一个杂原子的上述稠合二环杂芳基环系统来说，连接的位点可在杂芳环或在环烷基环。

当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，所述杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数至多为2。在一些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数至多为1。

杂芳基的实例包括，但不限于，(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)，吡啶基(诸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(诸如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(诸如1H-吡唑并[3，4- b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(诸如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂-2，4-二唑基、1-氧杂-2，5-二唑基、1-氧杂-3，4-二唑基、1-硫杂-2，3-二唑基、1-硫杂-2，4-二唑基、1-硫杂-2，5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(诸如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(诸如1H-吲唑-5-基)和5，6，7，8-四氢异喹啉基。

本申请中术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自4-12元单环、二环和三环饱和及部分不饱和环的环，所述环除了至少一个(诸如1-4个、再诸如1-3个或者再诸如1 个或2个)选自氧、硫和氮的杂原子之外还包含至少一个碳原子。本申请中“杂环”还指与 5-、6-和/或7-元环烷基，碳环芳族环或杂芳族环稠合的5-7-元杂环，其包含至少一个选自 N、O和S的杂原子，条件是当杂环与碳环芳族环或杂芳族环稠合时，连接的位点在杂环，而当杂环与环烷基稠合时，连接的位点可在环烷基或杂环。本申请中“杂环”还指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环，条件是连接的位点在杂环。所述环可为饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。所述杂环可取代有氧代。杂环中连接的位点可为碳或杂原子。杂环不是本申请所定义的杂芳基。

杂环的实例包括，但不限于，(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2，5-哌嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1，2-二硫杂环丁基、1，3-二硫杂环丁基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫吗啉基、氧硫杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、1，4-氧硫杂环己基、1，4-二氧杂环庚基、1，4-氧硫杂环庚基、1，4-氧氮杂环庚基、1，4-二硫杂环庚基、1，4-硫氮杂环庚基和1，4-二氮杂环庚基、 1，4-二噻烷基、1，4-氮硫杂环己基、氧氮杂

基、二氮杂

基、硫氮杂

基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1- 吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1，1-二氧代-硫吗啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]环庚基和氮杂二环[2.2.2]环己基。经取代的杂环还包括取代有一个或多个氧代部分的环系统，诸如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫吗啉基和1，1-二氧代-1-硫吗啉基。

本申请中术语“稠合环”是指多环系统，例如，双环或三环系统，其中两个环仅共享两个环原子和一个共同的键。稠合环的实例可包括稠合的二环环烷基环，诸如具有7- 12个环原子的二环环烷基环，其排列成选自上述[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]和[6，6]环系统的二环；稠合的二环芳基环，诸如上述7-12元二环芳基环系统，稠合的三环芳基环，诸如上述10-15元三环芳基环系统；稠合的二环杂芳基环，诸如上述8-12-元二环杂芳基环；稠合的三环杂芳基环，诸如上述11-14元三环杂芳基环；以及上述稠合的二环或三环杂环基环。

本申请所述化合物可含有不对称中心，并且由此可以对映异构体存在。当本申请所述化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们还可以非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体均落入更宽种类的立体异构体中。本申请意在包括所有可能的立体异构体，诸如基本上纯的解析的对映异构体、它们的外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。本申请意在包括所有本申请所述化合物的立体异构体和/或其药用盐。除非另有具体说明，否则提及一种异构体适用于任意可能的异构体。但凡未指明异构体组成时，均包括所有可能的异构体。

本申请使用的术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有至多35重量％，诸如至多30重量％，再诸如至多25重量％，再诸如至多20重量％的任意一种或多种其它立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有至多10重量％，例如至多5重量％，诸如至多1重量％的任意一种或多种其它立体异构体。

当本申请所述化合物含有烯烃双键，除非另有指明，否则这类双键意欲包括E和Z两种几何异构体。

某些本申请所述化合物可以具有不同的氢的连接位点存在，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH₂C(O)-的化合物(酮形式)可经受互变异构，形成羟基-CH＝C(OH)-(烯醇形式)。适用时，本申请意欲，单独地以及它们的混合物，包括酮形式和烯醇形式两者。

可有利地从彼此和/或从起始物质中分离出反应产物。通过本领域中的常规技术将每一步或一系列步骤的期望产物分离和/或纯化(以下称为分离)至期望的均质程度。通常上述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可涉及许多方法，其包括例如：反相和正相色谱；尺寸排阻色谱；离子交换色谱；高、中和低压液相色谱方法和仪器；小规模分析色谱；模拟移动床(″SMB″)色谱和制备型薄层或厚层色谱以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员应当使用最可能实现期望分离的技术。

通过本领域技术人员熟知的方法，诸如色谱和/或分级结晶，基于非对映异构体的物理化学差异，可将非对映异构的混合物分离成它们的单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方式进行分离：通过与适当光学活性的化合物(例如，手性助剂诸如手性醇或Mosher′s酰氯)进行反应将对映异构的混合物转化成非对映异构的混合物，分离非对映异构体，然后将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成对应的纯的对映异构体。也可使用手性HPLC柱分离对映异构体。

单一的立体异构体，例如，基本上纯的对映异构体，可通过以下方式获得：使用诸如形成非对映异构体的方法，用光学活性的拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel，E.和Wilen，S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley&Sons，Inc.，1994； Lochmuller，C.H.，等″Chromatographic resolution of enantiomers：Selectivereview.″J. Chromatogr.，113(3)(1975)：pp.283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分开和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐，然后通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构的化合物，分离所述非对映异构体，然后转化为纯的立体异构体，(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富含的立体异构体。参见：Wainer，Irving w.，Ed.Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker，Inc.，1993。

“药用盐”是指那些在合理的医学判断范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且是与合理的利益/风险比相称的盐。药用盐可在本申请公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能基与合适的有机酸反应，或通过使酸性基团与合适的碱反应单独制备。

此外，如果本申请所述化合物以酸加成盐的形式来获得，则可通过碱化酸式盐的溶液获得游离碱。相反，如果产物为游离碱，则可通过以下方式制备加成盐(诸如药用加成盐)：将游离碱溶于合适的有机溶剂中，然后按照用于由碱化合物制备酸加成盐的常规操作用酸处理该溶液。本领域技术人员无需过多实验就应当知道可用于制备无毒药用加成盐的多种合成方法。

本申请定义的“其药用盐”包括至少一种(IA)和/或(IB)化合物的盐及至少一种(IA) 和/或(IB)化合物的立体异构体的盐，诸如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。

“治疗”、“处理”或“处置”或“减轻”是指对被认为有此需要的(患有例如癌症)受试者给药本申请所述的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药用盐。

术语“有效量”是指在受试者中有效“治疗”(如上文所定义)疾病或病症的本申请所述的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体和/或至少一种其药用盐的量。

本申请公开的术语“至少一个取代基”包括例如1-4个，诸如1-3个，再诸如1个或2个取代基，条件是化合价容许。举例而言，本申请公开的“至少一个取代基R⁹”包括1-4 个，诸如1-3个，再诸如1个或2个选自本申请所述R⁹列表的取代基。

在第一方面，本申请了选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的化合物或其立体异构体或其药用盐：

其中：

n＝0、1、2、3或4；

R¹选自氢、卤素、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；

R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、C_1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-CN、-OR⁷和-SR⁷，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、C_1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R⁹，

条件是R⁴和R⁵中至少一个不为氢；

在第二方面，本申请提供了式(IA)的5-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶或其立体异构体或其药用盐：

其中：

n＝0、1、2、3或4；

R¹选自氢、卤素、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；

R²和R³各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、C_1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基和-OR⁷，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、C_1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R⁹，

条件是R⁴和R⁵中至少一个不为氢；

R^C为C_3-10环烷基，任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁷选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁹选自氢、卤素、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基、C_2-8烯基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-C_1-4烷基-NR′R″、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO₂R′、- CONR′R″、硝基、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO₂R″、-SO₂R′、-SO₂芳基、NR′SO₂R″和-NR′SO₂芳基，其中所述C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自独立地被选自以下的一个、两个或三个取代基任选取代：卤素、羟基、C_1-4烷基和 C_1-4卤代烷基，其中R′和R″各自独立地选自H、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被一个或多个卤素、C_1-4卤代烷基和 C_1-4烷基任选取代。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，n为0。在另一实施方案中，对于式(IA)化合物，n为1。在再一个实施方案中，对于式(IA)化合物，n为2。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，R^a和R^b各自独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；优选各自独立地选自氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；更优选各自独立地为氢。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，R¹选自氢、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自氢、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选选自氢和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，R²和R³各自独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选各自独立地选自氢和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，R⁴不为氢，R⁵为氢，且R⁶为氢。在另一实施方案中，对于式(IA)化合物，R⁴不为氢，R⁵为氢，且R⁶不为氢。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，R⁴为氢，R⁵不为氢，且R⁶为氢。在另一实施方案中，对于式(IA)化合物，R⁴为氢，R⁵不为氢，且R⁶不为氢。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，R⁴不为氢，R⁵不为氢，且R⁶为氢。在另一实施方案中，对于式(IA)化合物，R⁴不为氢，R⁵不为氢，且R⁶不为氢。

对于式(IA)化合物，在R⁴不为氢的情况下，R⁴选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-OC_1-6烷基，其中所述芳基或杂芳基独立地任选取代有至少一个R⁹，其独立地选自卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基；优选地，R⁴选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基(诸如氟取代的C_1-6烷基)、任选取代有卤素、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基的苯基、任选取代有卤素、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基的杂芳基(诸如异噁唑基)和-OC_1-6烷基；更优选地，R⁴选自F、Cl、 Br、I、甲基、异丙基、丙烯基(诸如丙-1-烯-2-基)、乙炔基、环丙基、CF₃、苯基、二甲基异噁唑基和甲氧基。

对于式(IA)化合物，在R⁵不为氢的情况下，R⁵选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-OC_1-6烷基，其中所述芳基或杂芳基独立地任选取代有至少一个R⁹，其独立地选自卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基；优选地，R⁵选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基(诸如氟取代的C_1-6烷基)和-OC_1-6烷基；更优选地，R⁵选自F、Cl、Br、I、环丙基、CF₃和甲氧基。

对于式(IA)化合物，在R⁶不为氢的情况下，R⁶选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-OC_1-6烷基，其中所述芳基或杂芳基独立地任选取代有至少一个R⁹，其独立地选自卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基；优选地，R⁶为卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，R^C为C_3-8环烷基，其任选取代有至少一个取代基R⁹。在其它实施方案中，对于式(IA)化合物，R^C为C_3-8环烷基，其任选取代有苯基。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，R^C为C_3-10环烷基，优选C_3-8环烷基，其任选取代有卤素、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基和-NR′COR″，其中所述C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代有一个或多个卤素或羟基；其中R′和R″各自独立地选自H、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被一个或多个卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代；优选地，R^C为C_3-8环烷基，其任选取代有C_1-4烷基和-NR′COR″，其中所述 C_1-4烷基任选取代有羟基；其中R′为氢，且R″为芳基，其为任选取代有卤素(诸如氟和氯) 的苯基。

在其它实施方案中，对于式(IA)化合物，R^C为未经取代的C_3-10环烷基；优选未经取代的C_3-8环烷基；更优选R^C为未经取代的环己基。在再一个实施方案中，对于式(IA)化合物，R^C为环丙基、环丁基、环戊基或环庚基。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，n为0，且R^C为未经取代的环己基。在其它实施方案中，对于式(IA)化合物，n为1，且R^C为未经取代的环己基。在另一实施方案中，对于式(IA)化合物，n为2，且R^C为未经取代的环己基。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，n为0，且R^C为未经取代的环戊基。在其它实施方案中，对于式(IA)化合物，n为1，且R^C为未经取代的环戊基。在另一实施方案中，对于式(IA)化合物，n为2，且R^C为未经取代的环戊基。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，n为0，且R^C为未经取代的二环[2.2.1]庚-2- 基。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，n为0，且R^C为4-苯基取代的环己基。

在一些实施方案中，对于式(IA)化合物，连接至咪唑并[1，5-a]吡啶结构的手性α-碳原子呈S-或R-构型。优选地，对于式(IA)化合物，连接至咪唑并[1，5-a]吡啶结构的手性α- 碳原子呈S-构型。

在第三方面，本申请提供了式(IB)的8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶或其立体异构体或其药用盐：

其中：

n＝0、1、2、3或4；

R^a和R^b各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、 C_3-8环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R¹选自氢、卤素、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基；

R⁴，R⁵和R⁶各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、 C_1-8卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基和-OR⁷，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、 C_3-8环烷基、C_1-8卤代烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R⁹，

条件是R⁴不为氢；

R^C为C_3-10环烷基，其任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁹选自氢、卤素、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基、C_2-8烯基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、炔基、氧代、-C_1-4烷基-NR′R″、-CN、-OR′、-NR′R″、-COR′、-CO₂R′、- CONR′R″、硝基、-NR′COR″、-NR′CONR′R″、-NR′CO₂R″、-SO₂R′、-SO₂芳基、NR′SO₂R″和-NR′SO₂芳基，其中所述C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基各自独立地被选自以下的一个、两个或三个取代基任选取代：卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基，其中R′和R″各自独立地选自H、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被一个或多个卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，n为0。在另一实施方案中，对于式(IB)化合物，n为1。在再一个实施方案中，对于式(IB)化合物，n为2。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，R^a和R^b各自独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基，优选各自独立地选自氢、卤素、C_1-4烷基或C_1-4卤代烷基；更优选各自独立地为氢。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，R¹选自氢、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选选自氢、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；更优选选自氢和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，R²和R³各自独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，优选各自独立地选自氢和C_1-6烷基。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，R⁴选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-OC_1-6烷基；优选地，R⁴选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基(诸如氟取代的C_1-6烷基)和- OC_1-6烷基；更优选地，R⁴选自F、Cl、Br、I、甲基、异丙基和环丙基。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，R⁵为氢，且R⁶为氢。在另一实施方案中，对于式(IB)化合物，R⁵为氢，且R⁶不为氢。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，R⁵不为氢，且R⁶为氢。在另一实施方案中，对于式(IB)化合物，R⁵不为氢，且R⁶不为氢。

对于式(IB)化合物，在的情况下R⁵不为氢，R⁵选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-OC_1-6烷基，其中所述芳基或杂芳基独立地任选取代有至少一个R⁹，其独立地选自卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基；优选地，R⁵选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基(诸如氟取代的C_1-6烷基)和-OC_1-6烷基；更优选地，R⁵选自F、Cl、Br、I、环丙基、CF₃和甲氧基。

对于式(IB)化合物，在的情况下R⁶不为氢，R⁶选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-OC_1-6烷基，其中所述芳基或杂芳基独立地任选取代有至少一个R⁹，其独立地选自卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基；优选地，R⁶为卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；更优选地，R⁶为卤素。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，R^C为C_3-8环烷基，其任选取代有至少一个取代基R⁹。在其它实施方案中，对于式(IB)化合物，R^C为C_3-8环烷基，其任选取代有苯基。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，R^C为C_3-10环烷基，优选C_3-8环烷基，其任选取代有卤素、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基和-NR′COR″，其中所述C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代有一个或多个卤素或羟基；其中R′和R″各自独立地选自H、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被一个或多个卤素任选取代、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基；优选地，R^C为C_3-8环烷基，其任选取代有C_1-4烷基和-NR′COR″，其中所述C_1-4烷基任选取代有羟基；其中R′为氢，且R″为芳基，其为任选取代有卤素(诸如氟和氯)的苯基。

在其它实施方案中，对于式(IB)化合物，R^C为未经取代的C_3-10环烷基；优选地，未经取代的C_3-8环烷基；更优选地，R^C为未经取代的环己基。在再一个实施方案中，对于式 (IB)化合物，R^C为环丙基、环丁基、环戊基或环庚基。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，n为0，且R^C为未经取代的环己基。在其它实施方案中，对于式(IB)化合物，n为1，且R^C为未经取代的环己基。在另一实施方案中，对于式(IB)化合物，n为2，且R^C为未经取代的环己基。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，n为0，且R^C为未经取代的环戊基。在其它实施方案中，对于式(IB)化合物，n为1，且R^C为未经取代的环戊基。在另一实施方案中，对于式(IB)化合物，n为2，且R^C为未经取代的环戊基。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，n为0，且R^C为未经取代的二环[2.2.1]庚-2- 基。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，n为0，且R^C为4-苯基取代的环己基。

在一些实施方案中，对于式(IB)化合物，连接至咪唑并[1，5-a]吡啶结构的手性α-碳原子呈S-或R-构型。优选地，对于式(IB)化合物，连接至咪唑并[1，5-a]吡啶结构的手性α- 碳原子呈S-构型。

本申请还提供了选自以下化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐：

本申请还提供了选自显示以下立体化学的以下化合物的化合物或其药用盐：

本说明书的“生物测定”部分的结果表明，在连接至咪唑并[1，5-a]吡啶结构的5位或8位的手性α-碳原子上取代羟基和/或与咪唑并[1，5-a]吡啶结构的吡啶部分上的羟基取代的手性α碳原子上的邻位或间位进行取代，为本申请所公开的新颖的5或8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶意料不到地同时赋予了酶活性和细胞活性。例如，实施例A101至A165和实施例B101至B143中的每个化合物均展现了同时抑制IDO1和TDO的活性，其中IC₅₀值范围为 0.1nM至10μM，以及抑制基于Hela细胞的IDO1的活性，其中EC₅₀值范围小于10000nM。

所述结果还表明，在5位具有羟基取代的手性α-碳原子及进一步在咪唑并[1，5-a]吡啶结构的吡啶部分上的邻位取代的5-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶和在8位具有羟基取代的手性α-碳原子及进一步在咪唑并[1，5-a]吡啶结构的吡啶部分上的邻位取代的8-取代的咪唑并 [1，5-a]吡啶，展现出IDO1相对于TDO的选择性抑制作用。例如，实施例A119对IDO1的酶 IC₅₀值为22nM，而对TDO的酶IC₅₀值为12000nM；实施例A117对IDO1的酶IC₅₀值为28 nM，而对TDO的酶IC₅₀值为9700nM；以及实施例B105对IDO1的酶IC₅₀值为33nM，而对TDO的酶IC₅₀值为4900nM。

在第四方面，本申请提供了制备本申请所述式(IA)或(IB)化合物的方法。

本申请公开的化合物和/或其药用盐，可结合本申请公开的内容，由市售起始物质合成。

式(IA和IB)化合物可通过实施例中所述的示例性操作，以及使用的有关的公开发表的文献操作，由本领域技术人员制备。用于这些反应的示例性试剂和操作出现在下文和实施例中。下面操作中的保护和脱保护可通过本领域中公知的方法进行(参见，例如，Greene，T.W.et al.，eds.，Protecting Groups in Organic Synthesis，3^rd Edition，Wiley(1999))。有机合成和官能团转换的一般方法可在以下文献中找到：Trost，B.M.etal.，eds.， Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity，Strategy&Efficiency inModern Organic Chemistry，Pergamon Press，New York，NY(1991)；March，J.，AdvancedOrganic Reactions， Mechanisms，and Structure.4^th Edition，Wiley&Sons，New York，NY(1992)；Katritzky，A.R. et al.，eds.，Comprehensive Organic Functional GroupsTransformations，1^st Edition，Elsevier Science Inc.，Tarrytown，NY(1995)；Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations， VCH Publishers，Inc.，New York，NY(1989)，以及其中的文献。

式(IA)化合物可按照以下方案采用有机/药物化学领域普通技术人员熟悉的化学转换制备。涉及多种此类转换的文献可在March’s Advanced Organic ChemistryReactions， Mechanisms，and Structure，Fifth Edition，Michael B.Smith和JerryMarch编辑，Wiley- Interscience，New York，2001或主题为合成有机化学的其它标准文本中找到。

方案A

其中R在R¹为氢时对应于-(CR²R³)_n-R^c

在该方案中，化合物A-1(其中R⁴、R⁵和R⁶如上文所定义)为市售的或可采用有机/药物化学领域普通技术人员熟悉的化学转换容易地制备。用还原剂(例如，硼氢化钠)在醇性溶剂中处理化合物A-1，得到化合物A-2，然后通过亚硫酰氯将其转化成氯化物A-3。用保护试剂 (诸如邻苯二甲酰亚胺钾)在溶剂(诸如THF、DMF、NMP或DMSO)中处理氯化物，得到化合物A-4。与肼加热脱除邻苯二甲酰亚胺保护基，得到游离碱A-5。化合物A-5的甲酰胺形成通过用甲酸和乙酸的混合物处理来完成，得到化合物A-6，其通过与POCl₃在惰性溶剂 (诸如甲苯)中加热环化成咪唑并[1，5-a]吡啶酯A-7。使用碱诸如氢氧化钠在溶剂诸如水或醇或两者的混合物中化合物A-7经历水解。通过与N，O-二甲基羟胺在典型的偶联反应条件下将所得酸A-8转化成Weinreb酰胺A-9。Weinreb酰胺A-9的典型格氏试剂得到酮A-10。用还原剂(诸如硼氢化钠)在醇性溶剂中可进行酮A-10的还原，得到非对映异构体混合物(IA)。最终的手性HPLC分离得到单一对映异构体(enatiodiastereomer)。应当注意的是，单一对映异构体或非对映异构体还可使用手性还原剂制备。旋光纯度可通过各种文献中所报道的其它典型手性拆分方法改善。

方案B

其中R在R¹为氢时对应于-(CR²R³)_n-R^c

化合物IA(R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如上文所述)还可通过稍微改进的操作制备。首先将市售化合物B-1转化成2-氯-6-甲酸酯B-2。用氰基置换氯之后，在Boc₂O和铂催化剂同时存在下，将所得2-氰基-6-甲酸酯吡啶B-3氢化成2-Boc-氨基甲基-6-甲酸酯吡啶B-4。随后脱除Boc，得到游离胺B-5，将其转化成甲酰胺B-6。通过POCl₃处理进一步环化成咪唑并[1，5-a]吡啶酯B-7。还原化合物B-7，得到醇B-8，其经历戴斯马丁或其它氧化反应，得到醛B- 9。向醛中加入格氏试剂，得到最终的醇(IA)。可选择地，通过在碱(诸如碳酸铯)存在下在回流条件下用腙处理醛，首先制备酮B-10。用还原剂还原酮B-10，得到醇(IA)的外消旋混合物。进一步手性分离得到单一对映异构体。

方案C

其中R在R¹为氢时对应于-(CR²R³)_n-R^c

化合物IB(R⁴、R⁵和R⁶如上文所述)可通过类似操作制备。将市售化合物C-1转化成2-甲基-3-甲酸酯C-2。在α位的自由基催化的溴取代，得到溴甲基吡啶酯C-3。用双-(Boc)酰胺替代溴原子之后，用TFA处理所得2-双(Boc)氨基甲基-3-甲酸酯吡啶C-4，得到氨基甲基吡啶TFA盐C-5。然后制备甲酰胺C-6并通过POCl₃处理进一步将其转化成咪唑并[1，5-a]吡啶酯C-7。还原化合物C-7，得到醇C-8，其经历戴斯马丁或其它氧化反应，得到醛C- 9。向醛中加入格氏试剂，得到最终的醇(IB)。进一步手性分离得到单一对映异构体。可选择地，通过在碱(诸如碳酸铯)存在下在回流条件下用腙处理醛，首先制备酮C-10。用还原剂还原酮C-10，得到醇(IIA)的外消旋混合物。进一步手性分离得到单一对映异构体。

方案D

其中

R⁷为常规氨基保护基；

其中R在R¹为氢时对应于-(CR²R³)_n-R^c

化合物IC(R⁴、R⁵和R⁶如上文所述)可通过类似操作制备。将市售化合物D-1转化成羟基-甲基-4-氯-酰胺D-2。酸催化环化内酯D-3。用烷基或环替代氯原子之后，用AlLiH₄处理所得内酯D-4，得到二醇D-5。用氯化物置换伯醇，得到D-6，并将其用二甲酰氨基钠处理，得到N-甲酰基甲酰胺化合物D-7。然后用甲酸和乙酸酐溶剂将甲酰胺D-7环化，得到 D-8。用氢氧化锂(lithium hydrate)水解酯，得到外消旋的IC，将其用手性HPLC或手性酸分离，得到单一对映异构体。

方案E

具体地，R^7a和R^8a可连接形成桥接环诸如二环[2.2.1]庚-2-基

化合物ID(R⁴、R⁵和R⁶如上文所述)还可通过稍微改进的操作制备。首先将市售化合物E-1转化成2，5-二氯-6-甲酸酯E-2。用氰基置换氯原子之后，在钯/活性炭催化和用于保护伯胺的Boc₂O同时存在下，将所得2-氰基-5-氯-6-甲酸酯吡啶E-3氢化成2-Boc-氨基甲基-6- 甲酸酯吡啶E-4。水解酯，得到酸E-6，其与N，O-二甲基羟胺偶联，得到E-7。向Weinreb酰胺中加入格氏试剂，得到酮E-8。在ZnBr₂催化剂存在下，E-8与1，3-二烯形成新环。在钯/活性炭催化剂存在下，将化合物E-9氢化，得到E-10，用NaBH₄将其还原，得到醇E-11。用HCl在EA溶液中脱除Boc，然后用甲酸和乙酸酐溶剂处理，得到E-13。用氢氧化锂水解酯，得到外消旋的ID，用手性HPLC或手性酸将其分离，得到单一对映异构体。

在第五方面，本申请还提供了治疗或预防过度增殖性病症诸如癌症的方法，包括向有此需要的受试者诸如哺乳动物或人类给予药学有效量的本申请所述的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐。

本申请还提供了通过抑制IDO来治疗或预防过度增殖性病症诸如癌症的方法，包括向有此需要的受试者诸如哺乳动物或人类给予药学有效量的本申请所述的选自式(IA)和/ 或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐。

本申请还提供了治疗或预防癌症的方法，包括向有此需要的受试者诸如哺乳动物或人类给予药学有效量的本申请所述的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐，所述癌症包括但不限于，例如，黑色素瘤、甲状腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症(hematologic cancer)、胆道癌(cancer of Billary Tract)、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌(blood cancer)、大肠结肠癌(large intestinal coloncarcinoma)、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。

本申请还提供了治疗或预防HIV/AIDS的方法，包括向有此需要的受试者诸如哺乳动物或人类给予药学有效量的本申请所述的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐。

本申请还提供了增强抗逆转录病毒疗法的疗效的方法，包括向有此需要的受试者诸如哺乳动物或人类给予抗逆转录病毒药物和药学有效量的本申请所述的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐。

本申请还提供了治疗对抑制IDO和/或TDO响应的癌症的方法，包括对需要治疗癌症的受试者诸如哺乳动物或人类给予药学有效量的本申请所述的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐，其中所述癌症包括但不限于，例如，黑色素瘤、甲状腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。

本申请还提供了本申请所述的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐在制备用于治疗对抑制IDO和/或TDO响应的癌症的药物中的用途，其中所述癌症包括但不限于，例如，黑色素瘤、甲状腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。

本申请还提供了本申请所述的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐，其用于治疗对抑制IDO和/或TDO响应的癌症，其中所述癌症包括但不限于，例如，黑色素瘤、甲状腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、胃癌、肺癌、肾癌、头颈部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、胆道癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、血癌、大肠结肠癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌。

所述选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐可单独或与至少一种其它治疗药物组合用于治疗。在一些实施方案中，所述选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐可用于与至少一种其它治疗药物组合。所述至少一种其它治疗药物可例如选自抗过度增殖药物、抗癌药物和化学治疗药物。本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种药用盐可与至少一种其它治疗药物以单一剂量或以单独剂型形式给药。当以单独剂型给药时，所述至少一种其它治疗药物可在给药本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种药用盐之前、同时或之后进行给药。

“化学治疗药物”是用于治疗癌症的化学化合物，而不论作用机制如何。化学治疗药物包括“靶向疗法”和常规化学治疗中使用的化合物。合适的化学治疗药物可例如选自：诱导细胞凋亡的药物；多核苷酸(例如，核酶)；多肽(例如，酶)；药物；生物学模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药物、毒素和/或放射性核素轭合的单克隆抗体；生物学响应修饰剂(例如，干扰素，诸如IFN-α，以及白介素，诸如IL-2)；过继性免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药物 (例如，全反式维甲酸)；基因疗法试剂；反义疗法试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；以及血管生成抑制剂。

化学治疗药物的实例包括厄洛替尼(Erlotinib)(

Genentech/OSIPharm.)；硼替佐米(Bortezomib)(

Millennium Pharm.)；氟维司群(Fulvestrant)(

AstraZeneca)；舒尼替尼(Sunitinib)(

Pfizer)；来曲唑 (Letrozole)(

Novartis)；甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)(

Novartis)；PTK787/ZK 222584(Novartis)；奥沙利铂(Oxaliplatin)(

Sanofi)；5-FU (5-氟尿嘧啶)；甲酰四氢叶酸(Leucovorin)；雷帕霉素(Rapamycin)(Sirolimus，

Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib)(

GSK572016，Glaxo Smith Kline)；Lonafarnib(SCH 66336)；索拉非尼(Sorafenib)(NEXAVAR，Bayer)；Irinotecan (

Pfizer)和吉非替尼(Gefitinib)(

AstraZeneca)；AG1478、 AG1571(SU 5271，Sugen)；曲美替尼(Trametinib)(GSK1120212)；司美替尼 (Selumetinib)(AZD6244)；Binimetinib(MEK162)；Pimasertib；烷化剂诸如塞替派(thiotepa) 和

环磷酰胺；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡 (improsulfan)和呱泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶诸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、 meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，诸如六甲蜜胺(altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺 (triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和 trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(诸如布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮 (bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(诸如合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素 (bryostatin)；callystatin；CC-1065及其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物；cryptophycins(诸如cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin及其合成性类似物，诸如KW-2189和CBl-TMl；艾榴塞洛素 (eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥诸如苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥 (mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀 (fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素诸如烯二炔(enediyne)抗生素(例如，刺孢霉素(calicheamicin)，诸如刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，诸如 dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素 (esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(chromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素 (chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-氧代-L-norleucine)、

(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)诸如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素 (tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物诸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤 (thioguanine)；嘧啶类似物诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮鸟苷(6- azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；以及雄激素(rogen)诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷 (aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminol evulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺 (defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋铵 (elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinicacid)； 2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；

多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene， Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(诸如T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A) 和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀 (mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；呱泊溴烷 (pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺 (cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，例如

(紫杉醇(paclitaxel)； Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、

(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineerednanoparticle formulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)和

(多西他赛 (doxetaxel)；Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)；chloranmbucil；

(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤(methotrexate)；铂类似物诸如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷 (etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱 (vincristine)；

(长春瑞滨(vinorelbine))；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)

伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂 RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视黄醇(retinoid)诸如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。

“化学治疗药物”还可例如选自：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，诸如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(包括

枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬 (raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬 (keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和

(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、

(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、

(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、

(伏氯唑 (vorozole))、

(来曲唑；Novartis)和

(阿那曲唑(anastrozole)； AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特 (nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，诸如 MEK1/2抑制剂，例如，曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、pimasertib和GDC- 0973；(v)脂类激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，诸如抑制异常细胞增殖中所涉及的信号传导通路中的基因表达的反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶诸如VEGF表达抑制剂(例如，

)和HER2表达抑制剂；(viii)抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂诸如洛匹那韦(lopinavir)、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、地瑞那韦(darunavir)和阿扎那韦(atazanavir)；(ix)疫苗诸如基因治疗疫苗，例如

和

rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂诸如

rmRH；(x)抗血管生成药物诸如贝伐珠单抗(bevacizumab)(

Genentech)；以及(xi)上述任何物质的药用盐、酸和衍生物。

“化学治疗药物”还可例如选自治疗性抗体，诸如阿仑珠单抗 (alemtuzumab)(Campath)、贝伐珠单抗(bevacizumab)(

Genentech)；西妥昔单抗(cetuximab)(

Imclone)；帕木单抗(panitumumab)(

Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(

Genentech/Biogen Idec)、培妥珠单抗 (pertuzumab)(

2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(

Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物轭合物奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)(

Wyeth)。

具有作为化学治疗药物的治疗潜力且与选自式(IA)和/或(IB)或(IV)化合物的化合物、其立体异构体及其药用盐联用的人源化单克隆抗体可例如选自：阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、贝伐珠单抗(bevacizumab)、BGB-A317、BGB-A333、莫比伐珠单抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达克珠单抗 (daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、elotuzumab、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、奥吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、ipilimumab、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、mpdl3280A、马妥珠单抗(matuzumab)、medi4736、美泊珠单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、Pembroluzima、培妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠单抗 (ranibizumab)、瑞利珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗 (siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗 (toralizumab)、曲司珠单抗(trastuzumab)、tremelizumab、西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、乌珠单抗(urtoxazumab)和维西珠单抗 (visilizumab)。

在第六方面，本申请还提供了药物组合物，其包含本申请所述的选自(IA)和/或(IB) 化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐以及药用载体、稀释剂或佐剂。

本申请还提供了组合物，其包含选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐以及至少一种药用载体。

虽然任何给定情况下最合适的途径应取决于具体主体、活性成分所要给药针对的疾病的性质和严重度，但是包含选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐的组合物可以用多种已知的方式给药，诸如口服给药、局部给药、直肠给药、胃肠外给药，通过吸入喷雾给药或经由植入的贮器给药。本申请使用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。本申请公开的组合物可方便地以单位剂型存在且可通过任一种本领域中熟知的方法来制备。

所述选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐可以下列形式来给药：固体剂型，诸如胶囊、片剂、锭剂(troche)、糖丸(dragée)、颗粒剂和粉剂；或者液体剂型，诸如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂和混悬剂。本申请公开的选自式(IA)和/或 (IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐还可以下列形式来胃肠外给药：无菌液体剂型，诸如分散剂、混悬剂或溶液剂。还可用于给药本申请公开的至少一种选自式(IA)和 /或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐的其它剂型如用于表面给药的软膏剂、乳膏剂、滴剂、透皮贴剂或粉剂；如用于眼部给药的眼用溶液或混悬液制剂，即滴眼剂；如用于吸入或鼻内给药的气溶胶喷雾剂或粉剂组合物；或者用于直肠或阴道给药的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂。

还可使用明胶胶囊，其含有本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种其药用盐以及粉状载体，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片。片剂和胶囊都可制备成为持续释放产品，以在一段时间内提供药物的持续释放。可将压制片进行糖包衣或薄膜包衣，以掩蔽任何令人不愉快的味道并保护片剂免受大气的破坏，或者进行肠溶包衣，用于在胃肠道内选择性崩解。

用于口服给药的液体剂型还可包括至少一种选自用于提高患者接受性的着色剂和矫味剂的试剂。

通常，水、合适的油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇类诸如丙二醇或聚乙二醇可为用于胃肠外溶液的合适载体的实例。用于胃肠外给药的溶液可包含至少一种本申请所述的化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂，并且如有必要，包含至少一种缓冲物质。抗氧化剂诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，其单独或组合，可为合适稳定剂的实例。还可将枸橼酸及其盐和EDTA钠用作合适稳定剂的实例。此外，胃肠外溶液还可包含至少一种防腐剂，所述防腐剂例如选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯以及三氯叔丁醇(chlorobutanol)。

药用载体例如选自与组合物的活性成分兼容(且在一些实施方案中，能够稳定活性成分)且对所要治疗的受试者无害的载体。例如，增溶剂，诸如环糊精(其可与本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种药用盐形成特定的更易溶解的复合物)，可用作用于递送活性成分的药物赋形剂。其它载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和色素诸如D&C Yellow#10。合适的药用载体在本领域的标准参考文本 Remington′sPharmaceutical Sciences，A.Osol中有述。

通过体内测定还可考查本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐在治疗癌症中的效力。举例而言，可对患有癌症的动物(例如，小鼠模型)给药本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种其药用盐并且可得到其治疗效果。一项或多项上述测试中的阳性结果足以增加科学的知识宝库，并由此足以说明所测试化合物和/或盐的实际效用。基于所述结果，还可确定针对动物(诸如人类)的适当剂量范围和给药途径。

对于经吸入给药，本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐可方便地以气溶胶喷雾剂呈现形式从压力包装或雾化器中进行递送。本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐还可以粉剂形式进行递送，可将其进行配制，然后借助吹入式粉末吸入装置(insufflation powderinhaler device)可吸入粉剂组合物。一种用于吸入的示例性递送系统可为计量剂量吸入(metered dose inhalation)(MDI)气溶胶，可将其配制成本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐在至少一种合适的抛射剂(例如选自氟碳化合物和烃)中的混悬液或溶剂。

对于眼部给药，眼用制剂可与适当重量百分比的本申请公开的选自式(IA)和/或(IB) 化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐在适当的眼用媒介物中的溶液或混悬液进行配制，由此使得本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物、其立体异构体及至少一种其药用盐与眼表面保持接触足够的时间段，使化合物渗入眼睛的角膜和内部区域。

用于给药本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐的有用药物剂型包括，但不限于，硬和软明胶胶囊、片剂、胃肠外注射剂和口服混悬剂。

给药剂量将取决于多种因素，诸如接受者的年龄、健康状况和体重，疾病的程度，同步治疗的类型，(如果有)治疗的频率和期望效果的性质。通常，活性成分的日剂量可例如从每天0.1至2000mg变化。例如，每天一次或多次10-500mg可有效地获得期望结果。

在一些实施方案中，许多单位胶囊可通过以下方式来制备：将标准的两件式硬明胶胶囊每个用例如100mg呈粉末形式的本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物、其立体异构体及其药用盐、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁进行装填。

在一些实施方案中，可制备本申请公开的至少一种选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐与食用油(诸如大豆油、棉籽油或橄榄油)的混合物，然后借助变容真空泵(positive displacement pump)注射至明胶中，形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤，然后干燥。

在一些实施方案中，可通过常规操作制备多种片剂，从而使得所述剂量单位包含例如100mg至少一种选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可使用适当的包衣以提高适口性或延迟吸收。

在一些实施方案中，适于经注射给药的胃肠外组合物可通过以下方式来制备：将1.5重量％的本申请公开的至少一种化合物和/或至少一种对映异构体、非对映异构体或其药用盐在10体积％的丙二醇中进行搅拌。用注射用水将溶液调至期望体积，然后进行灭菌。

在一些实施方案中，可制备用于口服给药的含水混悬液。例如，可使用以下含水混悬液：每5ml含水混悬液包含100mg极细的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐、100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液U.S.P.和0.025ml香草醛。

当选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立体异构体或其药用盐分步给药或与至少一种其它治疗药物组合给药时，通常使用相同的剂型。当以物理组合给予药物时，根据所组合药物的兼容性选择剂型和给药途径。因此，将术语“共同给药”理解为包括同时或先后或者以至少两种活性组分的固定剂量组合的形式给药至少两种药物。

本申请公开的选自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物、其立体异构体及其药用盐可作为唯一活性成分或与至少一种第二活性成分给药，所述第二活性成分例如选自已知用于治疗患者癌症的其它活性成分。

实施例

下文实施例意在完全是示例性的，而不应当被视为以任何方式进行限制。虽然已尽量确保所用数字/数量(例如，量、温度等)的准确性，但是仍应当考虑一些实验性误差和偏差。除非另有说明，否则温度以摄氏度为单位。试剂购自商业供货商诸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，除非另有说明，否则所述试剂未经进一步纯化即使用。

除非另有说明，否则下文所述反应在正压力的氮气或氩气下或者用干燥管在无水溶剂中进行；反应烧瓶装配有用于经由注射器引入底物和试剂的橡胶垫片；并且玻璃仪器是经烘箱干燥和/或加热干燥的。

除非另有说明，柱色谱纯化在具有硅胶柱的Biotage系统(生产商：DyaxCorporation)或在硅胶SepPak管柱(Waters)上进行，或者在使用预装硅胶管柱的TeledyneIsco Combifiash纯化系统上进行。

在400MHz操作的Varian仪器上记录¹H NMR谱。使用CDCl₃、CD₂Cl₂、CD₃OD、 D₂O、d₆-DMSO、d₆-丙酮或(CD₃)₂CO作为溶剂并且使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂 (CDCl₃：7.25ppm；CD₃OD：3.3l ppm；D₂O：4.79ppm；d₆-DMSO：2.50ppm；d₆-丙酮：2.05；(CD₃)₂CO：2.05)作为参照标准获得¹H-NMR谱。当报告峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。给出时，偶合常数以赫兹(Hz)为单位进行报告。除试剂外的所有化合物命名均由ChemDraw version 12.0生成。

在以下实施例中，使用下列缩写：

AcOH 乙酸

Aq 水性/水溶液

Brine 饱和氯化钠水溶液

Bn 苄基

BnBr 苄基溴

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

Dppf 1，1″-双(二苯基膦基)二茂铁

DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DIEA或DIPEA N，N-二异丙基乙基胺

DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Et₂O或ether 乙醚

g 克

H或hr 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷

酸盐

HCl 盐酸

HPLC 高效液相色谱

IPA 2-丙醇

i-PrOH 异丙醇

mg 毫克

mL 毫升

Mmol 毫摩尔

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

Min 分钟

ms或MS 质谱

Na₂SO₄ 硫酸钠

PE 石油醚

PPA 多聚磷酸

Rt 保留时间

Rt或rt 室温

TBAF 四丁基氟化铵

TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

μL 微升

实施例A：5-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的合成

实施例A001：环己基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

步骤1：6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

将2，6-吡啶二甲酸二乙酯(27.9g，0.125mol)和NaBH₄(3.8g，0.1mol)溶于无水THF(250mL)中并在防潮条件下回流2h。除去溶剂并加入水(50mL)。搅拌10min后，用EA (200mL*2)萃取混合物。合并有机相并以MgSO₄干燥，并减压蒸发溶剂。通过用 PE/EA＝1∶1的硅胶快速色谱纯化残余物，得到产物，其为无色固体(28g，41％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)8.00(t，1H，J＝7.6Hz)，7.91(d，1H，J＝7.2Hz)，7.71(d，1H，J＝7.6Hz)，5.56(t，1H，J＝6.0Hz)，4.62(d，2H，J＝6.0Hz)，4.34(q，2H，J＝7.2Hz)，1.33(d，3H，J＝7.2Hz)。

步骤2：6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

将充分干燥的6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(28g，154mmol)溶于DCM(400mL)中并在0℃滴加8OCl₂(56mL)。90min后，使溶液回至室温并无需加热减压除去过量8OCl₂。向油性残余物中加入DCM(500mL)，并将溶液用饱和NaHCO₃水溶液且以Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到2-(氯甲基)吡啶-6-甲酸乙酯(31g，100％产率)，其为橙色油状物。¹H NMR (DMSO-d₆)8.01-8.08(m，2H)，7.81(d，1H，J＝7.2Hz)，4.86(s，2H)，4.37(q，2H，J＝6.0Hz)，1.34 (t，3H，J＝7.2Hz)。

步骤3：6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

在室温，向2-(氯甲基)吡啶-6-甲酸乙酯(59g，270mmol)在无水DMF(210mL)中的溶液中慢慢加入邻苯二甲酰亚胺钠(54g，320mmol)并将混合物搅拌过夜。然后将反应混合物离心，减压除去溶剂，将残余物混悬在H₂O(200mL)和[EA(300mL)中，然后过滤，得到粗产物，其为白色固体(74g，88％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.88-7.96(m，6H)，7.64 (dd，1H，J＝7.2Hz)，4.98(s，2H)，4.24(q，2H，J＝6.4Hz)，1.17(t，3H，J＝7.2Hz)。

步骤4：6-(氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

在室温，向6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(80g，258mmol) 在EtOH(1000mL)中的溶液中加入水合肼(13mL，98％)并将混合物在80℃加热2h。然后冷却至室温，过滤除去白色析出物并向滤液中加入HCOOH(400mL)，再次过滤除去白色析出物并减压蒸发滤液，得到粗产物，其为含有HCOOH的油状物，并且未经进一步纯化将该粗产物用于下一步骤。

步骤5：6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

将粗的6-(氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(258mmol)在HCOOH(500mL)中的溶液在 80℃加热4小时。然后冷却至室温并减压蒸发溶剂，然后向残余物中加入HCl(500mL， 1N)。然后用EA(200mL)萃取，用饱和NaOH水溶液调节水层pH＝7-8，然后用EA(500 mL*2)萃取，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄，减压蒸发溶剂，得到粗产物，其为黄色油状物(23g，最后两步40％产率)。然后未经进一步纯化将该粗产物用于下一步骤。

步骤6：咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

在室温，向6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(23g，110mmol)在甲苯(400mL)中的溶液中加入POCl₃(23mL)并将混合物在80℃加热2小时。然后冷却至室温并减压蒸发溶剂，然后向残余物中加入HCl(400mL，1N)，用EA(200mL*2)萃取，分离水层，用饱和 NaOH水溶液调节pH＝7-8，然后用EA(400mL*2)萃取，合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗固体(13g，62％产率)，其为棕色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.13(s，1H)，7.98(d，1H， J＝8.8Hz)，7.67(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝6.8Hz)，4.24(q，2H，J＝6.4Hz)，1.39(t，3H，J＝7.2 Hz)。

步骤7：咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲醇

在80℃向咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(36g，189mmol)在EtOH(1L)中的溶液中逐份加入NaBH₄(14.3g，379mmol)并将混合物在80℃搅拌1h。然后减压蒸发溶剂并向残余物中加入水(100mL)，用EA(400mL*2)萃取，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤除去固体，减压蒸发滤液，得到粗产物(27.9g)且未经进一步纯化将该粗产物用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.33(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.8Hz)，7.79-6.83(m，1H)，6.68(dd，1H，J＝6.4 Hz)，5.73(s，1H)，4.76(s，2H)。

步骤8：咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲醛

在室温，向咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲醇(17g，115mmol)中DCM(1L)的溶液中按份加入Dess-Martin(59g，1.2当量)并将混合物搅拌5小时，然后慢慢加入饱和NaHCO₃水溶液调节pH＝6-7，分离有机层，加入H₂O(500mL)，接着加入浓HCl调节pH＝2-3，分离水层，加入Na₂CO₃调节pH＝7-8，用EA(500mL*2)萃取，合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗产物(10g，60％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.95(s，1H)，9.32(s，1H)，8.11(d，1H，J＝9.2Hz)， 7.78(dd，1H，J＝6.4Hz)，7.75(s，1H)，7.10(dd，1H，J＝8.8Hz)。

步骤9：环己基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在0℃，在N₂气球保护下，向咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(1.46g，10mmol)在无水THF (200mL)中的溶液中滴加环己基氯化镁(10mL，2M)。然后将混合物慢慢搅拌加热至室温且保持2小时。向混合物中加入水(100mL)并用EA(100mL*2)萃取，合并有机层且以 Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄并浓缩滤液，通过柱色谱(PE/EA＝3∶2作为洗脱剂)纯化粗产物，得到1.4g，61％产率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.48(s，1H)，7.48(d，1H，J＝6.8Hz)，7.40 (s，1H)，6.78(dd，1H，J＝8.8Hz)，6.60(d，1H，J＝6.4Hz)，5.71(d，1H，J＝4.4Hz)，4.61(dd，1H， J＝6.8Hz)，1.87(m，2H)，1.70(m，1H)，1.60(m，2H)，1.87(m，2H)，1.31(m，1H)，1.11(m， 5H)。

实施例A001a和A001b：(S)-环己基(咪唑并[1.5-a]吡啶-5-基)甲醇化合物和(R)- 环己基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

使用在Chiralpak AD上用25％甲醇/二氧化碳作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的A001a和A001b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak AD上用25％甲醇/二氧化碳作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为4.8min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为6.9min时洗脱。标题化合物的谱学性质与1.1的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体A001a的结合模型与A101a对 IDO1酶的结合模型相同，A001a和A001b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

遵循与实施例A001中所述的那些类似的操作，由咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛和相应的格氏试剂合成实施例A002至A008。

实施例A002：环戊基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.52(s，1H)，7.51(d，1H，J＝9.2Hz)，7.43(s，1H)，6.82(m，1 H)，6.67(d，1H，J＝6.4Hz)，5.75(d，1H，J＝5.2Hz)，4.64(dd，1H，J＝5.2Hz)，1.02-1.73(m，9H)。

实施例A003：环丙基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.52(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44(s，1H)，6.81(m，2 H)，5.73(d，1H，J＝5.6Hz)，4.33(dd，1H，J＝6.0Hz)，1.42(m，1H)，0.61(m，1H)，0.48(m，2H)，0.36(m，1H)。

实施例A004：1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2，2-二甲基丙-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.68(s，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.37(s，1H)，6.78-6.81(m，1H)，6.59-6.61(m，1H)，5.73-5.74(m，1H)，4.81-4.82(m，1H)，0.93(s，9H)。MS(ESI)m/e [M+1]⁺205。

实施例A005：1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.53(s，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.41(s，1H)，6.77-6.79(m，1H)，6.63-6.64(m，1H)，5.82-5.83(m，1H)，4.65-4.68(m，1H)，3.75-3.80(m，2H)，3.17-3.20(m，1H)， 2.10-2.12(m，1H)，1.68-1.72(m，1H)，1.32-1.38(m，1H)，1.12-1.16(m，1H)。MS(ESI)m/e [M+1]⁺233。

实施例A006：1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙-2-炔-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.45(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(s，1H)，6.88(m，2H)，6.59(d，1H，J＝6.0Hz)，5.82(m，1H)，3.68(s，1H)。

实施例A007：咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基(苯基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.27(s，1H)，7.49-7.55(m，3H)，7.30-7.39(m，5H)，6.85(t，1H，J＝7.2Hz)，6.69(d，1H，J＝6.0Hz)，6.48(d，1H，J＝4.4Hz)，6.08(d，1H，J＝4.4Hz)。

实施例A008：(4-氟苯基)(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.29(s，1H)，7.52-7.56(m，3H)，7.41(s，1H)，7.19(t，2H，J＝8.8Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.8Hz)，6.66(d，1H，J＝6.4Hz)，6.57(m，1H)，6.09(d，1H，J＝4.4Hz)。

实施例A009：环庚基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在N₂气氛下，将Mg(2.4g，10mmol)和I₂(100mg)混悬在THF上并滴加溴环庚烷(1.0mmol)，当反应引发时，在50℃以下滴加溴环庚烷(9.0mmol)，将混合物在室温(RT)搅拌2小时，得到环庚基溴化镁。

在0℃，历时10分钟，向咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(146mg，1mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加环庚基溴化镁(4mmol)。将混合物用NH₄Cl水溶液(50mL)和EA(50mL)淬灭，用盐水(50mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型-TLC纯化残余物，得到黄色固体(w＝20mg)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.46(s，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.41(s，1H)，6.78- 6.82(m，1H)，6.63-6.65(m，1H)，5.71-5.72(m，1H)，4.63-4.66(m，1H)，1.98-2.02(m，1H)，1.32- 1.79(m，13H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺245。

实施例A010：咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇

遵循与实施例A009中所述那些类似的操作由咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛和4-溴四氢- 2H-比喃合成实施例A010。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.46(s，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.41(s，1H)，6.78-6.82(m，1H)，6.63-6.64(m，1H)，5.71-5.72(m，1H)，4.59-4.61(m，1H)，2.14-2.19(m， 1H)，0.95(d，3H，J＝6.4Hz)，0.84(d，3H，J＝6.4Hz)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺191。

实施例A013：咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐

步骤1.4-(2-对甲苯基磺酰基亚肼基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.98g，20mmol)和4-甲基苯磺酰肼(3.92g，20mmol)混悬在MeOH(50mL)上，将混合物在室温搅拌过夜。然后减压除去溶剂，得到白色固体，其为未经纯化的产物(W＝7.4g)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺368

步骤2.4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙-1-醇(146mg，1mmol)、4-(2-对甲苯基磺酰基亚肼基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(367mg，1mmol)和Cs₂CO₃(487.5，1.5mmol)混悬在1，4-二噁烷(10mL) 上，将混合物回流5小时，然后用EA(100mL)和盐水(50mL)淬灭混合物，以Na₂SO₄干燥有机层并浓缩。通过硅胶色谱(用EA/石油醚＝1∶10至1∶0洗脱)纯化残余物，得到实施例A011 (黄色油状物，w＝80mg)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.42(s，1H)，8.05-8.08(m，2H)，7.69(s，1H)， 6.98-7.01(m，1H)，4.00-4.04(m，2H)，3.74-3.77(m，1H)，2.93(m，2H)，1.81-1.84(m，2H)，1.38- 1.50(m，12H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺330

步骤3.4-(羟基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75.80mg，0.23mmol)在MeOH (5mL)中的溶液中加入NaBH₄(44mg，1.15mmol)，将混合物在室温搅拌3小时。减压除去溶剂。通过制备型-TLC纯化残余物，得到实施例A012(W＝60mg)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ 8.51(s，1H)，7.48-7.50(m，1H)，741(s，1H)，6.77-6.79(m，1H)，6.63-6.64(m，1H)，4.66-4.69(m，1H)，3.90-4.02(m，2H)，2.50-2.51(m，2H)，1.99-2.04(m，1H)，1.75(m，1H)，1.20-1.38(m.，12H)。 MS(ESI)m/e[M+1]⁺332

步骤4.咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐

将4-(羟基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg)混悬在HCl(气体)/EtOH上，然后在室温搅拌3小时，然后减压除去溶剂，得到实施例A013(w＝41mg)。¹H NMR(CD₃OD-d₄)δ9.69(s，1H)，8.09(s，1H)，7.08(m，1H)，7.17-7.29(m，2H))，4.8(m，1H)， 3.28-3.31(m，2H)，2.87-2.95(m，2H)，2.18-2.33(m，2H)，1.63-1.67(m.，3H)。MS(ESI)m/e [M+1]⁺232。

实施例A014：咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基(1-甲基哌啶-4-基)甲醇

将咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐(30mg，0.13mmol)和40％HCHO水溶液(0.1mL)混悬在THF/Et₃N(5mL/0.1mL)上，将混合物在室温搅拌过夜。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(49mg，0.26mmol)，将混合物在室温搅拌3小时。用EA/H₂O(50mL/50mL)淬灭混合物，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型-TLC纯化残余物，得到实施例A014 (w＝6.0mg)。¹H NMR(CD₃OD-d₄)δ8.77(s，1H)，7.48-7.49(m，2H)，6.73-6.88(m，2H))，4.8(m，1H)，3.20-3.35(m，2H)，2.73-2.89(m，2H)，2.45(s，3H)，1.92-2.08(m，2H)，0.81-1.75(m.，4H)。 MS(ESI)m/e[M+1]⁺246。

实施例A015：5-(环己基甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶

步骤1：咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸

在室温，向咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(2.0g，10.5mmol，实施例A001中步骤6的化合物)THF(20mL)和水(5mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂水合物(881mg，2当量)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并向残余物中加入水(80mL)，用HCl(4N)调节pH＝6- 7并经由过滤收集黄色析出物，得到1.1g，65％产率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.20(s，1H)， 7.90(d，1H，J＝9.2Hz)，7.61(s，1H)，7.57(dd，1H，J＝6.8Hz)，6.90(dd，1H，J＝9.2Hz)。

步骤2：N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酰胺

向咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸(0.5g，3.1mmol)在EA(250mL)中的溶液中加入Et₃N(1.26g，4当量)、HATU(2.4g，2当量)并将混合物搅拌15分钟，然后加入N，O-二甲基羟胺(302mg，1当量)并将混合物搅拌过夜。加入水(50mL)并分离有机层，用盐水(50mL*3)洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄并减压蒸发滤液，得到粗产物并且未经进一步纯化将粗产物用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.35(s，1H)，7.71(d，1H，J＝9.2Hz)，7.50(s， 1H)，7.01(dd，1H，J＝6.8Hz)，6.85(d，1H，J＝9.2Hz)，3.62(s，3H)，3.38(s，3H)。

步骤3：环己基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲酮

在-70℃，在N₂气球保护下，向N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酰胺(150 mg，0.73mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加环己基氯化镁(1.5mL，2M)并将混合物搅拌2小时，然后加入水(20mL)并用EA(20mL*2)萃取，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄并减压蒸发滤液，得到粗产物，通过制备型-TLC(PE/EA＝3∶1)进一步纯化，得到化合物4(30mg，18％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.44(s，1H)，8.00-8.05(m，2H)，7.68 (s，1H)，6.97-7.00(m，1H)，3.53(s，1H)，1.69-1.86(m，5.5H)，1.43-1.51(m，4.5H)。

步骤4：5-(环己基甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶

向环己基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲酮(30mg，0.13mmol)在乙-1，2-二醇(10mL)中的溶液中加入水合肼(1mL)和KOH(30mg，1.0当量)并将混合物在130℃加热4小时。然后加入水(20mL)并用EA(20mL*3)萃取，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄并减压蒸发滤液，得到粗产物，通过制备型-HPLC进一步纯化，得到5.06mg，18％产率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.39(s，1H)，7.45(d，1H，J＝9.2Hz)，7.40(s，1H)，6.76(dd，1H，J＝9.2Hz)，6.46(d，1H，J＝6.4Hz)，2.82(d，2H，J＝7.2Hz)，1.62-1.81(m，4H)，1.02-1.23(m，5H)。

实施例A016：1-环己基-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

在-70℃，向环己基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲酮(50mg，0.22mmol)在无水THF(15 mL)中的溶液中滴加甲基锂(0.3mL，1.6M)并将混合物搅拌15分钟。然后加入饱和NH₄Cl水溶液(15mL)并用EA(20mL*3)萃取，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄并减压蒸发滤液，得到粗产物，通过制备型-TLC进一步纯化，得到4.36mg，8％产率。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.86(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.8Hz)，7.43(s，1H)，6.78(dd，1H，J＝8Hz)，6.57(d， 1H，J＝6.8Hz)，5.64(s，1H)，2.03-2.09(m，1H)，1.91-1.94(m，4H)，1.72-1.76(m，1H)，1.53-1.58(m，5H)，0.93-1.23(m，6H)。

遵循与实施例A001中所述的那些类似的操作，由咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛和相应的格氏试剂合成实施例A017至A019。

实施例A017：1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.47(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.43(s，1H)，6.81(dd，1H，J＝8.4Hz)，6.67(d，1H，J＝6.8Hz)，5.85(d，1H，J＝5.6Hz)，5.08(m，1H)，1.52(d，3H，J＝6.8Hz)。

实施例A018：环丁基(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.48(s，1H)，7.48(d，1H，J＝9.2Hz)，7.40(s，1H)，6.76(dd，1H，J＝8.8Hz)，6.55(d，1H，J＝6.8Hz)，5.79(m，1H)，4.80(t，1H，J＝6.8Hz)，2.87-2.93(m，1H)，1.97- 2.06(m，2H)，1.78-1.87(m，4H)。

实施例A019：1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-苯基乙-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.53(s，1H)，7.49(d，1H，J＝9.2Hz)，7.43(s，1H)，7.18-7.23(m，5H)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59(d，1H，J＝6.4Hz)，5.94(s，1H)，5.11-5.13(m，1H)，3.09-3.21 (m，2H)。

实施例A020：7-氯-5-((4，4-二氟环己基)氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶

在0℃，向4-((7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己-1-酮(30mg，0.1mmol)在 DCM(10mL)中的溶液中加入DAST(32mg，2eq)并将混合物搅拌4小时。然后加入饱和 NaHCO₃水溶液并用DCM(20mL*3)萃取，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄并减压蒸发滤液，得到粗产物，然后通过制备型-HPLC纯化该粗产物，得到4.2mg，14％产率。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.52(s，1H)，7.83(s，1H)，7.48(s，1H)，6.86(s，1H)，5.78-5.91 (m，1H)，2.00-2.07(m，4H)，1.81-1.90(m，2H)，1.43-1.51(m，3H)。

实施例A021：7-氯-5-(环己基氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.52(s，1H)，7.82(s，1H)，7.47(s，1H)，6.82(s，1H)，5.70(dd，1H， J＝8.0Hz)，1.90-1.92(m，1H)，1.73-1.76(m.1H)，1.60-1.67(s，2H)，1.09-1.34(m，7H)。

实施例A022：环己基(8-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

步骤1：6-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶

向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1.9g，10mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(NBS，1.98g，11.15mmol) 在CCl₄(40mL)中的混悬液中加入过氧化苯甲酰(BPO，0.12g，0.5mmol)。将所得混合物回流搅拌4小时。将混合物冷却至室温。形成析出物并过滤固体。浓缩滤液，得到棕色固体 (3g，100％)，未经进一步纯化将其直接用于下一步骤。MS：M/e 270(M+2)⁺

步骤2：2-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮

向步骤1的产物(3g，10mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(potassium 1，3-dioxoisoindolin-2-ide)(1.85g，10mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。向混合物中加入水(40mL)并形成白色析出物。然后过滤固体，用水(20ml)和PE(20mL)洗涤，干燥，得到期望产物(2.2g，历经2步65％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃) δ7.93-7.88(m，2H)，7.78-7.74(m，2H)，7.36(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，5.05(d，J＝1.6Hz，2H)。ppm.MS：M/e 335(M+1)⁺

步骤3：(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基胺

向步骤2的产物(2.2g，6.59mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入水合肼的溶液(0.3 g，6.59mmol)。将溶液回流搅拌3小时。将混合物冷却至室温。过滤固体并浓缩滤液。向残余物中加入EA/PE(20mL/20mL)的溶液。过滤所得残余物并浓缩滤液，得到期望产物(1.2g，粗产率89％)，其为黄色油状物。MS：M/e 205(M+1)⁺

步骤4：N-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)甲酰胺

将步骤3的产物(1.2g，5.88mmol)在甲酸(10mL)中的溶液在100℃搅拌56小时。用水 (40mL)淬灭反应混合物，用EA(40mL*2)萃取。先后用饱和NaHCO₃水溶液与饱和盐水溶液洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.7g，51％)，其为固体，直接用于下一步骤。MS：M/e 233(M+1)⁺

步骤5：5-溴-8-氟咪唑并[1，5-a]吡啶

向步骤4的产物(0.7g，3mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入POCl₃(450mg，3mmol)。将混合物在90℃搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，用EA(30mLx2)萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过用PE∶EA＝3∶1洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到期望产物(0.4g，62％)，其为黄色固体。MS：M/e215(M+1)⁺

步骤6：8-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

向步骤5的产物(0.3g，1.4mmol)在EtOH(8mL)和甲苯(1mL)中的溶液中加入TEA(0.28g，2.8mmol)和Pd(dppf)Cl₂(0.1g，0.14mmol)。将所得混合物在100℃在CO(约0.5MPa)下搅拌8小时。浓缩所得溶液。通过用PE∶EA＝3∶1洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到期望产物(0.2g，69％)，其为黄色固体。MS：M/e 209(M+1)⁺

步骤7：(8-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

向步骤6的产物(0.2g，1mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中加入NaBH₄(76mg，2mmol)。将所得混合物在80℃搅拌2小时。用丙酮(2mL)淬灭反应混合物。浓缩所得溶液。用水洗涤残余物，用EA(30mL*2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到期望产物(160mg，粗品)，其为白色固体。MS：M/e 167(M+1)⁺

步骤8：8-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

向步骤7的产物(160mg，粗品)在CH₂Cl₂(10mL)中加入Dess-Martin试剂(424mg，1mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h。用水洗涤溶液，用CH₂Cl₂(30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以无水硫酸钠干燥，然后通过用PE∶EA＝3∶1洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到期望产物(150mg，100％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.41 (d，J＝3.2Hz，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.04(dd，J＝10.0，7.6Hz，1H)。ppm.MS：M/e 165(M+1)⁺

步骤9：环己基(8-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

向步骤H的产物(33mg，0.2mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入环己基氯化镁在 THF(0.17mL，1.3mol/L)中的溶液。将溶液在室温搅拌0.5h。用水洗涤溶液，用EA(30 mL)萃取。用盐水洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥，然后浓缩并通过制备型 TLC(EA∶PE＝1∶1)纯化，得到期望产物(1.7mg)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.63(d，J＝3.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.70-6.55(m，2H)，5.75(d，J＝4.0Hz，1H)， 4.62(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，1.91-1.58(m，5H)，1.35-1.03(m，6H)ppm。MS：M/e 249 (M+1)⁺

实施例A023：(8-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

按照针对实施例A118所述类似的操作，使用5-溴-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(合成实施例A118中步骤4的副产物)作为起始物质，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，制备实施例A023。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.96(s，1H)，7.68(s，1H)， 7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，6.68(d，J＝7.2Hz，1H)，4.66(d，J＝6.8Hz，1H)，1.86(m，2H)，1.65 (m，4H)，1.32(d，J＝8.8Hz，1H)，1.11(m，6H)ppm。MS：M/e 309/311(M+1)⁺。

实施例A024：(8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

步骤1：5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈

向3-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸乙酯(6g，28.6mmol)在EtOH∶THF＝2∶1(30mL)中的经搅拌溶液中加入NaBH₄(1.13g，30mmol)并在室温在防潮条件下搅拌1.5h。除去溶剂并加入水 (50mL)。搅拌10min后，用EA(20ml×3)萃取混合物。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱(PE∶EA＝20∶1-4∶1)纯化粗品，得到产物(2g，20％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz， 1H)，4.67(s，2H)。LC-MS(M+H)⁺＝169

步骤2：5-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲腈

在0℃，向5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈(4.5g，26.6mmol)在DCM(40mL)中的经搅拌溶液中滴加SOCl₂(6.37g)。90min后，使溶液达到室温并未经加热减压除去过量SOCl₂。向油性残余物中加入DCM(50mL)，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤溶液且以 Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，得到产物(5.1g，98％)，其为橙色油状物。LC-MS(M+H)⁺＝187。

步骤3：5-氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲腈

在室温，向5-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲腈(4.3g，23mmol)在无水DMF(40mL)中的混合物中慢慢加入邻苯二甲酰亚胺钠(4.04g，21.85mmol)并将混合物搅拌过夜。然后将反应混合物离心，减压除去溶剂，并将残余物混悬在H₂O(20mL)和EA(30mL)中，然后过滤，得到产物(6.8g，86％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.30(d，J＝8.2 Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98-7.88(m，4H)，5.06(s，2H)。LC-MS(M+H)⁺＝298

步骤4：6-(氨基甲基)-5-氯吡啶-2-甲腈

在室温，向5-氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲腈(6.8g，23mmol) 在EtOH(40mL)中的溶液中加入水合肼(4.04g，98％)并将混合物在80℃加热2h。然后冷却至室温，过滤除去白色析出物并向滤液中加入HCOOH(100mL)，再次过滤除去白色析出物并蒸发滤液，得到粗产物，其为含有HCOOH的油状物，然后未经进一步纯化将该粗产物用于下一步骤。LC-MS(M+H)⁺＝168。

步骤5：N-((3-氯-6-氰基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺

将6-(氨基甲基)-5-氯吡啶-2-甲腈(3.0g，17.86mmol)在HCOOH(40mL)中的混合物在 80℃加热4小时。冷却至室温并蒸发溶剂，然后向残余物中加入HCl(50mL，1N)。用饱和NaOH水溶液调节水层pH＝7-8，用EA(20ml×3)萃取，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，然后过滤除去Na₂SO₄，蒸发溶剂，得到粗产物，其为黄色油状物(1.5g)。然后未经进一步纯化将该粗产物用于下一步骤。LC-MS(M+H)⁺＝196。

步骤6：8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲腈

在室温，向N-((3-氯-6-氰基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺(1.8g，9.2mmol)在甲苯(20mL)中的经搅拌溶液中加入POCl₃(28g)并将混合物在80℃加热2小时。然后冷却至室温并蒸发溶剂，然后向残余物中加入HCl(40mL，1N)，用EA(20ml×3)萃取，分离水层，用饱和NaOH水溶液调节pH＝7-8，然后用EA(20ml×3)萃取，合并有机层，蒸发溶剂，得到产物(1.1g，67.9％)，其为棕色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67 (d，J＝7.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.4Hz，1H)。LC-MS(M+H)⁺＝178。

步骤7：8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸

将化合物6(0.2g，1.13mmol)和KOH(0.19g，3.39mmol)在EtOH(20ml)中的混合物在90℃搅拌2h。TLC(DCM∶MeOH＝5∶1，R_f＝0.2)显示反应完成。冷却至室温并蒸发溶剂，然后向残余物中加入HCl(20mL，1N)。调节水层pH＝7-8，减压除去溶剂，得到粗化合物7 (0.3g，90％)，其为黄色固体。然后未经进一步纯化将该粗产物用于下一步骤。LC-MS (M+H)⁺＝197

步骤8：8-氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酰胺

将化合物7(0.2g，1.02mmol)、HOBT(0.165g，1.22mmol)、EDCI(0.234g，1.22mmol)、Et₃N(0.2g，2.04mmol)和N，O-二甲基羟胺(0.12g，1.22mmol)的经搅拌溶液在室温反应4h。TLC(PE∶EA＝1∶1，R_f＝0.2)显示反应完成。减压蒸发溶剂。向混合物中加入饱和 NH₄Cl(20ml)并用EA(20ml×3)萃取。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到化合物8(0.29g，90％)，其为灰色固体。LC-MS(M+H)⁺＝240。

步骤9：8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在防潮条件下，向化合物8(0.29g，1.2mmol)在EtOH(10mL)中的经搅拌溶液中加入NaBH₄(68mg，1.8mmol)并在室温搅拌2h。除去溶剂并加入水(10mL)。搅拌10min 后，用EA(20ml×3)萃取混合物。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到化合物 9(92mg，42％)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)⁺＝183。

步骤10：8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在室温，向化合物9(92mg，0.52mmol)在DCM(10ml)中的溶液中按份加入Dess-Martin(424mg，1mmol)并将混合物搅拌2小时，然后慢慢加入饱和NaHCO₃水溶液调节 pH＝6-7，分离有机层，加入H₂O(50mL)，接着加入浓HCl调节pH＝2-3，分离水层，加入 Na₂CO₃调节pH＝7-8，用EA(10mL×2)萃取，合并有机层，蒸发溶剂，得到产物(50mg， 50％)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)⁺＝181。

步骤11：(8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

在0℃，在N₂气球保护下，向8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(146mg，1.0mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中滴加苯基氯化镁(1.0mL，2M)。将混合物慢慢搅拌温热至室温且保持2小时。向混合物中加入水(20mL)并用EA(20mL×3)萃取，合并有机层且以Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄并浓缩滤液，通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝9∶1作为洗脱剂)纯化粗产物，得到5.25mg，4％产率。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.53(s，1H)，7.42(s，2H)， 6.80(d，J＝7.2Hz，1H)，6.51(d，J＝7.2Hz，1H)，4.51(d，J＝7.8Hz，1H)，1.96(d，J＝12.8Hz， 1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.69(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，1.60-1.49(m，3H)，1.29-1.01(m， 4H)，0.86-0.68(m，2H)。

实施例A025：1-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇

根据针对实施例A024所述的操作，使用8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛和(环己基甲基)氯化镁作为起始物质，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，制备实施例 A025。¹H NMR(400MHz，CD₃OD-d₄)δ8.45(d，J＝0.8Hz，1H)，7.43(d，J＝0.8Hz，1H)， 6.32(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(d，J＝7.2Hz，1H)，4.95(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，1.38-1.62(m，7H)，1.09-1.21(m，4H)，0.89-0.96(m，2H)。MS：M/e 309/311(M+1)⁺。

实施例A026：7-氯-5-(环己基甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶

步骤1：7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸

在室温，向7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(0.5g，2.2mmol)在THF(15mL)和水(5 mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂水合物(370mg，4当量)并将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂并向残余物中加入水(10mL)且用HCl(4N)调节pH＝6-7并经由过滤收集黄色析出物，得到256mg，59％产率。[M+H]⁺＝197。

步骤2：7-氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酰胺

向7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸(256mg，1.3mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入 Et₃N(265mg，2当量)、HATU(494mg，1当量)并将混合物搅拌15分钟，然后加入N，O-二甲基羟胺(127mg，1当量)并将混合物搅拌过夜。加入水(35mL)并分离有机层，用盐水(20 mL*3)洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄并减压蒸发滤液，得到粗产物且未经进一步纯化将粗产物用于下一步骤。[M+H]⁺＝240。

步骤3：(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲酮

在-70℃，在N₂气球保护下，向7-氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酰胺 (311mg，1.3mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加环己基氯化镁(2.6mL，2M)并将混合物搅拌2小时，然后加入水(20mL)并用EA(20mL*2)萃取，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄并减压蒸发滤液，得到粗产物，通过制备型-TLC(PE/EA＝1∶1)进一步纯化，得到30mg，18％产率。[M+H]⁺＝263。

步骤4：7-氯-5-(环己基甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶

向(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲酮(30mg，0.13mmol)在乙-1，2-二醇(10 mL)中的溶液中加入水合肼(1mL)和KOH(30mg，1.0当量)并将混合物在130℃加热4小时。然后加入水(20mL)并用EA(20mL*3)萃取，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤除去 Na₂SO₄并减压蒸发滤液，得到粗产物，通过制备型-HPLC进一步纯化，得到4.6mg，18％产率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.46(s，1H)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.39(s，1H)，6.55(d，1H， J＝2.0Hz)，2.84(d，2H，J＝7.2Hz)，1.78-1.79(m，1H)，1.62-1.81(m，5H)，1.02-1.23(m，5H)。

实施例A101：(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

步骤1：4-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向4-氯吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(32g，123m mol)和NaBH₄(2.4g，62m mol)中加入EtOH (100mL)并在防潮条件下回流2h。除去溶剂并加入水(100mL)。搅拌10min后，用EA(100mL*3)萃取混合物。合并有机相并以Na₂SO₄干燥，并减压蒸发溶剂。通过用PE/EA＝1∶1的硅胶快速色谱纯化残余物，得到产物，其为白色固体(11g，41％产率)。

步骤2：4-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

在室温，向4-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(11g，51mmol)在DCM(80mL)中的溶液中滴加SOCl₂(11mL)。3h后，使溶液达到室温并未加热经减压除去过量SOCl₂。用饱和NaHCO₃水溶液调节pH＞7并用EtOAc(100mLX2)萃取。用Na₂SO₄干燥有机层。蒸发溶剂，得到2-(氯甲基)吡啶-6-甲酸乙酯(12.3g)，其为棕色油状物，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]⁺234。

步骤3：4-氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

在室温，向4-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(12.3g，53mmol)在DMF(80mL)中的溶液中慢慢加入邻苯二甲酰亚胺钠(12g，63.6mmol)并将混合物搅拌过夜。过滤固体并用H₂O(200mL)洗涤。将残余物固体混悬在Et₂O中，过滤并真空干燥，得到产物(10g， 56％)，其为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.99(d，J＝1.6Hz，1H)，7.9-7.94(m，2H)，7.76- 7.81(m，2H)，7.34(d，J＝1.6Hz)，5.11(s，2H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。 MS(ESI)m/e[M+1]⁺345。

步骤4：6-(氨基甲基)-4-氯吡啶-2-甲酸乙酯

在室温，向4-氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(10g，29mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中加入水合肼(1.5g，29mmol)并将混合物在90℃加热2 h。然后冷却至室温，过滤除去白色析出物并向滤液中加入HCOOH(70mL)，再次过滤除去白色析出物并蒸发滤液，得到含有HCOOH的粗产物(9g)，其为棕色油状物，并且未经进一步纯化将该粗产物用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]⁺215。

步骤5：4-氯-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

将6-(氨基甲基)-4-氯吡啶-2-甲酸乙酯(9g，42mmol)在HCOOH(100mL)中的溶液在90℃加热2小时。冷却至室温并蒸发溶剂，然后向残余物中加入HCl(500mL，1mmol/mL)。然后用EA(80mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到固体和液体的混合物。向混合物中加入EtOAc(30ml)，过滤固体并浓缩滤液，得到产物(4.7g，47％)，其为棕色液体，未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤6：7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

在室温，向4-氯-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(4.7g，19.3mmol)在甲苯(30mL) 中的溶液中加入POCl₃(4.7mL)并将混合物在80℃加热2小时。然后冷却至室温并蒸发溶剂，然后向残余物中加入HCl(10mL，con.)和H₂O(20ml)，用EA(50mL*2)萃取，分离水层，用饱和NaOH水溶液调节pH＝7-8，然后用EA(100*2)萃取，合并有机层，蒸发溶剂，得到粗固体，通过用EtOAc(500mL)洗脱的硅胶(100g)柱色谱进一步纯化，得到产物 (2.25g，52％)，其为黄色固体。MS(ESI)m/e[M+1]⁺225。

步骤7：(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在室温，向7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(2.25g，10mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中分批加入NaBH₄(0.5g，12mmol)并将混合物在90℃搅拌2h。然后蒸发溶剂并向残余物中加入H₂O(100mL)。过滤固体并干燥，得到产物(2.1g，117％)，其为黄色固体，未经进一步纯化将其用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]⁺183。

步骤8：7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在室温，向咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基甲醇(2g，11mmol)在DCM(60mL)和THF(40mL)中的溶液中按份加入Dess-Martin(9.3g，22mmol)并将混合物搅拌过夜。向所得混合物中加入H₂O(30mL)和HCl(6mL)。用EtOAc(20ml*2)萃取水层并用Na₂CO₃调节pH＞8。用 EtOAc(50mL*3)萃取水层。以Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到产物(770mg， 39％)，其为棕色固体，未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]⁺181。

步骤9：(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

在0℃，在N₂气球保护下，向7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛在无水THF(15mL)中的溶液中滴加环己基氯化镁(1.3mL，1.3M)。然后将混合物慢慢温热至室温且保持30分钟。向混合物中加入水(10mL)并用EA(20mL*2)萃取，合并有机层且以Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄并浓缩滤液，通过制备型-HPLC(PE/EA＝1∶1作为洗脱剂)纯化粗产物，得到实施例A101的化合物(化合物2.1)(18mg，12％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.53(s，1H)，7.67(s， 1H)，7.40(s，1H)，6.64(s，1H)，5.85(d，1H，J＝4.0Hz)，4.65-4.68(m，1H)，3.07-3.10(m，3H)，1.57-1.83(m，5H)和1.11-1.40(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺265。

实施例A101a和A101b：(S)-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇化合物和(R)-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

使用在Chiralpak IC上用25％甲醇/二氧化碳作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的 A101a和A101b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak AD上用25％甲醇/二氧化碳作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为4.1min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为6.2min时洗脱。标题化合物的谱学性质与A101的谱学性质相同。

基于其与IDO1酶的共晶结构，在酶和细胞测定中更有效的异构体A101a的绝对立体化学被归属为在手性α-碳上的(S)-构型。

A101a/IDO1共晶

实施例A102：1-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇

如实施例A101中所述，由7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛和(环己基甲基)溴化镁合成实施例A012。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.42(s，1H)，7.68(d，1H，J＝2.0Hz)，7.41(s，1H)，6.67(s，1H)，5.96(d，1H，J＝3.2Hz)，4.97-5.02(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，1.55-1.73(m，7H)，1.11-1.23(m，3H)，0.91-0.99(m，2H)。

实施例A102a和A102b：(S)-1-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇化合物和(R)-1-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇

使用在Chiralpak AD上用100％甲醇作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的A102a 和A102b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak AD上用100％甲醇作为洗脱剂、流速为 2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为3.15min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为4.85min时洗脱。标题化合物的谱学性质与A102的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体A102a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，A102a和A102b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例A103：(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环戊基)甲醇

如实施例A101中所述，由7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛和环戊基溴化镁合成实施例 A103。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.55(s，1H)，7.67(s，1H)，7.40(s，1H)，6.68(s，1H)，5.88(d，1H， J＝5.2Hz)，4.68-4.72(m，1H)，3.30(s，1H)，2.45-2.51(m，1H)和1.15-1.68(m，7H)。MS(ESI)m/e [M+1]⁺251。

实施例A104：(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(4-甲基环己基)甲醇

步骤1：4-甲基-N′-(4-甲基亚环己基)苯磺酰肼

在室温，向4-甲基环己-1-酮(2.0g，17.85mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酰肼(3.32g，17.85mmol)并将混合物搅拌过夜。浓缩至干后，向粗品中加入 MeOH5mL并超声5分钟，分出一些白色固体，过滤并浓缩至干，得到白色固体2.99g， 60.69％产率。¹H NMR(CDCl₃)δ7.85(d，2H，J＝8.0Hz)，7.44(s，1H，NH)，7.30(d，2H， J＝8.0Hz)，2.64(m，1H)，2.42(m，4H)，2.11(m，1H)，1.83(m，3H)，1.62(m，1H)，1.12(m，1 H)，0.92(d，2H，J＝8.0Hz)。

步骤2：(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(4-甲基环己基)甲酮

在室温，向(E)-N′-(二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)-4-甲基苯磺酰肼(181mg，1.00mmol) 在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入4-甲基-N′-(4-甲基亚环己基)苯磺酰肼(276mg，1.00 mmol)和Cs₂CO₃(487mg，1.50mmol)并将混合物在110℃在N2气球保护下搅拌过夜。浓缩至干后，向粗品中加入水20mL并用EA(20mL*3)萃取，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，通过制备型-TLC(DCM/MeOH＝15∶1作为洗脱剂)纯化粗产物，得到56mg， 20.2％产率。ESI-MS m/z 277.1([M+H]⁺)。

步骤3：(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(4-甲基环己基)甲醇

在室温，向(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(4-甲基环己基)甲酮(56mg，0.2mmol)在 MeOH(5mL)中的溶液中加入NaBH₄(15mg，0.4mmol)并将混合物超声处理5分钟。用水0.5mL淬灭并浓缩至干后，通过制备型-TLC(EA/PE＝1∶1作为洗脱剂)纯化粗产物，得到淡黄色固体9.78mg，17.6％产率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.53(s，1H)，7.67(d，1H，J＝1.6Hz)， 7.40(s，1H)，6.63(d，1H，J＝1.6Hz)，5.85(d，1H，J＝1.6Hz)，4.67(m，1H)，1.59-1.84(m，4H)，1.12-1.34(m，4H)，0.81-0.94(m，5H)。

实施例A105：3-氯-N-(3-((7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己基) 苯甲酰胺

步骤1：(E)-(3-(2-对甲苯基磺酰基亚肼基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成

向(3-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(8.4g，39mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入4- 甲基苯磺酰肼(7.3g，39mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，真空除去溶剂，得到产物(15.7g，100％)，其为白色固体，未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2：(3-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成

向7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(1.5g，8.2mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(5.3g，16.4mmol)和(E)-(3-(2-对甲苯基磺酰基亚肼基)环己基)氨基甲酸叔丁酯 (6.2g，16.4mmol)。将混合物在110℃在N₂下搅拌过夜。过滤固体并将滤液浓缩至干，得到粗产物，通过用EA∶PE＝1∶1洗脱的硅胶(100g)柱色谱将其进一步纯化，得到产物(1.2g， 39％)，其为棕色油状物。MS(ESI)m/e[M+1]⁺378。

步骤3：3-氯-N-(3-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-羰基)环己基)-苯甲酰胺的合成

向(3-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-羰基)环己基)-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.3mmol)在 DCM(50ml)中的溶液中加入CF₃COOH(3ml)。将混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，将混合物浓缩，得到(3-氨基环己基)(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲酮，其未经进一步纯化用于下一步骤。

向(3-氨基环己基)(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲酮在THF(30ml)中的溶液中加入 Et₃N(3ml)和3-氯苯甲酰氯(0.2ml)。将混合物在室温搅拌5h。反应完成后，向混合物中加入NaHCO₃(饱和的，20ml)并用EtOAc(50mlx3)萃取。以Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到产物(500mg，92％)，其为棕色油状物，未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI) m/e[M+1]⁺416。

步骤4：3-氯-N-(3-((7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)-环己基)苯甲酰胺的合成

向3-氯-N-(3-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-羰基)环己基)-苯甲酰胺(500mg，1.2mmol)在 EtOH(30ml)中的溶液中加入NaBH₄(91mg，2.4mmol)。将混合物在室温搅拌30min。将混合物浓缩并向残余物中加入H₂O(30ml)并用EA(30mlx3)萃取。以Na₂SO₄干燥有机层， with，过滤并浓缩，得到粗产物，通过制备型-HPLC进一步将其纯化，得到产物(3mg，0.6％)，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.71(s，1H)，8.37-8.42(m，1H)，7.71-7.88(m，3H)，7.46-7.60(m，3H)，6.72(s，1H)，5.98(s，1H)，4.74-4.84(m，2H)，3.76-3.79(m，2H)，1.94- 2.03(m，3H)，和1.31-1.78(m，4H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺418。

实施例A106：(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(1-(羟基甲基)环己基)甲醇

向1-((7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己烷-1-甲酸乙酯(50mg，0.15mmol) 在乙醚(5mL)中的溶液中加入氢化铝锂(11mg，0.3mmol)并将混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物浓缩至干后，向粗品中加入水20mL，并用EA(20mL*3)萃取，将水层浓缩至干，通过制备型-TLC(EA/PE＝1∶1作为洗脱剂)纯化粗产物，得到5mg，11.3％产率。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.68(s，1H)，7.54(d，1H，J＝1.6Hz)，7.36(d，1H，J＝0.4Hz)，6.68(d，1H， J＝1.6Hz)，5.10(s，1H)，4.84(s，1H)，3.83(d，1H，J＝11.2Hz)，3.58(d，1H，J＝11.2Hz)，1.0-1.71 (m，10H)。

实施例A107：环己基(7-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇2，2，2-三氟乙酸盐

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.08(s，1H)，8.17(s，1H)，7.71(s，1H)，7.04(s，1H)，4.67(m，1H)，4.40(s，1H)，1.60-1.82(m，5H)，1.10-1.31(m，6H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺357。

实施例A108：环己基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇2，2，2-三氟乙酸盐

步骤1：7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

将7-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(948mg，3mmol)、环丙基硼酸(387mg，5mmol)、4，5-双-二苯基膦基-9，9-二甲基-9H-呫吨(174mg，0.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (275mg，0.3mmol)和K₂CO₃(1251mg，9.0mmol)混悬在甲苯(50mL)上，在N₂气氛下将混合物加热至110℃且保持5小时。用H₂O(150mL)和EA(150mL)淬灭混合物，用盐水(150 mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱(用EA/石油醚＝1∶5-1∶1洗脱)纯化残余物，得到黄色固体(w＝600mg)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺231。

步骤2：(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在室温，将7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(400mg，1.74mmol)混悬在EtOH (20mL)上，然后加入NaBH₄(198mg，5.22mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。用EA(100mL)和H₂O(100mL)淬灭混合物，用盐水(100mL)洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱(用EA/石油醚＝1∶5-1∶0洗脱)纯化残余物，得到黄色油状物(w＝280mg)。MS (ESI)m/e[M+1]⁺189

步骤3：7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在室温，向(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇(140mg，0.76mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入Dess-Martin试剂(647mg，1.53mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。用EA(100mL)和H₂O(50mL)淬灭混合物，用盐水(100mL)洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱(用EA/石油醚＝1∶10-1∶1洗脱)纯化残余物，得到黄色固体(w＝60mg)。MS (ESI)m/e[M+1]⁺187。

步骤4：环己基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇2，2，2-三氟乙酸盐

在N₂气氛下，在室温，历时0.5小时，向7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(60mg， 0.32mmol)在THF(6mL)中的溶液中滴加环己基氯化镁(0.5mmol，1.3N在甲苯中的溶液)。将混合物在室温搅拌0.5小时。用NH₄Cl水溶液(50mL)和EA(50mL)淬灭混合物，用盐水(50mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型-HPLC纯化残余物，得到白色固体 (W＝3.0mg)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.50(s，1H)，7.81(s，1H)，7.42(s，1H)，6.80(s，1H)，4.67 (m，1H)，4.40(s，1H)，1.67-2.01(m，5H)，0.81-0.88(m，10H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺271。

实施例A109：环己基(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

步骤1：4-碘吡啶-2，6-二甲酸二乙酯的合成

在室温，向4-氯吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(70g，266mmol)在CH₃CN(570mL)中的溶液中加入乙酰氯(56mL)和NaI(280g，1862mmol)。然后将混合物在65℃搅拌过夜。过滤过滤并真空浓缩滤液。向残余物中加入Na₂CO₃(水溶液)调节pH＞7并用EtOAc(500mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗产物，通过用EA∶PE＝1∶1洗脱的柱色谱将其进一步纯化，得到产物(59.5g，64％)，其为棕色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.56(s， 2H)，4.40(q，4H，J＝7.2Hz)，1.35(t，6H，J＝7.2Hz)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺350。

步骤2：4-(三氟甲基)吡啶-2，6-二甲酸二乙酯的合成

向4-碘吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(6.5g，19mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入Cu(7.3g，38mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.7g，0.95mmol)和FSO₂CF₂CO₂CH₃(9.1g，47.5mmol)。将混合物在100℃在N₂下搅拌过夜。过滤固体并将滤液倾入H₂O(150mL)中并用EtOAc(50 mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗产物，通过用EA∶PE＝1∶1洗脱的柱色谱将其进一步纯化，得到产物(2.8g，51％)，其为棕色固体。

步骤3：6-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯的合成

向4-(三氟甲基)吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(2.8g，9.6mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入NaBH₄(182mg，4.8mmol)。将混合物在90℃搅拌1h。真空除去溶剂。向残余物中加入H₂O(50mL)并用EtOAc(50mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到产物 (1.6g，67％)，其为棕色固体，未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤4：6-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯的合成

在室温，向6-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(1.6g，6.4mmol)在DCM(20 mL)中的溶液中滴加SOCl₂(2mL)。在室温3h后，未经加热减压除去过量SOCl₂。用饱和NaHCO₃水溶液调节残余物pH＞7并用EtOAc(30mL*2)萃取。以Na₂SO₄干燥有机层。蒸发溶剂，得到6-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(1.8g)，其未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤5：6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

在室温，向6-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(1.8g，6.7mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钠(1.5g，8.04mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。然后过滤固体并将滤液倾入水(50mL)中且用EtOAc(50mL*3)萃取。通过用EA∶PE＝1∶1洗脱的硅胶柱色谱纯化有机层，得到产物(1.4g)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺379。

步骤6和7：6-(甲酰氨基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(1.4g，3.7 mmol)在EtOH(80mL)中的溶液加入水合肼(222mg)。将混合物在90℃搅拌3.5h。然后冷却至室温，过滤除去白色析出物并向滤液中加入HCOOH(20mL)，再次过滤并蒸发滤液，得到含有HCOOH的粗产物，其为棕色油状物，然后未经进一步纯化将该粗产物6-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯用于下一步骤。将粗产物6-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯溶于HCOOH(60mL)、Ac₂O(20mL)中并在50℃搅拌2h。冷却至室温并蒸发溶剂，然后向残余物中加入HCl(30mL，0.5N)。然后用EA(30mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到产物(880mg，86％(通过两步))，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]⁺277。

步骤8：7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

在室温，向6-(甲酰氨基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(0.88g，3.2mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入POCl₃(1.5mL)并将混合物在80℃加热2小时。然后冷却至室温并蒸发溶剂，然后向残余物中加入HCl(5mL，con.)和H₂O(20ml)，用EA(20mL*2)萃取，分离水层，用饱和NaOH水溶液调节pH＝7-8，然后用EA(l00mL*2)萃取，合并有机层，蒸发溶剂，得到产物(480mg，58％)，其为棕色油状物。MS(ESI)m/e[M+1]⁺259。

步骤9：(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在室温，向7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(480mg，1.9mmol)在EtOH (50mL)中的溶液中分批加入NaBH₄(144mg，3.8mmol)并将混合物在90℃搅拌2h。真空除去溶剂。向残余物中加入H₂O(20mL)和HCl(37％，5mL)，然后用EtOAc(30mL*2)萃取。用Na₂CO₃(固体)调节水层至pH＞8并用EtOAc(30mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到产物(230mg，56％)，其为棕色固体。

步骤10：7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在室温，向(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇(230mg，1.1mmol)在DCM(50 mL)中的溶液中按份加入Dess-Martin(932mg，2.2mmol)并将混合物搅拌过夜。向所得混合物中加入H₂O(20mL)和HCl(5mL)。用DCM(20ml*2)萃取水层并用Na₂CO₃调节pH＞ 8。用EtOAc(50mL*3)萃取水层。以Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到产物(130mg， 55％)，其为棕色固体，未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]⁺215。

步骤11：环己基(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在0℃，在N₂气球保护下，向7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(50mg，0.23mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加环己基氯化镁(0.29mL，1.6M)。然后将混合物慢慢搅拌温热至室温且保持30min。向混合物中加入水(20mL)并用EA(30mL*3)萃取，合并有机层且以Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄并浓缩滤液，通过制备型-TLC(PE/EA＝1∶1作为洗脱剂)纯化粗产物，得到20mg，28％产率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.70(s，1H)，8.08(s， 1H)，7.73(s，1H)，6.80(s，1H)，5.89(d，1H，J＝4.0Hz)，4.76(q，1H，J＝4.8Hz)，1.59-1.81(m， 5H)，1.23-1.32(m，1H)和1.11-1.16(m，6H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺299。

实施例A109a和A109b：(S)-环己基(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-环己基(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

使用在Chiralpak IC上用洗脱试剂：己烷/IPA＝90/10(V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC 分离外消旋的A109a和A109b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak IC上用己烷 /IPA＝90/10(V/V)作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为4.17min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为5.84min时洗脱。标题化合物的谱学性质与A109的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体 A109a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，A109a和A109b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例A110：环戊基(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

通过遵循与实施例A109中所述那些类似的操作，由7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶- 5-甲醛和环戊基氯化镁合成实施例A110。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.72(s，1H)，8.09(s，1H)，7.73(s，1H)，6.84(s，1H)，5.92(d，1H，J＝6.0Hz)，4.80(q，1H，J＝4.8Hz)和1.44-1.63(m，9H)。 MS(ESI)m/e[M+1]⁺285。

在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，遵循类似操作合成实施例A111 和A112。

实施例A111：(7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.64(t，J＝3.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.76(s，1H)，6.98(s，2H)，4.75(d，J＝2.0Hz，1H)，2.31-1.65(m，5H)，1.41-1.02(m，6H)ppm。MS：M/e 309 (M+1)⁺

实施例A112：(7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环戊基)甲醇

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.68(s，1H)，7.74(s，1H)，7.45(s，1H)，6.80(s，1H)，4.63(d，J＝8.4Hz，1H)，2.60-2.40(m，1H)，2.16-1.75(m，2H)，1.71-1.40(m，6H)ppm。MS：M/e 295(M+1)⁺

遵循与实施例A109中所述那些类似的操作，用相应的醛和格氏试剂合成实施例A113和A114。

实施例A113：1-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-环己基丙-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.47(s，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.66(d，J＝2.0Hz，1H)，5.83(d，J＝4.2Hz，1H)，4.86-4.90(m，1H)，2.49-2.51(m，2H)，1.74-1.75(m，5H)， 1.12-1.20(m，6H)，0.81-0.85(m，2H)。

实施例A114：2-环己基-1-(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.5δ(s，1H)，8.10(s，1H)，7.74(s，1H)，6.84(s，1H)，5.86(d，1H，J＝5.6Hz)，5.05-5.10(m，1H)，1.59-1.91(m，7H)，0.89-1.23(m，6H)。

实施例A114a和A114b：(R)-2-环己基-1-(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5- 基)乙-1-醇和(S)-2-环己基-1-(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

使用在Chiralpak AD上用洗脱试剂(己烷/IPA＝90/10(V/V))作为洗脱剂的制备型HPLC 分离外消旋的A114a和A114b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak AD上用己烷/IPA＝90/10(V/V)作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为3.81min时洗脱，¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.56(s，1H)，8.10(s，1H)， 7.74(s，1H)，6.84(s，1H)，5.86(d，1H，J＝5.6Hz)，5.05-5.10(m，1H)，1.59-1.91(m，7H)，0.89- 1.23(m，6H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺313；而另一对映异构体在保留时间为4.54min时洗脱，¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.56(s，1H)，8.10(s，1H)，7.74(s，1H)，6.84(s，1H)，5.86(d，1H，J ＝5.6Hz)，5.05-5.10(m，1H)，1.59-1.91(m，7H)，0.89-1.23(m，6H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺313。基于这样的假设：更有效的异构体A114b的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同， A114a和A114b的绝对构型暂且分别归属为(R)和(S)。

实施例A115：环庚基(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

遵循与实施例A109中所述那些类似的操作，用相应的醛和格氏试剂合成实施例A115。¹H NMR(DMSO-d₆)8.67(s，1H)，8.08(s，1H)，7.73(s，1H)，6.82(s，1H)，5.90(d，J＝4.8Hz，1H)，4.68(dd，J＝4.8，10.2Hz，1H)，1.99-2.01(m，1H)，1.02-1.67(m，12H)。LC-MS (M+H)⁺＝313。

实施例A116：(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

步骤1：3，6-二氯吡啶-2-甲酸乙酯

在0℃，向化合物1(100g，520.8mmol)在EtOH(400mL)中的溶液中滴加SOCl₂(155g，1.3mol)。然后将混合物在90℃搅拌2h。TLC(PE∶EA＝3∶1，Rf＝0.5)显示反应完成。减压蒸发溶剂。向混合物中加入饱和NaHCO₃调节PH＝7并用EA(200ml*3)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到化合物(120g，100％)，其为黄色油状物。LC-MS (M+H)⁺＝220。

步骤2：3-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸乙酯

向化合物2(50g，90.816mmol)在DMF(300mL)中的混合物中加入ZnCN(20g，170.45mmol)和Pd(pph₃)₄(26g，227.3mol)，然后将混合物在95℃在N₂下搅拌2小时。TLC (PE∶EA＝3∶1，Rf＝0.5)显示反应完成。向溶液中加入H₂O(100ml)，过滤除去白色析出物并用EA(200ml*3)萃取。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗产物.通过硅胶色谱(PE∶EA＝20∶1-8∶1)纯化粗品，得到化合物3(22g，47％)，其为黄色油状物。

步骤3：6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯

向化合物3(3.6g，17.1mmol)和(Boc)₂O(5.95g，34.2mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入Raney-Ni(3.6g)并在室温在60psi H₂下搅拌16h。然后过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到化合物4(4.6g，85.4％)，其为无色固体。LC-MS (M+H)⁺＝259，315。

步骤4：6-(氨基甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯

向化合物4(5.35g，16.98mmol)在DCM(30mL)中的经搅拌溶液中加入CF₃COOH(15mL)并在室温搅拌3h。然后减压真空除去溶剂，得到产物，未经进一步纯化将其用于下一步骤。LC-MS(M+H)⁺＝215。

步骤5：3-氯-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

将化合物5(4.3g)在HCOOH(30mL)中的混合物在50℃搅拌30min。然后加入 (AcO)₂O(10mL)并在50℃再搅拌2h。冷却至室温后，真空除去溶剂，得到粗产物(3.5g)，未经进一步纯化经其用于下一步骤。LC-MS(M+H)⁺＝243.1

步骤6：6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

向化合物6(3.5g，14.5mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中加入POCl₃(2mL)并将混合物在80℃加热2h。然后冷却至室温，真空除去溶剂，向残余物中加入饱和NaHCO₃水溶液(100mL)，用DCM(100mL*2)萃取，用Na₂SO₄干燥，真空蒸发。通过硅胶(PE∶EA＝1∶5 然后DCM∶MEOH＝100∶1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(2.0g，62％)。¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ8.63(s，1H)，7.84-7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，6.91-6.93(d，J ＝9.2Hz，1H)，4.49-4.55(m，1H)，1.37-1.41(m，3H)。LC-MS(M+H)⁺＝225。

步骤7：(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

向化合物7(2.0g，8.93mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中加入LiBH₄(0.45g，22.3mmol)并在室温搅拌4小时。然后加入水(100mL)，用DCM(100mL*2)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄，蒸发溶剂，得到粗产物，其为黄色油状物(1.9g)。然后未经进一步纯化将该粗产物用于下一步骤。LC-MS(M+H)⁺＝183.0。

步骤8：6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在室温，向化合物8(1.9g，10.43mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入Dess-Martin(6.64g，15.65mmol)并将混合物在室温搅拌12小时。然后加入水(80mL)，用DCM (75mL*2)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄，蒸发溶剂，通过硅胶(PE∶EA＝1∶5然后至＝1∶1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(1.5g，83％)。LC-MS(M+H)⁺＝181。

步骤9：(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇(实施例A116)

在-60℃，向化合物9(0.1g，0.56mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入环己基-溴化镁(0.6mL，1.12mmol)并将混合物在-60℃搅拌2小时。然后加入水(20mL)，用DCM (20mLx2)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄，蒸发溶剂，通过制备型-HPLC纯化残余物，得到产物，其为白色固体(25mg，21％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.58(s，1H)， 7.93(s，1H)，7.65(d，J＝10Hz，1H)，7.11(d，J＝10Hz，1H)，5.19(d，J＝9.6Hz，1H)，2.16-2.19(m， 1H)，1.98-2.03(m，1H)，1.72-1.76(m，1H)。1.57-1.61(m，2H)，1.03-1.24(m，7H)。LC-MS (M+H)+＝265.1。

实施例A116a和A116b：(S)-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇化合物和(R)-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

使用在Chiralpak OD上用己烷/IPA/TEA＝70/30/0.1作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的A116a和A116b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak OD上用己烷 /IPA/TEA＝70/30/0.1作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为3.42min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为4.65min时洗脱。标题化合物的谱学性质与A116的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体 A116a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，A116a和A116b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

遵循与实施例A116中所述那些类似的操作，由6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛和相应的Grant试剂合成实施例A117。

实施例A117：1-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.71(s，1H)，7.54(d，J＝10Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.79(d，J^＝10Hz，1H)，6.03(d，J＝4Hz，1H)，5.48-5.52(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)，1.47-1.77(m，7H)，0.88-1.25(m，5H)。LC-MS(M+H)⁺＝279.1。

实施例A117a和A117b：(S)-1-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇和(R)-1-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇

使用在Chiralpak AS上用己烷/EtOH/TEA＝90/10/0.1作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的A117a和A117b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak AS上用己烷 /EtOH/TEA＝90/10/0.1作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为5.15min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为7.99min时洗脱。标题化合物的谱学性质与A117的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体A117a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，A117a和A117b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例A118：(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

步骤1：3-溴吡啶-2，6-二甲酸

向3-溴-2，6-二甲基吡啶(20g，0.107mol)在H₂O(300mL)中的溶液中分十份加入KMnO₄(85g，0.537mol)。历时5小时在70℃加入前五份且历时5小时在90℃加入后五份。完成加入后，将混合物在90℃搅拌12小时。热过滤反应混合物并用热H₂O(100mL)洗涤残余物。浓缩滤液并加入浓HCl(60mL)，加热至100℃溶解析出的白色固体。使混合物冷却至室温并过滤。收集滤饼且干燥，得到目标化合物(12g，45.6％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ13.82(s，2H)，8.36(t，J＝18.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz， 1H)ppm。MS：M/e 246(M+1)⁺。

步骤2：3-溴吡啶-2，6-二甲酰氯

将步骤1的产物(12g，48.8mmol)在SOCl₂(20mL)中的混合物在100℃搅拌2小时，直至完全溶剂，然后浓缩得到目标化合物，未经进一步纯化将其用于下一步骤。

步骤3：3-溴吡啶-2，6-二甲酸二乙酯

将步骤2的产物(48.8mmol)在EtOH(50mL)中的混合物回流4小时。然后浓缩反应混合物，得到目标化合物(14.7g，100％)，其为黄色油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，4.58-4.43(m，4H)，1.44(m，6H)。MS：M/e 302(M+1)⁺。

步骤4：3-溴-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向步骤3的产物(14.7g，48.8mmol)在EtOH(100mL)中的经搅拌混合物中按份加入NaBH₄(0.92g，24.4mmol)。加入后，将反应混合物在50℃搅拌4小时。然后分4份再加入 NaBH₄(0.2g)，直至步骤3的产物消耗。用丙酮淬灭反应混合物并浓缩，得到残余物，将其用EtOAc/H₂O(100mL/100mL)处理。分离有机层，浓缩并通过柱色谱(石油醚 /EtOAc＝6∶1～2∶1)纯化，得到目标化合物(4g，31.5％)和副产物(2g，15.7％)，其为无色油状物。目标化合物(5b)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4 Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。MS：M/e 260/262 (M+1)⁺。5a(副产物)：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96-7.91(d，J ＝8.2Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.48～4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，4.32(s，1H)，1.45～1.41(t，J＝7.2Hz， 3H)ppm。MS：M/e260/262(M+1)⁺。

步骤5：3-溴-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

在0℃，向步骤4的产物(4g，15.4mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的经搅拌溶液中滴加SOCl₂(3.6g，30.8mmol)。加入后，将反应混合物在室温搅拌4小时。用H₂O(20mL)洗涤反应混合物。分离有机层，以Na₂SO₄干燥并浓缩，得到目标化合物(3.75g，87.7％)，其为黄色油状物。MS：M/e 278/280(M+1)⁺。

步骤6：3-嗅-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向步骤5的产物(3.75g，13.5mmol)在DMF(10mL)中的经搅拌溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(2.5g，13.5mmol)。加入后，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入H₂O(50mL)中并搅拌30分钟，然后过滤。收集滤饼，干燥，得到目标化合物(4.59g，87.6％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(m，4H)，7.55(d，J ＝8.4Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。MS：M/e 389/391(M+1)⁺。

步骤7：6-(氨基甲基)-3-溴吡啶-2-甲酸乙酯

向步骤6的产物(4.59g，11.82mmol)在EtOH(100mL)中的经搅拌混悬液中加入N₂H₄.H₂O(0.59_g，11.82mmol)。加入后，将反应混合物在90℃搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温，并加入HCOOH(1mL)且搅拌30min并过滤。浓缩滤液，得到残余物，将其用EtOAc(100mL)处理并过滤。浓缩滤液，得到目标化合物(3g，100％)，其为黄色油状物，直接用于下一步骤。MS：M/e 259/261(M+1)⁺。

步骤8.3-嗅-6-(甲酰氨基甲基)吡吡啶-2-甲酸乙酯

将步骤7的产物(3g，11.82mmol)在HCOOH(10mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。将反应混合物倾入H₂O(60mL)中并用EtOAc(30mL*3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以 Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到目标化合物(3.1g，91.3％)，将其用于下一步骤。MS：M/e 287/289(M+1)⁺。

步骤9：6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

向步骤8的产物(3.1g，10.8mmol)在甲苯(20mL)中的经搅拌溶液中加入POCl₃(3mL)，然后将反应混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物倾入H₂O(20mL)中并用K₂CO₃水溶液碱化至pH＝9～11，然后用EtOAc(20mLx3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以 Na₂SO₄干燥并浓缩，得到目标化合物(1.95g，67.1％)，其为黄色油状物。¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ8.55(s，1H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.02(d，J＝9.6Hz，1H)，4.52(q，J＝7.2Hz，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，4H)ppm。MS：M/e 269/271(M+1)⁺。

步骤10：(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

向步骤9的产物(1.95g，7.5mmol)在EtOH(20mL)中的经搅拌溶液中加入NaBH₄(0.285g，7.5mmol)。然后将反应混合物在60℃搅拌2小时。用丙酮(2mL)淬灭反应混合物并浓缩，得到残余物，将其用EtOAc/H₂O(50mL/50mL)处理。分离有机层，用盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩，得到目标化合物(1.2g，70.4％)，其为黄色油状物。MS：M/e 227/229(M+1)⁺。

步骤11：6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

向步骤10的产物(1.2g，5.28mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的经搅拌溶液中加入Dess-Martin高碘烷(2.2g，5.28mmol)。加入后，将反应混合物搅拌2小时。用K₂CO₃水溶液、盐水洗涤反应混合物，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝4∶1～2∶1)纯化，得到目标化合物(500mg，42％)，其为黄色固体。MS：M/e 225/257(M+1)⁺。

步骤12：(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

在0℃，向步骤11的产物(200mg，0.89mmol)在无水THF(10mL)中的经搅拌溶液中滴加环己基氯化镁(0.67mL，1.34mmol)。加入后，将反应混合物在室温搅拌2小时。用 H₂O淬灭反应混合物，用EtOAc(20mLx2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型-HPLC纯化，得到目标化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 9.16(s，1H)，7.81(s，1H)，7.61(d，J＝9.6Hz，1H)，7.11(d，J＝9.6Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.10 (d，J＝9.6Hz，1H)，2.14(m，2H)，1.76(d，J＝13.6Hz，1H)，1.59(d，J＝8.2Hz，2H)，1.32～0.91 (m，6H)ppm。MS：M/e309/311(M+1)⁺。

实施例A118a和A118b：(S)-(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇和(R)- (6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

使用在Chiralpak OD上用己烷/EtOH＝80/20作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的 A118a和A118b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak OD上用己烷/EtOH＝80/20作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为2.32min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为3.15min时洗脱。标题化合物的谱学性质与A118的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体A118a的结合模型与A101a 对IDO1酶的结合模型相同，A118a和A118b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例A119：1-(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇

在0℃，向6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(化合物A118的合成中步骤11的产物，200 mg，0.89mmol)在无水THF(10mL)中的经搅拌溶液中滴加(环己基甲基)溴化镁(7mL，3.56 mmol)。加入后，将反应混合物在室温搅拌2小时。用H₂O淬灭反应混合物，用EtOAc(30mLx2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型-HPLC纯化，得到目标化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.13(s，1H)，7.74(s，1H)，7.57(d，J＝ 9.6Hz，1H)，7.06(d，J＝9.6Hz，1H)，6.20(s，1H)，5.51(dd，J＝9.6，4.4Hz，1H)，1.98(m 1H)， 1.79(t，J＝12.8Hz，2H)，1.67(m，2H)，1.52-1.43(m，2H)，1.30-1.08(m，4H)，0.94(m， 2H)ppm。MS：M/e323/325(M+1)⁺。

实施例A119a和A119b：(S)-1-(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇化合物和(R)-1-(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇

使用在Chiralpak OD上用己烷/EtOH＝80/20(V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的A119a和A119b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak OD上用己烷/EtOH ＝80/20(V/V)作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为2.28min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为3.28min时洗脱。标题化合物的谱学性质与实施例A119的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体 A119a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，A119a和A119b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例A120：(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环戊基)甲醇

遵循与实施例A118中所述那些类似的操作，由6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛和环戊基氯化镁合成实施例A120。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.18(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60(d，J＝9.6Hz，1H)，7.11(d，J＝9.6Hz，1H)，6.28(br.s，1H)，5.15(d，J＝10.4Hz，1H)，2.69-2.66(m，1H)，2.03-1.88(m，1H)，1.63-1.56(m，6H)，1.30-1.22(m，2H)ppm。MS：M/e 295/297(M+1)⁺。

实施例A121：1-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基丙-1-醇

步骤1：(E)-N′-(1-环己基亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼

，将4-甲基苯磺酰肼(化合物1，2.95g，15.85mmol)和1-环己基乙-1-酮(化合物2，2.0g， 15.85mmol)在30mL MeOH中的溶液在室温搅拌4h。LC-MS显示反应完成。浓缩溶剂，得到粗产物，将其过滤并用PE/EA＝(2∶1)洗涤，得到化合物3(4.5g，96.5％)，其为白色固体。LC-MS(M+H)⁺＝295.1。

步骤2：1-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基丙-1-酮

将化合物3(0.3g，1.68mmol)、6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(0.49g，1.68mmol)和 Cs₂CO₃(0.81g，2.50mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在110℃在N₂下搅拌4h，真空除去溶剂。通过硅胶色谱(PE∶EA＝5∶1)纯化残余物，得到化合物4(20mg，4.7％)，其为黄色固体。LC-MS(M+H)⁺＝291.1。

步骤3：1-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基丙-1-醇

向化合物4(20mg，0.07mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入LiBH₄(4.0mg，0.18mmol)并在室温搅拌4小时。然后加入水(20mL)，用DCM(20mL*2)萃取，用Na₂SO₄干燥，然后过滤除去Na₂SO₄，蒸发溶剂，得到粗产物，其为黄色油状物(1.9g)。然后通过制备型-HPLC纯化粗产物，得到产物(5mg，25％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz， CD₃OD)δ8.63(s，1H)，7.38(d，J＝9.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.68-6.70(d，J＝9.6Hz，1H)，5.34- 5.37(d，J＝10.4Hz，1H)，1.92-2.21(m，2H)，1.61-1.75(m，4H)，1.01-1.26(m，6H)，0.47-0.49(d， J＝7.2Hz，3H)。LC-MS(M+H)⁺＝293.1。

实施例A122：环己基(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

步骤1：(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲酮

向(6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇(225mg，0.75mmol)在CH₂Cl₂(10mL) 中的经搅拌溶液中加入Dess-Martin高碘烷(636mg，1.5mmol)。加入后，将反应混合物搅拌2小时。用K₂CO₃水溶液(30mL)淬灭反应混合物并将有机层分出且浓缩，得到残余物，通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1)将其纯化，得到目标化合物(120mg)，为黄色油状物。 MS：M/e 307/309(M+1)⁺。

步骤2：环己基(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲酮

向步骤1的产物(120mg，0.39mmol)在无水THF(10mL)中的经搅拌溶液中加入MeMgBr(1mL，1.6mmol)。加入后，将反应混合物在45℃搅拌2小时。用H₂O(10mL)萃取反应混合物并用EtOAc(5mLx2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物，将其直接用于下一步骤。MS：M/e 243(M+1)⁺。

步骤3：环己基(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

向步骤2产物(0.39mmol)在MeOH(2mL)中的经搅拌溶液中加入NaBH₄(15mg，0.39mmol)。10分钟后，用丙酮(2mL)淬灭反应混合物并浓缩，得到残余物，通过制备型- HPLC将其纯化，得到目标化合物，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.48 (s，1H)，7.99(s，1H)，7.65(d，J＝9.6Hz，1H)，7.01(d，J＝9.6Hz，1H)，4.88(d，J＝9.6Hz，1H)， 2.30(s，3H)，2.19(d，J＝11.6Hz，1H)，2.02-1.99(m，1H)，1.74-1.71(m，1H)，1.57-1.51(m，2H)， 1.21-0.94(m，7H)ppm。MS：M/e 245(M+1)⁺。

实施例A123：环己基(6-乙炔基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

步骤1：6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

向6-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(100mg，0.44mmol)和乙炔基三甲基硅烷(52mg， 0.53mmol)在DMF(5mL)中的经搅拌溶液中加入CuI(8.4mg，0.044mmol)、Pd(PPh)₂Cl₂(31 mg，0.044mmol)和Et₃N(90mg，0.88mmol)。加入后，将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倾入H₂O(20mL)中并用EtOAc(15mLx3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以 Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝5∶1～2∶1)纯化，得到目标化合物(60mg， 56.3％)，其为黄色固体。MS：M/e 243(M+1)⁺。

步骤2：环己基(6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在室温，向步骤1的产物(60mg，0.248mmol)在THF(10mL)中的经搅拌溶液中加入环己基溴化镁(2M，0.25mL)。搅拌半小时后，用H₂O(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(10mLx3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄干燥并浓缩，未经进一步纯化得到目标化合物。MS：M/e 327(M+1)⁺。

步骤3：环己基(6-乙炔基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

向步骤2的产物(0.248mmol)在DMF(5mL)中的经搅拌溶液中加入CsF(38mg，0.248mmol)。加入后，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入H₂O(15mL)中并用EtOAc(10mLx3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过制备型-HPLC纯化，得到目标化合物(32mg，50％)，其为白色固体。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.26 (s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.00(d，J＝9.2Hz，1H)，5.14(d，J＝9.6Hz，1H)， 4.64(s，1H)，2.23(d，J＝12.4Hz，1H)，2.05(s，1H)，1.76(d，J＝12.6Hz，1H)，1.58(s，2H)，1.11 (m，7H)ppm。MS：M/e 255(M+1)⁺。

实施例A124：2-环己基-1-(6-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

步骤1：6-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在室温，向6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(2.0g，11.1mmol)在NMP(25mL)中的经搅拌溶液中加入NaI(12.0g，80.0mmol)并将所得混合物在130℃搅拌10小时。向混合物中加入50mL EA并将所得混合物经硅藻土垫(celite pad)过滤且用盐水(50mLX3)洗涤滤液，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱纯化所得残余物，得到标题化合物(320mg，11％)，其为橙色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.43(s，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz， 1H)，7.74(s，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，1H)。MS：M/e 273(M+1)⁺。

步骤2：2-环己基-1-(6-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

在N₂下，在室温，向6-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(100mg，0.37mmol)在THF(5mL)中的经搅拌溶液中滴加(环己基甲基)溴化镁在THF(0.5M，1.5mL)中的溶液。将所得混合物搅拌2小时。加入5mL H₂O，并用EA(5mL*3)萃取混合物。用盐水(10mL*2)洗涤合并的萃取物，以Na₂SO₄干燥，浓缩。通过制备型-HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物(35mg，11％)，其为浅黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，7.78(s， 1H)，7.40(d，J＝9.6Hz，1H)，7.24(d，J＝9.6Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.43(dd，J＝10.0，4.0Hz， 1H)，1.91-1.74(m，2H)，1.74-1.55(m，5H)，1.32-1.11(m，4H)，1.06-0.87(m，2H)。MS： M/e 371(M+1)⁺。

实施例A124a和A124b：(S)-2-环己基-1-(6-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇和(R)-2-环己基-1-(6-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

使用在Chiralpak OD上用CO₂/MeOH＝80/20(/V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的A124a和A124b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak OD上用 CO₂/MeOH＝80/20(/V/V)作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为6.94min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为8.62min 时洗脱。标题化合物的谱学性质与化合物A124的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体A124a的结合模型与A101a对1DO1酶的结合模型相同，A124a和A124b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例A125：环己基(6-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

根据针对实施例A124所述的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，制备实施例125。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，7.85(s，1H)，7.45(d，J＝9.6Hz，1H)，7.31(d，J＝9.6Hz，1H)，6.30(br s，1H)，5.07(d，J＝9.2Hz，1H)，2.28-2.08(m，2H)，1.83-1.75(m，1H)，1.67-1.57(m，2H)，1.35-1.00(m，6H)。MS：M/e 357(M+1)⁺

实施例A125a和125b：(S)-环己基(6-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-环己基(6-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

使用在Chiralpak IC上用ACN/MeOH/DEA＝90/10/0.1(V/V/V)作为洗脱剂的制备型 HPLC分离外消旋的A125a和A125b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak IC上用 ACN/MeOH/DEA＝90/10/0.1(V/V/V)作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为3.07min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为4.16min时洗脱。标题化合物的谱学性质与化合物A125的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体A125a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，A125a和 A125b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例A126：环己基(6-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

步骤1：3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(3.8g，20mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入浓H₂SO₄ (3mL)。将所得混合物回流过夜。浓缩混合物，倾入水(40mL)中并用1N NaOH处理至pH＝8。用EA(40mLx3)萃取混合物，用饱和盐水溶液洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到期望产物(2.5g，57％)。其为油状物。MS：M/e 220(M+1)⁺

步骤2：2-(乙氧基羰基)-3-(三氟甲基)吡啶1-氧化物

向步骤1的产物(2.5g，11.4mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入m-CPBA(3.9g，22.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤混悬液并用DCM(30ml)洗涤固体。用饱和NaHCO₃溶液稀释滤液，用DCM(40mLx2)萃取。用10％NaHSO₃溶液、盐水洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过用PE∶EA＝1∶1洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到期望产物(1.6g，59％)，其为油状物。MS：M/e 236(M+1)

步骤3：6-氰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向步骤2的产物(1.6g，6.77mmol)和TEA(2.7g，27mmol)在CH₃CN(40mL)中的溶液中加入TMSCN(0.8g，8.12mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.8g，7.45mmol)。将溶液回流搅拌过夜。加入另一份TMSCN(0.8g，8.12mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.8g，7.45mmol)。然后将溶液再回流搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)淬灭，用EA萃取(40mLx 3)，用盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过用PE∶EA＝10∶1洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到期望产物(1.3g，78％)，其为油状物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.25(d， J＝8.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，4.51(q，J＝14.4，7.2Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz， 3H)。ppm.MS：M/e245(M+1)⁺

步骤4：6-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向步骤3的产物(1.3g，5.32mmol)在EtOH(20mL)和甲酸(3mL)中的溶液中加入Pd/C(0.13g，10％)。将反应混合物在室温在H₂气氛(气球)下搅拌过夜。将溶液过滤，用EtOH(20ml)洗涤，并浓缩滤液，得到期望产物，其为黑色油状物。MS：M/e 249(M+1)

步骤5：6-(甲酰氨基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

将步骤4的产物(粗品)在甲酸(12mL)和乙酸酐(4mL)中的溶液在50℃搅拌5小时。用水(30mL)淬灭反应混合物，用EA(40mLx3)萃取。先后用饱和NaHCO₃水溶液与饱和盐水溶液洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(0.6g)，其为油状物，将其直接用于下一步骤。MS：M/e 277(M+1)⁺

步骤6：6-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

向步骤5的产物(0.6g，粗品)在甲苯(10mL)中的溶液中加入POCl₃(0.8g，5.32mmol)。将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO₃水溶液淬灭，用EA(40mLx2)萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过用PE∶EA＝3∶1洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到期望产物(0.24g，历经3步17.5％)，其为黄色固体。MS：M/e 259

步骤7：(6-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

向步骤6的产物(0.24g，0.93mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中加入NaBH₄(70mg，1.86mmol)。将所得混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，减压除去2/3EtOH。向残余物中加入水(20mL)并形成混悬液。经由过滤收集固体，得到期望产物(120 mg，60％)，其为浅黄色固体。MS：M/e 217(M+1)⁺

步骤8：6-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

向步骤7的产物(120mg，0.55mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中加入Dess-Martin试剂(280mg，0.66mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h。然后加入另一份Dess-Martin试剂(100 mg，0.23mmol)并将反应混合物在室温搅拌20mim。用水洗涤溶液，用CH₂Cl₂(50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以无水硫酸钠干燥，然后浓缩并通过用PE∶EA＝2∶1洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到期望产物(90mg，75％)，其为黄色固体。MS：M/e 215(M+1)⁺

步骤9：环己基(6-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

向步骤8的产物(45mg，0.2mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入环己基氯化镁在THF中的溶液(0.15mL，2mol/L)。将溶液在室温搅拌0.5h。用水洗涤溶液，用EA(30mL)萃取。用盐水洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥，然后浓缩并通过制备型TLC(EA∶PE＝1∶1)纯化，得到期望产物(15mg)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.97(d，J＝9.2Hz，1H)，6.34(d，J＝4.0Hz，1H)，4.83 (dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.24-2.12(m，1H)，1.85-1.70(m，1H)，1.65- 1.45(m，2H)，1.32-0.74(m，6H)ppm。MS：M/e 299(M+1)⁺

实施例126a和126b：(S)-环己基(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)- 环己基(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

使用在Chiralpak IC上用ACN(0.1％DEA)作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的A126a和A126b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak IC上用ACN(0.1％DEA)作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为 4.76min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为7.33min时洗脱。标题化合物的谱学性质与实施例A126的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体A126a的结合模型与 A101a对IDO1酶的结合模型相同，A126a和A126b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例A127：2-环己基-1-(6-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

根据针对实施例A126所述的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，制备实施例A127。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(d，J＝4.8Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(d，J＝4.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝10.0，2.8Hz，1H)，6.35(br.s，1H)，5.38(d，J ＝10.0Hz，1H)，2.25-2.14(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.75-1.55(m，5H)，1.40-0.78(m，6H) ppm。MS：M/e 313(M+1)⁺

实施例A127a和A127b：(S)-2-环己基-1-(6-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5- 基)乙-1-醇和(R)-2-环己基-1-(6-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

使用在Chiralpak OD上用CO₂/MeOH＝85/15(/V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的A127a和A127b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak OD上用CO₂/MeOH＝ 85/15(/V/V)作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为4.86min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为5.53min时洗脱。标题化合物的谱学性质与化合物A127的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体 A127a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，A127a和A127b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例A128：1-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-3-环己基丙-1-醇

按照针对实施例A116所述类似的操作，使用6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(实施例 A116的合成中步骤8的中间体)作为起始物质，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，制备实施例A128。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ_H 8.69(s，1H)，7.47-7.57(m，2H)，6.78-6.80(m，1H)，6.05-6.06(m，1H)，5.35-5.40(m，1H)，1.83-1.86(m，2H)，1.58-1.59(m，5H)，1.03-1.18(m，7H)， 0.77-0.83(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺293。

实施例A129：环己基(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

步骤1：6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

将6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(50mg，0.29mmol)、三环己基膦(24.5mg，0.087mmol)、Pd(OAc)₂(6.5mg，0.029mmol)和环丙基硼酸(74.7mg，0.87mmol)在甲苯/H₂O(5 mL)/(2mL)中的经搅拌溶液在100℃在N₂下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，得到残余物，将其用EtOA_c/H₂O(10mL/5mL)处理。分离有机层，用盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过柱色谱(石油醚/EtOAc＝4∶1～1∶1)纯化，得到目标化合物(40mg，74.1％)，其为黄色固体。MS：M/e 187(M+1)⁺。

步骤2：环己基(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在室温，向步骤1的产物(40mg，0.215mmol)在THF(5mL)中的经搅拌溶液中加入环己基溴化镁在THF中的溶液(2M，0.2mL)。搅拌半小时后，用H₂O(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(10mLx3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄干燥，并浓缩且通过制备型-HPLC纯化，得到目标化合物(15mg)，其为TFA盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.56(s，1H)，8.02(s，1H)，7.68(d，J＝9.6Hz，1H)，6.81(d，J＝9.6Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.27 (d，J＝9.6Hz，1H)，2.26(d，J＝11.2Hz，1H)，2.18-2.00(m，2H)，1.78(m，1H)，1.61(m，2H)， 1.31-0.94(m，8H)，0.89-0.66(m，2H)ppm。MS：M/e 271(M+1)⁺。

实施例A129a和A129b：(S)-环己基(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇和 (R)-环己基(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

使用在Chiralpak IC上用ACN/MeOH/DEA＝90/10/0.1(V/V/V)作为洗脱剂的制备型 HPLC分离外消旋的A129a和A129b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak IC上用 ACN/MeOH/DEA＝90/10/0.1(V/V/V)作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为3.02min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为4.33min时洗脱。标题化合物的谱学性质与实施例A129的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体A129a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，A129a和 A129b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例A130：环己基(6-苯基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.03(s，1H)，7.78(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59-7.41(m，5H)，7.00(d，J＝9.2Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.68(d，J＝10.0Hz，1H)，2.09(m，2H)，1.78-1.57(m，2H)，1.42(m，2H)，1.27-1.10(m，1H)，0.94(m，2H)，0.71(m，1H)，0.41(m，1H)ppm。MS：M/e 307(M+1)⁺。

实施例131：环己基(6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

步骤1：6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

向6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(50mg，0.29mmol)在MeOH(5mL)中的经搅拌溶液中加入MeONa(5.4M，0.5mL)。在70℃4小时后，用HCl水溶液(2.0M，5mL)淬灭反应混合物。除去大部分MeOH，得到残余物，将其用EtOAc(10mLx3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄干燥，浓缩，得到目标化合物(50mg，100％)，将其直接用于下一步骤。MS：M/e 177(M+1)⁺。

步骤2：环己基(6-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在室温，向步骤1的产物(50mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的经搅拌溶液中加入环己基溴化镁在THF中的溶液(2M，0.3mL)。搅拌半小时后，用H₂O(10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(10mLx3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄干燥，并浓缩且通过制备型-HPLC纯化，得到目标化合物(12mg)，其为TFA盐。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.35(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80(d，J＝10.0Hz，1H)，7.36(d，J＝10.0Hz，1H)，5.90(s，1H)，5.05 (d，J＝9.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.18(d，J＝12.4Hz，1H)，2.00(m，1H)，1.75(m，1H)，1.57(m， 2H)，1.22-0.86(m，6H)ppm。MS：M/e 261(M+1)⁺。

根据针对A126所述的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，制备实施例A132至A142。

实施例A132：环丙基(6-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，7.77(d，J＝9.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.05(d，J＝9.6Hz，1H)，4.58(d，J＝8.4Hz，1H)，1.66-1.54(m，1H)，0.80-0.60(m，2H)，0.51-0.38(m，1H)，0.32-0.18(m，1H)ppm。MS：M/e 257(M+1)⁺

实施例A133：环戊基(6-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.74(d，J＝10.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.02(dd，J＝10.0，1.6Hz，1H)，6.42(br.s，1H)，4.94(d，J＝10.0Hz，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.70-1.35(m，5H)，1.12-0.94(m，2H)ppm。MS：M/e 285(M+1)⁺。

实施例A134：环丙基(6-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，7.78(s，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，4.76(d，J＝10.0Hz，1H)，1.57-1.60(m，1H)，0.41-0.67(m，4H) ppm。

实施例A135：环己基(6-异丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.99(d，J＝6.0Hz，1H)，2.22-2.23(m，1H)，2.02-2.04(m， 1H)，1.58-1.75(m，3H)，1.01-1.19(m，13H)ppm。MS：M/e 273(M+1)⁺。

实施例A136：环己基(6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.35(s，1H)，5.05(s，1H)，4.82(d，J＝9.6Hz，1H)，2.22- 2.23(m，1H)，2.05(s，3H)，1.58-1.75(m，3H)，0.78-1.19(m，7H)ppm。MS：M/e 271(M+1)⁺。

实施例A137：环丙基(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d，J＝9.6Hz，1H)，6.76(d，J＝9.6Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.95(d，J＝8.4Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.69-1.49(m，1H)，0.98(m，2H)，0.80(m，1H)，0.68(m，3H)，0.39(m，2H)ppm。MS：M/e 229(M+1)⁺。

实施例A138：环戊基(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(d，J＝9.6Hz，1H)，6.78(d，J＝9.6Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.32(d，J＝10.4Hz，1H)，2.67(m，1H)，2.14(m，1H)，1.99(m，1H)，1.78-1.52(m，4H)，1.44(m，1H)，1.19(m，2H)，1.10-0.94(m，2H)，0.85(m，1H)，0.73(m，1H)ppm。MS：M/e 257(M+1)⁺。

实施例A139：2-环己基-1-(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，7.86(s，1H)，7.61(d，J＝9.6Hz，1H)，6.80(d，J＝9.6Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.82-5.66(m，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.78(m，2H)， 1.65(m，3H)，1.56-1.47(m，2H)，1.25(m，8H)，0.81(m，1H)，0.69(m，1H)ppm。MS：M/e 285 (M+1)⁺。

实施例A139a和A139b：(S)-环己基(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇和 (R)-环己基(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

使用在Chiralpak AD-H上用ACN/MeOH/DEA＝90/10/0.1(V/V/V)作为洗脱剂的制备型 HPLC分离外消旋的A139a和A139b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak AD-H上用ACN/MeOH/DEA＝90/10/0.1(V/V/V)作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为3.02min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为4.33min时洗脱。标题化合物的谱学性质与化合物A139的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体A139a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，A139a和 A139b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例A140：环己基(6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(d，J＝14.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.73(d，J＝9.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝20.8，9.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.38(dd，J＝52.0，9.6Hz，1H)，2.39- 2.23(d，J＝36Hz，3H)，2.12(d，J＝14.4Hz，3H)，2.00(m，1H)，1.69(m，1H)，1.48(m，2H)，1.24-0.77(m，6H)，0.50(m，1H)ppm。MS：M/e 326(M+1)⁺。

实施例A141：2-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.64(s，1H)，7.42(d，1H，J＝9.6Hz)，7.32(s，1H)6.44(d，1H，J＝9.6Hz)， 6.35(s，1H)，5.65(d，1H，J＝8.0Hz)，5.52(d，1H，J＝3.2Hz)，3.70-3.74(m，1H)，2.17-2.20(m，1H)，1.99- 2.07(m，1H)，1.88-1.91(m，1H)，1.59-1.62(m，1H)，1.42-1.45(m，1H)，1.17-1.33(m，2H)，0.88-1.04(m， 5H)，0.73-0.77(m，1H)，0.61-0.65(m，1H)。

实施例A142：4-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己-1-醇

步骤1：((4-溴环己基)氧基)三甲基硅烷

在室温，向7-氧杂二环[2.2.1]庚烷(32.8g，334mmol)在无水DCM(500mL)中的溶液滴加TMSBr(54g，1.2当量)。滴毕后，将所得混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并蒸馏残余物，得到期望产物50g，60％产率。

步骤2和3：4-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己-1-醇

向Mg(1.0g)在无水THF(20mL)中的混悬液中加入((4-溴环己基)氧基)三甲基硅烷(1.0g)和催化量的I₂，并将混合物在50℃加热0.5小时。然后向混合物中加入((4-溴环己基)氧基)三甲基硅烷(6.0g)，并反应0.5h，直至形成格氏试剂，冷却至室温并在0℃滴至6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(1.0g)在无水THF(10mL)中的溶液中且将混合物搅拌0.5 h，然后加入饱和NH₄Cl水溶液，用EA(20mL*3)萃取，以Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发滤液且通过CC(D∶M＝10∶1)纯化，得到期望产物1.0g，70％产率。¹H NMR(DMSO-d₆)8.57(s， 1H)，7.39(d，1H，J＝9.6Hz)，7.29(s，1H)，6.46(d，1H，J＝9.6Hz)，5.73(d，1H，J＝4.0Hz)，5.26 (dd，1H，J＝9.6，3.6Hz)，4.26(d，1H，J＝3.2Hz)，3.74(s，1H)，2.08-2.13(m，1H)，1.91-1.95(m，2H)，1.62-1.71(m，5H)，1.18-1.24(m，1H)，0.89-0.98(m，2H)，0.73-0.81(m，2H)，0.62-0.67(m， 1H)。

实施例A142a、A142b、A142c和A142d：(1R，4s)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1，5-a] 吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己-1-醇、(1S，4r)-4-((S)-(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5- 基)(羟基)甲基)环己-1-醇、(1R，4s)-4-((R)-(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基) 甲基)环己-1-醇和(1S，4r)-4-((R)-(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己-1-醇。

使用在Chiralpak AD-H上用30％丙-2-醇/二氧化碳作为洗脱剂的制备型HPLC分离每个对映异构体。使用在Chiralpak AD-H上用30％丙-2-醇/二氧化碳作为洗脱剂、流速为 2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为9.137min时洗脱，¹H NMR(DMSO-d₆)8.57(s，1H)，7.39(d，1H，J＝9.6Hz)，7.29(s，1H)，6.46(d，1H，J＝9.6Hz)，5.73(d，1H，J＝4.0Hz)，5.26(dd，1H，J＝9.6，3.6Hz)，4.26(d，1H，J＝3.2Hz)，3.74(s，1H)， 2.09-2.13(m，1H)，1.91-1.95(m，2H)，1.62-1.71(m，5H)，1.18-1.24(m，1H)，0.89-0.98(m，2H)， 0.73-0.81(m，2H)，0.63-0.67(m，1H)；第二个对映异构体在保留时间为12.750min时洗脱，¹H NMR(DMSO-d₆)8.57(s，1H)，7.39(d，1H，J＝9.6Hz)，7.29(s，1H)，6.45(d，1H，J＝9.6Hz)， 5.74(d，1H，J＝4.0Hz)，5.17(dd，1H，J＝9.6，3.6Hz)，4.45(d，1H，J＝3.2Hz)，2.25-2.27(m，1H)， 1.89-2.03(m，3H)，1.66-1.69(m，1H)，0.89-0.98(m，2H)，0.73-0.81(m，7H)，0.63-0.73(m， 3H)；第三个对映异构体在保留时间为15.375min时洗脱，¹HNMR(DMSO-d₆)8.57(s，1H)， 7.38(d，1H，J-9.6Hz)，7.29(s，1H)，6.45(d，1H，J＝9.6Hz)，5.72(d，1H，J＝4.0Hz)，5.27(dd， 1H，J＝9.6，4.0Hz)，4.26(d，1H，J＝4.0Hz)，3.74(s，1H)，2.10-2.13(m，1H)，1.91-1.95(m，2H)， 1.21-1.70(m，7H)，0.91-0.98(m，2H)，0.74-0.81(m，2H)，0.63-0.65(m，1H)；且第四个对映异构体在保留时间为17.955min时洗脱，¹H NMR(DMSO-d₆)8.57(s，1H)，7.38(d，1H，J＝9.6 Hz)，7.30(s，1H)，6.45(d，1H，J＝9.6Hz)，5.75(d，1H，J＝4.0Hz)，5.17(dd，1H，J＝9.6，4.0Hz)， 4.46(d，1H，J＝4.0Hz)，2.25-2.27(m，1H)，1.89-2.03(m，3H)，1.6-1.70(m，1H)，0.89-1.23(m， 2H)，0.74-0.81(m，5H)，0.63-0.75(m，2H)。基于这样的假设：更有效的异构体A142a和 A142b的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，A142a、A142b、A142c和A142d的绝对构型暂且分别归属为(S)、(S)、(R)和(R)，但是环己烷中的相对构型不确定。

实施例A143：环己基(6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

步骤1：4-羟基吡啶-2，6-二甲酸二乙酯

在室温，向4-羟基吡啶-2，6-二甲酸(183g，1.0mol)在EtOH(1500ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(200ml，2.0mol)并将混合物在90℃加热3h。将混合物冷却至室温，浓缩至干。向粗品中加入水1L并在室温搅拌且用碳酸钠中和，过滤并用水(200ml*3)洗涤后，得到白色固体(201g，产率：83.92％)。¹H NMR(CD3OD-d4)δ7.45(s，1H)，4.40(dd，4H，J＝7.2Hz)， 1.40(t，3H，J＝6.8Hz)。

步骤2：3，4-二氯吡啶-2，6-二甲酸二乙酯

向4-羟基吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(140g，0.585mol)在DCM(1400ml)中的溶液中加入三乙胺(47ml，0.703mol)和N-氯代琥珀酰亚胺(N-氯吡咯烷-2，5-二酮)(86.3g，0.644mol)。然后将反应混合物在室温搅拌1h，浓缩至干。将粗品溶于中EA 500mL并用6NHCl(500 ml*3)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将粗品溶于乙腈800ml中，加入三氯氧磷(phosphorus oxychloride)(80ml)，并将混合物在75℃搅拌1h，然后浓缩至干。通过使用PE∶EA＝20∶1作为洗脱剂的硅胶(400g)柱色谱纯化粗产物，得到白色固体(30.0g，17.56％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.40(s，1H)，4.42(m，4H)，1.35(m，6H)。

步骤3：3，4-二氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4，5-二氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向3，4-二氯吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(30g，103.09mmol)在乙醇(1000ml)中的溶液中加入硼氢化钠(1.96g，51.55mmol)，并将混合物在50℃搅拌2h，冷却至室温，用水5ml淬灭并浓缩至干。向粗品中加入水500ml，用EA(500ml*3)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶(50g)柱色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化粗品，得到淡黄色油状物 (混合物，9.00g，35.06％产率)。ESI-MS m/z 250.0([M+H]⁺)。

步骤4：3，4-二氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4，5-二氯-6-(氯甲基)吡啶-2- 甲酸乙酯

向3，4-二氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4，5-二氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯 (9.00g，36.14mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中滴加亚硫酰氯(6.6ml，90.36mmol)，并将混合物在45℃搅拌2h，冷却至室温，用水2ml淬灭且浓缩至干。向粗品中加入饱和碳酸氢钠水溶液50ml，用EA(50ml*3)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。未经进一步纯化将该粗产物(11.19g)用于下一步骤。

步骤5：3，4-二氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4， 5-二氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯。

将3，4-二氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4，5-二氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(11.19 g，41.95mmol)溶于无水DMF(100ml)中，并在室温慢慢加入邻苯二甲酰亚胺钾(9.26g， 50.10mmol)且将混合物搅拌过夜。然后向反应混合物中加入水100ml，用EA(150ml*3)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将粗品用PE∶EA＝10∶1(50ml)重结晶，得到淡黄色固体(混合物，9.50g，59.91％产率)。一种异构体：¹H NMR(DMSO-d₆)δ 8.11(s，1H)，7.86-7.97(m，4H)，5.11(s，2H)，4.08(dd，3H，J＝7.2Hz)，0.93(t，2H，J＝7.2Hz)。另一种异构体：¹H NMR(DMSO-d₆)8.08(s，1H)，7.86-7.97(m，4H)，4.92(s，2H)，4.34(dd， 3H，J＝7.2Hz)，1.19(t，2H，J＝7.2Hz)。

步骤6和7：6-(氨基甲基)-3，4-二氯吡啶-2-甲酸乙酯和6-(氨基甲基)-4，5-二氯- 吡啶-2-甲酸乙酯

在室温，向3，4-二氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4，5-二氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(9.50g，25.13mmol)在EtOH(100 ml)中的溶液中加入水合肼(1.25ml，98％)，并将混合物加热至80℃且保持2h。然后冷却至室温，加入HCOOH(5ml)，过滤并用EtOH洗涤，然后蒸发滤液，得到粗产物，其为油状物。将该粗产物溶于HCOOH(40ml)和乙酸酐(8ml)中，并将混合物在90℃搅拌2h，然后冷却至室温，浓缩至干。向粗品中加入饱和碳酸氢钠(100ml)，用EA(80ml*3)萃取，合并有机层，用饱和NaHCO₃(200ml*2)洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩under vacuum togive yellow oil(mixture，6.84g)。ESI-MS m/z 277.0([M+H]⁺)。

步骤7：6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯和7，8-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

在室温，向6-(氨基甲基)-3，4-二氯吡啶-2-甲酸乙酯和6-(氨基甲基)-4，5-二氯吡啶-2- 甲酸乙酯(6.84g，24.78mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中加入POCl₃(4.54ml，49.56mmol)并将混合物在80℃加热2h，然后冷却至室温并真空浓缩，得到粗产物，将其溶于HCl(400 ml，1N)中，用EA(200ml*3)萃取，分离水层，用碳酸钠调节pH＝7-8，用EA(400ml*3)萃取，合并有机层，蒸发溶剂，得到粗产物，通过使用PE∶EA＝1∶1作为洗脱剂的硅胶(50g)柱色谱将其纯化，得到淡黄色固体(2.8g，6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯)：¹HNMR (DMSO-d₆)δ9.15(d，1H，J＝6.4Hz)，7.75(d，1H，J＝0.8Hz)，7.66(s，1H)，4.44(q，2H，J＝7.2 Hz)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz)。以及另一种异构体(7，8-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯)：¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.44(s，1H)，7.72(s，1H)，7.52(s，1H)，4.59(m，2H，J＝7.2Hz)，1.49 (m，3H，J＝7.2Hz)。

步骤8：(6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在室温，向6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(2.80g，10.85mmol)在EtOH(100 ml)中的溶液中加入NaBH₄(1.23g，32.56mmol)，并将混合物在室温搅拌2h，然后用H₂O(5 ml)淬灭。浓缩至干后，向残余物中加入水100ml，过滤并浓缩至干，得到白色固体(1.85g，78.62％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.49(s，1H)，8.02(s，1H)，7.49(s，1H)，5.84(t，1H， J＝5.6Hz)，5.03(d，2H，J＝5.6Hz)。

步骤9：6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在室温，向(6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇(1.85g，8.53mmol)在DCM(15ml) 中的溶液中加入Dess-Martin(5.42g，12.79mmol)试剂，并将混合物搅拌过夜，然后加入水 (40ml)，并用DCM(100ml*3)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过使用PE∶EA＝1∶1作为洗脱剂的硅胶(50g)柱色纯化粗品，得到淡黄色固体(1.01g，55.07％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.62(s，1H)，9.64(s，1H)，7.99(s，1H)，7.70(s，1H)。

步骤10：环己基(6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在0℃，在N₂下，向6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(500mg，2.32mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中滴加环己基氯化镁(5.35ml，1.3mmol/ml)。然后将混合物在室温搅拌1h。向混合物中加入水(30ml)并用EA(30ml*3)萃取，合并有机层且以硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干，通过制备型-TLC(PE∶EA＝1∶1作为洗脱剂)纯化粗产物，得到产物，其为固体(52mg，7.23％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.82(s，1H)，7.55(s，1H)，7.41(s，1H)， 5.40(d，1H，J＝9.6Hz)，3.06(s，1H)，1.67-2.27(m，5H)，1.07-1.33(m，6H)。

实施例A143a和A143b：(S)-环己基(6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇和 (R）-环己基(6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

使用在Chiralpak OZ-H上用己烷/IPA＝80/20(V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的A143a和A143b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak OZ-H上用己烷 /IPA＝80/20(V/V)作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为5.98min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为7.68min时洗脱。标题化合物的谱学性质与实施例A143的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体A143a的结合模型与A101a对1DOl酶的结合模型相同，A143a和A143b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

遵循与实施例A143中所述那些类似的操作，由相应的醛和格氏试剂合成实施例A144至A146。

实施例A144：2-环己基-1-(6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.87(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，5.83(dd，1H，J＝4.0Hz)，1.59-2.14(m，7H)，0.97-1.35(m，6H)。

实施例A144a和A144b：(R)-2-环己基-1-(6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙- 1-醇和(S)-2-环己基-1-(6，7-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

使用在Chiralpak AS-H上用己烷/EtOH＝90/10(V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的A144a和A144b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak AS-H上用己烷 /EtOH＝90/10(V/V)作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为4.45min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为7.21min时洗脱。标题化合物的谱学性质与实施例A144的谱学性质相同。基于这样的假设：更有效的异构体A144b的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，A144a和A144b的绝对构型暂且分别归属为(R)和(S)。

实施例A145：咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基(苯基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.45(s，1H)，7.52(s，1H)，6.70(s，1H)，5.02(dd，2H，J＝3.2Hz)，1.59-1.91(m，8H)，0.96-1.30(m，6H)。

实施例A146：环己基(7，8-二氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.94(s，1H)，7.62(s，1H)，6.70(s，1H)，4.68(d，2H，J＝7.6Hz)，1.70-2.05(m，5H)，1.10-1.40(m，6H)。

实施例A147：1-(7-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇

步骤1：4-溴-3-氯吡啶-2，6-二甲酸二乙酯

将4-羟基吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(200g，0.837mol)在DCM(1400ml)中的溶液在室温搅拌，并向其中分批加入三乙胺(101g，1mol)、N-氯代琥珀酰亚胺(N-氯吡咯烷-2，5-二酮)(65.13g，0.488mol)。然后将反应混合物在室温搅拌1h，浓缩至干。向粗品中加入EA500L并用6N HCl(500ml*3)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将粗品溶于乙腈800ml中，并加入POBr₃(219g，0.7664mol)且将混合物在75℃搅拌1h，然后浓缩至干。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝20∶1)纯化粗品，得到白色固体(50.0g，32％产率)。¹H NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，4.40-4.42(m，4H)，1.28-1.34(m，6H)。

步骤2：4-溴-3-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4-溴-5-氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向化合物2(21g，62.7mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中加入NaBH₄(1.54g，40.47mmol)，并将混合物在50℃搅拌2h，冷却至室温，用水5ml淬灭并浓缩至干。向粗品中加入水500ml，用EA(100ml*3)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶(50g)柱色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化粗品，得到淡黄色油状物(7g，38％)。一种异构体：¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.21(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，7.93-7.75(m，1H)，7.73-7.58(m， 1H)，4.76-4.32(m，3H)，1.57-1.32(m，4H)。另一种异构体：¹H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.71-8.47(m，1H)，8.45-8.32(m，0H)，8.32-8.18(m，1H)，7.58(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，4.68 -4.41(m，3H)，1.50-1.28(m，4H)。

步骤3：4-溴-3-氯-6-((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4-溴-5-氯-6- ((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向化合物3a和3b(14g，48mmol)、Et₃N(9.7g，96mol)和DMAP(0.58，4.8mol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中加入TosCl(11g，57.6mmol)并在室温搅拌2h，LCMS显示反应完成。向粗品中加入NHCl₄水溶液并用EA(100ml*3)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。未经进一步纯化将该粗产物(23g，＞99.9％)用于下一步骤。

步骤4：4-溴-3-氯-6-((1，3-二氧代二氧异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和 4-溴-5-氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

将化合物4a和4b(23g，51.54mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(9.54g，51.54mmol)在无水 DMF(200ml)中的混合物在室温搅拌2h。然后向反应混合物中加入水100ml，用EA(150ml*3)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将粗品用PE∶EA＝10∶1，50ml 重结晶，得到淡黄色油状物(两种化合物17g，78.3％产率)

步骤5和6：4-溴-3-氯-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4-溴-5-氯-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

在室温，向化合物5a和5b(17g，40.28mmol)在EtOH(100ml)中的溶液中加入水合肼(2g，98％)并将混合物在80℃加热2h。然后冷却至室温，加入HCOOH(10ml)，过滤并用洗涤除去白色析出物并蒸发滤液，得到粗产物，其为油状物。向该粗产物中加入 HCOOH 100ml和乙酸酐8ml并将混合物在90℃搅拌2h，冷却至室温后，浓缩至干。向粗品中加入饱和碳酸氢钠100ml，用(80ml*3)EA萃取，用饱和盐水(200ml*2)洗涤有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物(11.5g，不纯，91.3％)。

步骤7：7-溴-6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯和7-溴-8-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

在室温，向化合物7a和7b(11.5g，36mmol)在甲苯(150ml)中的溶液中加入POBr₃(15.4g，54mmol)并将混合物在80℃加热2h。然后冷却至室温并蒸发溶剂，然后向残余物中加入HCl(400ml，1N)，用EA(200ml*3)萃取，分离水层，用碳酸钠调节pH＝7-8，然后用EA(200ml*3)萃取，合并有机层，蒸发溶剂，得到粗品。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝1∶1) 纯化粗品，得到化合物8a(3.6g)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.57(s，1H)，8.39(d，J＝0.4 Hz，1H)，7.59(s，1H)，4.56(q，J＝7.1Hz，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，4H)。

步骤8：(7-溴-6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在室温，向化合物9(3.6g，12mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中分批加入NaBH₄(0.67g，18mmol)并将混合物在室温搅拌2h，然后用H₂O(1ml)淬灭。浓缩至干后，向残余物中加入水10ml，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物(3.1g，99.3％产率)。

步骤9：7-溴-6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在室温，向化合物10(3.1g，11.9mmol)在DCM(30ml)中的溶液中按份加入Dess-Martin(7.58g，17.88mmol)并将混合物搅拌5h，然后加入水20ml并用DCM(20ml*3)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶柱色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化粗品，得到化合物11(1.8g，58％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ10.53- 10.38(m，1H)，9.41(d，J＝26.4Hz，1H)，8.65(d，J＝18.0Hz，1H)，7.83-7.67(m，2H)。

步骤10：1-(7-溴-6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇

在0℃，在N₂气球保护下，向化合物11(1g，3.78mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中滴加环己基氯化镁(5ml，1.3mmol/ml，1.50mmol)。然后将混合物慢慢搅拌温热至室温且保持1h。向混合物中加入水(10ml)并用EA(10ml*3)萃取，合并有机层且以硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干，通过制备型-TLC(PE∶EA＝1∶2作为洗脱剂)纯化粗产物，得到5mg， 4％产率。¹HNMR(400MHz，cdcl₃)δ8.81(s，1H)，7.71(s，1H)，7.38(s，1H)，7.29(d，J＝26.9 Hz，2H)，5.81(dd，J＝9.6，3.9Hz，1H)，4.53-4.40(m，1H)，1.70-1.53(m，1H)，1.31-1.17(m， 8H)，0.93-0.78(m，2H)。

遵循与实施例A147中所述那些类似的操作，由相应的醛和格氏试剂合成实施例A148至A150。

实施例A148：(7-溴-6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.45(s，1H)，6.19(d，J＝4.4Hz，1H)，5.17(dd，J＝9.6，4.4Hz，1H)，2.07-2.19(m，2H)，1.61-1.72(m，3H)，1.04-1.25(m，6H)。

实施例A149：(7-溴-6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环戊基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.46(s，1H)，6.21(d，J＝4.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，1.93-1.95(m，1H)，1.45-1.58(m，5H)，1.20-1.23(m，3H)。

实施例A150：(7-溴-6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环丙基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.82(s，1H)，8.14(s，1H)，7.47(s，1H)，6.25(d，J＝4.0Hz，1H)，4.87(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，1.51-1.59(m，1H)，0.51-0.68(m，2H)，0.39-0.43(m，2H)。

实施例A151：(6-氯-7-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

步骤1：3-氯-4-氟-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

将3，4-二氯-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(4.3g，15.5mmol，1.0当量)和CsF(6.1 g，40.1mmol，2.6eq)在DMSO(100mL)中的混合物加热至120℃过夜，冷却下来之后，将混合物倾入水中，用EA萃取，用盐水洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到粗产物(2.5g)。ESI-MS m/z 261([M+H]⁺)。

步骤2：6-氯-7-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

将3-氯-4-氟-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(2.5g，＜9.6mmol)和POCl₃(1mL)在 ACN(100mL)中的溶液加热至70℃且保持2h，冷却下来之后，将混合物浓缩，加入饱和 NaHCO₃水溶液，用EA萃取，用盐水洗涤EA层，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到产物(1.6g)。ESI-MS m/z 243([M+H]⁺)。

步骤3：(6-氯-7-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

将6-氯-7-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(1.6g，6.6mmol，1.0eq)和NaBH₄(500mg， 13.2mmol，2.0eq)在EtOH(50mL)中的加热至80℃且保持2小时，冷却下来之后，加入100 mL水，浓缩混合物除去EtOH，收集黄色固体并风干，得到产物(780mg)。ESI-MS m/z201([M+H]⁺)。

步骤4：6-氯-7-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在室温，向化合物1(0.3g，1.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入Dess-Martin(1.23g，3.0mmol)并将混合物在室温搅拌12小时。然后加入水(80mL)，用DCM(75mLx2) 萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄，蒸发溶剂，通过硅胶(PE∶EA＝1∶5然后至＝1∶1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(0.21g，70％)。LC-MS(M+H)⁺＝199.1

步骤5：(6-氯-7-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

在0℃，向化合物2(0.1g，0.51mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入环己基溴化镁(0.6mL，0.77mmol)并将混合物在0℃搅拌2小时。然后加入水(20mL)，用DCM(20mLx2)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄，蒸发溶剂，通过制备型-HPLC纯化残余物，得到产物，其为白色固体(25mg，21％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，7.63(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.02(s，1H)，5.07-5.10(d，J＝9.2Hz，1H)，2.18-2.22(m，1H)，2.07- 2.10(m，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.58-1.60(m，1H)，1.02-1.26(m，7H)。

实施例A152：1-(6-氯-7-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-2-环己基乙-1-醇

遵循与实施例A151中所述那些类似的操作由相应的醛和格氏试剂合成实施例A152。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，7.61-7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(s， 1H)，6.19(s，1H)，5.50-5.53(d，J＝8.8Hz，1H)，0.83-2.0(m，13H)。LC-MS(M+H)⁺＝297.1。

实施例A153：(8-氯-7-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

步骤1：3-氯-4-甲氧基吡啶-2，6-二甲酸二乙酯

将3-氯-4-羟基吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(11g，40mmol，1.0eq)、MeI(10g，70mmol，1.75eq)和K₂CO₃(11g，80mmol，2.0eq)在DMF(100mL)中的混合物在室温搅拌过夜，将反应混合物倾入水中，用EA萃取，用水和盐水洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到6.6g(57％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.83(s，1H)，4.35-4.44(m，4H)，4.09 (s，3H)，1.31-1.36(m，6H)。ESI-MS m/z 288([M+H]⁺)。

步骤2：5-氯-6-(羟基甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯

在50℃，向3-氯-4-甲氧基吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(6.6g，23mmol，1.0eq)在EtOH(100 mL)中的溶液中慢慢加入NaBH₄(400mg，10.5mmol，0.46eq)，然后加热至80℃且保持1h，冷却下来后，浓缩混合物，加入水，用EA萃取，用盐水洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到750mg白色固体(13％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.69(s，1H)， 4.64(s，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤3：5-氯-6-(氯甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯

将5-氯-6-(羟基甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯(750mg，3.05mmol，1.0eq)和SOCl₂ (0.3mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温搅拌1h，真空浓缩，加入EA，用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗产物(700mg)，其未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤4：5-氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯

将5-氯-6-(氯甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯(700mg，2.65mmol，1.0eq)和邻苯二甲酰亚胺钾(740mg，4.0mmol，1.3eq)在DMF(15mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物倾入冰中，收集白色固体并风干，得到960mg(历经2步84％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.88- 7.96(m，4H)，7.64(s，1H)，5.01(s，1H)，4.03-4.09(m，5H)，0.87-0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS m/z375([M+H]⁺)。

步骤5：6-(氨基甲基)-5-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯

将5-氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯(960mg， 2.56mmol，1.0eq)和N₂H₄·H₂O(128mg，2.56mmol，1.0eq)在EtOH(30mL)中的溶液加热至 90℃且保持2小时，冷却下来之后，过滤混合物，向滤液中加入5mL HCOOH，浓缩，得到粗产物(1.3g)，其未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤6：5-氯-6-(甲酰氨基甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯

将6-(氨基甲基)-5-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯(1.3g，5.3mmol，1.0eq)在HCOOH(30 mL)和Ac₂O(10mL)中的溶液加热至50℃且保持2小时，加入EA，用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗产物(605mg)，其未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤7：8-氯-7-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

向5-氯-6-(甲酰氨基甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯(600mg，2.2mmol，1.0eq)在ACN 中的溶液中加入POCl₃(0.3mL)，将反应混合物加热至70℃且保持2小时，冷却下来之后，浓缩混合物，加入饱和NaHCO₃水溶液，用EA萃取，用盐水洗涤EA层，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到产物，其为黄色固体(350mg，历经3步54％产率)。¹H NMR (DMSO-d₆)δ9.02(d，J＝0.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.48(d，J＝0.8Hz，1H)，4.43-4.49(q， J＝7.2Hz，2H)，3.99(s，3H)，1.38-1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS m/z 255([M+H]⁺)。

步骤8：(8-氯-7-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

向化合物8-氯-7-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(0.5g，1.98mmol)在EtOH (30mL)中的溶液中加入LiBH₄(0.15g，6.25mmol)并在室温搅拌4小时。然后加入水(100 mL)，用DCM(50mL*2)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄，蒸发溶剂，得到粗产物，其为白色固体(1.9g)，未经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(M+H)⁺＝213.1

步骤9：8-氯-7-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在室温，向化合物(8-氯-7-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.31g，1.46mmol)在 DCM(20mL)中的溶液中加入Dess-Martin(1.24g，2.92mmol)并将混合物在室温搅拌12小时。然后加入水(40mL)，用DCM(30mLx2)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄，蒸发溶剂，通过硅胶(PE∶EA＝1∶5然后至＝1∶1)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(0.11g，35.6％)。LC-MS(M+H)⁺＝211.1

步骤10：(8-氯-7-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

在0℃，向化合物8-氯-7-甲氧基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(0.05g，0.24mmol)在THF (10mL)中的溶液中加入环己基溴化镁(0.3mL，0.36mmol)并将混合物在0℃搅拌2小时。然后加入水(20mL)，用DCM(20mLx2)萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤除去Na₂SO₄，蒸发溶剂，通过制备型-HPLC纯化残余物，得到产物，其为白色固体(6.5mg，10.3％)。¹H NMR (400MHz，DMSO)δ9.44(s，1H)，7.78(s，1H)，7.16(s，1H)，3.96(s，3H)，1.97-1.99(m，1H)， 1.82-1.89(m，1H)，1.71-1.74(m，1H)，1.58-1.60(m，3H)，1.03-1.29(m，5H)。LC-MS(M+H)⁺＝295.1

实施例A154：环己基(6，7，8-三氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

步骤1：4-羟基吡啶-2，6-二甲酸二乙酯

在室温，向4-羟基吡啶-2，6-二甲酸(183g，1.0mol)在EtOH(1500ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(200ml，2.0mol)并将混合物在90℃加热3h。将混合物冷却至室温，浓缩至干。向粗品中加入水1L并在室温搅拌且用碳酸钠中和，过滤并用水(200ml*3)洗涤后，得到白色固体(201g，83.92％产率)。¹H NMR(CD₃OD-d₄)δ7.45(s，1H)，4.40(d，J＝7.2Hz，4H)， 1.40(t，J＝7.2Hz，6H)。

步骤2：3，4，5-三氯吡啶-2，6-二甲酸二乙酯

向4-羟基吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(24g，100mmol)在乙腈中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(N-氯吡咯烷-2，5-二酮)(33g，250mmol)。然后将反应混合物在70℃搅拌过夜。向混合物中加入水100ml，用EA(200ml*3)萃取，然后合并有机层，用饱和盐水500ml洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将粗品(14.1g)溶于中乙腈200ml中，加入三氯氧磷25 ml，并将混合物在70℃搅拌2h。浓缩至干后，向粗品中加入EA 500ml，用饱和盐水(500 ml*3)萃取，以硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩至干。通过用PE作为洗脱剂硅胶(200g)柱色谱纯化粗品，得到透明黄色油状物(28g，63.62％)。¹H NMR(DMSO-d6)δ4.42(m，4H)， 1.34(m，6H)。

步骤3：3，4，5-三氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向3，4，5-三氯吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(28g，85.89mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中加入硼氢化钠(1.66g，42.95mmol)，并将混合物在70℃搅拌2h，冷却至室温，用水5ml淬灭并浓缩至干。向粗品中加入水200ml，用EA(200ml*3)萃取，合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶(80g)柱色谱(PE∶EA＝2∶1)纯化粗品，得到淡黄色油状物 (3.31g，13.57％产率)。¹H NMR(DMSO-d6)δ4.67(s，2H)，4.42(q，J＝8.8Hz，4H)，1.34(t，J ＝8.8Hz，3H)。

步骤4：3，4，5-三氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

向3，4，5-三氯-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(3.31g，11.65mmol)在DMF(40ml)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(2.66g，14.00mmol)、三乙胺(2.35g，23.30mmol)和二甲基氨基吡啶(141mg，1.16mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。然后加入水(80ml)并分出一些淡黄色固体，过滤，用水5ml洗涤并浓缩至干，得到淡黄色固体(2.50g，71.05％产率)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ4.92(s，2H)，4.43(q，J＝8.0Hz，2H)，1.34(t，J＝8.0Hz，3H)。

步骤5：3，4，5-三氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

在室温，向3，4，5-三氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(11.19g，8.28mmol)在无水DMF (20ml)中的溶液中慢慢加入邻苯二甲酰亚胺钾(5.21g，28.16mmol)并将混合物搅拌过夜。然后向反应混合物中加入水30ml，过滤并用水10ml洗涤，得到黄色固体(3.97g，116.37％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.96-7.89(m，4H)，5.07(s，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，0.95 (t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤6：3，4，5-三氯-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

在室温，向3，4，5-三氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(3.93g， 8.28mmol)在EtOH(20ml)中的溶液中加入水合肼(0.5ml，9.94ml)并将混合物在80℃加热2 h。然后冷却至室温，加入HCOOH(5ml)，过滤并洗涤，除去白色析出物，然后蒸发，得到粗产物，其为油状物(2.41g)。向该粗产物中加入HCOOH 25ml和乙酸酐5ml并将混合物在50℃搅拌3h，冷却至室温后，浓缩至干。未经进一步纯化将粗品(2.30g，89.31％)用于下一步骤。ESI-MS m/z 312.8([M+H]⁺)。

步骤7：6，7，8-三氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

在室温，向3，4，5-三氯-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(2.30g，7.39mmol)在乙腈 (20ml)中的溶液中加入POCl₃(4.0ml)并将混合物在80℃加热2h。然后冷却至室温并蒸发溶剂，之后向残余物中加入HCl(400ml，1N)，用EA(200ml*3)萃取，分离水层，用碳酸钠调节pH＝7-8，然后用EA(400ml*3)萃取，合并有机层，蒸发溶剂，得到粗品。通过硅胶 (50g)柱色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化粗品，得到淡黄色固体(1.03g，47.73％)。¹H NMR(DMSO- d₆)δ8.69(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66(s，1H)，4.54(q，J＝7.2Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤8：(6，7，8-三氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在室温，向6，7，8-三氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(1.03g，3.53mmol)在EtOH/THF＝2/1(14ml)中的溶液中分批加入NaBH4(268mg，7.05mmol)并经混合物在40℃搅拌1h，然后用水(1ml)淬灭。浓缩至干后，向残余物中加入水10ml，过滤并浓缩至干，得到淡黄色固体(0.70g，78.69％产率)。ESI-MS m/z 250.8([M+H]⁺)。

步骤9：6，7，8-三氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

在室温，向(6，7，8-三氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.70g，2.78mmol)在DCM(20 ml)中的溶液中按份加入Dess-Martin(2.35g，5.56mmol)并将混合物搅拌过滤，浓缩至干。通过硅胶(50g)柱色谱(PE∶EA＝1∶1)纯化粗品，得到淡黄色固体593mg，87.55％产率。¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.42(s，1H)，9.49(s，1H)，7.89(s，1H)。

步骤10：环己基(6，7，8-三氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在0℃，向6，7，8-三氯咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(100mg，0.4mmol)在无水THF(10ml) 中的溶液中慢慢滴加环己基氯化镁(1.54ml，1.3mmol/ml，2.0mmol)并将混合物搅拌温热至室温且保持1h。向混合物中加入水(10ml)并用EA(10ml*3)萃取，合并有机层且以硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干，通过HPLC纯化粗产物，得到产物(27.50mg)，15.38％产率。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.84(s，1H)，7.63(s，1H)，6.29(s，1H)，5.13(d，J＝7.6Hz，1H)，1.07-2.08(m，11H)。

实施例A155：(6-氯-7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

遵循与实施例A151中所述那些类似的操作，由相应的醛和格氏试剂合成实施例A155。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.85(s，1H)，8.30(s，1H)，7.79(s，1H)，5.90(d，1H，J＝4.0Hz)，4.80(m，1H)，2.10-2.21(m，2H)，1.72-1.77(m，1H)和1.03-1.26(m，6H)。MS(ESI)m/e [M+1]⁺333。

实施例A156：(7-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

步骤1：2-羧基-5-氟吡啶1-氧化物

在室温，向5-氟吡啶-2-甲酸(42.3g，0.3mol)在DCM(500mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(77.85g，0.45mol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。通过硅胶色谱(石油醚/EA＝100∶1-5∶1)纯化残余物，得到白色固体，其为2-羧基-5-氟吡啶1-氧化物(w＝38.0g，产率＝81％)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺158。

步骤2：6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸

在室温，将2-羧基-5-氟吡啶1-氧化物(37.5g，238.8mmol)慢慢加至POCl₃(300mL)中，将混合物加热至60℃且保持6小时，减压除去溶剂。用冰/H₂O和EA(500g/1000mL)淬灭残余物，用盐水(500mL*2)洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗6-氯-5-氟吡啶- 2-甲酸(w＝30g，71％)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺176。

步骤3：2-氯-3-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物

在80℃，向6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(25.0g，141.3mmol)在TFA(200mL)中的溶液中加入 H₂O₂(35mL，30％在水中的溶液)。将混合物在80℃搅拌4小时。除去溶剂。残余物为粗6-羧基-2-氯-3-氟吡啶1-氧化物。将粗6-羧基-2-氯-3-氟吡啶1-氧化物混悬在MeOH(500mL)上，然后在0℃加入SOCl₂(33.5g，282mmol)且保持5小时。减压除去溶剂。用盐水(200 mL*2)和EA(500mL)淬灭残余物，以Na₂SO₄干燥有机层并浓缩，得到粗2-氯-3-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(w＝24g，83％)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺206。

步骤4：(4，6-二氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇

在室温，将2-氯-3-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(24.0g，117mmol)慢慢加至POCl₃ (150mL)中，将混合物加热至60℃且保持6小时，减压除去溶剂。用盐水和EA (500g/500mL)淬灭残余物，以Na₂SO₄干燥有机层并浓缩，得到粗(4，6-二氯-5-氟吡啶-2-基) 甲醇。将(4，6-二氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇混悬在MeOH(150mL)上，然后历时2小时慢慢加入 NaBH₄(13.3g，351mmol)。用H₂O(500mL)和EA(500mL)淬灭残余物，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/EA＝100∶1-5∶1)纯化残余物，得到白色固体，其为(4，6-二氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇(w＝13.0g产率＝56％)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺197。

步骤5：4-氯-3-氟-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

将(4，6-二氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇(12.0g，61mmol)、Et₃N(18.5g，183mmol)和 Pd(dppf)₂Cl₂(2.23g，3.05mmol)混悬在EtOH(150mL)上，在60Psi CO气氛下，将混合物加热至80℃且保持6小时，减压除去溶剂。通过硅胶色谱(石油醚/EA＝100∶1-1∶1)纯化残余物，得到黄色固体，其为4-氯-3-氟-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(w＝8.0g产率＝56％)。 MS(ESI)m/e[M+1]⁺234。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.88(d，1H，J＝5.2Hz)，5.73(s，1H)，4.57(s， 2H)，4.35-4.41(m，2H)，1.30-1.35(m，3H)。

步骤6：4-氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯

在室温，向4-氯-3-氟-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(7.5g，32mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入SOCl₂(10mL)，将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到粗4-氯-6-(氯甲基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯。将粗4-氯-6-(氯甲基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯和邻苯二甲酰亚胺钾(8.88g，48mmol)混悬在DMF(100mL)上，将混合物在室温搅拌过夜。用H₂O(500mL)和EA(500mL)淬灭混合物，以Na₂SO₄干燥有机层并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚 /EA＝100∶1-1∶2)纯化残余物，得到白色固体，其为4-氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(w＝6.3g产率＝54％)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺363。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.1(d，1H，J＝4.8Hz)，7.86-7.94(m，4H)，4.93(s，2H)，4.25-4.30(m，2H)，1.15-1.18(m，3H)。

步骤7：6-(氨基甲基)-4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯

在80℃，历时0.5小时，向4-氯-6-((1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(2.1g，5.7mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入水合肼(570mg，11.4mmol)。将混合物在80℃搅拌4小时，在室温用10mL HCOOH淬灭，然后除去溶剂约80％EtOH，过滤析出物，浓缩滤液，得到粗6-(氨基甲基)-4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(w＝1.28g)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺233。

步骤8：4-氯-3-氟-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯

将6-(氨基甲基)-4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(1.28g，5.4mmol)混悬在HCOOH/CH₃CN (12mL/4mL)上，然后将混合物加热至60℃且保持4小时，减压除去溶剂。用H₂O(150mL)和EA(150mL)淬灭混合物，用盐水(150mL)洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥并浓缩，得到4- 氯-3-氟-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(w＝800mg)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺261

步骤9：7-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯

在室温，向4-氯-3-氟-6-(甲酰氨基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(800mg，3.07mmol)在CH₃CN(50mL)中的溶液中加入POCl₃(939mg，6.14mmol)。将混合物在80℃搅拌2小时，减压除去溶剂。用H₂O(100mL)和EA(100mL)淬灭混合物，以Na₂SO₄干燥有机层并浓缩，得到7-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(w＝650mg)。

步骤10：(7-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

向7-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(650mg，2.67mmol)在EtOH/THF(8mL/4mL)中的溶液中加入NaBH₄(203mg，5.34mmol)，将混合物在室温搅拌4小时，用 H₂O(100mL)和EA(100mL)淬灭混合物，用盐水(50mL)洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色固体，其为粗(7-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇(w＝400mg)。MS(ESI) m/e[M+1]⁺201。

步骤11：7-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛

将(7-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇(400mg，2mmol)和Dess-Martin高碘烷(1.27 g，3mmol)混悬在DCM(50mL)上，将混合物在室温搅拌4小时，然后除去溶剂。通过硅胶色谱(石油醚/EA＝100∶1-1∶2)纯化残余物，得到黄色固体，其为7-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶- 5-甲醛(w＝240mg)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺199。

步骤12：(7-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(环己基)甲醇

在0℃，历时10分钟，向7-氯-6-氟咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(60mg，0.3mmol)在THF (20mL)中的溶液中滴加环己基溴化镁(3mmol)。用NH₄Cl水溶液(50mL)和EA(50mL)淬灭混合物，用盐水(50mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型-TLC纯化残余物，得到黄色固体(W＝20mg)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.61(s，1H)，7.94(d，J＝6.8Hz，1H)，7.47(s， 1H)，6.05(d，J＝4.4Hz，1H)，4.87-4.89(m，1H)，1.98-2.20(m，3H)，1.57-1.59(m，2H)，0.97- 1.19(m，6H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺283。

根据针对A126所述的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，制备实施例A157至A158。

实施例A157：环己基(6-(环戊-1-烯-1-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆).δ8.58(s，1H)，7.34-7.44(m，2H)，6.58-6.61(m，1H)，5.73-5.77(m， 2H)，4.77-4.81(m，1H)，2.67-2.71(m，1H)，1.93-24(m，4H)，1.48-1.57(m，4H)，0.76-1.17(m，7H) MS(ESI)m/e[M+1]⁺297.0。

实施例A158：环己基(6-环戊基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆).δ8.58(s，1H)，8.13(s，1H)，7.27-7.47(m，2H)，6.73-6.75(m，1H)，5.70-5.71(m，2H)，4.95(m，1H)，1.56-1.77(m，10H)，0.97-1.10(m，8H)。MS(ESI)m/e [M+1]⁺299.0。

实施例A159：3-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)苯甲酸

步骤1：3-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)苯甲酸甲酯

将3-碘苯甲酸甲酯(1.15g，4.4mmol，1.0eq)在无水THF(20mL)中的溶液冷却至-30℃并滴加i-PrMgCl(1.3M的THF溶液，3.7mL，4.8mmol，1.1eq)，保持内温为-20℃～-30℃，搅拌30min，滴加6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛在无水THF(20mL)中的溶液，将反应混合物在-20℃～-30℃搅拌30并使其温热至室温，用MeOH(10mL)淬灭，倾入水中，用EA萃取，用水和盐水洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，浓缩，通过硅胶纯化，得到220mg，产率 63％。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.08-8.10(m，1H)，7.60-7.64(m，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.28(s， 1H)，6.86-6.87(d，1H，J＝4.4Hz)，6.74-6.75(d，1H，J＝4.0Hz)，6.61-6.63(d，1H，J＝9.2Hz)，3.84(s，3H)，2.21-2.29(m，1H)，0.97-1.03(m，2H)，0.86-0.93(m，1H)，0.73-0.78(m，1H)。

步骤2：N-环丙基-3-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)-苯甲酰胺

将3-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)-甲基)苯甲酸甲酯和LiOH·H₂O在 MeOH/THF/H₂O中的混合物在室温搅拌过夜，浓缩，用1N HCl水溶液调节残余物的pH至6，收集白色固体并风干，得到130mg，产率62％。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.57(s，1H)，8.05 (s，1H)，7.84-7.86(d，1H，J＝7.6Hz)，7.59-7.63(m，3H)，7.45-7.50(t，1H，J＝7.6Hz)，6.90(s，2H)， 6.78-6.81(d，1H，J＝9.6Hz)，2.26-2.36(m，1H)，1.00-1.09(m，2H)，0.90-0.96(m，1H)，0.77-0.85 (m，1H)。

实施例A160：N-环丙基-3-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)苯甲酰胺

将3-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)-苯甲酸、环丙胺、HATU和Et₃N 在DMF中的混合物在室温搅拌2小时，将反应混合物倾入水中，用EA萃取，用水和盐水洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶纯化，得到实施例A160(40mg)，其为白色固体，产率59％。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.51(d，1H，J＝3.6Hz)，8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.71 (d，1H，J＝7.6Hz)，7.35-7.50(m，3H)，7.28(s，1H)，6.83(d，1H，J＝3.6Hz)，6.60-6.65(m，2H)，2.76-2.85(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，0.98-1.02(m，2H)，0.73-0.93(m，3H)，0.65-0.70(m，2H)， 0.53-0.58(m，2H)。

实施例A161：3-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)二环[2.2.1] 庚-2-酮

在-70℃，在N₂气氛下，向(1S，4R)-二环[2.2.1]庚-2-酮(440mg 4mmol)在THF中的溶液中加入LDA(1.0M在THF中的溶液)。将混合物在该温度搅拌0.5小时。然后向混合物中滴加6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛(362mg 2mmol)在THF中的溶液。将混合物在该温度搅拌0.5小时。用EA(50mL)与饱和NH₄Cl溶液(50mL)淬灭反应混合物，用盐水(50mL*2) 洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型-TLC纯化残余物，得到3-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)二环[2.2.1]庚-2-酮，其为黄色固体。¹HNMR(DMSO-d₆)δ_H 7.30-7.32(m，2H)，6.22-6.24(m，1H)，5.73-5.76(m，1H)，5.53(s，1H)，5.13-5.17(m，1H)，2.96-2.98(m，1H)，2.51-2.53(m，1H)，2.04-2.09(m，2H)，1.41-1.52(m，3H)，0.85-0.86(m，3H)，0.58- 0.84(m，2H)，0.38-0.41(m，1H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺297.0。

实施例A162：(二环[2.2.1]庚-2-基)(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

步骤1：6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酸乙酯

将6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯(37.8g，120mmol)、 Pd(dppf)Cl₂(13.16g，18mmol)、环丙基硼酸(12.38g，144mmol)和Cs₂CO₃(46.8g，144mmol) 混悬在甲苯(750mL)上。将所得混合物在90℃在N₂气氛下搅拌4小时。冷却至室温后，向残余物中加入EA(200mL)并经硅藻土过滤且浓缩，得到6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3- 环丙基吡啶-2-甲酸乙酯(26.0g)，其为黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₁)。δ_H 7.45-7.47(m， 2H)，7.28-7.31(m，1H)，4.34-4.38(m，2H)，4.17-4.19(m，2H)，2.09-2.14(m，1H)，1.23-1.40(m，12H)，0.95(m，2H)，0.67-0.70(m，2H)。

步骤2：6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酸

将6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酸乙酯(28.0g，87.5mmol)和 LiOH(7.0g，1750mmol)混悬在MeOH/H₂O(200mL/20mL)上，将所得混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，用1N HCl酸化至PH＝6-7，用EA(500mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酸(25.0g)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/e[M+1]⁺293.0。

步骤3：((5-环丙基-6-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酸(25.0g，87mmol)、HATU(33.0g，87mmol)、Et₃N(26.0g，262mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(9.8g，100mmol)混悬在DCM(350mL)中。将所得混合物在室温在N₂气氛下搅拌4小时。向混合物中加入DCM (200mL)，用盐水(200mL*2)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过色谱纯化残余物，得到((5- 环丙基-6-(甲氧基-(甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(27g)，其为黄色油状物。¹HNMR(DMSO-d6).δ_H 7.35-7.43(m，2H)，7.18-7.21(m，1H)，4.21-4.22(m，2H)，3.53(s， 3H)，3.29(s，1H)，1.79(m，1H)，1.19(s，9H)，0.93(m，2H)，和0.67-0.70(m，2H)。

步骤4：((6-丙烯酰基-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃，在N₂气氛下，向((5-环丙基-6-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(26.0g，77mmol)在无水THF(500mL)中的溶液中滴加乙烯基溴化镁(194mL，1.0M在THF中的溶液)。将所得混合物在0℃在N₂气氛下搅拌1小时。用0.5N HCl(50mL)淬灭反应混合物并用EA(200mL*2)萃取，用盐水(200mL*2)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过色谱纯化残余物，得到((6-丙烯酰基-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(15.2g)，其为黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ_H 7.44-7.49(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)，6.23-6.27(m， 1H)，6.03-6.06(m，1H)，4.21-4.22(m，1H)，2.39-2.43(m，1H)，1.40(s，9H)，0.94-0.98(m，2H)，和0.68-0.71(m，2H)。

步骤5：((6-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在-78℃，在N₂气氛下，向ZnBr₂(2.0g)在DCM中的溶液中加入环戊-1，3-二烯(3mL)。将所得混合物在-78℃在N₂气氛下搅拌0.5小时，然后在-78℃在N₂气氛下滴加((6-丙烯酰基-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，7mmol)在DCM中的溶液，将混合物在-78℃在N₂气氛下再搅拌0.5小时。然后用饱和NaHCO₃溶液(150mL)和DCM (200mL)淬灭反应混合物，用盐水(200mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过色谱纯化残余物，得到((6-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.2 g)，其为油状物。¹HNMR(DMSO-d₆)δ_H 7.26-7.46(m，3H)，6.15-6.18(m，1H)，5.75-5.78(m， 1H)，4.13-4.24(m，3H)，3.10(s，1H)，2.91(s，1H)，2.18-2.21(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，1.15- 1.30(m，12H)，0.91-0.96(m，2H)，和0.61-0.66(m.2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺369.0。

步骤6：((6-(二环[2.2.1]庚-2-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

将((6-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9.2g， 25mmol)和Pd/碳(920mg)在MeOH(100mL)中的反应混合物在环境温度在H₂(4atm)下搅拌2小时。经硅藻土过滤所得溶液并浓缩，得到((6-(二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-5-环丙基吡啶-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(W＝9.2g)，其为黄色油状物。

步骤7：((6-((二环[2.2.1]庚-2-基)(羟基)甲基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温，向((6-(二环[2.2.1]庚-2-羰基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (9.2g，25mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中按份加入(S)-3，3-二苯基-1-甲基吡咯烷并[1，2-c]-1，3，2-氧杂氮杂硼杂环戊烷(5mL，1.0M在甲苯中的溶液)和硼烷-二甲基硫醚络合物 (25mL，2.OM在THF中的溶液)。将所得混合物在该温度搅拌5小时，然后用6N HCl(5mL) 淬灭2小时，用EA(200mL*2)萃取，用盐水(200mL*2)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过色谱纯化残余物，得到((6-((二环[2.2.1]庚-2-基)(羟基)甲基)-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，45％)，其为油状物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ_H 7.26-7.35(m，2H)，6.99-7.01 (m，1H)，4.80-4.86(m，2H)，4.14-4.16(m，2H)，2.51-2.53(m，1H)，2.43(m，1H)，2.21-2.25(m， 1H)，2.07(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)，1.05-1.50(m，14H)，0.90-0.97(m，2H)，0.70-0.73(m，2H)，和0.38-0.43(m，2H)。

步骤8：(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)((1R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基)甲醇盐酸盐：

将((6-((二环[2.2.1]庚-2-基)(羟基)甲基)-5-环丙基-吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (1.2g，3.2mmol)混悬在HCl(气体)/EA(20mL，4.0M在EA中的溶液)上，将所得混合物在该温度搅拌5小时。减压除去溶剂，得到(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)((1R，4S)-二环[2.2.1] 庚-2-基)甲醇盐酸盐(0.96g，97％)，其为白色固体。MS(ESI)m/e[M+1]⁺273.0。

步骤9：(二环[2.2.1]庚-2-基)(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

将HCOOH/Ac₂O(6mL/20mL)加热至55℃且保持2小时。然后将(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-基)(二环[2.2.1]庚-2-基)甲醇盐酸盐(0.95g，3.0mmol)加至HCOOH/Ac₂O溶液中。将所得混合物在55℃搅拌过夜。减压除去溶剂，用饱和NaHCO₃溶液(100mL)和EA(150mL)淬灭残余物，用盐水(200mL*2)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物溶于 MeOH(15mL)中，然后加入LiOH·H₂O(0.95g，24mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。用饱和NaHCO₃溶液(50mL)与EA(50mL)淬灭残余物，用盐水(20mL*2)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩。用MTBE/石油醚纯化残余物，重结晶得到((二环[2.2.1]庚-2-基)(6-环丙基咪唑并[1，5- a]吡啶-5-基)甲醇，其为黄色固体。MS(ESI)m/e[M+1]⁺283.0。

实施例A162a和A162b：(1S)-(二环[2.2.1]庚-2-基)(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇和(1R)-(二环[2.2.1]庚-2-基)(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇

在85℃，将二环[2.2.1]庚-2-基)(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇(1.9g，6.7mmol)溶于 CH3CN(90ml)中，然后加入L-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸(2.78g，7.38mmol)在10mL CH₃CN 中的溶液。将混合物慢慢冷却至室温并在室温搅拌过夜。经由过滤获得白色固体。将白色固体溶于EA(100mL)中，用饱和NaHCO₃溶液(100mL)洗涤，用盐水(50mL*2)洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥并浓缩。用EA/石油醚重结晶残余物，得到二环[2.2.1]庚-2-基)(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)甲醇(590mg)，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ_H 8.62(s， 1H)，7.38(d，1H，J＝9.6Hz)，7.30(s，1H)，6.48(d，1H，J＝9.6Hz)，5.63(d，1H，J＝3.2Hz)，5.41- 5.45(m，1H)，2.67-2.74(m，1H)，2.51-2.53(m，1H)，1.99-2.08(m，2H)，1.80-1.82(m，1H)， 1.45-1.50(m，2H)，1.32(m，2H)，1.09-1.16(m，2H)，0.95-0.99(m，1H)，0.85-0.86(m，1H)，0.61- 0.64(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺283.0。使用与实施例A162a相同的操作，用(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸处理母液，得到A162b，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆).δ_H 8.61(s， 1H)，7.38(d，1H，J＝9.6Hz)，7.30(s，1H)，6.48(d，1H，J＝9.6Hz)，5.63(d，1H，J＝3.2Hz)，5.43 (dd，1H，J＝11.2，3.2Hz)，2.68-2.74(m，1H)，2.51-2.53(m，1H)，1.99-2.08(m，2H)，1.80-1.82 (m，1H)，1.45-1.50(m，2H)，1.32(m，2H)，1.09-1.16(m，2H)，0.95-0.99(m，1H)，0.85-0.86(m， 1H)，0.61-0.65(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺283.0。基于这样的假设：更有效的异构体 A162a的结合模型与A101a对1DO1酶的结合模型相同，A162a的绝对构型暂且归属为(S)。

根据针对A129所述的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，制备实施例A163和A164。

实施例A163：2-(金刚烷-1-基)-1-(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.65(s，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.51(d，J＝9.2Hz，1H)，5.83-5.77(m，1H)，5.55(d，J＝3.6Hz，1H)，2.08-1.88(m，4H)，1.70-1.33(m，14H)，1.00-0.90(m，2H)，0.88-0.75(m，1H)，0.65-0.57(m，1H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺337.2。

实施例A164：3-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)环己-1-醇

遵循与实施例A126中所述那些类似的操作，制备期望产物。通过制备型-HPLC分离，得到A164a(35mg，包括两种外消旋异构体)，其为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆) δ_H 8.59(s，1H)，7.41(d，J＝9.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.59(d，J＝9.4Hz，1H)，5.79(d，J＝3.6 Hz，1H)，5.23(dd，J＝3.6，9.6Hz，1H)，4.42(br s，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.24-2.10(m，2H)，2.04-1.92(m，1H)，1.90-1.70(m，2H)，1.30-1.12(m，3H)，1.06-0.82(m，4H)，0.77-0.62(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺287.2。A164b(135mg，包括四种异构体)，其为黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.57(s，1H)，7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.45(d，J＝9.2Hz，1 H)，5.79(d，J＝4.0Hz，0.65H)，5.70(d，J＝3.6Hz，0.35H)，5.25-5.17(m，1H)，4.63-4.53(m， 0.65H)，4.20-4.14(m，0.35H)，3.80-3.73(m，0.35)，2.48-2.38(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)， 2.04-1.90(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.65-1.42(m，2H)，1.20-0.80(m，6H)，0.79-0.69(m，1 H)，0.68-0.58(m，1H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺287.2。A164c(40mg，包括两种外消旋异构体)，其为淡黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.57(s，1H)，7.39(d，J＝9.6Hz，1H)，7.30(s， 1H)，6.45(d，J＝9.6Hz，1H)，5.70(d，J＝2.6Hz，1H)，5.20(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，4.35(br s，1H)，3.97(brs，1H)，2.24-2.14(m，1H)，2.24-1.92(m，1H)，1.85-1.20(m，6H)，1.10-0.85 (m，4H)，0.80-0.70(m，1H)，0.68-0.58(m，1H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺287.2。

实施例A165：5-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)二环[2.2.1] 庚-2-醇

步骤1：(环戊-1，4-二烯-1-基氧基)三甲基硅烷

在0℃，向环戊-2-烯-1-酮(2g，24.4mmol)和Et₃N(3.7g，36.6mmol)中的溶液中加入三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(5.42g，24.4mmol)。15min后，经由注射器用三氟甲磺酸酸酯化反应混合物，并减压浓缩。未经进一步纯化将残余物用于下一步骤。

步骤2：((5-环丙基-6-(5-氧代二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在-78℃，在N₂气氛下，向ZnBr₂(1.3g)在DCM中的溶液中加入(环戊-1，4-二烯-1-基氧基)三甲基硅烷(1.3g，4.3mmol)。将所得混合物在-78℃在N₂气氛下搅拌0.5小时。在- 78℃，在N₂气氛下，滴加((6-丙烯酰基-5-环丙基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.99g，6.45mmol)在DCM中的溶液，将混合物在-78℃搅拌0.5小时。用饱和NaHCO₃溶液(150mL) 和DCM(200mL)淬灭反应混合物，并用盐水(20mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过色谱纯化残余物，得到产物(80mg)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/e[M+1]⁺384.7。

步骤3：5-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)二环[2.2.1]庚-2-酮

向((5-环丙基-6-(5-氧代二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(80 mg，0.2mmol)在DCM(10ml)中的混合物中滴加TFA(1ml)，将混合物在室温搅拌2小时。 LCMS显示反应完成。然后真空除去溶剂，得到粗产物(60mg，99％，黄色油状物)，其未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤4：5-(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-羰基)二环[2.2.1]庚-2-酮

将HCOOH/Ac₂O(6mL/20mL)加热至55℃且保持2小时，然后向混合物中加入5-(6-(氨基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲酰基)二环[2.2.1]庚-2-酮(60mg，0.2mmol)，将混合物在55℃搅拌过夜。减压除去溶剂，用饱和NaHCO₃溶液(100mL)与EA(20mL)淬灭残余物，用盐水(20mL*2)洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱(PE∶EA ＝20∶1-1∶1)纯化粗品，得到产物(40mg，68％)，其为黄色固体。MS(ESI)m/e[M+1]⁺ 294.7。

步骤5：5-((6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)(羟基)甲基)二环[2.2.1]庚-2- 醇

向5-(6-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-5-羰基)二环[2.2.1]庚-2-酮(20mg，0.068mmol) 在MeOH(10ml)中的溶液中滴加NaBH₄(5.2mg，0.136mmol)，并在室温搅拌2小时。 LCMS显示反应完成。真空除去溶剂并通过制备型-HPLC纯化粗产物，得到产物(15mg，75％)，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，8.07(s，1H)，7.71(d，J＝9.6Hz，1H)，6.86(d，J＝9.6Hz，1H)，5.23(d，J＝10.4Hz，1H)，4.01(d，J＝10.4Hz，1H)，2.51(m，3H)，2.31(dd，J＝ 13.8，9.6Hz，1H)，2.10(d，J＝16.3Hz，2H)，2.03-1.86(m，1H)，1.50(d，J＝5.8Hz，2H)，1.28(d，J＝9.8 Hz，1H)，1.05(d，J＝8.4Hz，2H)，0.95-0.82(m，2H)，0.72(d，J＝5.0Hz，1H)。[M+1]⁺298.7。

实施例B：8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的合成

实施例B001：环己基(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

步骤1：N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺

向咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸(50mg，0.31mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入TEA(94mg，0.37mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(36mg，0.37mmol)和HATU(140mg，0.37 mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌约2小时。减压浓缩除去溶剂，向残余物中加入水 (5mL)。用CH₂Cl₂(3*10mL)萃取混合物，用饱和NaCl(5mL)洗涤合并的有机相，以无水 Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，得到产物约100mg(＞95％，粗品)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)m/e[M+1]⁺206.1。

步骤2：环己基(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲酮

向N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺(100mg，0.30mmol)在THF(10mL) 中的溶液中加入环己基氯化镁(2M，0.45mL，0.9mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌约 2小时。加入饱和NH₄Cl(5mL)淬灭反应混合物。然后用EA(3*10mL)萃取，用饱和NaCl(5mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(约100mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/e[M+1]⁺229.1。

步骤3：环己基(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

向环己基(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲酮(100mg，0.30mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入NaBH₄(23mg，0.60mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌约3小时。向反应混合物中加入饱和NH₄Cl(3mL)，然后减压浓缩除去有机溶剂，用CH₂Cl₂(3*10mL)萃取，用饱和NaCl(5mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，通过制备型-TLC (DCM∶MeOH＝15∶1)纯化粗产物，得到产物(5.0mg，7.2％)，其为淡黄色固体。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.34(s，1H)，8.21(d，J＝6.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.68(d，J＝6.8Hz，1H)， 6.62(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，5.24(d，J＝4.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝4.4，6.0Hz，1H)，1.82- 1.52(m，5H)，1.40-1.00(m，6H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺231.1。

实施例B002：环戊基(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

使用针对实施例B001类似的操作(步骤2至步骤3)，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，由N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺和环戊基溴化镁制备期望产物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.40(s，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.73(d，J＝6.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝6.4，6.8Hz，1H)，5.33(d，J＝3.6Hz，1H)，4.51(dd，J＝3.6，4.8Hz，1H)，2.37-2.28(m，1H)，1.65-1.20(m，8H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺217.1。

实施例B003：咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基(苯基)甲酮

使用针对实施例B001类似的操作(步骤2)，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，由N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺和苯基溴化镁制备期望产物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.67-8.63(m，1H)，8.54(d，J＝0.8Hz，1H)，8.78-8.74(m，2H)，7.72-7.66(m，2H)，7.61-7.55(m，2H)，7.23(dd，J＝0.8，6.8Hz，1H)，6.82(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺223.1。

实施例B004：咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基(苯基)甲醇

使用针对实施例B001类似的操作(步骤3)，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，由实施例B003制备期望产物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.43(s，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，2H)，7.32-7.27(m，3H)，7.24-7.18(m，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，6.05(d，J＝4.2Hz，1H)，5.85(d，J＝4.2Hz，1H)。 MS(ESI)m/e[M+1]⁺225.1。

实施例B005：环庚基(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

使用针对实施例B001类似的操作(步骤2至3)，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，由N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺和环庚基溴化镁制备期望产物。得到产物(20mg，15％)，其为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.37(s，1H)，8.22(d， J＝7.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.72(d，J＝6.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝6.4，7.2Hz，1H)，5.28(d， J＝4.0Hz，1H)，4.53(dd，J＝4.0，5.2Hz，1H)，2.00-1.20(m，13H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺ 245.2。

实施例B006：2-环己基-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇

步骤1：咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛

在室温，向N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺(4.2g，20.5mmol)在60mL 无水THF中的溶液中按份加入LiAlH₄(3.9g，102.5mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h。加入50mL饱和NH₄Cl水溶液和150mL饱和盐水。然后加入300mL乙酸乙酯。从水层分出有机层。用饱和盐水(200mL*2)洗涤，以硫酸钠干燥。通过硅胶色谱(用DCM/MeOH洗脱)纯化，得到0.9g(30％)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛，其为黄色固体。MS(ESI)m/e[M+1]⁺ 147.1。

步骤2：2-环己基-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇

向咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(50mg，0.34mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入(环己基甲基)氯化镁(2.0mL，0.5M，1.0mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌约1小时。加入饱和NH₄Cl(5mL)淬灭反应混合物，然后用EA(3*10mL)萃取，用饱和NaCl(5mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，通过制备型-TLC(DCM∶MeOH＝15∶1)纯化粗产物，得到产物(45mg，53.6％)，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.42(s，1H)， 8.24(d，J＝7.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.77(d，J＝6.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝6.8，7.0Hz，1H)， 5.31(d，J＝4.4Hz，1H)，4.84-4.80(m，1H)，1.99-0.79(m，13H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺ 245.2。

实施例B007：2-环丙基-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇

使用针对实施例B006类似的操作(步骤2)，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，由咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛和(环丙基甲基)溴化镁制备期望产物。得到产物(50 mg，60.2％)其为棕色油状物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.40(s，1H)，8.24(d，J＝6.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.76(d，J＝6.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝6.6，6.8Hz，1H)，5.89-5.78(m，1H)，5.41(d，J＝4.4Hz，1H)，5.03-4.92(m，2H)，4.79-4.74(m，1H)，2.15-2.07(m，2H)，1.88-1.70(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺203.1。

实施例B008：3-环己基-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-1-醇

使用针对实施例B006类似的操作(步骤2)，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，由咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛和(2-环己基乙基)溴化镁制备期望产物。得到产物 (45mg，42.4％)，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.42(s，1H)，8.24(d，J＝6.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.75(d，J＝6.6Hz，1H)，6.66(dd，J＝6.6，6.8Hz，1H)，5.33(d，J＝4.0Hz，1H)，4.72-4.68(m，1H)，1.77-1.53(m，8H)，1.38-1.00(m，7H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺259.2。

实施例B009：1-环己基-2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇

步骤1：2-环己基-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-酮

向2-环己基-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇(40mg，0.16mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中加入Dess-Martin(204mg，0.48mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌约3小时。向反应混合物中加入饱和NH₄Cl(5mL)，然后用CH₂Cl₂(3*10mL)萃取，用饱和NaCl(5mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，通过制备型-TLC(DCM∶MeOH ＝15∶1)纯化粗产物，得到产物(30mg，75.6％)，其为黄色固体。MS(ESI)m/e[M+1]⁺ 243.2。

步骤2：1-环己基-2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇

向2-环己基-1-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-酮(30mg，0.12mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(0.5mL，2.0M，1.0mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌约1小时。向反应混合物中加入饱和NH₄Cl(5mL)，然后用EA(3*10mL)萃取，用饱和NaCl(5 mL)洗涤合并的有机相，以无水干燥，Na₂SO₄，过滤，浓缩，通过制备型-TLC (DCM∶MeOH＝15∶1)纯化粗产物，得到产物(15mg，46.9％)，其为棕色油状物。¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.33(s，1H)，8.20(d，J＝6.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.81(d，J＝6.8Hz，1H)， 6.63(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，5.03(s，1H)，1.73-1.63(m，2H)，1.53(s，3H)，1.52-0.80(m，11 H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺259.2。

实施例B010：1-环己基-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-1-醇

步骤1：(E)-1-环己基-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-酮

向咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(60mg，0.41mmol)在H₂O(10mL)中的溶液中加入1-环己基乙-1-酮(52mg，0.41mmol)和NaHCO₃(18mg，0.21mmol)，将反应混合物温热至回流并搅拌约40小时。用CH₂Cl₂(3*10mL)萃取，用饱和NaCl(5mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，通过制备型-TLC(DCM∶MeOH＝15∶1)纯化粗产物，得到产物(10mg，9.6％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)m/e[M+1]⁺255.1。

步骤2：(E)-1-环己基-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-醇

向(E)-1-环己基-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-酮(10mg，0.039mmol)在EtOH (5mL)中的溶液中加入NaBH₄(4.5mg，0.12mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌约3小时。向反应混合物中加入饱和NH₄Cl(3mL)，然后减压浓缩除去溶剂，用CH₂Cl₂(3*10 mL)萃取，用饱和NaCl(5mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，通过制备型-TLC(DCM∶MeOH＝15∶1)纯化粗产物，得到产物(5.0mg，49.6％)，其为淡黄色固体。¹H NMR(CDCl₃-d)δ8.59(s，1H)，7.97(d，J＝6.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，6.90(d，J＝ 6.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，6.70(d，J＝16.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝6.2，16.0 Hz，1H)，4.14(dd，J＝5.8，6.2Hz，1H)，2.20-1.00(m，11H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺257.2。

步骤3：1-环己基-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-1-醇

向(E)-1-环己基-3-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-醇(3.0mg，0.012mmol)在EtOH (5mL)中的溶液中加入Pd/C(3mg)，将反应混合物用H₂置换3次，然后在环境温度在H₂气氛下搅拌约3小时。过滤，用EtOH(5mL)洗涤，浓缩滤液并通过制备型-TLC(DCM∶ MeOH＝15∶1)纯化，得到产物(1.0mg，33.1％)，其为灰白色固体。¹H NMR(CDCl₃-d)δ8.42(s，1H)，7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.65-6.61(m，2H)，5.39-5.30(m，2H)，2.00-1.00(m，15H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺259.2。

实施例B011：环己基(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

步骤1：2，5-二甲基吡啶-3-甲酸乙酯

将2-氯-3-氧代丁酸乙酯(10.0g，61.0mmol)、甲基丙烯醛(5.12g，73.2mmol)和NH₄OAc(11.74g，152.5mmol)在AcOH(150mL)中的混合物加热至回流且保持1.0小时，然后将混合物在室温搅拌16小时。过滤混合物并浓缩滤液，得到残余物。将残余物在DCM (200mL)和H₂O(200mL)中分配。用NaHCO₃水溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤有机层，以Na₂SO₄干燥，浓缩，得到2，5-二甲基吡啶-3-甲酸乙酯(6.2g，56.8％)，其为黄色固体。 MS(ESI，m/e)[M+1]⁺179.9。

步骤2：2-(氯甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯

将2，5-二甲基吡啶-3-甲酸乙酯(6.0g，33.52mmol)、1，3，5-三氯-1，3，5-六氢三嗪-2，4，6- 三酮(11.3g，50.3mmol)在DCM(200mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将混合物倾入 NaHCO₃水溶液(100mL)中，以Na₂SO₄干燥有机层，浓缩并通过使用20％EA/PE作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化，得到2-(氯甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(4.5g，63.0％)，其为黄色油状物。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺214.0。

步骤3：2-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯

向亚氨基一缩二碳酸二叔丁酯(6.87g，31.6mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入t-BuOK(3.54g，31.6mmol)。2小时后，向混合物中加入2-(氯甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(4.5g，21.1mmol)在DMF(10ml)中的溶液，然后在50℃搅拌16小时。将混合物倾入H₂O(200mL)中并用EA(100mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩并通过使用10％ EA/PE作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化，得到2-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(6.5g，78.3％)，其为黄色固体。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺394.9。

步骤4：2-(氨基甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯TFA盐

将2-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(6.5g，16.50mmol)在 DCM/TFA(50mL/5mL)中的溶液在室温搅拌16h。浓缩混合物，得到2-(氨基甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(2.6g，81.3％)，其为黄色固体。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺194.9。

步骤5：6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸乙酯

将Ac₂O(2.0mL)和HCOOH(4mL)的混合物加热至60℃且保持3.0小时。然后将混合物冷却至室温并向混合物中加入2-(氨基甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(2.0g，10.3mmol)。将混合物溶液在室温搅拌16小时，但是LCMS显示没有反应，因此将混合物加热至回流且保持16h。浓缩混合物得到残余物并通过使用10％MeOH/DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化，得到6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.0g，47.7％)，其为黄色固体。MS(ESI， m/e)[M+1]⁺204.9。

步骤6：6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸

将6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(800mg，3.92mmol)、LiOH(330mg，7.84mmol)在THF(15mL)和H₂O(2.0mL)中的混合物在室温搅拌16小时。调节混合物pH约1-2 并浓缩，得到6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸(1.2g，粗品)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺176.9。

步骤7：N-甲氧基-N，6-二甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺

将6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸(1.2g，6.8mmol)、O，N-二甲基羟胺HCl盐(6.6mg. 6.8mmol)、HATU(2.58g，6.80mmol)、Et₃N(1.38g，13.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将混合物倾入H₂O(50mL)中并用EA(50mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩并通过使用5％MeOH/DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化，得到N- 甲氧基-N，6-二甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺(320mg，20％)，其为黄色固体。MS(ESI， m/e)[M+1]⁺219.9。

步骤8：环己基(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲酮

在室温，向N-甲氧基-N，6-二甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺(100mg，0.46mmol)在 THF(5mL)中的溶液中加入环己基氯化镁(2.0M在Et₂O中的溶液，0.35mL)。5min后，用 NH₄Cl水溶液(5mL)淬灭反应混合物并用EA(5mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩，得到环己基(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲酮(60mg，54.0％)，其为黄色固体。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺242.9。

步骤9：环己基(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

在室温，向环己基(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲酮(60mg，0.25mmol)在MeOH (5mL)中的溶液中加入NaBH₄(38mg，1.0mmol)。5min后，用H₂O(5mL)淬灭反应混合物，用EA(5mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩并通过制备型-TLC (MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到环己基(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇(5.0mg， 8.2％)，其为黄色固体。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.28(s，1H)，8.22(s，1H)，8.01(s， 1H)，6.91(s，1H)，5.50(br s，1H)，4.51(d，J＝6.4Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.8-1.08(m，13H)。MS (ESI，m/e)[M+1]⁺244.9。

实施例B012：2-环己基-1-(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙醇

步骤1：6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛

在室温，向N-甲氧基-N，6-二甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺(200mg，0.91mmol)在 THF(5mL)中的溶液中加入LiAlH₄(64mg，1.82mmol)。5min后，用H₂O(5mL)淬灭反应混合物，用EA(10mL*3)萃取。用盐水(10mL*3)洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄干燥，浓缩，得到6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(40mg，27.4％)，其为黄色固体。MS(ESI，m/e) [M+1]⁺160.9。

步骤2：2-环己基-1-(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙醇

在室温，向6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(40mg，0.25mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入(环己基甲基)溴化镁(1.0M在THF中的溶液，0.5mL)。5min后，用NH₄Cl水溶液(5ml)淬灭，用EA(10mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩并通过制备型-TLC(MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到2-环己基-1-(6-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙醇(25mg，38.5％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.26(s，1H)，8.01(s，1H)，7.26(s， 1H)，6.63(s，1H)，5.30(d，J＝4.6Hz，1H)，4.81(m，1H)，2.20(s，3H)，1.89-0.95(m，13H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺258.9。

实施例B013：1-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-2-环己基乙-1-醇

步骤1：5-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸乙酯

将3-氧代丁酸乙酯(6.5g，50mmol)和t-BuOK(5.85g，52.5mmol)在THF(100mL)中的溶液在0～5℃搅拌1h。然后加入DABCO(5.85g，52.5mmol)和2-氯-1，3-双(二甲基氨基)三亚甲鎓六氟磷酸盐(16.2g，53mmol)并在室温搅拌3h，加入NH₄OAc(10.8g，140mmol)并在室温搅拌16h。然后浓缩混合物并通过硅胶柱色谱(EA/PE＝1/5)纯化残余物，得到产物 (7.85g，78.9％)，其为白色固体。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺200.0，202.0。

步骤2：2-(溴甲基)-5-氯吡啶-3-甲酸乙酯

将5-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(4.6g，23mmol)、NBS(4.52g，25mmol)和BPO(556mg，2.3mmol)在CCl₄(100mL)中的混合物在65℃搅拌24h。然后将混合物冷却至室温，并倾入水(200mL)中，用DCM(100mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到产物(6.4g，99.2％)，其为黄色油状物。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺277.9，279.9。

步骤3：2-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氯吡啶-3-甲酸乙酯

将t-BuOK(5.13g，45.8mmol)和亚氨基二羧酸二叔丁酯(7.4g，34.4mmol)在THF(100 mL)中的溶液在室温搅拌1h。然后加入2-(溴甲基)-5-氯吡啶-3-甲酸乙酯(6.4g，22.9mmol) 并加热至65℃且保持16h。将混合物加至盐水(200mL)中，用EA(200mL*2)萃取。以 Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗产物(9.47g，100％)，其未经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺415.1，417.1。

步骤4：6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸乙酯

将2-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5-氯吡啶-3-甲酸乙酯(9.0g，21.7mmol)在TFA(5 mL)和三甲氧基甲烷(100mL)的混合物中的溶液在100℃搅拌5h。然后浓缩所得溶液并通过硅胶色谱(用EA/PE＝1/5梯度至MeOH/DCM＝1/10洗脱)纯化残余物，得到产物，其为黄色固体(2.82g，57.7％)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺225.1，227.1。

步骤5：6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸

向6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(2.82g，12.5mmol)在THF(20mL)和水(20mL) 中的溶液中加入LiOH(1.05g，25mmol)。将混合物在室温搅拌16h。然后真空除去THF，调节残余物至pH＝5，浓缩。未经进一步纯化将残余物(2.4g，100％)用于下一步骤。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺197.1，199.0。

步骤6：6-氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺

将6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸(2.4g，12.5mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.46g， 15mmol)、HATU(5.7g，25mmol)和TEA(2.5g，25mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室温搅拌16h。然后用水(150mL)淬灭混合物，用EA(70mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到期望化合物，其为油状物(2.4g，81.6％)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺ 240.1，242.0。

步骤7：6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛

将6-氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酰胺(367mg，1.6mmol)在THF(20 mL)中的溶液冷却至-78℃。加入DIBAL-H(1.2M，1.5mL，1.8mmol)并在-78℃搅拌1h。然后用MeOH(2mL)淬灭混合物并浓缩。将残余物溶于EA(100mL)中，用盐水(50mL*2)洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其为黄色固体(115mg，40.5％)。MS(ESI， m/e)[M+1]⁺181.1，183.0。

步骤8：1-(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-2-环己基乙-1-醇

在0℃，将(环己基甲基)溴化镁(1M，1.5mL)加至6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(115 mg，0.64mmol)在THF(10mL)中的溶液中并搅拌1h。然后用饱和NH₄Cl淬灭反应混合物，用EA(10mL*3)萃取。以Na₂SO₄干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到粗产物，通过制备型-HPLC将其纯化，得到产物，其为黄色固体(7mg，3.9％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 9.15(s，1H)，8.43(s，1H)，7.90(s，1H)，7.06(s，1H)，4.90(dd，J＝9.6，3.2Hz，1H)，1.84(d，J＝12.4Hz，1H)，1.71-1.42(m，6H)，1.27-1.06(m，4H)，0.99-0.84(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺279.1，281.1。

实施例B014：(6-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(环己基)甲醇

遵循与实施例B012中所述那些类似的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，合成实施例B014。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.09(s，1H)，8.45(s，1H)，7.96(s，1H)，7.00(s，1H)，4.52(d，J＝6.6Hz，1H)，1.85-1.77(m，1H)，1.74-1.51(m，4H)，1.40-1.31(m，1H)，1.17-0.99(m，5H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺265.1，267.1。

实施例B101：2-环己基-1-(7-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇

遵循与实施例B006中所述那些类似的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，合成实施例B101。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.23(s，1H)，8.11(d，J＝ 7.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.42(d，J＝7.1Hz，1H)，5.24-5.18(m，1H)，5.08-5.01(m，1H)，2.20 (s，3H)，1.83-1.71(m，2H)，1.67-1.59(m，4H)，1.48-1.42(m，1H)，1.36-1.32(m，1H)，1.23-1.11(m，3H)，0.97-0.86(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺259.1。

遵循与实施例B012中所述那些类似的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，合成实施例B102至B105。

实施例B102：环己基(7-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.21(s，1H)，8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.37(s，1H)， 6.42(d，J＝7.2Hz，1H)，5.18(d，J＝3.6Hz，1H)，4.62(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.16-2.13(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.74-1.71(m，1H)，1.59-1.54(m，2H)，1.19-0.92(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺245.1。

实施例B102a和B102b：(S)-环己基(7-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)- 环己基(7-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

使用在Chiralpak AS上用洗脱试剂(CO₂/MeOH0.1％DEA＝80/20(/V/V))作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的B102a和B102b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak AS上用 CO₂/MeOH0.1％DEA＝80/20(/V/V)作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为6.73min时洗脱，¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.21(s，1 H)，8.11(d，J＝6.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.41(d，J＝6.8Hz，1H)，5.18(d，J＝3.2Hz，1H)， 4.60(dd，J＝8.4，3.2Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.13-2.16(m，1H)，1.54-1.91(m，4H)，0.91-1.19(m，6H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺245；而另一对映异构体在保留时间为9.31min时洗脱，¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.21(s，1H)，8.11(d，J＝6.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.41(d，J＝6.8Hz，1H)， 5.18(d，J＝3.2Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.4，3.2Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.13-2.16(m，1H)，1.54- 1.91(m，4H)，0.91-1.19(m，6H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺245。基于这样的假设：更有效的异构体B102a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，B102a和B102b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例B103：环己基(7-碘咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，CD₃OD-d₄)δ9.36(s，1H)，8.09(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，4.82(d，J＝7.2，1H)，1.64-1.99(m，5H)，1.16-1.37(m，5H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺357.1。

实施例B104：(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(环己基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.34(s，1H)，8.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(s，1H)， 6.62(d，J＝7.2Hz，1H)，5.53(d，J＝3.6Hz，1H)，4.62(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，2.06-2.09(m，1H)，1.57-1.87(m，4H)，1.03-1.23(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺265.1。

实施例B105：1-(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)-2-环己基乙-1-醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.36(s，1H)，8.25(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(s，1H)， 6.62(d，J＝7.2Hz，1H)，5.55(d，J＝4.0Hz，1H)，5.18(dd，J＝7.2，4.0Hz，1H)，1.40-1.82(m，9H)，0.87-1.23(m，4H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺279.1。

实施例B106：环己基(7-异丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

步骤1：环己基(7-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

使用针对实施例A136类似的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，由7-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛制备期望产物，得到产物(150mg粗品)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)m/e[M+1]⁺271.0。

步骤2：环己基(7-异丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

向环己基(7-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇(100mg，0.37mmol)在MeOH (20mL)中的溶液中加入湿的Pd/C(50mg，50％m/m)。将混合物用H₂交换3次，在H₂气氛下搅拌约16小时。过滤并用MeOH(20mL)洗涤，减压浓缩滤液，得到粗产物约150mg，通过硅胶柱色谱(200～300目，DCM/MeOH＝50/1)将其纯化，得到产物约40mg，通过制备型- TLC(DCM/MeOH＝15/1)将其进一步纯化，得到产物，其为淡黄色固体(15mg，14.9％)。¹H NMR(CD₃OD-d₄)δ8.18(s，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.61(d，J＝7.6Hz， 1H)，4.73(d，J＝9.2Hz，1H)，3.37-3.27(m，1H)，2.20-0.80(m，17H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺ 273.0。

实施例B106a和B106b：(S)-环己基(7-异丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇和 (R)-环己基(7-异丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

使用在Chiralpak AS-H上用洗脱试剂：CO₂/MeOH 0.1％DEA＝80/20(/V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的B106a和B106b中的每个对映异构体。使用在ChiralpakAS- H上用CO₂/MeOH 0.1％DEA＝80/20(/V/V))作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为6.45min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为10.76min时洗脱。基于这样的假设：更有效的异构体B106a的结合模型与A101a 对IDO1酶的结合模型相同，B106a和B106b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例B107：环己基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

步骤1：7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸甲酯

向7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸甲酯(7.0g，33.3mmol)在1，4-二噁烷(250mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(5.72g，66.6mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(2.34g，3.33mol)和K₃PO₄(17.65g， 83.3mmol)。将混合物用N₂交换3次，然后温热至100℃且保持约16小时。冷却至环境温度，减压浓缩除去溶剂，用CH₂Cl₂(200mL)和水(100mL)分配残余物，用CH₂Cl₂(3*100mL)萃取水相，用饱和NaCl(20mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物约9.0g，通过硅胶柱色谱(200～300目，DCM/MeOH＝50/1)将其纯化，得到产物(5.1g，71.5％)，其为淡黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.38(d，J＝7.4Hz，1H)， 8.34(s，1H)，7.35(s，1H)，6.21(d，J＝7.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.69-2.60(m，1H)，1.07-0.98 (m，2H)，0.86-0.79(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺217.0。

步骤2：(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

在-40℃，向7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸甲酯(1.1g，5.09mmol)在THF(40mL) 中的溶液中加入LiAlH₄(580mg，15.28mmol)，然后慢慢温热至0℃，搅拌约30min。冷却至-40℃，加入Na₂SO₄.10H₂O，温热至环境温度，过滤并浓缩，得到粗产物(850mg)，其为淡黄色固体，其未经纯化且直接用于下一步骤。MS(ESI)m/e[M+1]⁺189.0。

步骤3：7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛

在环境温度，向(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇(850mg，4.52mmol)在CH₂Cl₂ (40mL)中的溶液中加入Dess-Martin(2.30g，5.43mmol)，将反应混合物搅拌约30min。加入饱和Na₂S₂O₃(10mL)，用CH₂Cl₂(3*100mL)萃取水相，用饱和NaCl(10mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物(1.0g)，通过硅胶柱色谱 (200～300目，DCM/MeOH＝50/1)将其纯化，得到产物(500mg，59.4％)，其为黄色固体。 MS(ESI)m/e[M+1]⁺187.0。

步骤4：环己基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

向7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(500mg，2.69mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入环己基氯化镁(6.2mL，1.3M，8.07mmol)，将反应混合物在0℃搅拌约30min。向反应混合物中加入饱和NH₄Cl(10mL)，用EA(3*100mL)萃取水相，用饱和NaCl(10mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物(约600mg)，通过硅胶柱色谱(100～200目，DCM/MeOH＝50/1)将其纯化，得到产物(300mg，41.1％)，其为淡黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.19(s，1H)，8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.14(d，J＝ 7.2Hz，1H)，5.24(d，J＝3.6Hz，1H)，4.91(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，2.23-2.08(m，2H)，1.98- 1.85(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)，1.62-1.51(m，2H)，1.25-0.85(m，8H)，0.75-0.60(m，2H)。 MS(ESI)m/e[M+1]⁺271.0。

实施例B107a和B107b：(S)-环己基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇和 (R)-环己基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

使用在Chiralpak AY上用洗脱试剂：CO₂/EtOH 0.1％DEA＝75/25(/V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的B107a和B107b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak AY上用 CO₂/EtOH 0.1％DEA＝75/25(/V/V)作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为5.01min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为7.35min时洗脱。基于这样的假设：更有效的异构体B107a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，B107a和B107b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

遵循与实施例B107中所述那些类似的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，合成实施例B108至B114。

实施例B108：2-环己基-1-(7-异丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇

¹H NMR(CD₃OD-d₄)δ9.25(s，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，5.30(dd，J＝4.4，9.6Hz，1H)，3.30-3.20(m，1H)，1.90-0.70(m，19H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺287.0。

实施例B109：2-环己基-1-(7-异丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.19(s，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.13(d，J＝7.6Hz，1H)，5.29(d，J＝3.6Hz，1H)，4.97(dd，J＝3.6，9.2Hz，1H)，2.50-2.51(m，1H)，1.90-0.64(m，13H)。

实施例B110：2-环己基-1-(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.21(s，1H)，8.09(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.18(d，J＝7.2Hz，1H)，5.24-5.40(m，1H)，5.25(d，J＝3.6Hz，1H)，1.98-2.09(m，1H)，1.85-0.64(m，17H)。

实施例B110a和B110b：(S)-环己基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇和 (R)-环己基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

使用在Chiralpak AS-H上用洗脱试剂：CO₂/MeOH＝80/20(/V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离外消旋的B110a和B110b中的每个对映异构体。使用在Chiralpak AS-H上用CO₂/MeOH＝80/20(/V/V)作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体在保留时间为5.04min时洗脱，而另一对映异构体在保留时间为8.87 min时洗脱。基于这样的假设：更有效的异构体B110a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，B110a和B110b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(R)。

实施例B111：环己基(7-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.51(s，1H)，8.38(d，J＝7.4Hz，1H)，7.85(s，1H)， 6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，5.77-5.75(m，1H)，4.66(d，J＝8.6Hz，1H)，2.25-2.22(m，1H)，1.97-1.94(m，1H)，1.75-1.72(m，1H)，1.61-1.55(m，2H)，1.28-0.84(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺298.9。

实施例B112：(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.21(s，1H)，8.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.15(d，J＝7.2Hz，1H)，5.38(d，J＝3.6Hz，1H)，4.96(dd，J＝8.7，3.6Hz，1H)，3.93-3.87(dd，J＝11.2，3.0 Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.2，3.0Hz，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.12-3.06(m，1H)，2.23-2.08(m， 2H)，2.01-1.96(m，1H)，1.44-1.24(m，2H)，0.97-0.88(m，3H)，0.73-0.63(m，2H)。MS(ESI， m/e)[M+1]⁺273.1。

实施例B113：(7-(叔丁基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(环己基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.20(s，1H)，8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.68(d，J＝7.2Hz，1H)，5.19(d，J＝4.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，2.34(br d，J＝10.8Hz，1H)，2.12(m，1H)，1.76(m，1H)，1.64-1.53(m，1H)，1.49(m，1H)，1.38(s，9H)，1.31-1.14(m，2H)，1.14-0.72(m，4H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺287.2。

实施例B114：(7-环丁基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(环己基)甲醇

¹H NMR(CD₃OD)δ9.30(s，1H)，8.36(d，J＝7.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，4.01-3.84(m，1H)，2.37-0.99(m，18H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺285.2。

实施例B115：1-(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-醇

在-78℃，向7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(500mg，2,74mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(1.0M在THF中的溶液，4.12mL，4.12mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌45min，然后用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭。用DCM(50mL)稀释混合物并分出有机相且用盐水(20mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并在硅胶色谱(DCM/MeOH＝30∶1)上纯化，得到1-(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-醇(301mg，51％)，其为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.93(s，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，6.27-6.14(m，2H)， 5.96(m，1H)，5.43(d，J＝11.2Hz，1H)，5.20(d，J＝10.4Hz，1H)，2.12-1.98(m，1H)，1.01-0.91 (m，2H)，0.74-0.62(m，2H)。MS(ESI)m/e 215.1。

实施例B116：(7-氯咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(环己-3-烯-1-基)甲醇

遵循与实施例B115中所述那些类似的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，合成实施例B116。¹H NMR(DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，8.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.64(d，J＝7.2Hz，1H)，5.67(dd，J＝17.9，4.0Hz，1H)，5.65(dd，J＝17.9，4.0Hz， 1H)，5.58-53(m，1H)，4.92-4.87(m，1H)，2.32-1.24(m，7H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+263.1， 265.1。

实施例B117：(金刚烷-2-基)(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23(s，1H)，8.10(d，J＝6.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.14(d，J＝6.6Hz，1H)，5.51(br s，1H)，5.14(br s，1H)，2.45-2.30(m，2H)，2.15-1.15(m，15H)，1.00-0.80(m，2H)，0.65-0.50(m，1H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺323.2。

实施例B118：2-(金刚烷-1-基)-1-(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.31(s，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.22(d，J＝7.6Hz，1H)，5.50(d，J＝8.8Hz，1H)，5.15-5.05(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，1.96-1.82(m，3H)，1.71-1.55(m 12H)，1.34-1.20(m，2H)，0.97-0.90(m 2H)，0.75-0.62(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺337.2。

实施例B119：4-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己-1-醇

步骤1：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-醇

向环己烷-1，4-二醇(100g，862mol)在THF(1000mL)中的溶液中加入咪唑(58.6g，862 mmol)和TBSCl(130g，862mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌约16小时。将固体过滤，用THF(100mL)洗涤，减压浓缩滤液。通过Al₂O₃柱纯化粗产物(约60g)，得到产物，其为无色油状物(172g，86.7％)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺231.0。

步骤2：((4-溴环己基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷

在0℃，向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-醇(80g，348mmol)在THF(800mL)中的溶液中加入CBr₄(138g，417mmol)和PPh₃(108g，417mmol)，将反应混合物在0℃搅拌约6小时。向反应混合物中加入水(200mL)，用EA(3*200mL)萃取水相，用饱和NaCl (10mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，用PE(3*500mL)萃取粗产物，通过硅胶柱色谱(200-300目，PE)纯化合并的有机相，得到产物，其为无色油状物(73.0 g，71.6％)。

步骤3：(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)溴化镁

在环境温度，在N₂气氛下，向((4-溴环己基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.5g，8.53 mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中加入Mg(1.03g，43.0mmol)和I₂(10mg)，温热反应混合物直至反应发生，向反应混合物中滴加((4-溴环己基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8.0g，27.3 mmol)在THF(35mL)中的溶液。加入后，将反应混合物温热至50℃，搅拌约3小时，冷却至环境温度且直接用于下一步骤。

步骤4：(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

在环境温度，向(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)溴化镁(40mL，35.8mmol 在THF中的溶液)溶液中加入7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(1.2g，6.45mmol)在THF(30 mL)中的溶液，将反应混合物在环境温度搅拌约1小时。向反应混合物中加入饱和NH₄Cl (10mL)，用EA(15mL*3)萃取水相，用饱和洗涤合并的有机相NaCl(10mL)，以无水 Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(200-300目，洗脱剂：DCM∶MeOH＝50∶1)纯化粗产物，得到产物，其为白色固体(1.5g，58.1％)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺401.2。

步骤5：4-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己-1-醇

将(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇 (2.5g，6.25mmol)加至HCl(在二噁烷中的气体，30mL)中，将反应混合物在环境温度搅拌约1小时。减压浓缩除去溶剂，得到粗产物约2.0g。MS(ESI)m/e[M+1]⁺287.1。

步骤6：(反式)-4-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己-1-醇和(顺式)-4-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己-1-醇

通过制备型-HPLC分离4-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己-1-醇 (2.0g，6.25mmol)，得到反式异构体750mg，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.20(s，1H)，8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.14(d，J＝7.2Hz，1H)，5.27(d，J＝3.2Hz，1H)，4.88(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，4.43(d，J＝4.0Hz，1H)，3.34-3.24(m，1H)，2.20-2.08(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)，1.20-0.85(m，7H)，0.72-0.62(m，2H)。MS(ESI) m/e[M+1]⁺287.1，300mg顺式异构体，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.20(s，1 H)，8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.14(d，J＝7.6Hz，1H)，5.24(d，J＝3.6Hz，1H)， 4.97(dd，J＝3.6，9.0Hz，1H)，4.22(d，J＝2.8Hz，1H)，2.20-2.08(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)， 1.88-1.80(m，1H)，1.70-1.45(m，3H)，1.45-1.29(m，2H)，1.25-1.15(m，2H)，0.96-0.85(m，3 H)，0.75-0.62(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺287.1。

然后使用在CHIRALCEL OJ-H柱上用洗脱试剂：EtOH(100％)作为洗脱剂的制备型HPLC分离反式异构体。使用在CHIRALCEL OJ-H柱上用EtOH(100％)作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体(B119a)在保留时间为 7.02min时洗脱；而另一对映异构体(B119b)在保留时间为9.45min时洗脱。然后使用在 CHIRALCELAD-H柱上用洗脱试剂：EtOH/DEA＝100/0.1(V/V)作为洗脱剂的制备型 HPLC分离顺式异构体。使用在CHIRALCEL AD-H柱上用EtOH/DEA＝100/0.1(V/V)作为洗脱剂、流速为0.4mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体(B119c)在保留时间为5.27min时洗脱；而另一对映异构体(B119d)在保留时间为6.85min时洗脱。基于这样的假设：更有效的异构体B119a和B119d的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，B119a、B119b、B119c和B119d的绝对构型暂且分别归属为(S)、(R)、(R)和(S)。

实施例B120：(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)(7-异丙基咪唑并[1，5- a]吡啶-8-基)甲醇

遵循与实施例B119中所述那些类似的操作，制备期望产物，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.24(s，1H)，8.18(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.62(d，J＝7.4Hz，1 H)，5.35-5.25(m，1H)，4.73-4.63(m，1H)，3.60-3.45(m，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.90-1.40 (m，4H)，1.30-1.10(m，11H)，0.90-0.78(m，9H)，0.06-0.04(m，6H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺ 403.3。

实施例B121(反式)-4-(羟基(7-异丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲基)环己-1- 醇(实施例B121a和B121b)和(顺式)-4-(羟基(7-异丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲基)环己-1-醇(两种异构体：实施例B121c和B121d)

遵循与实施例B119中所述那些类似的操作制备期望产物。反式为白色固体。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.21(s，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.60(d，J＝7.4Hz，1 H)，5.30(br s，1H)，4.65(d，J＝7.2Hz，1H)，4.45(br s，1H)，3.50-3.30(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)，1.90-1.84(m，1H)，1.78-1.55(m，2H)，1.17-0.85(m，12H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺ 289.2。顺式也为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.20(s，1H)，8.17(d，J＝7.2Hz，1H)， 7.37(s，1H)，6.61(d，J＝7.2Hz，1H)，5.23(d，J＝3.2Hz，1H)，4.73(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)， 4.22(d，J＝3.6Hz，1H)，1.92-1.82(m，2H)，1.72-1.66(m，1H)，1.60-1.33(m，3H)，1.30-1.10 (m，9H)，0.88-0.78(m，1H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺289.2。然后使用在CHIRALCEL AD-H 柱上用洗脱试剂：CO₂/MeOH＝80/20(/V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离反式异构体。使用在CHIRALCELAD-H柱上用CO₂/MeOH＝80/20(/V/V)作为洗脱剂、流速为2.0 mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体(B121a)在保留时间为6.68min时洗脱；而另一对映异构体(B121b)在保留时间为7.60min时洗脱。然后使用在CHIRALCEL AS-H柱上用洗脱试剂：CO₂/MeOH 0.1％DEA＝75/25(V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离顺式异构体。使用在CHIRALCELAS-H柱上用CO₂/MeOH 0.1％DEA＝75/25(V/V)作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一个对映异构体(B121c)在保留时间为6.93min时洗脱；而另一对映异构体(B121d)在保留时间为11.18min时洗脱。基于这样的假设：更有效的异构体B121a和B121c的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，B121a、B121b、B121c和B121d的绝对构型暂且分别归属为(S)、(R)、(S)和(R)。

实施例B122：二环[2.2.1]庚-2-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

步骤1：二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛

在-70℃，向ZnBr₂(83g，0.37mol)在无水DCM(1.5L)中的混悬液中加入丙烯醛(208g，3.7mol)，接着在-70℃，慢慢加入环戊-1，3-二烯(320g，3.7mol)。然后当加入完成时将混合物搅拌0.5h。过滤除去固体，蒸发滤液，得到粗产物。¹H NMR(DMSO-d₆)9.42 (m，1H)，6.21-6.23(m，1H)，5.99-6.01(m，1H)，3.26(s，1H)，2.99(s，1H)，2.91-2.95(m，1H)， 1.89-1.95(m，1H)，1.42-1.50(m，2H)，1.31-1.33(m，1H)。

步骤2：二环[2.2.1]庚烷-2-甲醛

在室温，向(1S，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(300g，2.5mol)在MeOH(1.1L) 和EA(1.1L)的混合物中的混悬液中加入Pd/C(25g)并将混合物在H₂(0.4MPa)下搅拌过夜。过滤除去Pd/C并蒸发滤液，得到粗产物。¹H NMR(DMSO-d₆)9.78(s，1H)，2.71-2.75(m，2H)，2.33(m，1H)，1.34-1.70(m，11H)。

步骤3：N-苄基-3-((二环[2.2.1]庚-2-基)(羟基)甲基)-4-氯吡啶-2-甲酰胺

在-70℃，向ⁿBu-Li(0.3L，2.4M)在无水THF(1.1L)中的溶液中慢慢加入N-苄基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(70g，0.28mol)在无水THF(0.4L)中的溶液。接着在-70℃慢慢加入二环[2.2.1]庚烷-2-甲醛(174g，1.4mol)并将混合物搅拌2小时，然后加入EA(0.3L)和水(0.3L)，分离有机层，蒸发溶剂并伴随剧烈搅拌将残余物倾入PE(3.0L)中，过滤，得到粗产物。首先用EtOH重结晶粗产物，然后用EA重结晶，得到38g，其为白色固体。¹H NMR (DMSO-d₆)8.41-8.43(dd，1H，J＝5.2Hz)，8.29(s，1H)，8.24-8.25(dd，1H，J＝2.0Hz)，7.42-7.11 (m，1H)，7.28-7.36(m，5H)，4.67(d，2H，J＝6.0Hz)。

步骤4：5-(二环[2.2.1]庚-2-基)-4-氯呋喃并[3，4-b]吡啶-7(5H)-酮

N-苄基-3-((二环[2.2.1]庚-2-基)(羟基)甲基)-4-氯吡啶-2-甲酰胺(38g，0.1mol)在 AcOH(0.5L)中的混合物在50℃加热过夜。蒸发溶剂，然后加入EA(0.5L)并用饱和 NaHCO₃水溶液洗涤，分离有机层并蒸发溶剂，得到27g，其为白色固体。¹H NMR (DMSO-d₆)8.88(d，1H，J＝5.2Hz)，7.98(d，1H，J＝5.2Hz)，5.90(d，1H，J＝8.0Hz)，2.49-2.50 (m，1H)，2.34(s，1H)，2.19(s，1H)，1.89-1.95(m，1H)，1.54-1.58(m，2H)，1.26-1.42(m，5H)。

步骤5：5-((二环[2.2.1]庚-2-基)-4-环丙基呋喃并[3，4-b]吡啶-7(5H)-酮

向5-(二环[2.2.1]庚-2-基)-4-氯呋喃并[3，4-b]吡啶-7(5H)-酮(27g，102mmol)在1，4-二噁烷(0.6L)中的溶液中加入环丙基硼酸(17.5g，204mmol)、Pd(dppf)Cl₂(7.5g，10.2mmol)和 K₂CO₃(56g，408mmol)并将混合物在90℃加热3小时。冷却至室温并过滤除去固体，蒸发滤液，然后加入EA(1.0L)，并通过硅树脂垫(silicone pad)过滤，蒸发滤液，得到24g粗品，其为棕色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)8.65(s，1H)，7.22(d，1H，J＝5.2Hz)，5.96(d，1H，J＝6.8Hz)，2.45-2.48(m，2H)，2.26-2.28(m，1H)，2.02-2.13(m，2H)，1.80-1.88(m，1H)，1.45- 1.52(m，2H)，1.07-1.34(m，8H)，0.78-0.84(m，1H)。

步骤6：(二环[2.2.1]庚-2-基)(4-环丙基-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲醇

在0℃，向LAH(5.1g，135mmol)在无水THF(0.5L)中的混悬液中滴加5-(二环[2.2.1]庚-2-基)-4-环丙基呋喃并[3，4-b]吡啶-7(5H)-酮(12g，45mmol)在无水THF(120mL)中的溶液并当加入完成后将混合物搅拌2h。然后慢慢加入水(5.1mL)，接着加入NaOH(10.2 mL，10％)和水(15.3mL)并将混合物搅拌1h，然后过滤并蒸发滤液，得到12g，其为粗产物。

步骤7：(二环[2.2.1]庚-2-基)(2-(氯甲基)-4-环丙基吡啶-3-基)甲醇

在室温，向(二环[2.2.1]庚-2-基)(4-环丙基-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲醇(32g，117 mmol)在无水DCM(1.4L)中的溶液中加入Et₃N(36.5g，351mmol)、TsCl(44.8g，234mmol) 和4-DMAP(1.5g，11.7mmol)并将混合物搅拌过滤。用水洗涤混合物并通过柱色谱(DCM∶MeOH＝95∶5)纯化，得到27g，其为棕色固体。

步骤8：N-((3-((二环[2.2.1]庚-2-基)(羟基)甲基)-4-环丙基吡啶-2-基)甲基)- N-甲酰基甲酰胺

在室温，向(二环[2.2.1]庚-2-基)(2-(氯甲基)-4-环丙基吡啶-3-基)甲醇(27g，93mmol) 在无水DMF(0.5L)中的溶液中加入二甲酰氨基钠(17.7g，186mmol)并将混合物在80℃加热 2小时。蒸发溶剂，然后加入EA(0.5L)并用盐水洗涤，分离有机层并蒸发，得到粗产物，其为棕色固体。

步骤9：甲酸(二环[2.2.1]庚-2-基)(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲基酯

在室温，向粗N-((3-((二环[2.2.1]庚-2-基)(羟基)甲基)-4-环丙基吡啶-2-基)甲基)-N-甲酰基甲酰胺(93mmol)在Ac₂O(0.4L)中的溶液中加入HCOOH(0.2L)并将混合物在60℃加热3小时。蒸发溶剂，然后加入EA(0.6L)并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，分离有机层，蒸发溶剂并通过柱色谱(PE∶EA＝1∶1至EA)纯化，得到15g，其为浅棕色固体。

步骤10：(二环[2.2.1]庚-2-基)(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-R-基)甲醇

在室温，向甲酸(二环[2.2.1]庚-2-基)(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲基酯(15g， 48mmol)在THF(0.4L)和水(0.1L)的混合物中的溶液中加入LiOH H₂O(4.0g，96mmol)并将混合物搅拌1小时。加入EA(0.2L)并分离有机层，蒸发溶剂并用EA/PE＝1∶1洗涤，得到13 g白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.24-8.21(m，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)， 6.20-6.13(m，1H)，5.35-5.15(m，1H)，5.10-4.80(m，1H)，2.70-2.50(m，1H)，2.30-2.00(m，3 H)，1.72-0.60(m，12H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺283.2。

实施例B122a：(S)-((1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基)(7-环丙基咪唑并[1，5-a] 吡啶-8-基)甲醇

在60℃，向(二环[2.2.1]庚-2-基)(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇(0.9g，3.2 mmol)在CH₃CN(100mL)中的混悬液中滴加L-DBTA(1.26g，1.1当量)在CH₃CN(36mL)中的溶液直至混合物完全溶解。然后慢慢冷却至室温并过滤，得到0.7g，其为白色固体。接着用CH₃CN(70mL)重结晶，得到490mg，其为白色固体。随后将固体分散在DCM(50 mL)中，伴随搅拌加入K₂CO₃水溶液(5mL)。分离有机层并蒸发溶剂，得到230mg，其为白色固体。¹HNMR(DMSO-d₆)8.20(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.2Hz)，7.40(s，1H)，6.14(d，1H， J＝7.2Hz)，5.13-5.19(m，2H)，2.59(s，1H)，2.06-2.17(m，2H)，1.81-1.85(m，1H)，1.38-1.54(m， 2H)，0.58-1.29(m，1OH)。

基于其与IDO1酶的共晶结构，在酶和细胞测定中更有效的实施例B122a的化合物的绝对立体化学被归属为在手性α-碳上的(S)，(S)-构型。

实施例B122b：(1S)-二环[2.2.1]庚-2-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇(外型对映异构体)

步骤1：二环[2.2.1]庚-2-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲酮

向二环[2.2.1]庚-2-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇(2.0g，7.09mol)在EA (150mL)中的溶液中加入IBX(6.0g，21.3mmol)，将反应混合物温热至60℃并搅拌约6小时。冷却至环境温度，过滤并用EA(20mL)洗涤固体，浓缩滤液，通过硅胶柱色谱(200- 300目，洗脱剂：DCM∶MeOH＝100∶1)纯化粗产物，得到产物，其为黄色油状物(1.8g，90.6％)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺281.1。

步骤2：(1S)-二环[2.2.1]庚-2-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

向二环[2.2.1]庚-2-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲酮(1.8g，6.43mol)早THF (100mL)中的溶液中加入(S)-ME CBS(CAS：112022-81-8，1M，1.65mL，0.064mmol)。搅拌约15min后，向反应混合物中滴加硼烷-甲基硫醚络合物(2.0M，6.5mL，13.0mmol)，将反应混合物在环境温度搅拌约16小时。向反应混合物中加入浓HCl(5.0mL)，过滤固体，用 THF(10mL)洗涤，溶于CH₂Cl₂(20mL)中，向溶液中加入饱和Na₂CO₃调节pH值至8-9，用 CH₂Cl₂(20mL*3)萃取水溶液。用饱和NaCl(10mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到产物，其为淡棕色固体(1.3g，71.7％)。

将固体(1.3g，4.61mmol)加至CH₃CN(65mL)中，温热至56℃，搅拌直至全部固体溶解。向溶液中加入L-DBTA(1.65g，4.61mmol)，将反应混合物慢慢冷却至环境温度，搅拌约16h。过滤固体，用CH₃CN(15mL)洗涤，将固体加至CH₂Cl₂(20mL)中，向溶液中加入饱和Na₂CO₃调节pH值至8-9，用CH₂Cl₂(3*10mL)萃取水相，用饱和NaCl(10mL)洗涤合并的有机相，以无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到产物，其为淡黄色固体(900mg， 69.2％)。

步骤3：(1S)-二环[2.2.1]庚-2-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇(外型对映异构体)

使用在CHIRALCEL IC-H柱上用洗脱试剂：CO₂/IPA＝50/50(/V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离淡黄色固体(100mg)。使用在CHIRALCEL AC-H柱上用己烷/EtOH 0.1％DEA＝70/30(/V/V)作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。对映异构体(20mg，20％)在保留时间为4.59min时洗脱。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.30(s，1H)， 8.12(d，J＝7.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.19(d，J＝7.4Hz，1H)，5.34(br s，1H)，4.85(d，J＝8.8 Hz，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.22-2.07(m，3H)，1.59-1.37(m，3H)，1.27-0.60(m，9H)。MS (ESI)m/e[M+1]⁺283.2。

实施例B123：二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

遵循与实施例B122中所述那些类似的操作制备期望产物。¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ9.12(s，1H)，8.00(s，1H)，7.97(s，1H)，6.51-6.27(m，4H)，4.98(d，J＝9.7Hz，1H)，3.04-3.02(m，1H)，2.49-2.30(m，2H)，2.03-1.98(m，1H)，1.58-1.55(m，1H)，1.41-1.36(m，2H)，1.29-1.23(m，2H)，1.11-1.08(m，2H)，0.77-0.74(m，3H)。

实施例B124：二环[2.2.2]辛-2-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

遵循与实施例B122中所述那些类似的操作还原期望产物。¹H NMR(400MHz， CDCl₃)δ9.08(s，1H)，8.02(d，J＝7.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，6.51(d，J＝7.4Hz，1H)，5.44(d，J ＝10.3Hz，1H)，2.30-0.75(m，18H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺297.2。

实施例B125：N-环丙基-3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)苯甲酰胺

步骤1：3-((2-(苄基氨甲酰基)-4-氯吡啶-3-基)(羟基)甲基)-苯甲酸叔丁酯

在-70℃，在氮气下，向ⁿBu-Li(40mL，2.4M)在无水THF(40mL)中的溶液中慢慢加入N-苄基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(12g，48mmol)在无水THF(50mL)中的溶液并将混合物搅拌30min，然后在-70℃滴加3-甲酰基苯甲酸叔丁酯(20g，120mmol)并将混合物搅拌1h，然后用水(0.2L)淬灭，用EA(40mL*3)萃取，合并且以Na₂SO₄干燥，过滤除去固体并蒸发滤液，得到粗产物，然后该粗品未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤2：3-(4-氯-7-氧代-5，7-二氢呋喃并[3，4-b]吡啶-5-基)苯甲酸叔丁酯

3-((2-(苄基氨甲酰基)-4-氯吡啶-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸叔丁酯(粗品，48mmol)在 AcOH(0.2L)中的混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，然后加入EA(0.4L)，用水、饱和 NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，蒸发有机层，得到粗产物，通过柱色谱(PE∶EA＝5∶1 to PE∶EA＝1∶1)进一步纯化，得到11g浅色固体。

步骤3：3-(4-环丙基-7-氧代-5，7-二氢呋喃并[3，4-b]吡啶-5-基)苯甲酸叔丁酯

向3-(4-氯-7-氧代-5，7-二氢呋喃并[3，4-b]吡啶-5-基)苯甲酸叔丁酯(3.5g，10mmol)在 1，4-二噁烷(0.1L)中的溶液中加入环丙基硼酸(1.7g，20mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.8g，1.0 mmol)和K₂CO₃(5.5g，40mmol)并将混合物在90℃加热6小时。冷却至室温并过滤除去固体，蒸发滤液，然后加入EA(1.0L)，通过硅树脂垫过滤，蒸发滤液并通过柱色谱 (PE∶EA＝1∶1)纯化，得到3.3g棕色固体。

步骤4：3-((4-环丙基-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸叔丁酯

在室温，向3-(4-环丙基-7-氧代-5，7-二氢呋喃并[3，4-b]吡啶-5-基)苯甲酸叔丁酯(12g， 34mmol)在EtOH(0.3L)中的溶液中分批加入NaBH₄(2.6g，68mmol)并将混合物在50℃加热2小时。蒸发溶剂并加入水(0.1L)，用EA(0.2L*3)萃取，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发滤液，得到粗产物，然后该产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤5：3-((4-环丙基-2-((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸叔丁酯

在室温，向3-((4-环丙基-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)(羟基)-甲基)苯甲酸叔丁酯(粗品，34 mmol)在无水DCM(0.3L)中的溶液中加入Et₃N(7.0g，68mmol)和TsCl(7.8g，41mmol)并将混合物搅拌4小时。加入水(0.2L)，分离有机层并以Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发滤液，得到粗产物。然后该粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤6：3-((4-环丙基-2-((N-甲酰基甲酰胺基)甲基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸叔丁酯

在室温，向3-((4-环丙基-2-((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸叔丁酯(粗品，34mmol)在无水DMF(0.3L)中的溶液中加入二甲酰氨基钠(6.4g，68mmol)并将混合物在80℃加热2小时。蒸发溶剂，然后加入EA(0.5L)并用盐水洗涤，分离有机层并蒸发，得到粗产物，其为棕色固体。然后该粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤7：3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(甲酰基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯

在室温，向3-((4-环丙基-2-((N-甲酰基甲酰胺基)甲基)吡啶-3-基)(羟基)甲基)苯甲酸叔丁酯(粗品，34mmol)在Ac₂O(0.2L)中的溶液中加入HCOOH(0.1L)并将混合物在50℃加热4小时。蒸发溶剂并加入EA(0.2L)，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，蒸发溶剂，得到粗产物，然后该粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤8：3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)苯甲酸叔丁酯

在室温，向3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(甲酰基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯(粗品，34mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中加入LiOH H₂O(3.0g，68mmol)并将混合物搅拌4 小时。蒸发溶剂，加入水(0.1L)，用EA(40mL*3)萃取，合并有机层，蒸发溶剂并通过柱色谱(EA/PE＝1∶1to EA)纯化，得到2.0g，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)8.18(s，1H)， 8.14(d，1H，J＝7.2Hz)，8.00(s，1H)，7.67-7.72(m，2H)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20(s，1H)，6.18-6.23(m，2H)，2.30-2.31(m，1H)，1.50(s，9H)，0.90-0.98(m，2H)，0.70-0.80(m，2H)。

步骤9：3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)苯甲酸

在室温，向3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)苯甲酸叔丁酯(2.0g，5.5 mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液中加入TFA(10mL)并将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗产物，然后该粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。

步骤10：N-环丙基-3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)苯甲酰胺(实施例B125)

在室温，向3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)苯甲酸(0.1g，0.32 mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入HATU(243mg，0.64mmol)、DIEA(165mg，1.28mmol)并将混合物搅拌0.5h，然后加入环丙胺(37mg，0.64mmol)并将混合物搅拌6小时。加入水(20mL)并用EA(20mL*3)萃取，合并且用盐水洗涤，蒸发溶剂，得到粗产物，通过制备型-HPLC进一步纯化，得到15mg，14％产率。¹H NMR(DMSO-d₆)8.43(d， 1H，J＝4.0Hz)，8.21(s，1H)，8.16(d，1H，J＝6.8Hz)，7.95(s，1H)，7.63(d，1H，J＝7.6Hz)，7.53 (d，1H，J＝7.6Hz)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，7.23(s，1H)，6.49(d，1H，J＝3.2Hz)，6.25(d，1H， J＝7.2Hz)，6.15(s，1H)，2.79-2.81(m，1H)，2.29-2.32(m，1H)，0.92-0.96(m，2H)，0.74-0.76(m， 2H)，0.65-0.69(m，2H)，0.55-0.57(m，2H)。

实施例B126：环己基(7-(顺式-2-氟环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

步骤1：(顺式-2-氟环丙基)乙-1-酮

在-78℃，历时1.5h，将MeLi(1.6M在Et₂O中的溶液，44mL，70mmol)慢慢加至顺式-2-氟环丙烷-1-甲酸(3.63g，35mmol)在无水Et₂O(60mL)中的经冷却溶液中。所得混合物在-78℃搅拌15min并慢慢温热至0℃且搅拌2h。用水(100mL)小心处理反应混合物，用 MeOt-Bu(100mL*2)萃取，以Na₂SO₄干燥并浓缩，得到(顺式-2-氟环丙基)乙-1-酮(2.8g， 77％)，其为无色油状物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ5.01-4.82(m，1H)，2.27(m，1H)，2.23(s， 3H)，1.69-1.59(m，1H)，1.12-1.06(m，1H)。

步骤2和3：4-((顺式-2-氟环丙基)-2-甲基吡啶-3-甲腈

伴随搅拌向用冰浴冷却的β-氨基丁烯腈(3.4g，42mmol)和NEt₃(10.7mL，77mmol)在 DCM(50mL)中的溶液中慢慢加入TiCl₄的溶液(1M在DCM中的溶液，21mL，21mmol)。随后，按一份加入(顺式-2-氟环丙基)乙-1-酮(2.8g，27.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液。4h 后，浓缩反应混合物并加入MeOt-Bu(300mL)。将所得浆液在室温搅拌1h，然后过滤并用MeOt-Bu(200mL)洗涤。蒸发溶剂，得到粗产物，其直接用于下一步骤。

向β-烯胺腈(enaminonitrile)在DCM(200mL)中的溶液中按一份加入亚胺盐(11g，52.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h并加入2N NaOH(200mL)。搅拌15min后，分离有机相并用DCM(100mL*2)萃取水相。用盐水(200mL)洗涤合并的有机相，以Na₂SO₄干燥并在硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)上纯化，得到4-((顺式-2-氟环丙基)-2-甲基吡啶 -3-甲腈(1.92g，40％)，其为无色油状物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.58(d，J＝5.2Hz，1H)， 7.26(d，J＝5.2Hz，1H)，5.16(m，1H)，2.68(s，3H)，2.46-2.34(m，1H)，1.69(dtd，J＝23.2，7.7， 3.0Hz，1H)，1.51-1.38(m，1H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺177.1。

步骤4：4-(顺式-2-氟环丙基)-2-甲基吡啶-3-甲醛

在-78℃，向4-((顺式-2-氟环丙基)-2-甲基吡啶-3-甲腈(1.76g，10mmol)在DCM(25 mL)中的经搅拌溶液中滴加DIBAL-H(1.0M在PhMe中的溶液，25mL，25mmol)并在相同温度搅拌1h。在0℃，将反应混合物倾入2N HCl(100mL)中，然后用NaOH中和。然后用 EA(100mL*3)萃取，用盐水(100mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥，并在硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)上纯化，得到4-(顺式-2-氟环丙基)-2-甲基吡啶-3-甲醛(1.42g，79％)，其为浅黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，7.33(d，J＝5.2Hz，1H)， 5.17-4.96(m，1H)，2.72(s，3H)，2.69(m，1H)，1.54-1.47(m，1H)，1.40-1.27(m，1H)。MS(ESI) m/e[M+1]⁺180.1。

步骤5：2-(氯甲基)-4-(顺式-2-氟环丙基)吡啶-3-甲醛

在室温，向4-(顺式-2-氟环丙基)-2-甲基吡啶-3-甲醛(1.42g，7.9mmol)在DCM(40mL)中的经搅拌溶液中加入1，3，5-三氯-1，3，5-六氢三嗪-2，4，6-三酮(2.21g，9.5mmol)。搅拌20 h后，过滤混合物并用NaHCO₃水溶液(50mL)洗涤滤液。以Na₂SO₄干燥并浓缩，得到2-(氯甲基)-4-(顺式-2-氟环丙基)吡啶-3-甲醛(1.7g，定量)，其为白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.69(s，1H)，8.66(d，J＝5.2Hz，1H)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，5.17-5.00(m，3H)，2.73(m，1H)，1.60-1.54(m，1H)，1.40-1.34(m，1H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺214.0。

步骤6和7：7-(顺式-2-氟环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛

将二甲酰氨基钠(1.5g，15.8mmol)加至2-(氯甲基)-4-(顺式-2-氟环丙基)吡啶-3-甲醛 (1.69g，7.9mmol)在DMF(30mL)中的经搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌5.5h。然后浓缩混合物并加入EA/水(100mL/100mL)。分离有机相并用EA(100mL*3)萃取水相。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，以Na₂SO₄干燥并浓缩，得到N-((4-(顺式-2-氟环丙基)-3- 甲酰基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺。MS(ESI)m/e[M+1]⁺223.1；将HCOOH和Ac₂O的1∶1混合物(20mL)在50℃搅拌1.5h。冷却至室温后，在相同温度将混合物加至N-((4-(顺式-2-氟环丙基)-3-甲酰基吡啶-2-基)甲基)甲酰胺中。20h后，浓缩反应混合物并小心地加入饱和 NaHCO₃水溶液(50mL)。然后加入2N NaOH保持pH＞12。用EA(3*50mL)萃取水相，以 Na₂SO₄干燥并在硅胶色谱(DCM/MeOH＝50∶1)上纯化，得到7-(顺式-2-氟环丙基)咪唑并 [1，5-a]吡啶-8-甲醛(1.32g，82％)，其为蜡状固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.62(s，1H)，8.62 (d，J＝7.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.84(s，1H)，6.79(d，J＝7.2Hz，1H)，5.25-4.98(m，1H)，2.80- 2.73(m，1H)，1.55-1.37(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺205.1。

步骤8：环己基(7-(顺式-2-氟环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

在0℃，向7-(顺式-2-氟环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(114mg，0.56mmol)在THF (2mL)中的溶液中加入环己基氯化镁(1.3M在PhMe/THF中的溶液，0.64mL，0.84mmol)。将反应混合物在0℃搅拌40min，然后用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭。用DCM(50mL) 稀释混合物并分出有机相且用盐水(20mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并在硅胶色谱 (DCM/MeOH＝100∶3)上纯化，得到环己基(7-(顺式-2-氟环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇，其为两种非对映异构体(95mg，59％)。主要的(实施例B126a)：浅黄色固体，¹H NMR (CDCl₃)δ8.09(s，1H)，7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，6.51(d，J＝7.2Hz，1H)，5.02-4.82 (m，1H)，4.94(d，J＝9.2Hz，1H)，2.37(br d，J＝12.4Hz，1H)，2.20-2.06(m，2H)，1.83(br d，J＝ 12.4Hz，1H)，1.65-1.58(m，2H)，1.28-1.06(m，7H)，0.95-0.86(m，1H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺ 289.1；次要的(实施例B126b)：浅黄色固体，¹H NMR(CDCl₃)δ8.05(s，1H)，7.77(d，J＝ 7.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，6.46(d，J＝7.2Hz，1H)，5.04(d，J＝9.0Hz，1H)，4.94-4.74(m，1H)， 2.30-2.27(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，1.89-1.60(m，3H)，1.38-1.06(m，7H)，0.97-0.88(m， 1H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺289.1。

实施例B127a和B127b：2-环己基-1-(7-(顺式-2-氟环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶- 8-基)乙-1-醇

在0℃，向7-(顺式-2-氟环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(52mg，0.25mmol)在THF (2mL)中的溶液中慢慢加入甲基溴化镁(0.5M在THF中的溶液，0.76mL，0.38mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5h，然后用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭。用DCM(50mL)稀释混合物并分出有机相且用盐水(20mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并在制备型TLC(DCM/MeOH＝ 100∶5)上纯化，得到2-环己基-1-(7-(顺式-2-氟环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇(12 mg，16％)，其为两种非对映异构体。主要的(实施例B127a：浅黄色固体，¹H NMR (DMSO-d₆)δ8.30(s，1H)，8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，6.51(d，J＝7.2Hz，1H)，5.31 (br d，J＝3.6Hz，1H)，5.27-5.24(m，1H)，5.10-4.91(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.94-1.81(m， 2H)，1.77-1.49(m，4H)，1.45-1.03(m，7H)，0.96-0.85(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺303.2；次要的(实施例B127b：浅黄色固体，¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.29(s，1H)，8.14(d，J＝7.2Hz， 1H)，7.50(s，1H)，6.49(d，J＝7.2Hz，1H)，5.46-5.33(m，1H)，5.26(d，J＝3.2Hz，1H)，5.06- 4.71(m，1H)，2.24-2.10(m，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.76-1.45(m，5H)，1.45-1.05(m，6H)，0.96-0.87(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺303.1。

实施例B128：环己基(7-((反式)-2-氟环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

遵循与实施例B126类似的操作制备该化合物，其包括四种异构体。¹H NMR (CDCl₃)δ8.04(s，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，6.11(d，J＝7.2Hz，0.5H)，6.06 (d，J＝7.2Hz，0.5H)，5.08(d，J＝8.8Hz，0.5H)，5.02(d，J＝7.2Hz，0.5H)，4.79-4.71(m，0.5 H)，4.63-4.55(m，0.5H)，3.75-3.62(m，0.5H)，3.43-3.35(m，0.5H)，2.60-2.42(m，1H)，2.35-1.95(m，2H)，1.90-0.80(m，11H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺289.1。

实施例B128a、B128b和B128c：环己基(7-((反式)-2-氟环丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

使用在CHIRALCEL AS-H柱上用洗脱试剂：CO₂/EtOH 0.1％DEA＝60/40(/V/V)作为洗脱剂的制备型HPLC分离该化合物，其包括四种异构体。使用在CHIRALCEL AS-H柱上用CO₂/EtOH 0.1％DEA＝60/40(/V/V)作为洗脱剂、流速为2.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。包括两种异构体的峰1(B128a)在保留时间为4.60min时洗脱，其为灰白色固体(20mg，两种异构体)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.35(s，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(s，1H)，5.38-5.28(m，1H)，5.04-4.80(m，2H)，2.25-2.13(m，1H)，2.04-1.85(m，2H)，1.81-1.41(m，3H)，1.30-0.80(m，8H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺289.1；作为单一异构体的峰2(B128b)在保留时间为5.60min时洗脱，其为灰白色固体(6.0mg，单一异构体)。¹H NMR(CDCl₃-d₁)δ8.06 (s，1H)，7.76(d，J＝7.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，6.06(d，J＝7.0Hz，1H)，5.08(d，J＝8.8Hz，1 H)，4.77-4.55(m，1H)，3.10-2.90(m，1H)，2.62-2.48(m，1H)，2.38-1.96(m，3H)，1.90-1.45 (m，4H)，1.40-0.80(m，6H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺289.1.；而作为单一异构体的峰3 (B128c)在保留时间为7.14min时洗脱，其为灰白色固体(6.0mg，单一异构体)。¹H NMR (CDCl₃-d₁)δ8.07(s，1H)，7.77(d，J＝7.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，6.11(d，J＝7.0Hz，1H)，5.03 (d，J＝8.8Hz，1H)，4.90-4.57(m，1H)，3.10-2.95(m，1H)，2.62-2.48(m，1H)，2.38-1.96(m，3 H)，1.90-1.50(m，4H)，1.40-0.80(m，6H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺289.1。

实施例B129：3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯

遵循与实施例B107中所述那些类似的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，合成实施例B129。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.27-8.25(m，1H)，8.20-8.10(m，1H)，7.42-7.29(m，5H)，6.17(d，J＝7.4Hz，1H)，5.52-5.49(m，1H)，5.08-5.05(m，1H)，4.99-4.93(m，1H)，4.49-4.47(m，0.5H)，3.94-3.91(m，1H)，3.60-3.57(m，0.5H)，2.88-2.62(m，2H)，2.28- 1.98(m，2H)，1.71-0.68(m，8H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺406.2。

实施例B130a和B130b：(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)甲醇

步骤1：(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(哌啶-3-基)甲醇

将3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，2.47 mmol)、Pd/C(50mg)在EtOH(10ml)中的混合物在室温搅拌16小时，然后过滤混合物并浓缩滤液，得到500mg(74.6％)(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(哌啶-3-基)甲醇，其为黄色固体。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺272.2。

步骤2：(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)甲醇

向(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(哌啶-3-基)甲醇(100mg，0.37mmol)、Et₃N(56 mg，0.56mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(42mg，0.37mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后用NH₄Cl水溶液(10ml)淬灭并用EA(10mL*3)萃取。浓缩有机层，得到粗产物并通过制备型-HPLC纯化，得到两种非对映异构体：2.6mg(2.0％)，其为灰白色固体(B130a)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.09(s，1H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.18 (d，J＝7.4Hz，1H)，5.18(d，J＝8.4Hz，1H)，3.49-3.36(m，1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.72-2.63 (m，1H)，2.60(s，3H)，2.57-0.60(m，11H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺350.2，^和3.5mg(2.7％)，其为灰白色固体(B130b)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.09(s，1H)，7.95(d，J＝7.4Hz，1H)，7.42(s，1H)， 6.17(d，J＝7.4Hz，1H)，5.12(d，J＝9.4Hz，1H)，4.10-3.99(m，1H)，3.53-3.49(m，1H)，2.76(s， 3H)，2.69-0.60(m，12H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺350.2。

实施例B131：(2-(3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1- 基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯

将(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(哌啶-3-基)甲醇(150mg，0.55mmol)、(叔丁氧基羰基)甘氨酸(96mg，0.55mmol)、HATU(210mg，0.55mmol)、Et3N(56mg，0.56mmol) 在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌16小时，然后用H₂O(10ml)淬灭混合物并用EA(10 mL*3)萃取。浓缩有机层，得到粗产物，然后通过制备型-TLC纯化，得到120mg(51.1％) (2-(3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.29-8.16(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.55-7.54(m， 1H)，6.19-6.16(m，1H)，5.56-5.43(m，1H)，5.20-5.17(m，1H)，4.43-0.72(m，25H)。MS(ESI， m/e)[M+1]⁺429.2。

实施例B132：2-氨基-1-(3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮

将(2-(3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)、TFA(1mL)在DCM(5mL)中的溶液在室温搅拌2小时，然后用NaHCO₃水溶液淬灭混合物并用DCM(10mL*3)萃取。浓缩有机层，得到粗产物，然后通过制备型-TLC纯化，得到35mg(46.7％)(2-(3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.24-8.22(m，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.47(s，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.20(br s，2H)，6.18- 6.15(m，1H)，5.58-4.85(m，1H)，4.14-0.73(m，16H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺329.2。

实施例B133a和B133b：1-(3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基) 哌啶-1-基)乙-1-酮

遵循与实施例B107中所述那些类似的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，合成期望化合物，并通过制备型-HPLC纯化，得到两种非对映异构体。 (B133a为旋转异构体)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.23(s，0.4H)，8.22(s，0.5H)，8.15 (d，J＝7.2Hz，0.4H)，8.13(d，J＝7.2Hz，0.5H)，7.44(s，0.4H)，7.37(s，0.5H)，6.17(d，J＝7.2 Hz，1H)，5.52(d，J＝3.7Hz，0.4H)，5.43(d，J＝3.7Hz，0.5H)，5.11-5.02(m，0.4H)，5.02-4.94(m，0.5H)，4.21-0.64(m，14H)，1.89(s，1.7)，1.59(s，1.3H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺314.2；(B133b为旋转异构体)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.23(s，0.5H)，8.22(s，0.5H)，8.14 (d，J＝7.2Hz，0.5H)，8.12(d，J＝7.2Hz，0.5H)，7.43(s，0.5H)，7.37(s，0.5H)，6.17(d，J＝7.2Hz，0.5H)，6.15(d，J＝7.2Hz，0.5H)，5.54(d，J＝3.0Hz，0.5H)，5.46(d，J＝3.0Hz，0.5H)，5.08-4.75(m，1H)，4.17-3.99(m，1H)，3.71-0.64(m，14H)，2.05(s，1.5H)，1.98(s，1.5H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺314.2。

实施例B134：(3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基) (苯基)甲酮

遵循与实施例B107中所述那些类似的操作，在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，合成期望化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.43-8.39(m，1H)，8.15(s，1H)，7.40-7.33(m，6H)，6.21(s，1H)，5.61-3.98(m，3H)，2.92-0.70(m，14H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺376.2。

实施例B135a和B135b：3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-磺酰胺

步骤1：((3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯

(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(哌啶-3-基)甲醇(50mg，0.19mmol)、氯磺酰异氰酸酯(sulfurisocyanatidic chloride)(26mg，0.19mmol)、t-BuOH(14mg，0.19mmol)、Et₃N(37 mg，0.37mmol)在DCM(5mL)中的溶液在室温搅拌2小时，然后用H₂O(5ml)淬灭并用DCM(5mL*3)萃取。浓缩有机层，得到粗产物并，然后通过使用5％MeOH/DCM的柱色谱纯化，得到45mg(54.2％)((3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯，其为黄色固体。MS(ESI)m/e[M+1]⁺450.2。

步骤2：3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-磺酰胺

将((3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.10mmol)、TFA(2mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温搅拌16小时，然后用 NaHCO₃水溶液淬灭混合物并用DCM(10mL*3)萃取。浓缩有机层，得到粗产物，然后通过制备型-HPLC纯化，得到两种非对映异构体。(5.5mg，15.7％，B135a)：¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ8.22(s，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.61(s，2H)，6.22(d，J＝ 7.2Hz，1H)，5.46(d，J＝3.4Hz，1H)，5.11-4.99(m，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.55-0.63(m， 13H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺351.1；(9.0mg，25.7％，B135b)：¹H NMR(400MHz，DMSO- d₆)δ8.23(s，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.72(s，2H)，6.17(d，J＝7.2Hz，1H)，5.52(d，J＝2.8Hz，1H)，5.07-4.91(m，1H)，2.47-2.36(m，2H)，2.28-2.09(m，2H)，1.70-1.55(m， 1H)，1.37-0.64(m，9H)。MS(ESI，m/e)[M+1]⁺351.1。

实施例B137：(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(1-((2，2-二乙氧基乙氧基)甲基)环己基)甲醇

步骤1：1-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己-1-甲酸甲酯

在-30℃，在N₂下，向(i-Pr)₂NH(518mg，5.13mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入 n-BuLi(3.2mL，1.6mol/L)。将混合物搅拌30min。在-70℃加入环己烷甲酸甲酯(767mg，5.4mmol)在THF(5mL)中的溶液并搅拌1h。然后在-70℃加入7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(500mg，2.7mmol)在THF(10mL)中的溶液。然后慢慢温热至室温并搅拌过夜。用水(30mL)淬灭反应混合物并用DCM(50mL*2)萃取。用盐水(80mL*3)洗涤合并的有机层，以无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过制备型-HPLC纯化残余物，得到期望产物，其为浅绿色固体(61mg，7％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.33(s，1H)，8.37(d，J＝7.4 Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.53(d，J＝7.4Hz，1H)，6.13(br s，1H)，5.39(s，1H)，3.47(s，3H)，2.28- 0.75(m，15H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺329.2。

步骤2：(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(1-(羟基甲基)环己基)甲醇(实施例 B136)

在5℃，向LiAlH₄(13mg，0.33mmol)在THF(5mL)中的混合物中滴加1-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(36mg，mmol)在THF(1mL)中的溶液。然后将混合物搅拌3h并用4N NaOH(5mL)淬灭。用DCM(15mL*2)萃取所得混合物。用盐水(20mL*2)洗涤合并的有机层，以Na₂SO₄无水干燥，过滤并浓缩。通过制备型- HPLC纯化残余物，得到期望产物，其为白色固体(61mg，7％)。¹H NMR(400MHz， DMSO-d₆)δ8.14(s，1H)，8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.05(d，J＝7.2Hz，1H)，5.47 (d，J＝8.8Hz，1H)，5.24(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52-4.49(m，1H)，3.85-3.55(m，2H)，2.08-0.76 (m，13H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺301.2。

步骤3：(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(1-((2，2-二乙氧基乙氧基)甲基)环己基)甲醇(实施例B137)

向具有冰-水浴的(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(1-(羟基甲基)环己基)甲醇(300 mL，1mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入60％NaH(120mg)。然后将其在室温搅拌30min。加入2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(1.18g，6mmol)并加热至60℃且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并加入水(10mL)。用EA(20mL*2)萃取所得混合物。用盐水(20mL*2)洗涤合并的有机层，以无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过制备型-HPLC纯化残余物，得到期望产物(81mg，19％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.19(s，1H)，8.10(d，J＝7.3Hz，1H)， 7.44(s，1H)，6.04(d，J＝7.3Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.19(s，1H)，4.52(t，J＝5.1Hz，1H)，3.62- 3.32(m，8H)，2.06-1.99(m，1H)，1.74-0.73(m，20H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺417.3。

实施例B138：3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己烷-1-甲酸

步骤1：环己烷-1，3-二甲酸二甲酯

向环己烷-1，3-二甲酸(10.32g，60mmol)在MeOH(130mL)中的溶液中加入浓H₂SO₄(2.5mL)并回流搅拌16小时。浓缩混合物并用饱和NaHCO₃水溶液调节残余物pH至7，用 EA(200mL*3)萃取，合并有机层且以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到期望化合物，其为无色油状物(12g，100％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.61(s，6H)，2.69-1.13(m， 10H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺201.1。

步骤2：3-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸

历时20min，在0℃，向环己烷-1，3-二甲酸二甲酯(2g，10mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中滴加1NNaOH(10mL)。将所得混合物在0℃搅拌30min并在室温搅拌2小时。减压浓缩混合物，并在EA与水之间分配残余物。分出水相，用浓HCl酸化，用NaCl饱和，然后用EA萃取。以Na₂SO₄干燥萃取物，过滤并浓缩，得到期望化合物，其为无色油状物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.12(br s，1H)，3.60(s，3H)，2.40-1.15(m，10H)。

步骤3：3-(羟基甲基)环己-1-甲酸甲酯

将3-(甲氧基羰基)环己烷-1-甲酸(30g，160mmol)在THF(300mL)中的溶液中冷却至- 78℃。然后历时2h滴加BH₃·S(CH₃)₂(81mL，2.0M)。然后在-78℃搅拌2小时并在室温搅拌 16小时，并用2N HCl(20mL)和水(200mL)淬灭，用EA(200mL*3)萃取。合并有机层，用饱和NaCO₃(200mL*2)洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到期望化合物，其为无色油状物。MS(ESI)m/e[M+1]⁺173.1。

步骤4：3-甲酰基环己烷-1-甲酸甲酯

向3-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(8.7g，50.6mmol)和三乙胺(30.3g，300mmol)在 DMSO(100mL)中的溶液中加入吡啶三氧化硫(24.1g，150mmol)并在室温搅拌16小时。然后将溶液倾入水(300mL)和EA(300mL)中并分离。用EA(200mL*2)萃取水相，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，通过硅胶柱色谱(用EA/PE＝1/10洗脱)纯化残余物，得到期望化合物，其为油状物。MS(ESI)m/e[M+1]⁺171.1。

步骤5：3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯

遵循与实施例B122中所述那些类似的操作制备3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8- 基)(羟基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯。

步骤6：3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己烷-1-甲酸

向3-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(126mg，0.38 mmol)在THF(1mL)和H₂O(1mL)中的溶液中加入LiOH(18mg，0.76mmol)并在室温搅拌 16小时。然后真空除去THF，用DCM(2mL*3)萃取残余物，合并有机层，以Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，通过制备型-HPLC纯化残余物，得到期望化合物(混合的异构体)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.30(s，1H)，8.34(d，J＝7.4Hz，1H)，7.96(s， 1H)，6.57(d，J＝7.4Hz，1H)，5.58-5.55(m，1H)，5.01(d，J＝8.1Hz，1H)，2.46-2.19(m，3H)， 1.91-1.65(m，3H)，1.24-1.15(m，3H)，1.10-1.00(m，4H)，0.80-0.77(m，2H)。MS(ESI)m/e [M+1]⁺315.1。

遵循与实施例B107中所述那些类似的操作在本领域普通技术人员能够认识到的适当条件下，合成实施例B139至B141。

实施例B139：二环[3.1.0]己-3-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

¹H NMR(CDCl₃-d₁)δ9.08(s，1H)，7.96(s，2H)，6.52-6.40(m，1H)，5.33-5.12(m，1H)， 2.20-1.99(m，3H)，1.80-1.76(m，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.40-0.80(m，10H)和0.31-0.07(m， 2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+269。

实施例B140：二环[4.1.0]庚-3-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.22(s，1H)，8.31(d，1H，J＝7.6Hz)，7.90(d，1H，J＝7.6Hz)，6.51-6.55(m，1H)，5.57-5.59(m，1H)，4.81-4.98(m，1H)，1.15-2.37(m，7H)和0.42-0.89(m，9H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺283。

实施例B141：环己-2-烯-1-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲醇

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.14(d，1H，J＝7.6Hz)，7.40(s，1H)，6.81-6.85(m，1H)，6.36-6.43(m，1H)，6.25(d，1H，J＝7.6Hz)，4.77-4.79(m，1H)，3.87-3.89(m，1H)，1.45-2.05(m，7H)， 0.96-0.97(m，2H)，0.79-0.85(m，1H)和0.68-0.70(m，2H)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺269。

实施例B142：5-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)二环[2.2.1] 庚-2-醇

步骤1：乙酸5-(乙酰氧基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲基)二环[2.2.1] 庚-2-基酯

在室温，向乙酸二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲基酯(化合物1按照与实施例B122中所述相同的操作合成，140mg，0.43mmol)在AcOH(10mL)中的溶液中慢慢加入BF₃·Et₂O(5滴)。然后将混合物在80℃在N₂下搅拌2h。用Na₂CO₃溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(30ml*3)萃取，以Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗产物，通过制备型-HPLC进一步将其纯化，得到产物乙酸5-(乙酰氧基(7-环丙基咪唑并[1，5-a] 吡啶-8-基)甲基)二环[2.2.1]庚-2-基酯(20mg)。MS(ESI)m/e[M+1]⁺382.7。

步骤2：5-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)二环[2.2.1]庚-2- 醇

在室温，在N₂下，向乙酸5-(乙酰氧基(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)甲基)二环[2.2.1]庚-2-基酯(20mg，0.052mmol)在MeOH(10mL)和H₂O(2ml)中的溶液中加入 LiOH(6.24mg，0.26mmol)并搅拌0.5h。真空除去溶剂，向混合物中加入H₂O(20mL)，并用EtOAc(25mlx3)萃取，以Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗产物，通过制备型- HPLC进一步将其纯化，得到产物5-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)二环 [2.2.1]庚-2-醇(5mg)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.11(s，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)， 7.26-7.23(m，1H)，6.23-6.18(m，1H)，3.63-3.52(m，2H)，2.50-2.47(m，1H)，2.11-2.01(m，3H)， 1.64-1.21(m，4H)，0.95-0.92(m，3H)，0.64-0.60(m，1H)和0.45-0.35(m，1H)。MS(ESI)m/e [M+1]⁺299。

实施例B143：5-((7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(羟基)甲基)二环[2.2.1] 庚-2-醇

步骤1：4-甲基-N′-(4-苯基亚环己基)苯磺酰肼的合成

向4-苯基环己-1-酮(5.00g，28.74mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰肼 (5.34g，28.74mmol)。然后将混合物在70℃搅拌3小时，冷却至室温后，加入水(50mL)并超声处理3分钟，过滤并用甲醇洗涤滤饼，得到白色固体(4.81g，产率：48.94％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.17(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15-7.29(m，5H)， 3.77(s，1H)，2.92(m，1H)，2.78(m，1H)，2.38(s，3H)，2.25(m，2H)，19.3(m，2H)，1.51(m， 2H)。

步骤2：(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲酮的合成

向4-甲基-N′-(4-苯基亚环己基)苯磺酰肼(3.40g，10mmol)和7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醛(1.90g，10mmol)在1，4-二噁烷(200mL)中的溶液中加入碳酸铯(4.90g，15mmol)。然后将混合物在110℃搅拌8小时，冷却至室温后，浓缩至干。通过硅胶(150g)柱色谱(PE/EA＝1∶2作为洗脱剂)纯化粗产物，得到1.01g，29.07％产率。¹H NMR(DMSO-d6) δ8.29(m，2H)，7.20(m，6H)，6.24(m，1H)，3.18(m，1H)，2.64(m，1H)，2.36(m，1H)，2.01 (m，1H)，1.79(m，4H)，1.53(m，2H)，0.91(m，2H)，0.78(m，2H)。

步骤3：(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲醇的合成

向(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(4-苯基环己基)甲酮(1.01g，2.9mmol)在乙醇 (100mL)中的溶液中加入硼氢化钠(220mg，5.8mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜，用水(5mL)淬灭，并将混合物浓缩至干。通过硅胶(150g)柱色谱(DCM/MeOH＝40∶1作为洗脱剂)纯化粗产物，得到0.88g，87.70％产率。¹H NMR(DMSO-d6)δ8.14(m，2H)，7.20(m， 6H)，6.15(m，1H)，5.32(m，1H)，4.96(m，1H)，6.15(m，1H)，1.15-2.67(m，11H)，0.92(m，2 H)，0.70(m，2H)。

实施例B143a和B143b：(S)-(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(反式或顺式-4- 苯基环己基)甲醇和(S)-(7-环丙基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)(顺式或反式-4-苯基环己基)甲醇

使用在Chiralpak OD-H上用CO₂/EtOH(0.1％DEA)＝70/30(V/V)作为洗脱剂的制备型 HPLC分离B143(4种非对映异构体混合物)。使用在Chiralpak OD-H上用CO₂/IPA(0.1％ DEA)＝60/40(V/V)作为洗脱剂、流速为1.0mL/min的HPLC确定对映异构体过量。第一对映异构体(第一峰)在保留时间为7.077min时洗脱(B143a)，¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.20(s，1H)， 8.12(d，1H，J＝7.2Hz)，7.43(s，1H)，7.11-7.26(m，5H)，6.15(d，1H，J＝7.2Hz)，5.30(m，1H)， 4.96(d，1H，J＝8.4Hz)，1.15-2.45(m，11H)，0.92(m，2H)，0.70(m，2H)；两种异构体的可能混合物(第二峰)在保留时间为9.332min时共洗脱，但当真空浓缩溶液时该混合物分解；第三对映异构体(第三峰)在保留时间为12.13min时洗脱(B143b)，¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.20 (m，1H)，8.12(m，1H)，7.55(s，1H)，7.16-7.29(m，5H)，6.15(m，1H)，4.60(m，1H)，4.24(d，2 H，J＝5.6Hz)，1.65-2.81(m，11H)，0.94(m，2H)，0.77(m，2H)。基于这样的假设：更有效的异构体B143a的结合模型与A101a对IDO1酶的结合模型相同，B143a和B143b的绝对构型暂且分别归属为(S)和(S)。

实施例C：生物学测定

IDO1酶测定

过表达重组IDO1并从大肠杆菌细胞用N-末端His标签纯化。使用与文献(J.Biol.Chem.(1980)，255，1339-1345)中所述类似的方法进行IDO1酶测定。反应混合物在含有50mM磷酸钾pH 7.5和0.1％BSA的缓冲液中含有50nM IDO1、1.3mM D-色氨酸、5mM L-抗坏血酸、6.25μM亚甲基蓝、0.4mg/mL过氧化氢(catalase)和化合物(或DMSO)。在24℃温育1.5小时后，通过FULOstar OMEGA酶标仪(BMG LABTECH)在321nm持续读取反应混合物的吸收度1小时以监测N’-甲酰基犬尿氨酸的形成。通过测量作为时间的函数的线性吸收增加的斜率确定酶活性。在增加浓度的化合物存在下，基于剩余的酶活性计算IC₅₀。

TDO酶测定

过表达重组TDO并从大肠杆菌细胞用C-末端His标签纯化。使用与IDO1酶测定相同的方法进行TDO酶测定，除了在TDO测定中使用100nM TDO和0.5mM L-色氨酸(Km浓度)。

基于Hela细胞的IDO1 Kyn(犬尿氨酸)产生测定：

使用比色反应确定IDO1抑制剂的抑制活性，所述比色反应测量经IFN-γ诱导IDO1后通过HeLa细胞中的细胞IDO1由L-Trp(L-色氨酸)氧化产生的Kyn。

Hela细胞从American Type Tissue Culture Collection获得，并在补充有0.4mML-Trp 的含10％FBS的无酚红DMEM培养基中回收。细胞以每孔8000个细胞接种在96孔板(100μl/ 孔)。将人重组IFN-γ(8901SC，CST)加至细胞中(终浓度100ng/mL)以刺激内源性IDO1。在二甲基亚砜(DMSO)中稀释的不同浓度的化合物与IFN-γ同时加入。细胞在补充有5％CO₂的加湿温育器中保持在37℃。温育48小时后，从每孔取出100μl上清液至新板。加入8μl 6N三氯乙酸使培养基中的蛋白质析出。将板在60℃温育45min，然后以2500rpm离心10min以除去沉淀物(sediment)。小心地取出80μl上清液至新的清洁板并加入溶解在冰醋酸中的等体积2％4-(二甲基氨基)苯甲醛(D2004，sigma)。使用FULOstar OMEGA酶标仪(BMGLABTECH)测量源自Kyn的480nm的吸收度。使用Graphpad Prism软件，使剂量-响应数据拟合至四参数逻辑模型得出每个化合物的IC₅₀。

蛋白质纯化和共结晶(A101a)

遵循与文献(Biochimica et Biophysica Acta 1814(2011)1947-1954)中所述类似的实验方案表达并纯化IDO1蛋白。在含有10mM MES pH6.5、25mM NaCl和0.5mM TCEP的缓冲液中，将IDO1蛋白浓缩至40mg/ml。蛋白质溶液与A101a以摩尔比1∶5在20℃温育1h，然后与含有0.1M HEPES pH6.5和10％PEG6000的储备溶液混合。通过在20℃坐滴蒸汽扩散法获得IDO1与A101a的共晶。

X-射线数据收集和结构确定(A101a)

尼龙环用于收获IDO1晶体，然后将晶体浸入补充有30％木糖醇的母液中1min。在上海光源(Shanghai Synchrotron Radiation Facility)的ADSC Q315 CCD检测器上收集同步数据。用程序HKL2000处理衍射图像。通过使用程序PHASER的分子置换解析IDO1的初步结构。将IDO1晶体结构(PDB编码2D0T)用作搜索模型。REFMAC5用于进行刚体(rigid body)，TLS，针对X-射线数据的限制性精修，随后在COOT程序中手动调整并在 REFMAC5程序进一步精修。

数据收集和精修统计资料(A101a)。

^aR_merage＝∑∑_i|I(h)_i-<I(h)>|/∑∑_i|I(h)_i|，其中<I(h)>为平均当量强度

^bR＝∑|Fo-Fc|/∑|Fo|，其中Fo和Fc分别为结果因子振幅的实测值和计算值。

^cR_free∑|Fo-Fc|/∑|Fo|，使用随机选自实测反射的总数据5％的测试数据集计算。

蛋白纯化和共结晶(B122a)

遵循与文献(Biochimica et Biophysica Acta 1814(2011)1947-1954)中所述类似的实验方案表达并纯化IDO1蛋白。在含有10mM MES pH6.5、25mM NaCl和0.5mM TCEP的缓冲液中，将IDO1蛋白浓缩至40mg/ml。蛋白质溶液与B122a以摩尔比1∶4在20℃温育1h，然后与含有0.1M HEPES pH7.5和10％PEG8000的储备溶液混合。通过在20℃坐滴蒸汽扩散法获得IDO1与B122a的共晶。

X-射线数据收集和结构确定(B122a)

尼龙环用于收获IDO1晶体，然后将晶体浸入补充有20％乙二醇的母液中1min。在上海光源(Shanghai Synchrotron Radiation Facility)的ADSC Q315 CCD检测器上收集同步数据。用程序HKL2000处理衍射图像。通过使用程序PHASER的分子置换解析IDO1的初步结构。将IDO1晶体结构(PDB编码2D0T)用作搜索模型。REFMAC5用于进行刚体(rigid body)，TLS，针对X-射线数据的限制性精修，随后在COOT程序中手动调整并在 REFMAC5程序进一步精修。

数据收集和精修统计资料(B122a)。

^cR_free＝∑|Fo-Fc|/∑|Fo|，使用随机选自实测反射的总数据5％的测试数据集计算。

表1：5-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的酶活性数据IC₅₀s(IDO1和TDO)和细胞活性数据EC₅₀(基于Hela细胞的IDO1)

表1a：在邻位和/或间位没有被进一步取代或不具有经羟基取代的手性α-碳原子的5-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的活性数据

表1b：在邻位和/或间位被进一步取代的5-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的活性数据

表2：8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的酶活性数据IC₅₀(IDO1和TDO)和细胞活性数据 EC₅₀(基于Hela细胞的IDO1)

表2a：在邻位没有被进一步取代或不具有经羟基取代的手性α-碳原子的8-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的活性数据

表2b：在邻位被进一步取代的5-取代的咪唑并[1，5-a]吡啶的活性数据

实施例A101至A165和实施例B101至B143展现出同时抑制IDO1和TDO两者的活性，其中IC₅₀值范围为0.1nM至10μM，以及抑制基于Hela细胞的IDO1的活性，其中EC₅₀值范围小于10000nM。

应当理解的是，如果在本文中引用任何现有技术出版物，所述引用不构成对所述出版物在任何国家中形成本领域公知常识的一部分的承认。

在后面的权利要求中且在本发明的前述说明书中，除了上下文需要，否则由于语言表达或必要暗示，词语“包括”或变体诸如“包含”或“含有”以范围广泛的意义使用，即，具体说明存在所陈述的特征，但不排除在本发明的各种实施方案存在或添加进一步的特征。

通过确认引文以引用的方式将本文中提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请整体并入本文。

尽管为了清楚理解的目的已通过例证和实例的方式相当详细地描述了前述发明，但对本领域技术人员显而易见的是，某些小的变化和修改将被实施。因此，说明书和实施例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims

1.化合物或其立体异构体或其药用盐，所述化合物选自式(IA)和/或(IB)的5或8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶：

其中：

n＝0、1或2；

R^a和R^b各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、杂环基、苯基和杂芳基；

R¹选自氢；

R²和R³各自独立地选自氢、卤素、OR⁷、NR⁷R⁸、COR⁷、SO₂R⁷、C(＝O)OR⁷、C(＝O)NR⁷R⁸、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、杂环基、苯基和杂芳基，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、杂环基、苯基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁴选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、苯基、-OR⁷、杂芳基，其中所述的C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基和杂芳基独立地任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁵选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、苯基和-OR⁷，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、苯基各自独立地任选取代有至少一个取代基R⁹，

R⁶选自氢或卤素；

条件是R⁴和R⁵中至少一个不为氢；

R^C选自C_3-10环烷基，任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁷和R⁸各自独立地选自氢、C_1-8烷基，所述C_1-8烷基任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁹选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_2-8烯基、C_3-6环烷基、苯基、杂芳基、杂环基、C_2-8炔基、氧代、-C_1-4烷基-NR'R”、-CN、-OR'、-NR'R”、-COR'、-CO₂R'、-CONR'R”、-C(＝NR')NR”R”'、硝基、-NR'COR”、-NR'CONR'R”、-NR'CO₂R”、-SO₂R'、-SO₂苯基、-NR'SO₂NR”R”'、NR'SO₂R”和-NR'SO₂苯基，其中所述C_1-4烷基、C_3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立地被选自以下的一个、两个或三个取代基任选取代：卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基，其中R'、R”和R”'各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、杂环基、苯基和杂芳基，所述C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、杂环基、苯基和杂芳基各自被一个或多个卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代，或者(R'和R”)和/或(R”和R”')与它们所连接的原子一起形成选自以下的环：被卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代的杂环基环和被卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代的杂芳基环；

所述的杂芳基为包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-7元芳族单环杂芳基；所述的杂环基为4-12元单环、二环和三环饱和及部分不饱和环的环，所述环除了至少一个选自氧、硫和氮的杂原子之外还包含至少一个碳原子。

2.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药用盐，所述化合物为式(IA)的5-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶：

其中：

n＝0、1或2；

R¹选自氢；

R²和R³各自独立地选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、杂环基、苯基和杂芳基，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、杂环基、苯基和杂芳基各自独立地任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁴选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、苯基、-OR⁷、杂芳基，其中所述的C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、和杂芳基独立地任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁵选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、苯基、和-OR⁷，其中所述C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、苯基各自独立地任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁶选自氢或卤素；

条件是R⁴和R⁵中至少一个不为氢；

R^C为C_3-10环烷基，其任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁷选自氢、C_1-8烷基，所述C_1-8烷基任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁹选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_2-8烯基、C_3-6环烷基、苯基、杂芳基、杂环基、C_2-8炔基、氧代、-C_1-4烷基-NR'R”、-CN、-OR'、-NR'R”、-COR'、-CO₂R'、-CONR'R”、硝基、-NR'COR”、-NR'CONR'R”、-NR'CO₂R”、-SO₂R'、-SO₂苯基、NR'SO₂R”和-NR'SO₂苯基，其中所述C_1-4烷基、C_3-6环烷基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立地被选自以下的一个、两个或三个取代基任选取代：卤素、羟基、C_1-4烷基和C_1-4卤代烷基，其中R'和R”各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、杂环基、苯基和杂芳基，所述C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基、杂环基、苯基和杂芳基各自被一个或多个卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代。

3.权利要求1的化合物或其立体异构体或其药用盐，所述化合物为式(IB)的8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶：

其中：

n＝0、1或2；

R¹选自氢；

R⁴选自氢、卤素、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、苯基、-OR⁷、杂芳基，其中所述的C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、杂芳基独立地任选取代有至少一个取代基R⁹；

R⁶选自氢或卤素；

条件是R⁴不为氢；

R^C为C_3-10环烷基，其任选取代有至少一个取代基R⁹；

4.权利要求2或3的化合物，其中R^a和R^b为氢。

5.权利要求2或3的化合物，其中R²和R³各自独立地选自氢、卤素和C_1-6烷基。

6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中，在R⁴不为氢的情况下，R⁴选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、杂芳基、苯基和-OC_1-6烷基，其中所述杂芳基独立地任选取代有至少一个R⁹，R⁹独立地选自卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基。

7.权利要求6的化合物，其中R⁴选自F、Cl、Br、I、甲基、异丙基、丙烯基、乙炔基、环丙基、CF₃、苯基、二甲基异噁唑基和甲氧基。

8.权利要求1-3中任一项的化合物，其中，在R⁵不为氢的情况下，R⁵选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基、苯基和-OC_1-6烷基，其中所述苯基独立地任选取代有至少一个R⁹，其独立地选自卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基。

9.权利要求8的化合物，其中R⁵选自卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6卤代烷基和-OC_1-6烷基。

10.权利要求6的化合物，其中R⁶选自卤素。

11.权利要求8的化合物，其中R⁶选自卤素。

12.权利要求2或3的化合物，其中R^C为C_3-8环烷基，其任选取代有至少一个取代基R⁹。

13.权利要求2或3的化合物，其中R^C为C_3-8环烷基，其任选取代有苯基。

14.权利要求2或3的化合物，其中R^C为C_3-8环烷基，其任选取代有卤素、C_1-4烷基和-NR'COR”，其中所述C_1-4烷基任选取代有一个、两或三个卤素或羟基；其中R'和R”各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、杂环基、苯基和杂芳基，所述C_1-4烷基、C_3-6环烷基、杂环基、苯基和杂芳基各自被一个或多个卤素、C_1-4卤代烷基和C_1-4烷基任选取代。

15.权利要求2或3的化合物，其中R^C为未经取代的环己基。

16.权利要求2或3的化合物，其中n为0，且R^C为未经取代的环己基或未经取代的环戊基。

17.权利要求2或3的化合物，其中n为1，且R^C为未经取代的环己基或未经取代的环戊基。

18.权利要求2或3的化合物，其中n为2，且R^C为未经取代的环己基或未经取代的环戊基。

19.权利要求2或3的化合物，其中n为0，且R^C为未经取代的二环[2.2.1]庚-2-基。

20.权利要求2或3的化合物，其中n为0，且R^C为4-苯基取代的环己基。

21.权利要求2或3的化合物，其中连接至咪唑并[1,5-a]吡啶结构的手性α-碳原子呈S-构型。

22.化合物或其立体异构体或其药用盐，所述化合物选自：