CN111601808B

CN111601808B - 杂环化合物及其组合物和使用方法

Info

Publication number: CN111601808B
Application number: CN201880068061.8A
Authority: CN
Inventors: 张劲涛; 徐汶; 简善忠; 李傲; 利群
Original assignee: Js Inno Pharm (shanghai) Ltd
Current assignee: Js Inno Pharm (shanghai) Ltd
Priority date: 2017-10-19
Filing date: 2018-10-19
Publication date: 2023-09-08
Anticipated expiration: 2038-10-19
Also published as: CN111601808A

Abstract

本发明提供一种式I的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素和/或其药学上可接受的盐；以及这些化合物的治疗用途，其是色氨酸2,3‑双加氧酶2(TDO2)和/或吲哚胺2,3‑双加氧酶1(IDO1)的抑制剂，可能用于治疗可治疗的疾病，例如癌症。

Description

杂环化合物及其组合物和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年10月19日提交的中国申请号201710978720.9的优先权的权益。

背景技术

色氨酸分解代谢在维持许多类型癌症中的免疫抑制微环境中起着核心作用。在犬尿算代谢途径中色氨酸浓度的消耗和代谢物的形成被认为是抑制T细胞增殖的原因。另外，犬尿酸代谢途径产生烟酰胺二核苷酸(NAD⁺)，并且调节其它生物学效应，特别是在免疫、生殖和中枢神经系统中。色氨酸2,3-双加氧酶(TDO2)和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1和IDO2)是相关的免疫调节酶，其在犬尿氨酸代谢途径的第一步反应中氧化色氨酸导致最终形成犬尿氨酸。色氨酸是通过饮食获得的必需氨基酸，其是蛋白质和神经递质如血清素，褪黑素和维生素B3(烟酸)的生物合成所需的氨基酸。尽管这些酶催化相同的反应，但TDO2和IDO在不同组织中的差异表达和划分被认为可以调解其不同的生物学作用。IDO1是一个单体酶，广泛分布于肝外组织中，特别是在肺、小肠和胎盘中。与IDO1相比，IDO2对L-色氨酸具有较低的亲和力，它主要表达于脑、胎盘，也存在于许多其他组织如肝脏、小肠、脾脏、胎盘、胸腺肺、脑、肾和结肠。TDO2是一个四聚体酶，其主要在肝脏和胎盘中表达。

肿瘤和肿瘤引流淋巴结中高浓度的IDO1，其通过诱导T细胞凋亡并增加调节性T细胞，在肿瘤中产生一种微环境使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞不再能够攻击患者的癌细胞。因此IDO1的表达与各种恶性肿瘤的预后差相关联。在动物模型中，IDO1抑制剂可以抑制肿瘤形成，目前有几种IDO1抑制剂正处于不同阶段的临床研究(A.B.Dounay,etal.J.Med.Chem.2015,58,8762-8782)。

最近的研究表明TDO2同样能够抑制抗肿瘤免疫反应。TDO2在很大比例的人类肿瘤中高表达。在一项对104个癌细胞的调查研究中显示其中16％IDO1阳性，19％TDO2阳性性，15％同时表达TDO和IDO1(L.Pilotte,et al.Proc Natl Acad Sci USA.2012,109,2497-2502)。在临床前模型中，肿瘤的TDO2表达阻止了免疫小鼠的排斥反应，而TDO2抑制剂系统治疗恢复了小鼠排斥TDO2表达肿瘤生长的能力。TDO2催化产生的犬尿酸被发现可以通过活化芳基烃受体(AHR)来抑制抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤细胞的存活和动力(C.A.Opitz,etal.Nature 2011,478,197-203)。新发现的证据表明AHR起到肿瘤促进作用。TDO2-AHR途径在人脑肿瘤中是活跃的，且与恶性进展和生存率相关联。这些观察结果表明，TDO2是一个有希望的癌症免疫治疗靶标。抑制TDO2可以在肿瘤部位上逆转免疫抑制，从而产生有效的抗癌免疫反应。

犬尿酸代谢途径也涉及各种其它疾病和病症，包括自身免疫疾病或病症(如类风湿性关节炎)、免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥反应、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、慢性感染、痴呆综合征、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、精神分裂症、精神障碍和抑郁障碍(J.Neurosci.2007,27,12884–12892；Br.J.Pharmacol.2013,169,1211-27；J.Psychopharmacology 2013,27,878-893)。

因此，IDO1和/或TDO2已被证明在免疫抑制，肿瘤抵抗和其疾病例如慢性感染、HIV-感染、AIDS、自身免疫疾病或病症中发挥重要作用，并且在子宫内具有免疫耐受性和预防胎儿排斥反应。IDO1和TDO2抑制剂阻止色氨酸降解因此是有益的。IDO1和TDO2的特异性或双重抑制剂可用于激活T细胞，并因此当T细胞被妊娠，恶性肿瘤或病毒如HIV抑制时增强T细胞活化。抑制TDO2和/或IDO1对于治疗患有神经或神经精神疾病或病症的患者也是重要的。

发明内容

本发明公开了可用作TDO2抑制剂的新型杂环化合物系列。它们也可以是IDO1的抑制剂或TDO2和IDO1二重抑制剂。本发明进一步公开了制备新化合物的方法，包含这些新化合物中的至少一种的药物组合物，以及使用至少一种这些化合物来治疗由于色氨酸失调介导的疾病和病症，如癌症、免疫缺陷综合征(AIDS)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。

本发明公开的是式I的化合物：

和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³，R⁴、R⁵、B¹、B²、L¹、L²、L³、L⁴、X、Y、Z、V和W定义如下：

R¹、R²和R³独立地选自H、D、CN、卤素、NH₂、和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、饱和的或不饱和的含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷氨基和C3-C8环烷氨基，并且其中的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶,R⁶独立地选自H、D、卤素、-OH、桥氧基、CN、N₃、乙炔基、和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、-CO₂R^A、-C(O)N(R^B R^C)、-C(＝NR^D)N(R^B R^C)、-C(O)R^A、-SO_0-2R^E、-SO(＝NR^D)R^E、-SO_1-2N(R^B R^C)、-N(R^B R^C)、-N(R^A)C(O)R^E、-N(R^A)C(＝NR^D)R^E、-N(R^A)SO_1-2R^E、-N(R^A)C(O)N(R^BR^C)、-N(R^A)C(＝NR^D)N(R^BR^C)、-N(R^A)SO_1-2N(R^BR^C)和-N(R^A)CO₂R^E,并且其中R⁶的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自H、卤素、-OH、桥氧基、NH₂、CN、N₃、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C5烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基；其中R^A、R^B、R^C和R^E独立地选自H和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基；R^D独立地选自H、CN、OH和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基,其中R^A、R^B、R^C、R^D和R^E的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；

R⁴和R⁵独立地选自H、D、卤素、-OH、CN、N₃和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、-CO₂R^A、-C(O)N(R^B R^C)、-C(＝NR^D)N(R^B R^C)、-C(O)R^A、-SO_0-2R^E、-SO(＝NR^D)R^E、-SO_1-2N(R^BR^C)、-N(R^B R^C)、-N(R^A)C(O)R^E、-N(R^A)C(＝NR^D)R^E、-N(R^A)SO_1-2R^E、-N(R^A)C(O)N(R^BR^C)、-N(R^A)C(＝NR^D)N(R^BR^C)、-N(R^A)SO_1-2N(R^BR^C)和-N(R^A)CO₂R^E,其中R^A、R^B、R^C、R^D和R^E如上所定义；

其中R⁴和R⁵的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自H、卤素、-OH、桥氧基、NH₂、CN、N₃、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C5烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基；

或者，R⁴和R⁵可以选择性地环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的环可以可选地用1-2个基团取代，所述1-2个基团独立地选自R⁶；其中R⁶如上所定义；

A环和B环一起形成芳香二环，其中：

i).W是NH，V是N，X和Y是C，Z是CR^F；或者

ii).Z是NH，V是N，X和Y是C，W是CR^F；或者

iii).V和Y是N，X是C，W和Z是CR^F；或者

iv).V和X是N，Y是C，W和Z是CR^F；或者

v).V、X和Z是N，Y是C，W是CR^F；或者

vi).V、Y和W是N，X是C，Z是CR^F；或者

vii).V、Y和Z是N，X是C，W是CR^F；或者

viii).V、X和W是N，Y是C，Z是CR^F；或者

ix).W是NH，V和Z是N，X和Y是C；

其中R^F独立地选自H、D、OH、CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选地被取代的基团选自C1-C4烷基和C1-C4烷氨基，并且其中R^F的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；其中R⁶如上所定义；

B¹是N、或者其中R^7a、R^7b和R^7c独立选自H、D、OH、CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基,并且其中R^7a、R^7b和R^7c的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶，其中R⁶如上所定义；

B²是或者-N(R⁹)-，其中A¹是键或C1-C4亚烷基；其中R⁸选自H、D、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基；R⁹选自H和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、-CO₂R^A、-C(O)N(R^B R^C)、-C(＝NR^D)N(R^B R^C)、-C(O)R^A、-SO_0-2R^E、-SO(＝NR^D)R^E和-SO_1-2N(R^B R^C)，其中R^A、R^B、R^C、R^D和R^E如上所定义；并且其中R⁸和R⁹的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶，其中R⁶如上所定义；

L¹、L²、L³和L⁴独立地选自键、-O-、-NR^B-、-CO-、-SO_1-2-、-C(R¹⁰R¹¹)_n-、-C(R¹⁰R¹¹)_nSO_1-2-、-C(R¹⁰R¹¹)_nCO-和-C(R¹⁰R¹¹)_nNR^B-，其中n是1、2或者3；R¹⁰和R¹¹独立地选自H、D、OH、CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基,并且其中L¹、L²、L³和L⁴的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶,其中R⁶如上所定义；或者

R¹⁰和R¹¹可以选择性地环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的环可以可选地用1-2个基团取代，所述1-2个基团独立地选自R⁶,其中R⁶如上所定义。

本发明还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明公开的式I的化合物和/或其立体异构体、互变异构体、稳定同位素、前体药物或者药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明还进一步公开了用有效量的本发明公开的式I化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的盐抑制TDO2和/或IDO1的活性的一种治疗方法。

本发明还公开了一种治疗通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1的活性可治疗的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的本发明公开的式I的化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的盐。

本发明还公开了一种治疗通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1的活性可治疗的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本发明公开的式I的化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明还公开了一种治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本发明公开的式I的化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，在一些实施方案中，癌症是结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、或淋巴瘤、白血病或黑素瘤。

本发明还公开了一种增强抗癌治疗的有效性的方法，其包括施用抗癌剂和式I化合物或包含式I化合物的药物组合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，癌症是结肠、胰腺、乳腺、前列腺、肺、脑、卵巢、子宫颈、睾丸、肾、头或颈癌、或淋巴瘤、白血病或黑素瘤。

本发明还公开了一种通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1来治疗与癌症相关的免疫抑制的方法，其包括向所述患者施用公认的这种治疗需要的有效量的式I化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其本发明公开的药学上可接受的盐。

本发明还公开了式I化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对抑制TDO2和/或IDO1活性可治疗的疾病(例如癌症或免疫病症)的药物中的用途。在一些实施方案中，癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤或胰腺癌。在一些实施方案中，免疫疾病是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

本发明还公开了一种使用式I化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的盐在治疗患者中的其它疾病中的应用的方法，其包括向所述患者施用有效量的药物组合物包括本发明公开的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，其他疾病是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

本发明还公开了本发明所描述的式I和式I亚式的化合物，以及这些化合物的药学上可接受的盐，和其所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素富集型(包括氘代替)。本发明的化合物还包括式I化合物(或其亚式)及其盐的多晶型物。这些化合物可用于治疗对抑制TDO2和/或IDO1活性(例如本发明所述的那些)有应答的病症，并用于制备用于治疗这些疾病的药物。本发明所述的药物组合物和方法也可以与治疗联合药剂一起使用或配制；例如，式I和式(I)亚式的化合物可以与免疫检查点的抑制剂(如PD-1和PD-L1抑制剂)和本发明进一步描述的其它治疗剂一起使用或配制。

本发明还公开了制备式I化合物以及对于制备本发明的化合物有用的关键中间体化合物的方法。

本文进一步公开了本文公开的任何式I化合物在制备用于治疗受益于抑制IDO1和/或TDO2的医学病症的药物中的用途。

如本发明所使用的，下列词语，短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。下列缩写和术语贯穿本发明具有所指出的含义。

具体实施方式

下列定义适用，除非另有规定或者从上下文是明显的：

不在两个字母或者符号之间的破折号(“-”)用于表明取代基的连接点。例如，-CONR_aR_b通过碳原子连接。

除非另有明确地说明，术语“一种”的使用是指一种或更多种。

本发明中术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。卤素取代的基团和部分，如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单-、多-或全卤代的。除非另有规定，氯和氟是烷基或环烷基基团上卤素取代基的范例；除非另有规定，氟、氯和溴通常是芳基或杂芳基基团上的范例取代基。

除非另有规定，本发明所使用的术语“杂原子”是指氮(N)或氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧。

本发明所使用的术语“可选的”或“可选地”意为随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包含其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。例如，“可选地用X取代的烷基”包括“不具有X取代的烷基”和“用X取代的烷基”两者。本领域技术人员将理解，对于任何含有一个或更多个取代基的基团，这样的基团不旨在引入空间不实际的，合成不可行的和/或在水中固有不稳定的在室温下足够长时间作为药物制剂施用的任何取代或取代模式。当多个取代基存在时，除非另有说明，取代基被独立地选择，所以当2个或3个取代基存在时，例如，那些取代基可以相同或不同。

在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的一个氢被替换为来自取代基的指定的基团中的一个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的两个氢独立地被替换为来自取代基的指定的基团中的两个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的三个氢独立地被替换为来自取代基的指定的基团的三个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的四个氢独立地被替换为来自取代基的指定的基团的四个选择。

本发明中术语“烷基”是指选自具有多达18个碳原子(如从1个至12个碳原子，进一步地如从1个至8个碳原子，甚至更进一步地如从1个至6个碳原子)的直链和支链饱和烃基的烃基。烷基的代表性实施例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2、2-二甲基戊基、2、3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。

除非特别指出，否则烷基可以任选地被一个或多个取代基取代取代的烷基的氢原子，例如一个、两个、或三个取代基、或1-4个取代基，最多达到未被取代烷基的氢原子数目。如果没有另外规定，烷基基团的合适取代基可以选自卤素、D、CN、桥氧基、羟基、被取代的或未被取代的C1-C4烷氧基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、被取代的或未被取代的含有1个或2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的3-7元杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的含有1个至3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)₂、-S(＝O)_0-2(C1-C4烷基)、-S(＝NR)(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝NOH)(C1-C4烷基)、-CO₂H、-CO₂(C1-C4烷基)、-S(＝O)_1-2NH₂、-S(＝O)_1-2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)_1-2N(C1-C4烷基)₂、-CONH₂、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)₂、-C(＝NOH)NH(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHC(＝NOH)(C1-C4烷基)、-NH(C＝O)NH₂、-NHC(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-C4烷基)、NHC(＝NOH)NH(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)_1-2(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)_1-2NH₂和-NHS(＝O)_1-2NH(C1-C4烷基)；其中用于被取代的C1-C4烷氧基、被取代的C3-C6环烷基、被取代的3-7元杂环烷基和被取代的芳基、被取代的杂芳基的取代基是多达三个独立地选自卤素、D、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、桥氧基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)₂的基团。除非另有规定、烷基基团的范例取代基包含卤素、CN、桥氧基、羟基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)₂、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO₂H、-CO₂(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)和-NHC(＝O)O(C1-C4烷基)。

本发明中术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的包括从1个至18个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。典型的烷氧基基团包括通过氧桥连接的从1个至6个碳原子，更通常地1个至4个碳原子。

除非特别指出，否则烷氧基可任选被一个或多个取代基取代烷氧基的未取代烷基部分的氢原子数目，例如一个，两个或三个取代基或1-4个取代基，最多达到未取代烷氧基上氢原子数。除非另有说明，否则合适的取代基选自例如上面所列的烷基取代基，只是羟基和氨基通常不存在于直接与取代的烷基-O基团的氧相连的碳上。

本发明中术语“烯基”是指选自直链和支链烃基的烃基，所述烃基包括至少一个C＝C双键和从2个至18个(如2个至6个)碳原子。烯基基团的实施例可以选自乙烯基(-CH═CH₂)、丙-1-烯基(-CH═CHCH₃)、丙-2-烯基(-CH₂CH═CH₂)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。连接点可以在不饱和碳或饱和碳上。

除非特别指出，否则被取代的烯基是含有一个或更多个代替未被取代的烯基的氢原子的取代基的烯基基团，如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，最多达到未取代烯基基团上存在的氢的数目。除非另有规定，合适的和范例取代基选自上文列出的烷基基团的取代基。

本发明中术语“炔基”是指选自直链和支链烃基的烃基，所述烃基包括至少一个C≡C三键和从2个至18个(如2个至6个)碳原子。炔基基团的实施例包含乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CCH₃)、2-丙炔基(炔丙基、-CH₂C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基团。连接点可以在不饱和碳或饱和碳上。

除非特别指出，否则被取代的炔基是含有一个或更多个代替未被取代的炔基的氢原子的取代基的炔基基团，如一个、两个或三个取代基、或1-4个取代基，最多达到未被取代的炔基基团上存在的氢的数目。除非另有规定，合适的和范例取代基选自上文列出的烷基基团的取代基。

术语“亚烷基”是指具有1个至10个碳原子和两个价键的二价烷基基团，所述两个价键用以连接至分子其它部分。连接至亚烷基的两个分子部分可以在相同碳原子上或者在不同碳原子上；因此，例如，丙烯是可以是1,1-二取代的、1,2-二取代的或1,3-二取代的3-碳亚烷基。除非另有规定，亚烷基是指具有1个至6个碳原子或者1个至4个碳原子的部分。亚烷基的代表性实施例包含但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、仲亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、正亚己基、3-甲基亚己基、2、2-二甲基亚戊基、2、3-二甲基亚戊基、正亚庚基、正亚辛基、正亚壬基、正亚癸基等。被取代的亚烷基是含有一个或更多个(如一个、两个或三个)取代基的亚烷基基团；除非另有规定，合适的和范例取代基选自被描述为烷基基团的适合的和范例取代基。

除非特别指出，否则亚烷基可以任选地被一个或多个取代基取代未取代的亚烷基的氢原子，例如一个，两个或三个取代基或1-4个取代基，最多达到未取代的亚烷基的氢原子的数目。除非另有说明，否则合适的取代基选自例如上面列出的烷基取代基。

类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的亚烷基基团；其长度典型地是2-6个，并且通常是2-4个碳原子，并且通常可以如对亚烷基基团所解释的那样被取代。

术语“卤代烷基”是指被一个或更多个本发明所定义的卤素基团取代本发明定义的烷基。除非另有规定，卤代烷基的烷基部分具有1-4个碳原子。卤代烷基可以是单卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基或包含全卤代烷基的多卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基基团内具有一个碘，溴，氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。典型地、多卤代烷基含有多达6个、或4个、或3个、或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实施例包含氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基，例如、三氟甲基。除非另有规定，范例卤代烷基包含单氟-、二氟-和三氟-取代的甲基和乙基基团，例如CF₃、CF₂H、CFH₂和CH₂CF₃。

除非特别指出，否则卤代烷基可任选地被一个或多个取代基取代未取代的卤代烷基的氢原子数目，例如一个，两个或三个取代基或1-4个取代基，最多达到未取代卤代烷基的氢原子的数目。除非另有说明，否则合适的取代基选自例如上面列出的烷基取代基。

如本发明所使用的，术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，其中卤代烷基如上文所定义。卤代烷氧基的代表性实施例包含但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氯代乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等。典型地，卤代烷氧基基团具有1-4个碳原子和多达三个卤素，例如，单氟、二氟和三氟取代的甲氧基基团和乙氧基基团。

除非特别指出，否则卤代烷氧基可以任选地被一个或多个取代基代替卤代烷氧基的未取代的烷基部分的氢原子，例如一个，两个或三个取代基或1-4个取代基，最多达到未取代卤代烷氧基上的氢原子数目。除非另有说明，否则合适的取代基选自例如上面所列的烷基取代基，只是羟基和氨基通常不存在于直接与取代的卤代烷基-O基团的氧相连的碳上。

本发明中术语“环烷基”是指选自含有3个至20个碳原子的饱和和部分不饱和的环烃基的烃基，所述环烃基包括单环和多环(例如，双环和三环，金刚烷基和螺环烷基)基团。单环烷基基团是含有3个至20个碳原子，范例为具有3个至8个碳原子的环烃基，单环环烷基的实施例包含但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环癸基，环十二烷基和环己烯基；双环烷基基团包含桥连的双环烷基，稠合的双环烷基和螺环烷基。桥连的双环烷基含有单环环烷基环，其中单环的两个不相邻的碳原子通过一个至三个附加的碳原子的亚烷基桥(即-(CH2)n-形式的桥连基团，其中n是1、2、3)连接。桥连的双环烷基的代表性实施例包含但不限于双环[2.2.1]庚烯、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷等。稠合的双环烷基含有稠合至苯基、单环环烷基或单环杂芳基的单环环烷基环。代表性的稠合的双环烷基包含但不限于双环[4.2.0]辛-1、3、5-三烯、2、3-二氢-1H-茚、6、7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶、5、6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩和萘烷等。螺环烷基含有两个共享形成双环环系的碳原子的单环环系。代表性的螺环烷基包含但不限于等。双环环烷基基团范例为具有7个至12个碳原子，单环烷基或双环烷基通过包含在环烷基环内的任何碳原子被连接到母体分子部分。三环烷基基团包含如本发明使用的桥连的三环烷基，三环烷基是指(1)桥连的双环烷基环，其中桥连的双环烷基环的两个不相邻的碳原子通过一个至三个附加的碳原子的亚烷基桥(即-(CH₂)n-形式的桥连基团，其中n是1、2、3)连接，或(2)稠合的双环烷基环，其中每个环上的两个未共享的环原子通过一个至三个附加的碳原子的亚烷基桥(即-(CH₂)n-形式的桥连基团，其中n是1、2、3)连接，其中所描述的“稠合的双环烷基环”是指与单-环烷基环稠合至单-环烷基环。桥连的三环烷基基团的实施例包含但不限于金刚烷基如本发明所使用的桥连的三环烷基通过任何环原子附加到母体分子部分。所描述的环原子特别地是指环骨架上的碳原子。环烷基可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不完全共轭，并且不是芳族的，由于芳族在本发明被定义。环烷基可以用至少一个选自，例如O、S和N的杂原子取代。

除非特别指出，否则环烷基可任选地被一个或多个取代基取代未取代的环烷基的氢原子，例如一个，两个或三个取代基或1-4个取代基，最多达到未取代环烷基的氢原子数目。在一些实施方案中，取代的环烷基包含1-4个，例如1-2个取代基。除非另有说明，否则合适的取代基选自例如上面列出的烷基取代基。

本发明中术语“杂环烷基”，“杂环基”或者“杂环”是指具有被独立地选自O，N和S的杂原子替换的至少一个环碳原子的如上文定义的“环烷基”。杂环范例为含有1、2、3或4个杂原子，并且N、C和S可以在环状环系中独立地被氧化。N还可以被取代以形成叔胺或铵盐。杂环基的连接点可以在杂原子或碳上。本发明中“杂环基”也指5元至7元饱和的或部分不饱和的碳环，所述碳环包括至少一个选自例如与5元，6元和/或7元环烷基，杂环或碳环芳环稠合的N、O和S(杂环)的杂原子，条件是当杂环与碳环芳环稠合时，连接点在杂环上，并且当杂环与环烷基稠合时，连接点可以在环烷基或杂环上。本发明中的“杂环基”也指包括至少一个选自例如N、O和S的杂原子的脂族螺环。环可以是饱和的或者具有至少一个双键(即部分不饱和的)。杂环可以用例如桥氧基取代。连接点可以是碳或杂原子。杂环基不是本发明中定义的杂芳基。

杂环的实施例包含但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吗啉基、环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻恶烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧硫杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氧杂硫杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二硫杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷、二噻烷基、氮杂硫杂环己烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫杂氮杂基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氢吲哚基、二恶烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、氧代嘧啶基、1、1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]己烷基。取代的杂环还包含被一个或更多个氧代部分取代的环系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基、1,1-二氧代-1-硫代吗啉基、

除非特别指出，否则杂环基可任选地被一个或多个取代基取代未取代的杂环基的氢原子，例如一个，两个或三个取代基或1-4个取代基，最多达到未取代杂环基的氢原子数目。在一些实施方案中，取代的杂环烷基包含1-4个，例如1-2个取代基。除非另有说明，否则合适的取代基选自例如上面列出的烷基取代基。

术语“芳基”是指在环部分中具有5-15个碳原子的芳族烃基。典型地芳基是指选自5元和6元碳环芳环的基团，例如，苯基；选自例如萘，二氢化茚和1,2,3,4-四氢喹啉的双环环系，如7元至12元双环环系，其中至少一个环是碳环和芳族的；以及三环环系，如10元至15元三环环系，其中至少一个环是碳环或芳族的，例如，芴。

在一些实施方案中，芳基基团选自稠合至可选地包括至少一个选自例如N，O和S的杂原子的5元至7元环烷基或杂环(如下文“杂环基”或“杂环”中所定义的)的5元和6元碳环芳环，条件是当碳环芳环与杂环稠合时，连接点在碳环芳环上，并且当碳环芳环与环烷基基团稠合时，连接点可以在碳环芳环上或在环烷基基团上。由被取代的苯衍生物形成的并且在环原子上具有自由价的二价自由基被命名为被取代的亚苯基自由基。通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子而从名称以“-基”结尾的一价多环烃基获得的二价基通过在相应的一价基的名称中加入“-亚基”来命名，例如，具有两个连接点的萘基基团被称为亚萘基。然而，芳基不包括杂芳基或以任何方式与杂芳基重叠，在下文中分别定义。因此，如果一个或更多个碳环芳环与杂环芳环(例如，如下文定义的杂芳基)稠合，则所得的环系是如本发明定义的杂芳基，而不是芳基。

除非特别指出，否则芳基基团可任选地被一个或多个取代基取代未取代的芳基的氢原子，例如一个，两个或三个取代基或1-4个取代基，最多达到未取代芳基上的氢原子数目。在一些实施方案中，取代的芳基包含1-5个取代基。除非另有说明，否则合适的取代基选自例如上面列出的烷基取代基。

本发明中术语“杂芳基”是指选自5元至7元芳族单环的基团，所述5元至7元芳族单环包括至少一个(例如，从1个至4个，或者在一些实施方案中，从1个至3个杂原子)选自例如N、O和S的杂原子，剩下的环原子是碳；8元至12元双环，所述8元至12元双环包括至少一个(例如，从1个至4个，或者在一些实施方案中，从1个至3个，或者在其它实施方案中，1个或2个杂原子)选自例如N、O和S的杂原子，剩下的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的，并且至少一个杂原子存在于芳环中，并且连接点在任何环上并且在碳或杂原子上；以及11元至14元三环，所述11元至14元三环包括至少一个(例如，从1个至4个，或者在一些实施方案中，从1个至3个，或者在其它实施方案中，1个或2个杂原子)选自例如N、O和S的杂原子，剩下的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的，并且至少一个杂原子存在于芳环中，并且连接点在任何环上。

在一些实施方案中，杂芳基基团包含稠合至5元至7元环烷基环的5元至7元杂环芳环。对于其中只有一个环包括至少一个杂原子的这样的稠合的双环杂芳基环系，连接点可以在杂芳环或环烷基环上。

在一些实施方案中，杂芳基基团包含稠合至5元至7元芳基环的5元至7元杂环芳环。对于其中只有一个环包括至少一个杂原子的这样的稠合的双环杂芳基环系，连接点可以在杂芳环或芳基环上。非限制性的实施例包含喹啉基和喹唑啉基。

在一些实施方案中，杂芳基基团包含稠合至另外的5元至7元杂环芳环的5元至7元杂环芳环。非限制性的实施例包含1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。

当杂芳基基团中的S和O原子的总数量超过1时，那些杂原子不是彼此相邻的。在一些实施方案中，杂芳基基团中的S和O原子的总数量不多于2。在一些实施方案中，芳杂环中的S和O原子的总数量不多于1。

杂芳基基团的实施例包含但不限于吡啶基、增啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2、3-b]吡啶-3-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3、4-b]吡啶-3-基)、苯并恶唑基(如苯并[d]恶唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2、3-二唑基、1-氧杂-2、4-二唑基、1-氧杂-2、5-二唑基、1-氧杂-3、4-二唑基、1-硫杂-2、3-二唑基、1-硫杂-2、4-二唑基、1-硫杂-2、5-二唑基、1-硫杂-3、4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5、6、7、8-四氢异喹啉。

除非特别指出，否则杂芳基基团可任选地被一个或多个取代基取代未取代的杂芳基的氢原子，例如一个，两个或三个取代基或1-4个取代基，最多达到未取代杂芳基上的氢原子数目。在一些实施方案中，取代的杂芳基基团包含1、2或3个取代基。除非另有说明，否则合适的取代基选自例如上面列出的烷基取代基。

本发明公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。当本发明公开的化合物具有两个或更多个不对称中心时，其可以附加地作为非对映体存在。对映异构体和非对映异构体属于立体异构体的更广泛类别。本领域公知如何如通过拆分材料或通过不对称合成制备旋光体。所有这样的可能的立体异构体，如基本上纯的拆分的对映异构体，其外消旋混合物，以及非对映异构体的混合物都旨在被包含在内。本发明公开的化合物的所有立体异构体和/或其药学上可接受的盐都旨在被包含在内。除非另外提及，提及一种同分异构体适用于任何可能的同分异构体。当同分异构组合物未指明时，所有可能的同分异构体被包含。

当本发明公开的化合物含有烯族双键时，除非另有规定，这样的双键意在包含E和Z几何异构体。

“药学上可接受的盐”包含但不限于与无机酸形成的盐，所述盐选自，例如，盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐和硝酸盐；以及与有机酸形成的盐、所述盐选自、例如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐(如醋酸盐)、以及与HOOC-(CH₂)n-COOH形成的盐，其中n选自0至4。类似地，药学上可接受的阳离子的实施例包含但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。

此外，如果本发明公开的化合物以酸加成盐被获得，那么可以通过碱化酸式盐的溶液获得游离碱。相反地，如果产物是游离碱，那么根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，可以通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液产生加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的各种合成方法。

“治疗”或“缓解”是指将本发明公开的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体(若有的话)和/或至少一种其药学上可接受的盐施用至确认对其有需要的具有例如癌症的受试者。

术语“有效的量”是指在受试者中如上文所定义的“治疗”疾病或病症有效的本发明公开的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体(若有的话)和/或至少一种其药学上可接受的盐的量。

本发明描述了本发明的各种实施方案。将认识到的是，每个实施方案中规定的特征可以与其它规定的特征组合以提供本发明的进一步的实施方案。下列列举的实施方案是本发明的代表。

实施方案1.本发明公开了式I的化合物：

A环和B环一起形成芳香二环，其中：

i).W是NH，V是N，X和Y是C，Z是CR^F；或者

ii).Z是NH，V是N，X和Y是C，W是CR^F；或者

iii).V和Y是N，X是C，W和Z是CR^F；或者

iv).V和X是N，Y是C，W和Z是CR^F；或者

v).V、X和Z是N，Y是C，W是CR^F；或者

vi).V、Y和W是N，X是C，Z是CR^F；或者

vii).V、Y和Z是N，X是C，W是CR^F；或者

viii).V、X和W是N，Y是C，Z是CR^F；或者

ix).W是NH，V和Z是N，X和Y是C；

实施方案2.根据实施方案1所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中W为NH，V为N，X和Y为C，Z为CR^F。

实施方案3.根据实施方案1所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中Z为NH，V为N，X和Y为C，W为CR^F。

实施方案4.根据实施方案1所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中V和Y是N，X是C，W和Z是CR^F。

实施方案5.根据实施方案1所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中V和X是N，Y是C，W和Z是CR^F。

实施方案6.根据实施方案1所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中V、X和Z是N，Y是C，W是CR^F。

实施方案7.根据实施方案1所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中V、Y和W是N，X是C，Z是CR^F。

实施方案8.根据实施方案1所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中V、Y和Z是N，X是C，W是CR^F。

实施方案9.根据实施方案1所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其其中V、X和W是N，Y是C，Z是CR^F。

实施方案10.根据实施方案1所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中W是NH，V和Z是N，X和Y是C。

实施方案11.根据实施方案1-10所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中B¹是N。

实施方案12.根据实施方案1-10所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中B¹是

实施方案13.根据实施方案1-11所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中L¹、L²、L³、L⁴、B¹、B²、R⁴和R⁵在一起形成可选择地被取代的结构所述结构选自：

其中所述可选的取代基是1-4个基团，所述1-4个基团独立地选自OH、CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基,其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；或者

其中上的2个可选的取代基可以环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的环可以可选地用1-2个基团取代，所述1-2个基团独立地选自R⁶。

实施方案14.根据实施方案1-10和12所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中L¹、L²、L³、L⁴、B¹、B²、R⁴和R⁵在一起形成可选择地被取代的结构所述结构选自：

其中上的2个可选的取代基可以环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的环可以可选地用1-2个基团取代，所述1-2个基团独立地选自R⁶。

实施方案15.根据实施方案1-11所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中L¹、L²、L³、L⁴、B¹、B²、R⁴和R⁵在一起形成可选择地被取代的结构所述结构选自：

其中上的2个可选的取代基可以环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的环可以可选地用1-2个基团取代，所述1-2个基团独立地选自R⁶；

L⁵选自-NR¹²CO-、-NR¹²SO₂-、-CONR¹²-和-SO₂NR¹²-；并且L⁶是键或者-(CH₂)_1-3-,其中R¹²为可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、饱和的或不饱和的含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶。

实施方案16.根据实施方案1-10和12所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，L¹、L²、L³、L⁴、B¹、B²、R⁴和R⁵在一起形成可选择地被取代的结构所述结构选自：

其中所述可选的取代基是1-4个基团，所述1-4个基团独立地选自OH、CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基,其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；或者

其中上述环的2个可选的取代基可以环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的可选的环可以可选地用1-2个基团取代，所述1-2个基团独立地选自R⁶；

L⁵选自-NR¹²CO-、-NR¹²SO₂-、-CONR¹²-和-SO₂NR¹²-；L⁶是键或者-(CH₂)_1-3-，其中R¹²为可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、饱和的或不饱和的含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶。

实施方案17.根据实施方案1、2、3、11和13所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，所述化合物具有式I-A、I-B、I-C或I-D的结构:

其中X¹和X²独立地选自CN、卤素、CF₃、和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；

Y¹独立地选自H、D、CN、卤素、NH₂和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基,其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；

Y²独立地选自H、OH、CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；或者

其中2个相邻的取代基Y²可以选择性地环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的可选的环可以可选地用1-2个基团取代，所述1-2个基团独立地选自R⁶；

B³是-C(R⁸)(NHR¹³)-、或者-N(R¹³)-,其中R¹³选自-COR¹⁴、-SO₂R¹⁴、-CONR¹⁵R¹⁶和-SO₂NR¹⁵R¹⁶,其中R¹⁴是可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、饱和的或不饱和的含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；其中R¹⁵和R¹⁶独立地是H或者R¹⁴；

m是1-2；并且v是1-4。

实施方案18.根据实施方案1、4、5、11和13所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，所述化合物具有式I-E、I-F、I-G或I-H的结构:

其中X¹和X²独立地选自CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；

Y¹独立地选自H、D、CN、卤素、NH₂和可选择地被取代的基团，所述可选地被取代的基团选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；

其中2个相邻的取代基Y²可以环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的环可以可选地用1-2个基团取代，所述1-2个基团独立地选自R⁶；

B³是-C(R⁸)(NHR¹³)-、或者–N(R¹³)-，其中R¹³选自-COR¹⁴、-SO₂R¹⁴、-CONR¹⁵R¹⁶和-SO₂NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁴是可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、饱和的或不饱和的含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；其中R¹⁵和R¹⁶独立地是H或者R¹⁴；

m是1-2；并且v是1-4。

实施方案19.根据实施方案1、2、3、12和14所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，所述化合物具有式I-I、I-J、I-K、I-L、I-M、I-N、I-O、或I-P的结构:

其中Z¹选自H、OH、CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；

X¹和X²独立地选自CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；

Y¹独立地选自H、D、CN、卤素、NH₂和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；

2个相邻的取代基Y²可以环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的环可以可选地用1-2个基团取代，所述1-2个基团独立地选自R⁶；

B⁴是-C(R⁸)(NHR¹³)-、或者–N(R¹³)-，其中R¹³选自-COR¹⁴、-SO₂R¹⁴、-CONR¹⁵R¹⁶和-SO₂NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁴是可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、饱和的或不饱和的含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；其中R¹⁵和R¹⁶独立地是H或者R¹⁴；

m是1-2；并且v是1-4。

实施方案20.根据实施方案1、4、5、12和14所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，所述化合物具有式I-Q、I-R、I-S、I-T、I-U、I-V、I-W、或I-X的结构:

B⁴是-C(R⁸)(NHR¹³)-、-或者–N(R¹³)-，其中R选自-COR¹⁴、-SO₂R¹⁴、-CONR¹⁵R¹⁶和-SO₂NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁴是可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、饱和的或不饱和的含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；其中R¹⁵和R¹⁶独立地是H或者R¹⁴；

m是1-2；并且v是1-4。

实施方案21.根据实施方案1、2、4、5、12、14、19和20所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，所述化合物具有式I-Y、I-Z、I-AA、I-BB、I-CC、I-DD、I-EE、或I-GG的结构:

其中Z¹选自H、OH、CN、卤素、NH₂和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；

X²独立地选自CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基中团选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和C1-C6烷氧基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；

B⁵是-C(R⁸)(NHR¹³)、-或者–N(R¹³)-，其中R¹³选自-COR¹⁴、-SO₂R¹⁴、-CONR¹⁵R¹⁶和-SO₂NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁴是可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、饱和的或不饱和的含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；其中R¹⁵和R¹⁶独立地是H或者R¹⁴；

B⁶是或-C(R⁸)(NHR¹³)-，其中R¹³选自-COR¹⁴、-SO₂R¹⁴、-CONR¹⁵R¹⁶和-SO₂NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁴是可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、饱和的或不饱和的含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基，其中所述可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R⁶；其中R¹⁵和R¹⁶独立地是H或者R¹⁴。

实施方案22.根据实施方案17-21所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中X¹和X²独立选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C3-C6环烷基。

实施方案23.根据实施方案17-22所述的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中X¹和X²独立选自Cl、CF₃和环丙基。

实施方案24.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物选自下列化合物:

6-氯-4-(4,4-二甲基-5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲唑；

6-氯-4-((3aS,6aR)-4,4-二甲基-5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲咗；

6-氯-4-((3aR,6aS)-4,4-二甲基-5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲咗；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(甲磺酰基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇；

N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)甲磺酰胺；

1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

外消旋6-氯-4-((3aR,6aS)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊[c]吡咯-5-基)-1H-吲唑；

1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶基-5-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

N'-甲基-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-羟基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-6-基)甲磺酰胺；

1-(6-氯-1H-吲唑-4-基)环丙醇；

6-氯-4-((3aR,6aS)-5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲唑；

6-氯-4-(1-(甲磺酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-1H-吲唑；

1-((3aR,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

1-(6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)乙酮；

N-((1R,5S)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲磺酰胺；

N-((1R,5S)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰胺；

1-(5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-1,1-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

1-(5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)乙酮；

6-氯-1-甲基-4-(1-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吲唑；

N-((1R,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰胺；

1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

6-氯-4-(1-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吲唑；

N-((1R,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲磺酰胺；

(1R,3r,5S)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇；

4-(5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-1,1-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基磺酰基)苯甲腈；

4-(5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-1,1-二甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯甲腈；

6-氯-4-(5-(环丙基磺酰基)-4,4-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲唑；

(5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-1,1-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(环丙基)甲酮；

(2r,3aR,6aS)-2-(6-氯-1H-吲唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-醇；

外消旋(3aS,6aR)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-1,1-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；

(2r,3aR,5s,6aS)-2-(6-氯-1H-吲唑-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二醇；

4-(((3aR,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯甲腈；

4-((3aR,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯甲腈；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(苯基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-醇；

((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)(苯基)甲酮；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(环丙基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-醇；

((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)(环丙基)甲酮；

4-(((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)苯甲腈；

((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)(吡啶-4-基)甲酮；

外消旋1-((3aS,6aR)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-1,1-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

4-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2-羰基)苯甲腈；

外消旋1-((3aS,6aR)-5-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1,1-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

外消旋7-氯-5-((3aR,6aS)-4,4-二甲基-5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,5-a]吡啶；

外消旋1-((3aS,6aR)-1,1-二甲基-5-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基)乙酮；

外消旋8-((3aR,6aS)-4,4-二甲基-5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶；

外消旋1-((3aS,6aR)-1,1-二甲基-5-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基)乙酮；

外消旋5-((3aR,6aS)-4,4-二甲基-5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶；

外消旋6-氯-8-((3aR,6aS)-4,4-二甲基-5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,5-a]吡啶；

外消旋5-((3aR,6aS)-4,4-二甲基-5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶；

外消旋1-((3aS,6aR)-1,1-二甲基-5-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基)乙酮；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2-(甲基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-醇；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(甲基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-醇；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；

外消旋6-环丙基-5-((3aR,6aS)-4,4-二甲基-5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1,5-a]吡啶；

外消旋1-((3aS,6aR)-5-(6-环丙基咪唑[1,5-a]吡啶-5-基)-1,1-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

外消旋8-((3aR,6aS)-4,4-二甲基-5-(甲基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶；

外消旋1-((3aS,6aR)-1,1-二甲基-5-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基)乙酮；

((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)(环戊基)甲酮；

((3AR,5R,6AS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)(环丁基)甲酮；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸异丙酯；

((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)(环己基)甲酮；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己-6-基)甲磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己-6-基)乙酰胺；

1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮；

((3aR,5R,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-((1r,4R)-4-羟基环己基)甲酮；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸甲酯；

((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢呋喃-3-基)甲酮；

1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)-2-环丙基乙酮；

1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)丙烷-1-酮；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)乙磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)四氢呋喃-3-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)环丙磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)环戊磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)四氢呋喃-2-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)环丙酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)丙-2-磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)环己磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)环戊酰胺；

((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸甲酯；

((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸乙基酯；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)丙酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)异烟酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)环丁甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)环己甲酰胺；

(1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸异丙基酯；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基-N-甲基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-磺酰胺；

((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)新戊酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)异丁酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己-6-基)四氢-2H-吡喃-4-磺酰胺；

(3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-2-(甲磺基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇；

((3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；

((3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(苯基)甲酮；

((3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(环丙基)甲酮；

(3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-2-(环丙基磺基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇；

(3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇；

(3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-2-(苯磺基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇；

2-氨基-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰胺盐酸盐；

1-((3aR,6aS)-5-((6-氯-1H-吲唑-4-基)(羟基)甲基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

(6-氯-1H-吲唑-4-基)(3aR,6aS)-2-(甲磺基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲醇；

(2r,3aR,5s,6aS)-2-(5-氯-1H-吲唑-7-基)八氢并环戊二烯-2,5-二醇；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)环丙烷酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)甲磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)环丙烷磺酰胺；

(1R,3r,5S)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-(羟甲基)双环[3.1.0]己烷-3-醇；

1-((3aR,6aS)-5-((5-氯-1H-吲唑-7-基)(羟基)甲基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮；

(5-氯-1H-吲唑-7-基)(3aR,6aS)-2-(甲磺基)八氢环戊[c]吡咯-5-基)甲醇；

1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-甲基脲；

1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-苯基脲；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇；

(3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-2-(吡啶-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇；

(1R,3r,5S)-3-(5-氯-1H-吲唑-7-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇；

4-氯-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯甲酰胺；

1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-环丙基脲；

1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(4-氯苯基)脲；

1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(3-氯苯基)脲；

N’-环己基-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二胺；

3-氯-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯甲酰胺；

1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-乙基脲；

1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-环己基脲；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；

N’-乙基-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)异烟酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯磺酰胺；

1-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-苯基脲；

1-((1R,3r,5S,6r)-3-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-甲基脲；

(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基]((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮；

1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)脲；

5-氯-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氰基乙酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3,3,3-三氟丙酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-2,2,2-三氟乙烷磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(甲基磺胺基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-氟苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-氰基苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

3-溴-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯甲酰胺；

1-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(4-氟苯基)脲；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)烟酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺；

3-氯-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-氟苯甲酰胺；

3-氯-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-氟苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(甲基磺基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-甲基异恶唑-3-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺；

N¹-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-间苯二甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)异恶唑-4-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-1,2,5-恶二唑-3-甲酰胺；

N’-环丙基-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-(三氟甲氧基)异烟酰胺；

N’-甲基-N-((1R,3r,5S,6r)-3-羟基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二胺；

3-氯-N-((1R,3r,5S,6r)-3-羟基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-6-基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-羟基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰胺；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-N-(4-氯苯基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；

3-氯-N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)苯甲酰胺；

N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)乙酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3,4-二氟苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)喹啉-4-甲酰胺；

5-溴-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)烟酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-氟烟酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-乙炔基苯甲酰胺；

1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)-2-(4-氯苯基)乙酮；

3-溴-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-氟苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟喹啉-4-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-环丙基苯甲酰胺；

5-氯-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)烟酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-氰基甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；

外消旋N-((1S,5R,6S)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-2-烯-6-基)环丙烷酰胺；

(1R,5S,6r)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-醇；

N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)乙酰胺；

N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)甲磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-(三氟甲氧基)烟酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-(三氟甲基)异恶唑-3-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(三氟甲基)异恶唑-5-甲酰胺；

1-((1R,5S,6r)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙酮；

((1R,5S,6r)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)(环丙基)甲酮；

(1R,5S,6r)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-(环丙基磺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-醇；

(1R,5S,6r)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-羟基-N-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺；

((1R,5S,6r)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)(5-氯吡啶-3-基)甲酮；

N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-羟基双环[3.1.0]己烷-3-基)乙酰胺；

N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-羟基双环[3.1.0]己烷-3-基)甲磺酰胺；

N’-甲基-N-((1R,3s,5S,6s)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-羟基双环[3.1.0]己烷-3-基)硫酸二胺；

N’-甲基-N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)硫酸二胺；

N’-苯基-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二胺；

N'-(4-氯苯基)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二胺；

N'-(3-氯苯基)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-1-苯甲烷磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)甲磺酰胺；

N-((1R,3r,5S,,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)乙酰胺；

(1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

(1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基-N-甲基双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)甲磺酰胺；

N’-甲基-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酰胺；

3-氯-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-氟苯甲酰胺；

3-溴-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-氰基苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)烟酰胺；

5-氯-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)烟酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-氟烟酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-氰基甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-(三氟甲氧基)烟酰胺；

3-氯-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-氟苯甲酰胺；

3-氯-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-氟苯甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-甲基异恶唑-3-甲酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-羟基乙酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-羟基-2-苯乙酰胺；

N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-甲氧基烟酰胺；

(1R,3r,5S)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-3,6-二醇；

(1R,5S,6s)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-3,6-二醇；

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)六氢-1H-环戊并[c]呋喃-5-醇；

以及药物上可接受的盐。

实施方案25.一种药物组合物，所述药物组合物包括与至少一种药学上可接受的赋形剂掺和的根据实施方案1-24中任一项所述的化合物。

实施方案26.根据实施方案25所述的药物组合物，还包含至少一种治疗联合药剂或者联合治疗方法，所述治疗联合药剂或者联合治疗方法选自抗病毒剂、化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子治疗剂、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂和激酶抑制剂组成的组。

实施方案27.根据实施方案26所述的药物组合物，其中所述化合物与至少一种治疗性助剂或共治疗剂以单一剂型组合，或者所述至少一种治疗性助剂作为单独的剂型同时或依次施用。

实施方案28.根据实施方案26-27所述的药物组合物，其中所述治疗联合药剂是抗癌化合物，所述抗癌化合物选自化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫检查点抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、细胞因子治疗基和激酶抑制剂。

实施方案29.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效的量的根据实施方案1-24中任一项所述的化合物或者根据实施方案25-28中任一项所述的药物组合物。

实施方案30.根据实施方案29所述的方法，其中所述癌症选自腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、结肠癌、表皮癌、滤泡性癌、泌尿生殖器癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、头颈癌、肾癌、肺癌(如小细胞肺癌或者非小细胞肺癌)、白血病(如AML或CML)、多发性骨髓瘤、淋巴疾病、包含黑素瘤的皮肤癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、睾丸癌和甲状腺癌组成的组。

实施方案31.一种治疗有需要的受试者的疾病方法，所述疾病与TDO2和/或者IDO1相关联导致免疫抑制，包括施用有效的TDO2和/或者IDO1抑制量的根据实施方案1-24中任一项所述的化合物或根据实施方案25-28中任一项所述的药物组合物。

实施方案32.根据实施方案31所述的方法，其中所述治疗包括联合施用治疗联合药剂或者联合治疗方法，所述治疗联合药剂或者联合治疗方法选自抗病毒剂、化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤或抗病毒疫苗、细胞因子治疗剂和激酶抑制剂。

实施方案33.根据实施方案32所述的方法，其中施用所述化合物以及施用所述治疗联合药剂可以同时或依次进行。

实施方案34.根据实施方案32所述的方法，其中施用所述治疗联合药剂包括IDO1抑制剂。

实施方案35.根据实施方案32所述的方法，其中施用所述治疗联合药剂包括PD-1或PD-L1抑制剂。

实施方案36.根据实施方案35所述的方法，其中所述治疗联合药剂是彭博瑞珠单抗(pembrolizumab)、尼莫单抗(nivolumab)、哌替珠单抗(pidilizumab)、BMS 936559、阿唑单抗(atezolizumab)或阿曲单抗(avelumab)。

实施方案37.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据实施方案1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据实施方案25-28中任一项所述的药物组合物，以及治疗联合药剂。

实施方案38.根据实施方案37所述的试剂盒，其中所述治疗联合药剂是彭博瑞珠单抗、尼莫单抗、哌替珠单抗、BMS 936559、阿唑单抗或阿曲单抗。

实施方案39.根据实施方案1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据实施方案25-28中任一项所述的药物组合物在药物中的应用。

实施方案40.根据实施方案1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备癌症治疗药物中的用途；或根据实施方案1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于癌症药物中的用途。

实施方案41.一种治疗患者的疾病的方法，所述疾病与犬尿酸代谢途径中的TDO2和/或者IDO1相关联，包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的根据实施方案1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或实施方案25-28中任一项所述的药物组合物以及药学上可接受的载体，其中所述疾病选自癌症、病毒感染、抑郁症、神经变性疾病、创伤、年龄相关性白内障、器官移植和自身免疫性疾病。

实施方案42.根据实施方案41所述的方法，其中所述病毒感染为HIV感染。

实施方案43.根据实施方案41所述的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病或亨廷顿病。

实施方案44.根据实施方案41所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、牛皮癣或系统性红斑狼疮。

在上述式在式I化合物的一些实施方案和以上公开的其他实施方案中，R¹和R²是卤素、烷基、卤代烷基或C1-C6环烷基，并且范例选自Cl、CF₃或环丙基。

本发明还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明公开的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、互变异构体、稳定同位素、前体药物或者药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明还公开了一种用有效量的本发明公开的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐来抑制TDO2和/或IDO1的活性的方法。

本发明还公开了一种治疗通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1的活性可治疗的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的本发明公开的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐。

本发明还公开了一种治疗通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1的活性可治疗的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本发明公开的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明还公开了一种治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本发明公开的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，在一些实施方案中，癌症是结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、或淋巴瘤、白血病或黑素瘤。

本发明还公开了一种增强抗癌治疗的有效性的方法，其包括施用抗癌剂和式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物或包含式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物的药物组合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐。在一些实施方案中，癌症是结肠、胰腺、乳腺、前列腺、肺、脑、卵巢、子宫颈、睾丸、肾、头或颈癌、或淋巴瘤、白血病或黑素瘤。

本发明还公开了一种通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1来治疗与癌症相关的免疫抑制的方法，其包括向所述患者施用公认的这种治疗需要的有效量的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐。

本发明还公开了式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐在制备用于治疗对抑制TDO2和/或IDO1活性可治疗的疾病(例如癌症或免疫病症)的药物中的用途。在一些实施方案中，癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤或胰腺癌。在一些实施方案中，免疫疾病是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

本发明还公开了一种使用式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐在治疗患者中的其它疾病中的应用的方法，其包括向所述患者施用有效量的药物组合物包括本发明公开的式I化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，其他疾病是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

本发明还公开了本发明所描述的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)，以及这些化合物的药学上可接受的盐，和其所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素富集型(包括氘代替)。这些化合物可以用于治疗对TDO2和/或IDO1的抑制有响应的病症，例如本文所述的那些，并且可以用于制备用于治疗这些疾病的药物。本发明所述的药物组合物和方法也可以与联合治疗药剂一起使用或配制；例如，式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物可以与免疫检查点的抑制剂(如PD-1和PD-L1抑制剂)和本发明进一步描述的其它治疗剂一起使用或配制。

本发明还公开了制备式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)化合物以及对于制备本发明的化合物有用的关键中间体化合物的方法。

本发明还公开了使用本发明定义的任何式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)化合物来制造用于治疗受益于IDO1和/或TDO2的抑制的医学病症的药物。

本发明还公开了式I化合物(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐在联合治疗药物中用于治疗对抑制TDO2(例如癌症)的疾病的用途。用于治疗方法的一种或多种另外的药剂，例如抗病毒剂、化学治疗剂或其它抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、辐射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子治疗剂(例如IL2、GM-CSF等)和/或吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂可与本发明所述的化合物和药物组合物联合用于治疗TDO2相关疾病，病症或症状(如上所述)或用于增强治疗诸如癌症的疾病状态或病症的有效性。药剂可以以单一剂型与本发明化合物组合，或者药物可以作为单独的剂型同时或依次施用。

当与本发明公开的TDO2和/或IDO1抑制剂组合时，预期构成针对特定癌症类型或传染性疾病的标准治疗药物将受益。例如，对于肿瘤治疗，范例为肿瘤对化学治疗剂的细胞毒性作用敏感，以刺激抗原的释放和介导免疫应答，联合治疗中加入TDO2抑制剂可以增强免疫应答。本领域技术人员将会知道如何基于每种肿瘤对不同抗肿瘤药物的临床特征和已知的敏感性来选择这种化学治疗剂。

考虑与本发明所述化合物组合使用的合适的抗病毒剂可包含核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂和其它抗病毒药物。例如合适的NRTI包括齐多夫定(zidovudine，AZT)、去羟肌苷(didanosine，ddl)、扎西他滨(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)、拉米夫定(lamivudine，3TC)、阿巴卡韦(abacavir，1592U89)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，双(POM)-PMEA)、娄布卡韦(lobucavir，BMS-180194)、BCH-10652、emitricitabine((-)-FTC)、β-L-FD4(也称为β-L-D4C，或者β-L-2'、3'-二甲氧基-5-氟-胞苷)、DAPD、((-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环)和lodenosine(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(nevirapine，BI-RG-587)、德拉维定(delaviradine，BHAP、U-90152)、依法韦仑(DMP-266)、PNU-142721、AG-1549、MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H，3H-嘧啶二酮))和(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(saquinavir，Ro 31-8959)、利托那韦(ritonavir，ABT-538)、茚地那韦(indinavir，MK-639)、奈非那韦(nelfnavir，AG-1343)、安格那威(amprenavir，141W94)、洛西那韦(lasinavir，BMS-234475)、DMP-450、BMS-2322623，ABT-378和AG-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲(hydroxyurea)、利巴韦林(ribavirin)、IL-2、IL-12、pentafuside和YissumProject No.11607。

合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括例如烷化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸脂、亚硝基脲和三氮烯)，例如尿嘧啶芥，双(2-氯乙基)甲胺-N,N-二(2-氯乙基)(chlormethine)、甲胺环磷酰胺(Cytoxan^TM)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基三聚氰胺、亚乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)和替莫唑胺(temozolomide)。

合适的化学治疗剂或其它抗癌剂包括例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，例如甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)、磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)、五子纲(pentostatine)和吉西他滨(gemcitabine)。

合适的化学治疗剂或其它抗癌剂还包括例如某些天然产物及其衍生物(例如长春花生物碱(vinca alkaloids)、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins))，例如长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博来霉素(bleomycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、ara-C，紫杉醇(paclitaxel，Taxol^TM)、多西紫杉醇(docetaxel)、霉素霉素(mithramycin)、脱氧霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、干扰素(interferons、特别是IFN-α)、依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。

其他细胞毒性剂包括navelbene、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、雷洛昔芬(reloxafme)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosamide)和droloxafme。

其它合适的抗癌剂包括细胞毒性剂如表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、甲基苄肼(procarbazine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、铂配位络合物如顺铂(cis-platin)和卡铂(carboplatin)、生物反应调节剂、生长抑制剂、抗激素治疗剂、亚叶酸(leucovorin)、替加氟(tegafur)和造血生长因子。

其他抗癌剂包括抗体治疗剂如曲妥珠单抗(trastuzuma)、赫赛汀(Herceptin)、共刺激分子(如CTLA-4、4-1BB)或细胞因子抗体(IL-10、TGF-β等)的抗体。

其它抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的治疗剂，例如趋化因子受体的拮抗剂，包括CCR2、CCR4和CCR6。

其他抗癌剂还包括增加免疫系统的抗癌剂，例如T细胞过继转移过。

抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、DNA疫苗和重组病毒。

本发明的化合物也可以与免疫检查点抑制剂组合使用，如PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)或其配体PD-L1。这些治疗方法包括压制或抑制PD-1或PD-L1表达以及压制或抑制PD-1或PD-L1蛋白本身的活性的治疗方法。抗PD-1化合物的实例包括例如彭美罗珠单抗(pembrolizumab)，尼莫单抗(nivolumab)，吡地美珠单抗(pidilizumab)和BMS 936559。抗PD-L1的实例包括例如阿唑单抗(atezolizumab)和阿曲单抗(avelumab)。

包括式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物，可以以各种已知的方式被施用，如口服地、局部地、直肠给药、非肠道地、通过吸入喷雾剂或者经由植入型药盒，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于正在被施用活性成分的特定的宿主，以及病况的性质和严重程度。如本发明所使用的，术语“非肠道的”包含皮下的、皮内的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、动脉内的、滑膜内的、胸骨内的、囊内的、病灶内的和颅内的注射或输注技术。本发明公开的组合物可以方便地以单位剂量形式存在并且通过本领域公知的任何方法制备。

式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐可以以固体剂型(如胶囊剂、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂和散剂)或者以液体剂型(如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂和混悬剂)口服施用。式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐也可以以无菌液体剂型(如分散体、混悬剂或溶液剂)非肠道地施用。其它也可以用于施用式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐的剂型，包含用于局部施用的软膏剂、乳膏剂、滴剂、皮肤药贴或散剂，用于眼部施用的眼用溶液或混悬剂形式，即眼药水，用于吸入或鼻内施用的气雾喷雾剂或散剂组合物，或用于直肠或阴道施用的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂。

也可以使用含有式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐以及粉状载体(如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等)的明胶胶囊。类似的稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂都可以制成持续释放产品，以提供一段时间内药品的连续释放。压缩片剂可以是糖衣的或薄膜包衣的以掩盖任何令人不愉快的味道，并且保护片剂免受环境影响，或者是肠溶包衣的以在胃肠道中选择性分解。

用于口服施用的液体剂型还可以包括至少一种选自着色剂和增味剂的的药剂，以增加患者的接受程度。

通常，水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇(如丙二醇或聚乙二醇)可以是用于注射液的合适载体的实施例。用于非肠道施用的注射液可以包括本发明公开的至少一种化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂和至少一种缓冲物质(如果需要)。单独或组合的抗氧化剂(如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)可以是合适的稳定剂的实施例。柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠也可以用作合适的稳定剂的实施例。此外，注射液还可以包括至少一种选自例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及氯丁醇的防腐剂。

药学上可接受的载体选自例如与药物组合物的活性成分相容的(并且在一些实施方案中，能够稳定活性成分)并且对治疗的受试者是无害的的载体。例如，增溶剂(如环糊精(其可与本发明公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的更可溶的复合物))可以用作药物赋形剂用于递送活性成分。其它载体的实施例包含二氧化硅胶体、硬脂酸镁、纤维素、十二醇硫酸钠和色素(如D&C黄色#10)。合适的药学上可接受的载体在Remington’s Pharmaceutical Sciences,A.Osol(本领域中的标准参考文本)中公开。

式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐可以通过体内试验检查在治疗癌症中的功效。例如，式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐可以施用至具有癌症的动物(例如，小鼠模型)并且其治疗效果可以被获得。一个或更多个这样的测试中的阳性结果足以增加科学知识库，并且因此足以证明所测试的化合物和/或盐的实用性。基于结果，可以确定对于动物(如人)的适当的剂量范围和施用途径。

对于通过吸入施用，式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐可以从加压包装或喷雾器以气雾喷雾剂的形式方便地递送。式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐也可以以散剂递送，其可以被配制并且借助于吸入散剂吸入器装置散剂组合物可以被吸入。对于吸入的一个示例性递送系统可以是定量吸入气雾剂(MDI)，其可以在至少一种合适的抛射剂中被配制为式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐的混悬剂或溶液剂，所述抛射剂选自例如碳氟化合物和碳氢化合物。

对于眼部施用，可以在适当的眼用运载体中用适当的重量百分比的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐的溶液剂或混悬剂配制眼用制剂，使得式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐保持与视角面接触足够的时间以允许化合物渗透眼睛的角膜和内部区域。

用于施用式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐的有用的药物剂型包含但不限于硬明胶胶囊和软明胶胶囊、片剂、非肠道血管注射剂和口服混悬剂。

施用的剂量将取决于多种因素，如受体的年龄、健康和重量、疾病的程度、同期治疗的类型(如果存在)、治疗的频率和期望的效果的性质。通常，活性成分的每日剂量可以变化，例如从0.1毫克/天至2000毫克/天。例如，10-500毫克一次每天或多次每天可以有效地获得期望的结果。

在一些实施方案中，式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐可以以1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg和1000mg的量存在于胶囊剂中。

在一些实施方案中，通过用例如100毫克散剂的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其药学上可接受的盐、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充标准每个两件式硬明胶胶囊可以制备大量单位胶囊剂。

在一些实施方案中，式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐和易消化的油(如大豆油、棉花籽油或橄榄油)的混合物可以被制备并且借助于正排量泵被注入至明胶内以形成含有75毫克或100毫克的活性成分的软明胶胶囊。洗涤并且干燥胶囊。

在一些实施方案中，式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐可以以1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg和1000mg的量存在于片剂中。

在一些实施方案中，通过常规方法可以制备大量片剂，使得单位剂量包括例如100毫克的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐、0.2毫克的二氧化硅胶体、5毫克的硬脂酸镁、275毫克的微晶纤维素、11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。适当的包衣可以例如被施加以增加适口性或延迟吸收。

在一些实施方案中，适于通过注射施用的非肠道组合物可以通过在10体积％丙二醇中搅拌1.5重量％的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐被制备。用用于注射的水将溶液制成预期的体积并灭菌。

在一些实施方案中，可以制备水性混悬剂用于口服施用。例如，可以使用每5毫升包括100毫克精细分离的的式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐、100毫克的羧甲基纤维素钠、5毫克的苯甲酸钠、1.0克的山梨糖醇溶液(美国药典U.S.P.)和0.025毫升香草醛的水性混悬剂。

当式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐逐步施用或与至少一种其它治疗剂共同施用时，通常可以使用相同剂型。当药物以物理联合施用时，应当根据所联合的药物的相容性选择剂型和施用途径。因此，术语“共施用”可以被理解为包含至少两种药剂的同时或顺序施用，或者可替代地作为至少两种活性成分的固定剂量联合

式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐可以作为唯一的活性成分施用或者与至少一种第二活性成分联合施用，所述至少一种第二活性成分选自例如已知对于治疗患者中的目标疾病(如包含例如结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌的癌症)有用的其它活性成分。

如本发明所使用的，术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于本发明的给定化合物可能存在的各种立体异构体构型中的任一种，并且包含几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心。术语“手性的”是指在其镜像配偶子上具有不重叠性质的分子，而术语“非手性的”是指在其镜像配偶子上重叠的分子。本发明包含化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对是彼此的不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，该术语用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不呈镜像的立体异构体。根据卡恩-英格尔-普雷洛格(Cahn-lngold-Prelog)IR-SJ系统指明绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以通过R或S来指明每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被指定为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本发明描述的某些化合物含有一个或更多个不对称中心或轴，并且从而可以产生对映异构体、非对映异构体和其它就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。

根据原材料和合成方法的选择，化合物可以以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如以纯旋光异构体，或根据不对称碳原子的数量，以异构体混合物(如外消旋物和非对映异构体混合物)的形式存在。本发明旨在包含所有这样的可能的异构体，包含外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。旋光(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，除非规定，则取代基可以为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，除非另有规定，则该环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还旨在包含所有互变异构形式。

在许多情况下，本发明的化合物由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在而能够形成酸盐和/或碱盐。如本发明所使用的，术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学有效性和性能并且通常不是生物学或其它方面不可取的盐。

可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如醋酸盐、己二酸盐、铝盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳氢酸盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、氯化物/盐酸盐、氯普鲁卡因、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、依地酸钙(calcium edetate)、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、乙基磺酸盐、乙二胺、延胡索酸盐、粘酸盐(galactarate)(粘酸盐(mucate))、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、己基间苯二酚盐(hexyl resorcinate)、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟基苯甲酸盐(hydroxynapthoate)(昔萘酸盐))、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、锂盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、普鲁卡因、丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐和三氟醋酸盐。附加的合适的盐的列表可见于例如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,第20版,马克(Mack)出版公司,Easton,Pa.(1985)；以及Stahl和Wermuth的HANDBOOK OFPHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION,AND USE(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。可由其衍生盐的无机酸包含例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。可由其衍生盐的有机酸包含例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水杨酸等。

药学上可接受的碱加成盐可以用无机或有机碱形成，并且可以具有无机或有机平衡离子。

这样的碱盐的无机平衡离子包含例如铵盐和周期表I至XII族的金属。在某些实施方案中，平衡离子选自钠、钾、铵、具有一个至四个C1-C4烷基基团的烷基铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包含铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

可由其衍生盐的有机碱包含例如伯胺、仲胺、叔胺、包括天然存在的取代的胺的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂等。合适的有机胺包含异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应，可以制备这样的盐。这样的反应通常在水或在有机溶剂或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。

本发明给出的任意式还旨在代表该化合物的未标记形式(即，其中所有原子以天然同位素丰度存在并且不是同位素富集的化合物)以及同位素富集或标记形式。同位素富集的或标记的化合物具有由本发明给定的式所表示的结构，除了化合物的至少一个原子被相同元素的但具有与天然存在的原子质量或原子质量分布不同的原子质量或原子质量分布的原子代替。可以掺入到本发明的富集的或标记的化合物中的同位素的实施例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶CI、¹²⁵I。本发明包含各种同位素标记的如本发明定义的化合物，例如其中以显著高于这些同位素的天然丰度的水平存在的放射性同位素(如³H和¹⁴C)的化合物或非放射性同位素(如²H和¹³C)的化合物。这些同位素标记的化合物可用于代谢性研究(具有¹⁴C)、反应动力学研究(具有例如²H或³H)、检测或成像技术(如包含药物或基质组织分布试验的正电子放射断层造影术(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT))或患者的放射性治疗中。特别是，¹⁸F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是特别理想的。同位素标记的式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例或制备例中描述的方法类似的使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂的方法来制备.

进一步地，用较重同位素，特别是氘(即，²H或D)取代可以提供某些源自于更高的代谢稳定性的治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，如果以基本上高于天然同位素丰度的水平掺入，则本发明中的氘被视为式(I)的化合物的取代基。本发明包含化合物的同位素富集的变型，例如，氘化的变型以及未氘化的变型。氘化的变型可以在单一位点或在多个位点氘化。

同位素富集的化合物中这样的同位素的掺入的程度，特别是氘，可以通过同位素富集系数定义。如本发明所用的，术语“同位素富集系数”意为样本中特定同位素的同位素丰度与非富集的样本中的所述同位素的天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基标示为氘，则这样的化合物对于各指定的氘原子具有至少3500(在各指定的氘原子上，52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集系数。

本发明中使用的，术语“药学上可接受的载体”包含任意和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、增味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员己知的(参见，例如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,第18版，马克(Mack)出版公司，1990年，第1289-1329页)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下，其在治疗组合物或药物组合物中的用途是预期的。

本发明的化合物的术语“治疗有效的量”是指将引起受试者的生物学或医学响应(例如酶或蛋白活性的降低或抑制)，或者改善症状、减轻病况、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效的量”是指本发明的化合物的量，当所述化合物施用于受试者时，可有效地：(1)至少部分地减轻、抑制、预防和/或改善病况或病症或疾病，所述病况或病症或疾病(i)受犬尿酸代谢途径介导或(ii)与TDO2和/或IDO1的活性相关或(iii)以TDO2和/或IDO1的活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制TDO2和/或IDO1的活性；或者(3)降低或抑制TDO2和/或IDO1的表达。

在另一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效的量”是指本发明化合物的量，当所述化合物施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，其可有效地至少部分地降低或抑制TDO2的活性或者至少部分地降低或抑制TDO2的表达。

如本发明使用的，术语“受试者”是指动物。通常，动物是哺乳动物。受试者也指例如灵长类动物(例如人、雄性动物或雌性动物)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，受试者是灵长类动物。在特定的实施方案中，受试者是人。

如本发明所使用的，术语“抑制”是指降低或抑制特定的病况、活性、影响、症状、或病症、或疾病，或生物学活性或过程的基线活性的显著下降。

如本发明所使用的，在一个实施方案中，术语任意疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即，减缓或阻止或降低疾病或至少一种其临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善包含不能被患者辨别的那些的至少一种身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节身体方面(例如，稳定可辨别的症状)、生理学方面(例如，稳定生理参数)或这两个方面的疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发展或进展。

如本发明所使用的，如果受试者预计将在生物学上、医学上或生活质量上受益于这样的治疗，则该受试者“需要”所述治疗。

如本发明所用的那样，本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的术语“一个”、“一种”、“所述”和类似术语应被理解为覆盖单数和复数，除非本发明另有说明或上下文明显地矛盾。

本发明所描述的所有方法可以以任意合适的顺序执行，除非本发明另有说明或上下文明显地矛盾。本发明提供的任意和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限定。

本发明的一个或多个化合物的任意不对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的构型(例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型)存在。在某些实施方案中，不对称原子各自具有(R)-或(S)-构型的至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量；即，对于旋光化合物，通常范例为使用一种对映异构体以实质排除另一种对映异构体。在可能的情况下，在具有碳-碳双键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在，除非另有说明，二者均包含在本发明中。

因此，如本发明所使用的，本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、或互变异构体之一或其混合物的形式，例如，以基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。如本发明所使用的，“基本上纯的”或“基本上不含其它异构体”意为相对于范例的异构体的量，产物含有小于5重量％，并且范例为小于2重量％的其它异构体。

可以根据组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分步结晶将任意产生的异构体的混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。

可以通过己知方法将任意所得的终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离用旋光的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放旋光的酸性或碱性化合物。特别地，碱性部分可以由此被采用以将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如，通过分步结晶用旋光的酸(例如，酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O’-对-甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)所形成的盐。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。

式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)的化合物可以通过方案1中说明的一般合成方法制备。

方案1.

双环化合物式1，其中A¹基团是氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯时，由本领域技术人员知晓的许多方法制备。双环化合物式1可以通过Buckward反应或相关的钯催化的交叉偶联反应与合适的二环胺式2偶合得到式3的化合物。将适当的双环化合物式1(其中A¹是溴或碘)与烷基锂如正丁基锂或叔丁基锂反应形成锂盐，其形成的负离子再与合适的酮式4反应得到式5的化合物。化合物式2和4可以由本领域技术人员知晓的许多方法制备。式3和5化合物的B²基团可能需要进一步用常规方法修饰得到所需的化合物，例如脱保护基、氢化、酰化或磺酰化等反应。所需的式3和5化合物包括在式I(如式I-A-I-Z和I-Z-I-GG)化合物中。

方案2-4显示了在某些情况下如何合成化合物式13、14、15、24、25、26、27、33、34、35、36、38、39、40和41，鉴于制备必需的双环芳族AB环和中间体有许多已知方法，对于本领域技术人员是显而易见的，所以这些方法同样适用于具有其它实施方案的化合物的制备。

方案2

方案2显示了化合物式13、14和15的合成方法。双环胺7、8和9由本领域技术人员知晓的许多方法制备，其可与THP保护的4-溴代吲唑6偶联(其中X²范例为氯、CF₃或环丙基)，通过Buckward反应或其它相关的钯催化化学反应得到化合物式10、11和12。化合物式10、11和12上的THP保护基在酸性条件下除去，中间体还可能需要进一步改进或者修饰，例如通过常规氢化、酰化或磺酰化等反应，得到所需的终化合物式13、14和15。

如方案3所示，双环酮式16、17、18和19可以由本领域技术人员知晓的许多方法制备。THP保护的溴代吲咗6(其中X²范例为氯、CF₃或环丙基)与正丁基锂在-78℃低温下反应形成锂盐，其形成的负离子再与合适的保护基团保护的酮式16-19反应得到中间体式20、21、22和23。化合物式20、21、22和23上的保护基团在酸性条件下除去，中间体还可能需要进一步改进或者修饰，例如通过常规氢化、酰化或磺酰化等反应，得到所需的终化合物式24、25、26和27。

方案3

方案4显示了化合物式33、34、35、36、38、39、40和41的合成方法。起始原料式28、29、30、31、32和37可以由本领域技术人员知晓的许多方法制备。化合物式28-31(其中A¹基团是氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯时；X¹和X²范例为氯、CF₃或环丙基)可以通过Buckward反应或其它相关的钯催化化学反应与二环胺式32偶合得到化合物式33、34、35和36。化合物式28-31(其中A¹基团是溴或者碘；X¹和X²范例为氯、CF₃或环丙基)与烷基锂如正丁基锂或叔丁基锂在-78℃低温下反应形成锂盐，其形成的负离子再与酮式37反应得到化合物式38、39、40和41。其中化合物式32和37中的B³范例为-CH(R)-、-CH(NHR⁹)-或者-N(R⁹)-。偶联产物可能需要进一步在B³基团上改进或者修饰，例如通过氢化、酰化或磺酰化反应等常规反应得到所需的终化合物33、34、35、36、38、39、40和41。

方案4

实施例

以下实施例说明本发明的某些实施方案以及如何制备和使用它们。它们并不旨在限制本发明的范围。本领域技术人员将容易地确定各种非关键的参数和条件，并通过改变或者修改它们以得到基本相同结果。以下实施例化合物是TDO2和/或IDO1抑制剂，其活性可以根据本发明所述的一种或多种测定方法来测定。.

实施例中所使用缩写表示如下:

BINAP (±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘

B₂Pin₂ 双(片呐醇)二硼酸酯

BTEAC 苄基三乙基氯化铵

DCM 二氯甲烷

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DIPEA 二异丙基乙胺

DMSO 二甲基亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

LiTMP 四甲基哌啶锂

MeOH 甲醇

Ms 甲磺酰基

MsCl 甲磺酰氯

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯

Pd(dppf)Cl₂ [1,1'双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)

PE 石油醚

PPTS 吡啶鎓对甲苯磺酸

TLC 薄层色谱

TEA 三乙胺

THF 四氢呋喃

实施例1(方法1)

6-氯-4-(4,4-二甲基-5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲唑的制备

步骤1. 2,5-二苄基-4,4-二甲基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮

将1-苄基-1H-吡咯-2,5-二酮(23.4g,0.125mol),2-(苄基氨基)乙酸(31g,0.188mol)和丙酮(22g,0.375mol)加入到甲苯100(mL)中，油浴加热至130℃电磁搅拌18小时后冷却至室温。过滤除去反应混合物中固体，滤饼加EtOAc(50mL)洗涤，合并滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱分离得目标化合物(32.2g；收率：74％)。

步骤2. 2,5-二苄基-1,1-二甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯

将LiAlH₄(10.5g,0.277mol)加入到无水THF(400mL)，冰浴冷却搅拌下，滴加2,5-二苄基-4,4-二甲基四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(32.2g,0.092mol)的无水THF(100mL)溶液。滴加完毕后，撤去冰浴，反应混合物油浴加热回流搅拌18小时候冷却至室温，剧烈搅拌下依次加入冰水预冷的EtOAc(1.2L)，无水Na₂SO₄(200g)和水(250mL)。过滤除去反应混合物中固体，滤液减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱分离得目标化合物(5.2g；收率：19％)。

步骤3. 1,1-二甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯

将2,5-二苄基-1,1-二甲基八氢吡咯并-[3,4-c]吡咯(6.4g,0.02mol)溶于MeOH(80mL)中加入到高压釜中，然后加入10％Pd/C(1.0g)，油浴加热至80℃，在8个大气压的氢气氛压下搅拌18小时。反应器冷却至室温后泄压，过滤除去催化剂固体，滤液减压浓缩蒸干的目标化合物(2.9g；收率：100％)。

步骤4. 6-氯-4-(4,4-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(四氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吲唑

将4-溴-6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.1g,0.013mol)，1,1-二甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(2.4g,0.017mol)、Pd₂(dba)3(120mg,0.13mmol)、BINAP(162mg,0.26mmol)和Cs₂CO₃(8.5g,0.026mol)加入到二氧六环(60mL)中，氮气保护下油浴加热至100℃电磁搅拌过夜。反应液冷却至室温后，过滤除去固体不溶物，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离得目标化合物(3.2g；收率：67％)。

步骤5. 6-氯-4-(4,4-二甲基-5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)- 基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑

将6-氯-4-(4,4-二甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.5g,0.004mol)和TEA(0.8g,0.008mol)溶于DCM(40mL)，冰水浴冷却搅拌下加入甲磺酰氯(0.7g,0.006mol)，加料完毕后撤去冰浴，升至室温搅拌1小时。反应液加入DCM(100mL)冲稀，依次用饱和Na₂CO₃水溶液(50mL)，水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥后，减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱分离得目标化合物(1.78g；收率：98％)。

步骤6. 6-氯-4-(4,4-二甲基-5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)- 基)-1H-吲唑

将6-氯-4-(4,4-二甲基-5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.78g,0.004mol)加入到4N的HCl甲醇溶液(40mL)中，室温电磁搅拌过夜。过滤收集反应液中固体沉淀，加甲醇(50mL)，冰浴冷却搅拌下，用5N氢氧化钠水溶液调节PH值至8～9，减压浓缩，所得残余物加DCM/MeOH(10:1；200mL)溶解，用饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤后减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱分离得目标化合物(1.3g；收率：90％)。MS(ESI)m/z:368.9[M+1]+.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(s,1H),6.80(s,1H),6.05(s,1H),3.91(dd,J＝18.6,9.5Hz,2H),3.76(dd,J＝19.3,10.6Hz,1H),3.61(dd,J＝17.8,9.2Hz,2H),3.26(dd,J＝19.6,10.0Hz,1H),3.18(dd,J＝14.4,6.9Hz,1H),2.89(s,3H),2.78(dd,J＝15.2,7.8Hz,1H),1.58(s,3H),1.55(s,3H)。

实施例1a和1b(方法2)

两光学纯异构体的制备：6-氯-4-((3aS,6aR)-4,4-二甲基-5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲咗和6-氯-4-((3aR,6aS)-4,4-二甲基-5-(甲磺酰基) 六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲咗

实例1中所得消旋体中两个光学异构体可以通过手性超临界流体色谱分离得到(色谱条件如下：EnantioPak 5m AD 5色谱柱,4.6ⅹ100mm；流动相：MeOH(0.2％氨水)；流速：1.6mL/min)。

实例1a:从色谱柱中分离出的前组分为6-氯-4-(4,4-二甲基-5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲唑的一个光学异构体，色谱保留时间为3.28分钟。MS(ESI)m/z:368.8[M+1]+,¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.98(s,1H),8.10(s,1H),6.80(s,1H),6.05(d,J＝1.1Hz,1H),3.99–3.85(m,2H),3.81–3.70(m,1H),3.66–3.54(m,2H),3.32–3.23(m,1H),3.21–3.12(m,1H),2.82–2.72(m,1H),1.60(s,3H),1.55(s,3H)。

实例1b:从色谱柱中分离出的后组分为6-氯-4-(4,4-二甲基-5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吲唑的另外一个光学异构体，色谱保留时间为4.5分钟。MS(ESI)m/z:368.6[M+1]+,¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.09(s,1H),6.80(s,1H),6.04(d,J＝1.0Hz,1H),3.96–3.83(m,2H),3.81–3.71(m,1H),3.67–3.53(m,2H),3.32–3.25(m,1H),3.23–3.12(m,1H),2.82–2.72(m,1H),1.60(s,3H),1.55(s,3H)。

实施例2(方法3)

(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(甲磺酰基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇的制备

步骤1.(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)- 羧酸叔丁基酯

将4-溴-6-氯-1H-吲唑(2.31g,10mmol)的无水THF溶液(60mL)冷却至-78℃，搅拌下缓慢滴加1.6M BuLi己烷溶液(12.5mL,20mmol)，滴加完毕后在-78℃继续搅拌30分钟，然后滴加入(3aR,6aS)-叔丁基5-氧代六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(2.5g,11.1mmol)的无水THF溶液(5mL)，加料完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，撤去冷浴，自然升至室温。反应混合物加乙酸乙酯萃取(100mL x 2)，有机相合并后用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤后减压浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱分离得目标化合物(1.055g；收率：27％)。

步骤2.(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇盐酸盐

将(3aR,5r,6aS)-叔丁基5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(1.75g,4.6mmol)溶于4N HCl的甲醇溶液(20mL)中，室温搅拌4小时。减压浓缩得目标产物直接用于下一步反应。

步骤3.(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-2-(甲磺酰基)八氢环戊[c]吡咯- 5-醇

将前步所得(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)八氢环戊烷并[c]吡咯-5-醇盐酸盐(1.5g)和三乙胺(4.65g,46mmol)加入到DCM(30mL)中，冰水浴冷却搅拌下缓慢加入甲磺酰氯MsCl(1.05g,9.2mmol)。加料完毕后撤去冰浴，升至室温电磁搅拌过夜。反应混合物加入DCM(50mL)和水(20mL)搅拌，分出有机相，加饱和食盐水(20mL)，用无水Na₂SO₄干燥，过滤浓缩得粗品。粗品经硅胶柱色谱分离得目标化合物(90mg；收率：5.5)。MS(ESI)m/z:355.8[M+1]+.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),8.22(s,1H),7.47(s,1H),7.06(s,1H),5.40(s,1H),3.49(t,J＝8.8Hz,2H),3.27(dd,J＝9.4,5.4Hz,7H),2.94(d,J＝15.1Hz,2H),2.87(s,3H),2.38(dd,J＝13.3,7.7Hz,2H),1.95(d,J＝13.3Hz,2H)。

实施例3(方法4)

N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)甲磺酰胺的制备

步骤1.(3a'R,6a'S)-5,5-二甲基四氢-1'H-螺环[[1,3]二氧六环-2,2'-并环戊二烯]-5'(3'H)-酮

向(3as,6as)-四氢并环戊二烯-2,5(1H，3H)-二酮(15g，108.57mmol)的甲苯(150mL)溶液中添加2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(11.31g,108.57mmol)，然后在室温下添加PPTS(250mg)。在氮气保护下用迪安-斯达克榻分水器将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩以除去挥发物。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝20∶1)，得到标题化合物(16g，收率：66％)，为白色固体。

步骤2.(3a'R,5's,6a'S)-5,5-二甲基六氢-1'H-螺环[[1,3]二氧六环-2,2'-并环戊二烯]-5'-ol

在冰水浴中将以上步骤1的产物(15g，66.87mmol)的MeOH(100mL)溶液冷却至0℃。然后，将NaBH₄(3.79g，100.31mmol)分批添加至反应混合物，同时保持内部温度低于30℃。加完后，将反应混合物在0℃搅拌0.5h，然后用丙酮(～20mL)淬灭。将混合物真空浓缩以除去挥发物。将残余物用DCM/MeOH(10：1)稀释。用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(15g，收率：99％)，为白色固体。

步骤3.二叔丁基((3a'R,5'r,6a'S)-5,5-二甲基六氢-1'H-螺[[1,3]二氧六环-2, 2'-并环戊二烯]-5'-基)亚氨基二羧酸酯

向上述步骤2的产物(2.37g，10.46mmol)的THF(40mL)溶液中室温下加入三苯基膦(3.02g，11.51mmol)。将反应混合物在氮气保护下在冰水浴中冷却至0℃，并在保持内部温度低于0℃的同时滴加DIAD(2.33g，11.51mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩以除去挥发物。将残余物用DCM/MeOH(10∶1，100mL)稀释，用NaHCO₃(饱和水溶液，50mL)，H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在室温下真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝30∶1～20∶1)，得到标题化合物(1.67g，收率：37％)，为白色固体。

步骤4.((2r,3aR,6aS)-5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯和(((2r, 3aR,6aS)-5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)亚氨基二羧酸二叔丁酯

在室温下向上述步骤3的产物(1.83g，4.3mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入PPTS(100mg，0.4mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，将其用DCM/MeOH(10：1，80mL)稀释，转移至分液漏斗，用H₂O(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝15∶1～4∶1)，得到黄色油状的单-和双-BOC产物的混合物(744mg)。

步骤5.((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2- 基)氨基甲酸叔丁酯

向在氮气保护下冷却至-78℃的4-溴-6-氯-1H-吲唑(552mg，2.39mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi/THF(2.5M，3.16mL,7.89mmol)，保持内部温度低于-78℃。添加完成后，将反应混合物在-78℃下搅拌0.5h，并逐滴添加以上步骤4的产物(810mg)的THF(2mL)溶液，保持内部温度低于-78℃。添加完成后，将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后用NH₄Cl(饱和水溶液，50mL)淬灭。反应混合物用EtOAc(80mL)萃取。将有机相用水(40mL)和盐水(4 0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝5∶1～1∶2)，得到标题化合物(320mg)，为黄色固体。

步骤6.(2r,3aR,5r,6aS)-5-氨基-2-(6-氯-1H-吲唑-4-基)八氢并环戊烯-2-醇盐酸盐

在室温下向上述步骤5的产物(320mg，0.8 2mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入HCl/二氧六环(4M，3mL)。在室温搅拌2h后，将混合物用MeOH(20mL)稀释，并在真空下浓缩以得到呈淡黄色固体的标题化合物粗品(300mg，)。

步骤7.N-((2r,3aR,5r,6aS)-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基八氢并环戊二烯- 2-基)甲磺酰胺

在室温下，向上述步骤6的产物(75mg，0.228mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入TEA(1mL)。在冰水浴中将反应冷却至0℃，并滴加甲磺酰氯(62mg，0.228mmol)，保持内部温度低于0℃。使反应混合物升温至室温并搅拌4h。将混合物在真空下浓缩以除去挥发物。将残余物用DCM/异丙醇(3：1，40mL)稀释，转移至分液漏斗，用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)，得到标题化合物(38.05mg，产率：45％)，为白色固体。MS(ESI)m/z:370.1[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),8.17(s,1H),7.46(s,1H),7.01(d,J＝1.1Hz,1H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H),5.29(s,1H),4.07–3.98(m,1H),2.90(s,3H),2.66(s,2H),2.42(m,2H),1.95–1.86(m,2H),1.81(m,2H),1.72(m,2H)。

实施例4(方法5)

1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮的制备

步骤1.(3aS,6aS)-5-((((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,6,6a-四氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯

将新鲜制备的LDA/THF(0.61M，19.8mL，12mmol)冷却至-78℃，并用(3aR,6aS)5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.25g，逐滴加入在THF(25mL)中的10mmol)，保持内部温度低于-75℃。在-78℃下搅拌1h后，滴加在THF(15mL)中的PhN(CF3SO2)2(4.3g，12mmol)，保持内部温度低于-75℃。将反应混合物搅拌过夜，使温度升至室温。将反应混合物浓缩。将残余物用DCM(100mL)稀释，转移至分液漏斗，用NaHCO 3(饱和水溶液，30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE∶EtOAc＝5∶1)，得到标题化合物(3.5g，收率：98％)。

步骤2.(3aR,6aS)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,3a, 6,6a-四氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯

向上述步骤1的产物(3.5g，10mmol)和B₂Pin₂(3.8g，15mmol)在二氧六环(100mL)中的悬浮液中加入乙酸钾(1.96g，20mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(800mg，1.0mmol)。将混合物在氮气下于80℃搅拌过夜，冷却至室温，然后用水(200mL)和EtOAc(150mL)稀释。分离有机层，用H₂O(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将获得的残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝10∶1至8∶1)，得到标题化合物(2.0g，收率：59％)。

步骤3.(3aR,6aS)-5-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯

向上述步骤2的产物(920mg，2.7mmol)和8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶(550mg，2.5mmol)在二氧六环/H₂O(30mL/5mL)中的悬浮液加入碳酸钾(690mg，4.9mmol)和Pd(dppf)Cl₂.DCM(100mg，0.12mmol)。将该混合物在氮气下在100℃下搅拌4小时。冷却至室温，并用EtOAc(10 0mL)稀释。用水(30mL×3)和盐水(30mL)洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(PE：EtOAc＝3：1至2：1)纯化获得的残余物，得到标题化合物(840mg，产率：85％)。

步骤4.(3aR,5r,6aS)-5-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)六氢环戊[c] 吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯

将上述步骤3的产物(100mg，0.25mmol)和Pd/C(10％w/w，20mg)在MeOH(5mL)中的溶液在氢气下于室温搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物粗品(100mg)。

步骤5. 8-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,5- a]吡啶盐酸盐

在室温下将以上步骤4的产物加入到HCl/MeOH(4N，5mL)中。将反应溶液在室温搅拌2h，浓缩，得到标题化合物粗品HCl盐，其无需进一步纯化即可直接使用。

步骤6. 1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)六氢环戊 [c]吡咯-2(1H)-基)乙酮

在室温下向上述步骤5的粗产物在DCM(10mL)中的悬浮液中加入TEA(76mg，0.75mmol)。将该混合物冷却至0℃，并逐滴加入乙酰氯(29mg，0.375mmol)。在室温搅拌2h后，将混合物用DCM(50mL)稀释，用H₂O(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(硅胶，DCM∶MeOH＝15∶1)，得到标题化合物(20mg，产率：24％)。MS(ESI)m/z:338.1[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.69(s,1H),8.47(s,1H),7.59(s,1H),6.81(s,1H),3.71(m,1H),3.55(m,4H),3.06–2.78(m,2H),2.49(m,2H),2.05(s,3H),1.75–1.49(m,2H)。

实施例5(方法6)

外消旋6-氯-4-((3aR,6aS)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊[c]吡咯- 5-基)-1H-吲唑的制备

步骤1.(3aR,5r,6aS-5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)- 羧酸叔丁酯

向冷却至-78℃的4-溴-6-氯-1H-吲唑(2.31g，10mmol)在THF(60mL)中的溶液中慢慢加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(12.5mL，20mmol)，混合物在-78℃下搅拌0.5h，将(3aR,6aS-5-氧杂六氢环戊基-[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.5g，11.1mmol)的THF(5)溶液逐滴添加)。添加完成后，将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(5 0mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝10∶1至2∶1)，得到标题化合物(1.055g，收率：27％)。

将上述步骤1的产物(1.75g，4.6mmol)在4N HCl/MeOH(20mL)中的溶液在室温搅拌4h。将混合物真空浓缩，得到标题化合物粗产品盐酸盐(1.5g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

步骤3.外消旋-6-氯-4-((3aR,6aS)-2-(甲基磺酰基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊 [c]吡咯-5-基)-1H-吲唑

向以上步骤2的粗产物(50mg，0.18mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液中加入TEA(110mg，1.08mmol)。将混合物在冰水浴中冷却，并缓慢加入MsCl(412mg，3.6mmol)。添加完成后，将混合物在室温搅拌2h。将混合物用DCM(50mL)和水(20mL)稀释。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物用在THF/H₂O(5mL/0.5mL)中的NaOH(100mg，2.5mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，并用饱和NaHCO₃(水溶液)淬灭至PH为8-9。将混合物用DCM/MeOH(10/1，20mL)和水(10mL)稀释。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(硅胶，DCM∶MeOH＝10∶1)，得到标题化合物(7mg，产率：11％)。MS(ESI)m/z:338.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),8.37(s,1H),7.52(s,1H),7.04(s,1H),6.52(s,1H),3.64(s,1H),3.46(dd,J＝8.9,7.6Hz,1H),3.42–3.36(m,1H),3.34(d,J＝2.7Hz,1H),3.15–2.98(m,3H),2.85(s,3H),2.72(d,J＝14.4Hz,1H)。

实施例6和实施例7(方法7)

1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯- 2(1H)-基)乙酮和1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶基-5-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮的制备

步骤1.(3aR,5r,6aS)5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯和(3aR,5r,6aS)5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯

在液氮和乙醇浴中，向冷却至-80℃的8-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶(200mg，0.87mmol)溶液中滴加正丁基锂(己烷溶液2.5N，0.5mL，1.25mmol)。添加完成后，将混合物在-80℃下搅拌0.5小时，然后滴加(3aR,6aS)-5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(234mg，1.04mmol)的THF(2mL)溶液。在-80℃搅拌1-2h后，将混合物搅拌1h，同时将温度升至室温。用水(10mL)淬灭混合物，用EtOAc萃取，经Na₂SO₄干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到标题混合物(150mg，收率：46％)。

步骤2.(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇盐酸盐和(3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇盐酸盐

向上述步骤1的产物(50mg，0.133mmol)的混合物在DCM(1mL)中的溶液中加入4NHCl/MeOH(0.5mL)。将混合物在室温搅拌2h并真空浓缩。获得的标题混合物c粗品(40mg)，无需进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤3. 1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5-羟基六氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮和1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶基-5-基)-5- 羟基六氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮

向以上步骤2的产物的混合物在DCM(1mL)中的悬浮液中加入DIPEA(51mg，0.398mmol)。将混合物在冰水浴中冷却，并加入乙酰氯(10mg，0.133mmol)。在室温搅拌2h后，将混合物用DCM(10mL)和H₂O(5mL)稀释。分离有机相，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(硅胶，DCM∶MeOH＝20∶1)，得到两种标题化合物。

实施例6：1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(12mg)：MS(ESI)m/z:320.0[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.01(s,1H),7.46(d,J＝9.5Hz,1H),7.41(s,1H),6.74(d,J＝9.5Hz,1H),3.84(m,1H),3.75–3.65(m,3H),3.05(m,2H),2.87(m,2H),2.50–2.34(m,2H),2.08(s,3H).

实施例7.1-((3aR,5r,6aS)-5-(6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶基-5-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(10mg)：MS(ESI)m/z:320.0[M+1]+；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.34(s,1H),8.31(s,1H),7.57(s,1H),6.83(d,J＝1.4Hz,1H),3.88–3.78(m,1H),3.69(m,3H),3.16–2.98(m,2H),2.61(m,2H),2.07(s,3H),2.00(m,2H)。

实施例8(方法8)

1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基) 乙酮的制备

步骤1.(3aR，5r，6aS)5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)- 羧酸叔丁酯

向冷却至-78℃的7-溴-5-氯-1H-吲唑溶液(231.5mg，1.0mmol)中滴加正丁基锂(2.5N己烷溶液，1.0mL，2.5mmol)。加完后，将混合物在-78℃下搅拌0.5h，然后滴加(3aR,6aS)5-氧代六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(225.3mg，1.0mmol)的THF(0.5mL)溶液。在-78℃下搅拌2h后，将混合物用饱和NH₄Cl(水溶液，10mL)淬灭，并用EtOAc(20mL)稀释。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝10∶1至2∶1)，得到标题化合物(70mg，收率：18％)。

步骤2.(3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)八氢环戊[c]吡咯-5-醇盐酸盐

将上述步骤1的产物(70mg，0.185mmol)在4N HCl/MeOH(5mL)中的溶液在室温搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物粗品(50mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

步骤3. 1-((3aR,5r,6aS)-5-(5-氯-1H-吲唑-7-基)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2 (1H)-基)乙酮

向上述步骤2的产物(50mg，～0.185mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液中加入TEA(93mg，0.925mmol)。将混合物在冰水浴中冷却，并加入乙酰氯(30mg，0.382mmol)。将混合物在室温搅拌2h，并用EtOAc(30mL)和H₂O(10mL)稀释。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物溶于MeOH(3mL)中，并加入饱和Na₂CO₃(水溶液，2mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM(30mL)和水(2 0mL)稀释。分离有机相，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(硅胶，DCM∶MeOH＝10∶1)，得到标题化合物(20mg，产率：33％)。MS(ESI)m/z:342.2[M+23]+；¹H NMR(400MHz,CD₃OD+CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.60(d,J＝1.4Hz,1H),7.15(d,J＝1.4Hz,1H),3.76m,1H),3.72–3.60(m,3H),3.11–2.87(m,2H),2.45(m,2H),2.22–2.08(m,2H),2.06(s,3H)。

实施例9(方法9)

N'-甲基-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷- 6-基)硫酸二酰胺的制备

步骤1.((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6- 基)氨基甲酸叔丁酯

在液氮/丙酮浴中，向4-溴-6-氯-1H-吲唑(25g，108mmol)在THF(250mL)中冷却至-78℃的溶液中滴加正丁基锂(2.5M的THF溶液，143mL，356mmol)，保持内部温度低于-75℃。在-78℃下搅拌0.5小时后，将((1R,5S,6r)-3-氧代双环[3.1.0]己-6基)氨基甲酸叔丁酯(23g，108mmol)的THF(150mL)溶液滴加到反应混合物中，保持内部温度低于-75℃。加完后，将反应混合物在-78℃搅拌2h，然后在-20℃用NH₄Cl(饱和水溶液，150mL)淬灭，并逐渐升温至室温。将EtOAc(400mL)加入到反应混合物中，分离出有机层，用H₂O(20mL)和盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝5∶1～DCM∶MeOH＝20∶1)，得到标题化合物(8.35g，收率：21.3％)。

步骤2.(1R,3r,5S,6r)-6-氨基-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇盐酸盐

将上述步骤1的产物(16.7g，46mmol)在HCl/MeOH(4N，180mL)中的混合物在室温搅拌5h。将混合物真空浓缩，得到标题化合物，为HCl盐(13.8g，收率：100％)。

步骤3.N'-甲基-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环 [3.1.0]己烷-6-基)硫酸二酰胺

在室温下向上述步骤2的产物(3.0g，9.99mmol)的DMF(40mL)溶液中加入TEA(20mL)。将反应溶液冷却至-50℃，滴加甲基氨磺酰氯(1.3g，9.99mmol)，保持内部温度低于-50℃。将反应混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩。将残余物用DCM/i-PrOH(3：1，350mL)稀释，转移至分液漏斗，用H₂O(150mL×2)和盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(DCM∶MeOH＝100∶1～20∶1)，得到标题化合物(1.81g，收率：51％)。MS(ESI)m/z:357.0[M+1]+；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.09(s,1H),7.42(s,1H),7.17(d,J＝1.4Hz,1H),3.07(s,1H),2.66(s,3H),2.62(d,J＝3.8Hz,2H),2.18(m,2H),1.87–1.76(m,2H)。

实施例10(方法10)

N-((1R,3r,5S,6r)-3-羟基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷- 6-基)甲磺酰胺的制备

步骤1.((1R，3r，5S，6r)-3-羟基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0] 己6-基)氨基甲酸叔丁酯

在液氮/丙酮浴中，向4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲唑(3g，11.32mmol)在THF(60mL)中冷却至-78℃的溶液中逐滴添加n-BuLi/THF(2.5M，15mL，37.36mmol)，保持内部温度低于-75℃。在-78℃下搅拌0.5小时后，将((1R，5S，6r)-3-氧代双环[3.1.0]己烷-6基)氨基甲酸叔丁酯(2.42g，11.32mmol)溶解在THF中将(10mL)滴加到反应混合物中，保持内部温度低于-75℃。加完后，将反应在-78℃下搅拌1小时，然后用NH₄Cl(饱和水溶液，8 0mL)淬灭，并用EtOAc(150mL)稀释。分离有机层，将其用H₂O(80mL×2)和盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝10∶1～3∶2)，得到标题化合物(950mg，收率：21％)。

步骤2.(1R,3r,5S,6r)-6-氨基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇盐酸盐

在室温下向上述步骤1的产物(950mg，2.39mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入HCl/二氧六环溶液(4N，10mL)。将反应混合物在室温搅拌2h，并真空浓缩，得到标题化合物的HCl盐粗品(870mg)。

步骤3.N-((1R,3r,5S,6r)-3-羟基-3-(6-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)双环 [3.1.0]己烷-6-基)甲磺酰胺

在室温下向上述步骤2的产物(75mg，0.225mmol)的DMF(1mL)溶液中加入TEA(1mL)。将该混合物冷却至-50℃，并逐滴加入甲磺酰氯(26mg，0.225mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h并真空浓缩。将残余物用DCM/MeOH(10：1，30mL)稀释，将其转移至分液漏斗中，用H₂O(15mL×2)和盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在90℃下浓缩。真空。残余物通过制备型TLC纯化(硅胶，DCM∶MeOH＝10∶1)，得到标题化合物(32.4mg，产率：38％)，为白色固体。MS(ESI)m/z:376.1[M+1]+；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.54(s,1H),8.17(s,1H),7.78(s,1H),7.36(s,1H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),5.35(s,1H),3.10(s,1H),2.95(s,3H),2.55(m,2H),2.13(d,J＝14.1Hz,2H),1.75(s,2H)。

实施例11(方法11)

1-(6-氯-1H-吲唑-4-基)环丙醇的制备

步骤1. 2,2'-(环丙烷-1,1-二基)双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)

在液氮/丙酮浴中，将溴环丙烷(2g，16.53mmol)和B₂Pin₂的THF(40mL)溶液冷却至-95℃。将新鲜制备的LiTMP的THF溶液(0.91M，21.3mL，19.4mmol)滴加到反应混合物中。在-95℃下搅拌1h后，将反应混合物在-20℃下用NaHCO₃(饱和水溶液，50mL)淬灭，并使其升温至室温。加入EtOAc(100mL)，并分离各层。将有机相用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝50∶1～30∶1)，得到标题化合物(1.15g，收率：23％)，为白色固体。

步骤2. 6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环丙基-1H-吲唑

向20mL加盖的小瓶中依次加入4-溴-6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(320mg，1.101mmol)，上述步骤1的产物(200mg，0.675mmol)，Cs₂CO₃(660mg，2.025mmol)，Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(28mg，0.03375mmol)，二氧六环(5mL)和H₂O(0.5mL)。用氮气冲洗小瓶，并在100℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入EtOAc(60mL)中。将该混合物转移至分液漏斗，用H₂O(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将获得的残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝20∶1至10∶1)，得到标题化合物(154mg，收率：57％)，为淡黄色固体。

步骤3. 1-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)环丙醇

在室温下向上述步骤2的产物(140mg，0.348mmol)的THF/H₂O(2mL/2mL)溶液中加入NaBO₃·H₂O(3.02g，11.51mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将其用DCM(50mL)稀释，转移至分液漏斗，用H₂O(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝10∶1～4∶1)，得到标题化合物(96mg，收率：94％)，为黄色油。

步骤4. 1-(6-氯-1H-吲唑-4-基)环丙醇

向在冰水浴中冷却的上述步骤3的产物(80mg，0.273mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中滴加乙酰氯(393mg，5mmol)。将混合物在室温搅拌2h，并添加Na₂CO₃(饱和水溶液，～2mL)直到pH变为8～9。将得到的溶液用H₂O(30mL)稀释，并用DCM/MeOH(10∶1，60mL)萃取。有机相用水(30mL×2)和盐水(3mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(PE∶EtOAc＝1∶1)，得到标题化合物(38mg，66％收率)，为淡黄色固体。MS(ESI)m/z:209.1[M+1]+；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.10(s,1H),7.41(s,1H),6.96(d,J＝1.5Hz,1H),6.23(s,1H),1.20(d,J＝4.9Hz,4H)。

表1所列的实施例分别可由本领域技术人员按照上述方法1-11所描述实验步骤在适当的反应条件下合成，各实施例分别采用相对应的中间体和试剂。

表1

实施例184

(1R,5S,6r)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己- 6-醇的制备

步骤1. 6,6-二溴-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-羧酸叔丁酯

向2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(10.0g，59.1mmol)，BTEAC(471mg，2.07mmol)的DCM(50mL)和EtOH(1.0mL)溶液中，缓慢加入50％NaOH水溶液(50mL)，保持温度在40-50℃。添加完成后，将混合物在45℃下搅拌18h。冷却至室温后，将其用水(100mL)和DCM(100mL)稀释，并将混合物通过硅藻土过滤。分离滤液，有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝10∶1)，得到标题化合物(7.09g，收率：35％)。

步骤2. 6,6-双(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-3-羧酸叔丁酯

向上述步骤1的产物(3.41g，10.0mmol)和B₂Pin₂(2.54g，10.0mmol)的THF(100mL)溶液中预冷至-78℃，缓慢加入正丁基锂(2.5N的己烷溶液，4.8mL，12mmol)，保持内部温度低于-78℃。加完后，将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加热至室温并搅拌2小时。用水(100mL)淬灭反应，并用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝4∶1)，得到标题化合物(2.47g，产率：56％)。

步骤3.(1R,5S,6r)-6-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-(4,4， 5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-羧酸叔丁基酯

依次向20mL加盖的小瓶中添加上述步骤2的产物(1.0g，2.3mmol)，4-溴-6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(798mg，2.53mmol)，Cs₂CO₃(2.25g，2.025mmol)，Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(94mg，0.115mmol)，二氧六环(10mL)和H₂O(1mL)。用氮气冲洗小瓶，在100℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应物用EtOAc(60mL)稀释。将混合物转移至分液漏斗中，用H₂O(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将获得的残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(PE∶EtOAc＝20∶1至3∶1)，得到标题化合物(680mg，收率：54％)。

步骤4.(1R,5S,6r)-6-(6-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6-羟基- 3-氮杂双环[3.1.0]己-3-羧酸叔丁基酯

在室温下，向以上步骤3的产物(630mg，1.158mmol)的THF/H₂O(5mL/5mL)溶液中加入NaBO₃·H₂O(347mg，3.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用DCM/MeOH(10：1，50mL)稀释。将混合物转移至分液漏斗中，用H₂O(30mL×2)，盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM/MeOH＝10∶1至50∶1)，得到标题化合物(260mg，收率：48％)。

步骤5.(1R,5S,6r)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-醇盐酸盐

在冰水浴中，向上述步骤4的产物(260mg，0.599mmol)的MeOH(5mL)溶液中滴加乙酰氯(393mg，5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，并真空浓缩，得到粗制标题化合物(125mg，83％产率)。

步骤6.(1R,5S,6r)-6-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己-6-醇向在冰水浴中冷却的以上步骤5的产物(75mg，0.3mmol)和TEA(1mL)的DMF(1mL)溶液中加入MsCl(24mg，0.3mmol)。加完后，将混合物温热至室温，搅拌4小时。浓缩混合物，并将残余物溶于DCM/i-PrOH(3∶1，40mL)中，用水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(硅胶，DCM/MeOH＝15∶1)，得到标题化合物(23mg，产率：24％)。MS(ESI)m/z:331.8[M+1]+；¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶)δ13.19(s,1H),8.17(s,1H),7.46(s,1H),6.98(d,J＝1.5Hz,1H),6.52(s,1H),3.73–3.62(m,2H),3.48(d,J＝9.9Hz,2H),2.84(s,3H),2.42–2.36(m,2H)。

实施例185

N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)乙酰胺的制备

步骤1.(1R,5S,6S)-双环[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸(异丁基碳酸)酐

向(1R,5S,6S)-双环[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸(5.0g，40.3mmol)和TEA(8.14g，80.6mmol)的DCM(60mL)溶液中在0℃下加入氯甲酸异丁酯(6.03g，44.3mmol)。将反应搅拌2h，同时将温度逐渐温热至室温。反应用DCM(200mL)稀释，分离有机层，用H₂O(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物(8.9g，产率：99％)。

步骤2.(1R,5S,6S)-双环[3.1.0]己烷-2-烯-6-基甲醇

在0℃下，向上述步骤1的产物(8.9g，39.9mmol)在THF(90mL)和H₂O(9mL)中的溶液中分几部分添加NaBH₄(15g，394mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(400mL)稀释，将其用H₂O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝8∶1至4∶1)，得到标题化合物(3.06g，收率：70％)。

步骤3.N,N-双-Boc-(1R,5S,6S)-双环[3.1.0]己烷-2-烯-6-基甲胺

向在氮气下在冰水浴中冷却的上述步骤2的产物(5.76g，26.5mmol)和PPh₃(6.94g，26.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加DIAD(5.35g，26.5mmol))。将混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc(200mL)稀释。将混合物转移至分液漏斗，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(PE∶EtOAc＝60∶1至30∶1)，得到标题化合物(3.2g，收率：43％)。

步骤4.(1R,5S,6s)-6-((双Boc氨基)甲基)双环[3.1.0]己-3-醇

将上述步骤3的产物(3.3g，10.7mmol)加入到THF(30mL)溶液中，在0℃下缓慢添加BH₃-Me₂S(2.0M，6mL)。在室温下搅拌1.5h后，在0℃下缓慢向反应混合物中添加H₂O(15mL)，NaOH(12mL，2.5M)和H₂O₂(3.5mL，30％)。在室温下搅拌3h，然后用EtOAc(250mL)稀释。将混合物转移到分离漏斗中，用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残留物用硅胶快速柱层析(PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到标题化合物(3.79g，收率100％)。

步骤5.(1R,5S,6s)-6-(双Boc氨基甲基)双环[3.1.0]己-3-酮

将2-碘氧苯甲酸(4.5g，16.1mmol)在室温下添加到上述步骤4产物(3.5g，10.7mmol)在二甲基亚砜(35mL)中的溶液中。将反应在50℃下搅拌过夜。将EtOA(300mL)和水(100mL)加入反应混合物中，过滤掉不溶物。滤液用水(3×50ml)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物用硅胶快速柱层析(PE:EtOAc＝20:1)纯化，得到标题化合物(2.3g，收率66％)。

步骤6.(1R,3r,5S,6s)-6-(双Boc氨基甲基)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)双环 [3.1.0]己-3-醇

将上述步骤6的产物(340mg，0.71mmol)在0℃下添加到HCl的甲醇容易(6mL，4M)中。在室温下将反应搅拌3h并在真空中浓缩以得到粗标题化合物(224mg，产率：100％)。在-78℃氮气下，向4-溴-6-氯-1H-吲唑(855mg，3.69mmol)在THF(18mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(2.5N的己烷溶液，4.87mL，12.2mmol)。在-78℃搅拌0.5小时后，在-78℃缓慢添加上述步骤5的产物(1.2g，3.69mmol)的THF(8mL)溶液。将所得混合物在-78℃搅拌1小时，用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭，用EtOAc(120mL)萃取，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在无水Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。残留物用硅胶快速柱层析(PE:EtOAc＝6:1～2:1)纯化，得到标题化合物(350mg，收率20％)。

步骤7.(1R,3r,5S,6s)-6-(氨基甲基)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己- 3-醇盐酸盐

将上述步骤6的产物(340mg，0.71mmol)在0℃下添加到HCl的甲醇溶液(6mL，4M)中。在室温下将反应搅拌3h并在真空中浓缩，得到标题化合物粗品(224mg，产率：100％)。

步骤8.N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷- 6-基)甲基)乙酰胺

将上述步骤7的产物(50mg，0.159mmol)和TEA(96mg，0.954mmol)在DMF(1mL)中的溶液在0℃下添加AcCl(38mg，0.28mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。通过制备TLC(硅胶，DCM:MeOH＝10:1)纯化残渣，得到标题化合物(24mg，产率：47％)。MS(ESI)m/z:320.3[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.27(d,J＝0.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),3.60(d,J＝7.7Hz,2H),2.59–2.49(m,2H),1.98(s,3H),1.96(s,1H),1.93(s,1H),1.72–1.64(m,2H),1.27(t,J＝7.8Hz,1H).

实施例186

N-(((1R,3r,5S,6s)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)甲磺酰胺的制备

根据实施例185的相同方法制备化合物，在步骤8中用甲基磺酰氯代替乙酰氯。MS(ESI)m/z:356.2[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.27(d,J＝0.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),3.54(d,J＝7.5Hz,2H),3.02(s,3H),2.62–2.52(m,2H),1.98(d,J＝15.2Hz,2H),1.75(dd,J＝9.1,4.4Hz,2H),1.33–1.28(m,1H).

TDO2酶活性生物化学测试

通过测量由TDO2酶催化色氨酸产生的N-甲酰犬尿氨酸的降低来测定TDO2化学抑制活性。人重组TDO2(200nM)、L-色氨酸(300μM)、L-抗坏血酸(20mM)、亚甲基蓝(20μM)、过氧化氢酶(0.2mg/mL)及2μL含有DMSO的梯度稀释的待测化合物和含有磷酸钾(50mM)的pH7.5缓冲液依次加入到96孔板中，其中DMSO终浓度为0.5％。在室温下孵育40分钟后，通过读取SpectraMax酶标仪在321nm处反应混合物的吸光度，以测定N-甲酰犬尿氨酸的形成。通过与对照DMSO载体相比较，测定N-甲酰基犬尿酸的降低来确定测试化合物的抑制百分比，通过公式(WC-WT)/WC来完成计算，其中WC是对照孔减去空白孔的平均吸光度；WT是测试孔减去空白孔的平均吸光度。数据用Graph Pad Prism 5通过非线性回归得到IC₅₀值。

本发明公开的实施例的TDO2生化活性的IC₅₀值列于表2中，A：≤0.1μM；B：>0.10μM和≤0.5μM；C：>0.5μM，≤1.0μM；D.>1.0μM。

IDO1酶活性生物化学测试

通过测量由IDO1酶催化色氨酸产生的N-甲酰犬尿氨酸的降低来测定IDO1化学抑制活性。人重组IDO1(40nM)、L-色氨酸(100μM)、L-抗坏血酸(20mM)、亚甲基蓝(20μM)、过氧化氢酶(0.2mg/mL)及2μL含有DMSO的梯度稀释的待测化合物和含有磷酸钾(50mM)的pH7.5缓冲液依次加入到96孔板中，其中DMSO终浓度为0.5％。在室温下孵育40分钟后，通过读取SpectraMax酶标仪在321nm处反应混合物的吸光度，以测定N-甲酰犬尿氨酸的形成。通过与对照DMSO载体相比较，测定N-甲酰基犬尿酸的降低来确定测试化合物的抑制百分比，通过公式(WC-WT)/WC来完成计算，其中WC是对照孔减去空白孔的平均吸光度；WT是测试孔减去空白孔的平均吸光度。数据用Graph Pad Prism 5通过非线性回归得到IC₅₀值。

本发明公开的实施例的IDO1生化活性的IC₅₀值列于表2中，A：≤0.1μM；B：>0.10μM和≤0.5μM；C：>0.5μM，≤1.0μM；D.>1.0μM。

TDO2细胞活性测定

将A172细胞以3×10⁴个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有85μL的DMEM培养基(10％FBS)，95％湿度，5％CO₂，37℃培养过夜。隔天向每孔内分别加入L-色氨酸(10 L，最终浓度为1mM)和梯度稀释的测试化合物，然后用DMEM培养基稀释使得终体积为100μL/孔，其中测试化合物先溶解于DMSO中，再用pH7.5缓冲液稀释(DMSO终浓度为0.5％)，使得测试化合物的终浓度范围为0至25μM(0,2.5,7.5,25,75,250,750,2500,7500,25000nM)。37℃孵育24小时后，取上清液70μL/孔转移到另一个新的96孔板内，加入8μL TCA(6.1N)后继续在50℃下孵育30分钟，使产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以50μL/孔转移到另一个新的96孔板内，加入50μL 2％(w/v)的p-二甲基氨基苯甲醛的乙酸溶液。犬尿氨酸产生的黄色溶液用酶标仪记录其在490nm处的吸光度。通过与对照DMSO载体相比较，测定犬尿酸的降低来确定测试化合物的抑制百分比，通过公式(WC-WT)/WC来完成计算，其中WC是对照孔减去空白孔的平均吸光度；WT是测试孔减去空白孔的平均吸光度。数据用Graph Pad Prism 5通过非线性回归得到IC₅₀值。

本发明公开的实施例的TDO2细胞活性的IC₅₀值列于表2中，A′:≤0.5μM；B′:>0.5μM和≤1μM；C′:>1.0μM和≤5uM；D′:>5μM。

IDO1细胞活性测定

将Hela细胞以5×10³个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有85μL的DMEM培养基(10％FBS)，95％湿度，5％CO₂，37℃孵育24小时。将人干扰素-γ(10μL，最终浓度50ng/mL)和5μL试验化合物的系列稀释液添加到每个孔中。将试验化合物溶解在二甲基亚砜中，并相继用pH7.5缓冲液稀释(最终二甲基亚砜浓度为0.25％)，使得试验化合物的最终浓度为0至25μM(0，2.5，7.5，25，75，250，750，2500，7500和25000nM)。孵育48小时后，取上清液70μL/孔转移到另一个新的96孔板内，加入将三氯乙酸(6.1N，8μL)混入各孔中，后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物。之后将上清液以50μL/孔转移到另一个新的96孔板内，加入50μL 2％(w/v)的p-二甲基氨基苯甲醛的乙酸溶液。犬尿氨酸产生的黄色溶液用酶标仪记录其在490nm处的吸光度。通过与对照DMSO载体相比较，测定犬尿酸的降低来确定测试化合物的抑制百分比，通过公式(WC-WT)/WC来完成计算，其中WC是对照孔减去空白孔的平均吸光度；WT是测试孔减去空白孔的平均吸光度。数据用Graph Pad Prism 5通过非线性回归得到IC₅₀值。

本发明公开的实施例的IDO1细胞活性的IC₅₀值列于表2中，A′:≤0.5μM；B′:>0.5μM和≤1μM；C′:>1.0μM和≤5uM；D′:>5μM。

表2

*A:≤0.1μM；B:>0.10μM和≤0.5μM；C:>0.5μM和≤1.0μM；D.>1.0μM

**A′:≤0.5μM；B′:>0.5μM和≤1μM；C′:>1.0μM和≤5uM；D′:>5μM

工业实用性

本发明的化合物可以应用于医药领域。

Claims

1.一种式I的化合物：

或者其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、R^7a、A¹、R¹⁰、R¹¹、R^F、L³和L⁴定义如下：

R¹、R²和R³独立地选自H、卤素和可选择地被取代的C1-C6烷基，并且所述C1-C6烷基的取代基是1-3个卤素；

R⁶独立地选自H、-OH和可选择地被取代的C1-C4烷基、-N(R^A)C(O)R^E、-N(R^A)SO₂R^E、-N(R^A)C(O)N(R^BR^C)、-N(R^A)SO₂N(R^BR^C)，其中R⁶的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自H、卤素、NH₂、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、苯基；其中R^A为H；R^B为H，R^C和R^E独立地选自H和可选择地被1-3个选自卤素、CN、乙炔基、-NHSO₂CH₃、-NHCOCH₃、-SO₂CH₃、-CONH₂、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基或氨基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有1个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的5-6元杂环基、苯基、异恶唑基、氧杂二唑基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基；

R⁴和R⁵是H；

R^F是H；

R^7a选自H和OH；

A¹是键或C1-C4亚烷基；

R⁸是H；

L³和L⁴独立地选自键和-C(R¹⁰R¹¹)-；并且

R¹⁰和R¹¹是H。

2.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述结构选自：

其中，R^7a的定义如权利要求1所述。

3.一种化合物，所述化合物选自下列化合物：

N’-甲基-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二酰胺；

(1R,3r,5S)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇；

(2r,3aR,6aS)-2-(6-氯-1H-吲唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-醇；

(2r,3aR,5s,6aS)-2-(6-氯-1H-吲唑-4-基)八氢并环戊二烯-2,5-二醇；

(1R,3r,5S)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-6-(羟甲基)双环[3.1.0]己烷-3-醇；

N’-(4-氯苯基)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二胺；

N’-(3-氯苯基)-N-((1R,3r,5S,6r)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-3-羟基双环[3.1.0]己烷-6-基)硫酸二胺；

(1R,3r,5S)-3-(6-氯-1H-吲唑-4-基)双环[3.1.0]己烷-3,6-二醇；

以及药物上可接受的盐。

4.一种药物组合物，所述药物组合物包括与至少一种药学上可接受的赋形剂掺和的根据权利要求1-3中任一项所述的化合物。

5.一种试剂盒，所述试剂盒包含根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求4所述的药物组合物。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求4所述的药物组合物在制备治疗与TDO2和/或IDO1抑制相关的癌症的药物中的用途，所述癌症选自腺瘤、脑癌、结肠直肠癌、结肠癌、表皮癌、滤泡性癌、泌尿生殖器癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌、白血病、多发性骨髓瘤、淋巴疾病、包含黑素瘤的皮肤癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、直肠癌、肉瘤和甲状腺癌组成的组。

7.根据权利要求6所述的用途，其中所述肺癌是小细胞肺癌或者非小细胞肺癌。

8.根据权利要求6所述的用途，其中所述白血病是AML或CML。

9.根据权利要求6所述的用途，其中所述泌尿生殖器癌是膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌或卵巢癌。