KR102269032B1 - Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 하나 이상의 FGFR 효소의 저해제이면서 암과 같은 FGFR-관련 질환의 치료에서 유용한, 이환식 헤테로사이클, 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 하나 이상의 FGFR 효소의 저해제이면서 암과 같은 FGFR-관련 질환의 치료에서 유용한, 이환식 헤테로사이클, 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
섬유아세포 성장인자 수용체(Fibroblast Growth Factor Receptor: FGFR)는 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor: FGF) 리간드에 결합하는 수용체 타이로신 키나제이다. 리간드에 결합할 수 있고 조직 발생, 혈관형성, 상처치유 및 대사조절을 포함하는 다수의 생리적 과정의 조절에 수반되는 4종의 FGFR 단백질(FGFR1-4)이 있다. 리간드 결합 시, 수용체는 단백질 키나제 활성의 자극 및 다수의 세포내 도킹 단백질의 동원(recruitment)을 야기하는 이합체화 및 인산화를 겪는다. 이들 상호작용은 세포 성장, 증식 및 생존에 중요한 Ras-MAPK, AKT-PI3K 및 포스포리파제 C를 포함하는 세포내 신호전달 경로 배열의 활성화를 가능하게 한다(문헌[Eswarakumar et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005]에서 검토). FGF 리간드 또는 FGFR의 과발현을 통한 또는 FGFR에서의 돌연변이의 활성화를 통한 이 경로의 비정상 활성화는 종양 발생, 진행 및 통상적인 암 치료에 대한 내성을 야기할 수 있다. 인간 암에서, 유전자 증폭, 염색체 전좌 및 리간드-독립적 수용체 활성화를 야기하는 체세포 돌연변이를 포함하는 유전자 변용(genetic alteration)이 기재되었다. 수천 개의 종양 샘플의 대규모 DNA 서열화(즉, 서열분석(sequencing))는 FGFR 경로의 구성성분이 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이된다는 것을 나타내었다. 이들 활성화 돌연변이 중 다수는 골격 이형성 증후군을 야기하는 생식 계열 돌연변이와 동일하다. 인간 질환에서 비정상 리간드-의존적 신호전달을 야기하는 메커니즘은 더 난잡한 리간드 결합 능력을 지니는 수용체를 야기하는 FGFR 스플라이싱에서의 변화 및 FGF의 과발현을 포함한다(문헌[Knights and Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010]에서 검토됨). 따라서, FGFR을 표적화하는 저해제의 개발은 상승된 FGF 또는 FGFR 활성을 갖는 질환의 임상적 치료에서 유용할 수 있다.
FGF/FGFR이 연루된 암 유형은 암종(예를 들어, 방광, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 난소, 전립선); 조혈 악성종양(예를 들어, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 골수증식성 신생물 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglubulinemia)); 및 기타 신생물(예를 들어, 교모세포종, 흑색종 및 횡문양종양)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 종양형성 신생물에서의 역할에 추가로, FGFR 활성화가 또한 연골무형성증 및 두개골유합증 증후군을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 골격 및 연골세포 장애에 연루되었다.
암 및 다른 질환의 치료를 위한 새로운 약물의 개발에 대한 지속적인 필요가 있으며, 본 명세서에 기재된 FGFR 저해제는 이러한 필요를 처리한다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 FGFR의 저해제에 관한 것이다:
[화학식 I]
식 중, 구성 성분 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 효소를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 FGFR 효소를 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 비정상 활성 또는 FGFR 효소의 발현과 관련된 질환의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 비정상 활성 또는 FGFR 효소의 발현과 관련된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 FGFR의 저해제에 관한 것이다:
[화학식 I]
식 중
W는 NR9, O 또는 CR10R11이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
R2, R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C1 -6 할로알킬, 사이클로프로필, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, CN, ORa 1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2이며; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
W가 NR9일 때 R6은 H가 아니며;
각각의 R6a는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy1, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, -C(O)RA, S(O)RA, S(O)2RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7a는 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R9a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy3, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R10a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 각각 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 각각은 Cy3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 C1-6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Cy1, Cy2 및 Cy3은 각각 독립적으로 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이의 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필은 C1 -4 알킬, C1 -4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4 및 Rd4, Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc5 및 Rd5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6 -10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6 및 C(O)NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc6 및 Rd6은 그들이 부착된 N 원자와 함께 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Re6은 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 FGFR의 저해제에 관한 것이다:
[화학식 I]
식 중:
W는 NR9, O 또는 CR10R11이고;
R1은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이며;
R2, R3 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, 사이클로프로필, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택되고;
R4는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 사이클로알킬 및 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되며;
R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
W가 NR9일 때 R6은 H가 아니며;
각각의 R6a는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy1, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, -C(O)RA, S(O)RA, S(O)2RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7a는 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R9a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy3, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 선택되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R10a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R10a는 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 각각은 선택적으로 Cy3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되되, 상기 C1 -6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
각각의 RA는 H, C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Cy1, Cy2 및 Cy3은 각각 독립적으로 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일 및 사이클로프로필은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, 및 Rd4, Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc 및 Rd는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc1 및 Rd1은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc5 및 Rd5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Re, Re1, Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6 및 C(O)NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc6 및 Rd6은 그들이 부착된 N 원자와 함께 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며;
각각의 Re6은 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, W는 NR9 또는 CR10R11이다.
일부 실시형태에서, W는 NR9이다.
일부 실시형태에서, R9는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R9는 메틸이다.
일부 실시형태에서, R9는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬이되, 상기 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R9a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R9는 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬 또는 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬이되, 상기 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬 및 (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬은 각각 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R9는 F 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 각각 치환되는 페닐, 2H-테트라졸-5-일, 벤질, 1H-피라졸-4-일메틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로프로필메틸이다.
일부 실시형태에서, W는 CR10R11이다.
일부 실시형태에서, R10 및 R11은 각각 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, R10 및 R11은 각각 메틸이다.
일부 실시형태에서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 각각 Cy3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 C1 -6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기를 형성한다.
일부 실시형태에서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성한다.
일부 실시형태에서, R1은 메틸이다.
일부 실시형태에서, R2는 할로이다.
일부 실시형태에서, R2는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R3는 H이다.
일부 실시형태에서, R4는 ORa1이다.
일부 실시형태에서, R4는 메톡시이다.
일부 실시형태에서, R5는 할로이다.
일부 실시형태에서, R5는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R6은 H이다.
일부 실시형태에서, R6은 H이고, W는 CR10R11이다.
일부 실시형태에서, R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적을 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6은 클로로, 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, R6은 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, R6은 메틸이다.
일부 실시형태에서, R6은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는 피라졸릴이다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, -C(O)RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, 2-하이드록시프로필, -C(O)OCH3, 3-플루오로페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 메틸, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-3-일, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-페닐에틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 2-몰폴리노-4-일에틸, 피리딘-2-일메틸, N-메틸피페라진-1-일에틸 및 테트라하이드로퓨란-2-일메틸로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8 중 하나는 H이다.
일부 실시형태에서, R7 및 R8은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa를 가진다:
[화학식 IIa]
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R2는 할로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R2는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R5는 할로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R5는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지되, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R6은 클로로, 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R6은 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R9는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIa를 가지며, R9는 메틸이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIb를 가진다:
[화학식 IIb]
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 할로, C1 -6 알킬, C2-6 알켄일, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C6 -10 아릴, C3 -10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로부터 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로부터 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 클로로, 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R6은 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R9는 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIb를 가지며, R9은 메틸이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa를 가진다:
[화학식 IIIa]
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R2는 할로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R2는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R5는 할로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R5는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R6은 H이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R10 및 R11은 둘 다 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R10 및 R11은 둘 다 메틸이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 각각 선택적으로 Cy3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되되, 상기 C1-6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기를 형성한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R7 및 R8은 각각 H, C1-6 알킬, -C(O)RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R7 및 R8은 각각 H, 2-하이드록시프로필, -C(O)OCH3, 3-플루오로페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 메틸, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-3-일, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-페닐에틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 2-몰폴리노-4-일에틸, 피리딘-2-일메틸, N-메틸피페라진-1-일에틸 및 테트라하이드로퓨란-2-일메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R7 및 R8 중 하나는 H이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIa를 가지며, R7 및 R8은 각각 H이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIb를 가진다:
[화학식 IIIb]
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R6은 H이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R10 및 R11은 둘 다 C1 -6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R10 및 R11은 둘 다 메틸이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하며, 각각은 Cy3, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 C1-6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기를 형성한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 IIIb를 가지며, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성한다.
명확함을 위해 별개의 실시형태의 내용에서 기재되는 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 실시형태에서 조합하여 제공될 수 있는 것으로 추가로 인식된다. 대조적으로, 간략함을 위해 단일 실시형태의 내용에서 기재되는 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개개의 하위 조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로는 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 다양한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리가 기재된다. 달리 구체화되지 않는 한, 이들 고리는 원자가에 의해 허용된다면 임의의 고리 구성원에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리딘 고리" 또는 "피리딘일"은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 고리를 지칭할 수 있다.
용어 "n-원"은 n이 정수인 경우 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티 내 고리-형성 원자의 수를 전형적으로 기재한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이며, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이며, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 예이다.
변수가 1회 초과로 나타난 본 발명의 화합물에 대해, 각각의 변수는 변수를 정하는 군으로부터 독립적으로 선택되는 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R기를 갖는 구조가 기재되는 경우, 2개의 R기는 R에 대해 정의한 기로부터 독립적으로 선택되는 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "선택적으로 치환되는"은 비치환 또는 치환을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치환되는"은 수소 원자가 비수소기에 의해 대체된다는 것을 의미한다. 주어진 원자에서 치환은 원자가에 의해 제한되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화학기와 조합하여 사용되는 용어 "Ci -j"(여기서, i 및 j는 정수임)는 화학기 내의 탄소 원자 수의 범위를 지정하며, i 내지 j는 범위를 정한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, iso뷰틸, sec-뷰틸, tert -뷰틸, n-펜틸, 2-메틸-1-뷰틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필 등과 같은 화학적 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알켄일 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 예시적 알켄일기는 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-뷰텐일, sec-뷰텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 예시적 알킨일기는 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 알킨일 모이어티는 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 할로는 F 또는 Cl이다. 일부 실시형태에서, 할로는 F이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "할로알킬"은 동일 또는 상이할 수 있는 할로겐 원자 치환체의 완전한만큼의 원자가를 갖는 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 예시적 할로알킬기는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬기를 지칭한다. 예시적 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-뷰톡시 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-(할로알킬)기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 예시적 할로알콕시기는 -OCF3이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "아미노"는 NH2를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬아미노기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 예시적 알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 (예를 들어, n-프로필아미노 및 아이소프로필아미노) 등을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "다이알킬아미노"는 화학식 -N(알킬)2의 기를 지칭한다. 예시적 다이알킬아미노기는 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노(예를 들어, 다이(n-프로필)아미노 및 다이(아이소프로필)아미노) 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "알킬티오"는 화학식 -S-알킬의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 고리화된 알킬 및 알켄일기를 포함하는 비방향족 환식 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합, 브릿지 또는 스피로 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 또한 사이클로알킬 고리, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로헥센, 사이클로헥산 등의 벤조유도체, 또는 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산의 피리도 유도체에 축합된(즉, 공동으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이어티가 사이클로알킬의 정의에 포함된다. 사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 브릿지헤드 사이클로알킬기(예를 들어, 적어도 하나의 브릿지헤드 탄소를 함유하는 비방향족 환식 탄화수소 모이어티, 예컨대 아드만탄-1-일) 및 스피로사이클로알킬기(예를 들어, 단일 탄소 원자에서 축합된 적어도 2개의 고리에서 함유하는 비방향족 탄화수소 모이어티, 예컨대 스피로[2.5]옥탄 등)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 구성원, 또는 3 내지 7개의 고리 구성원, 또는 3 내지 6개의 고리 구성원을 가진다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단환식이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 C3-7 단환식 사이클로알킬기이다. 예시적 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵타트라이엔일, 노르본일, 노르핀일, 노르카닐, 테트라하이드로나프탈렌일, 옥타하이드로나프탈렌일, 인단일 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 화학식 사이클로알킬-알킬-기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)을 가진다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 부분은 3 내지 10개의 고리 구성원 또는 3 내지 7개의 고리 구성원을 가진다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 부분은 단환식이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 부분은 C3-7 단환식 사이클로알킬기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 고리 구조의 부분으로서 하나 이상의 알켄일렌 또는 알킨일렌기를 선택적으로 함유할 수 있는 비방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2, 3 또는 4개의 축합, 브릿지 또는 스피로 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식기이다. 또한 비방향족 헤테로사이클로알킬 고리, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등에 축합된(즉, 공동으로 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이어티가 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 브릿지헤드 헤테로사이클로알킬기(예를 들어, 적어도 하나의 브릿지헤드 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예컨대 아자아드만탄-1-일 등) 및 스피로헤테로사이클로알킬기(예를 들어, 단일 원자에 축합된 적어도 2개의 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예컨대 [1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-N-일] 등)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기 3 내지 10개의 고리-형성 원자, 4 내지 10개의 고리-형성 원자, 또는 3 내지 8개의 고리 형성 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 가진다. 헤테로사이클로알킬기의 고리(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카보닐, N-옥사이드 또는 설포닐기(또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나 또는 질소 원자는 4차화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 단환식 헤테로사이클로알킬기이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 몰폴린 고리, 피롤리딘 고리, 피페라진 고리, 피페리딘 고리, 다이하이드로피란 고리, 테트라하이드로피란 고리, 테트라하이드로피리딘, 아제티딘 고리 또는 테트라하이드로퓨란 고리이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 화학식 헤테로사이클로알킬-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개의 탄소 원자(들)을 가진다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 3 내지 10개의 고리 구성원, 4 내지 10개의 고리 구성원, 또는 3 내지 7개의 고리 구성원을 가진다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 단환식 또는 이환식이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 단환식이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C2-7 단환식 헤테로사이클로알킬기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "아릴"은 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2개의 축합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 모이어티, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 6 내지 10개 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 가진다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 단환식 또는 이환식기이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 가진다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 아릴 부분은 페닐이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 단환식 또는 이환식기이다. 일부 실시형태에서, 아릴알킬기는 벤질이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 2 또는 3개의 축합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식기이다. 예시적 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 퓨릴, 티엔일, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티엔일, 벤즈티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 피롤릴, 아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈아이소옥사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기의 고리(들) 내의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카보닐, N-옥사이드 또는 설포닐기(또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나 또는 질소 원자는 4차화될 수 있으며, 단, 고리의 방향족 특성은 보존된다. 일 실시형태에서, 헤테로아릴기는 3 내지 10원 헤테로아릴기이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 4 내지 10원 헤테로아릴기이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 3 내지 7원 헤테로아릴기이다. 다른 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 6원 헤테로아릴기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 화학식 헤테로아릴-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 가진다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 부분은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단환식 또는 이환식기이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성이거나 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 불활성인 출발물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법, 예컨대 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성이 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 다수의 기하학적 이성질체, C=N 이중결합은 또한 본 명세서에 기재된 화합물에서 제공될 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체는 본 발명에서 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체가 기재되며, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당업계에 공지된 임의의 수많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 예시적 방법은 광학적으로 활성인 염-형성 유기산인 카이랄 분해 산을 이용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법을 위한 적합한 분해제는, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예컨대 타르타르산의 D 및 L 형태, 다이아세틸타르타르산, 다이벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 다양한 광학적으로 활성인 캠퍼설폰산이다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분해제는 메틸-벤질-아민(예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 2-페닐글라이시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-다이아미노사이클로헥산 등의 입체이성질체로 순수한 형태를 포함한다.
라세미 혼합물의 분해는 또한 광학적으로 활성인 분해제(예를 들어, 다이나이트로벤조일페닐글라이신)로 채운 칼럼 상에서의 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변체 형태를 포함한다. 호변체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합으로 교환하는 것으로부터 초래된다. 호변체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체 양성자 상태인 양성자 호변체를 포함한다. 예시적 양성자 호변체는 케톤-엔올쌍, 아마이드-이미드산쌍, 락탐-락팀쌍, 엔아민-이민쌍, 및 양성자가 헤테로환식계의 2 이상의 위치를 점유할 수 있는 고리 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H-아이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변체 형태는 평형상태이거나 또는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠금될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 생기는 원자의 모든 이성질체를 포함한다. 동위 원소는 동일한 원자수를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 해당 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "화합물"은 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변체 및 도시된 구조의 동위원소를 포함하는 것으로 의미된다.
모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다른 물질, 예컨대 물 및 용매(예를 들어 수화물 및 용매화물의 형태로)와 함께 발견될 수 있거나 또는 단리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성 또는 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어 본 발명의 화합물에서 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량% 또는 적어도 약 99중량%를 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 그들의 염을 단리시키기 위한 방법은 당업계에서 일상적이다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 유해/유익비에 비례하는, 타당한 의학적 판단의 범주 내에 있는 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하되, 모 화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기염 또는 유기산염; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염, 예컨대 카복실산; 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기형태를 수중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에터, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토나이트릴(ACN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견되며, 이들 각각은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
다음의 약어가 본 명세서에서 사용될 수 있다: AcOH(아세트산); Ac2O(아세트산 무수물); aq.(수성); atm.(대기압(들)); Boc(t-뷰톡시카보닐); br(브로드); Cbz(카복시벤질); calc.(계산치); d(이중선); dd (이중선의 이중선); DCM(다이클로로메탄); DEAD(다이에틸 아조다이카복실레이트); DIAD(N,N '-다이아이소프로필 아지도다이카복실레이트); DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민); DMF(N,N-다이메틸폼아마이드); Et(에틸); EtOAc(에틸 아세테이트); g(그램(들)); h(시간(들)); HATU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)유로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl(염산); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); ㎐(헤르츠); J(결합상수); LCMS(액체 크로마토그래피 - 질량 스펙트럼); m(다중선); M(몰농도); mCPBA(3-클로로페록시벤조산); MgSO4(황산마그네슘); MS(질량 스펙트럼); Me(메틸); MeCN(아세토나이트릴); MeOH(메탄올); ㎎(밀리그램(들)); min.(분(들)); ㎖(밀리리터(들)); m㏖(밀리몰(들)); N(노르말); NaHCO3(중탄산나트륨); NaOH(수산화나트륨); Na2SO4(황산나트륨); NH4Cl(염화암모늄); NH4OH(수산화암모늄); nM(나노몰농도); NMR(핵자기공명 분광학); OTf(트라이플루오로메탄설포네이트); Pd(팔라듐); Ph(페닐); pM(피코몰); PMB(파라-메톡시벤질), POCl3(염화포스포릴); RP-HPLC(역상 고성능 액체 크로마토그래피); s(단일선); t(삼중선 또는 삼차); TBS(tert-뷰틸다이메틸실릴); tert(삼차); tt(삼중선의 삼중선); t-Bu(tert-뷰틸); TFA(트라이플루오로아세트산); THF(테트라하이드로퓨란); ㎍(마이크로그램(들)); ㎕(마이크로리터(들)); μM(마이크로몰); wt%(중량 백분율).
합성
본 발명의 화합물(이의 염을 포함)은 공지된 유기 합성 기법을 이용하여 제조될 수 있고, 임의의 수많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 출발물질(반응물), 중간체 또는 반응이 수행되는 온도에서, 예를 들어 용매의 빙점으로부터 용매의 비등점까지의 범위일 수 있는 온도에서 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 1종 이상의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계에 대한 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾을 수 있으며, 이는 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵자기공명 분광학(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광학, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광선) 또는 질량 스펙트럼, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 표현 "주위 온도", "실온" 및 "r.t."은 당업계에서 이해되며, 반응이 수행되는 방의 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 온도, 예를 들어, 반응 온도를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수많은 분취 경로에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법은 이하의 반응식에서 제공된다.
화학식 10의 일련의 이환식 유레아 유도체는 반응식 1에서 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아미노 에스터 2는 적합한 아민 R9NH2를 에스터 1로 처리함으로써 제조될 수 있다. 얻어진 에스터 2는 환원-산화 사건으로 알데하이드 3을 얻는다. 예시적인 환원 시약은 DIBAL-H(다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드), LAH(리튬 알루미늄 하이드라이드), 슈퍼-H(리튬 트라이에틸보로하이드라이드) 등을 포함하며; 예시적인 산화제는 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane), MnO2, 스원 산화(Swern Oxidation) 등을 포함한다. 아닐린 화합물 5는 환원적 아미노화를 통해 알데하이드 3 및 아닐린 4를 결합시킴으로써 합성된다. 이어서, 다이아미노 화합물 5의 고리화는 트라이포스겐 또는 동등물, 예컨대 카보닐다이이미다졸(CDI), 포스겐, 다이포스겐 등에 의해 수행되어 화학식 6의 이환식 유레아 유도체를 얻는다. 팔라듐 촉매의 도움에 의한 염화물의 4-메톡시벤질아민(PMB-NH2)으로의 대체, 그리고, 이어서 트라이플루오로아세트산(TFA)을 이용한 PMB(4-메톡시벤질)기의 탈보호는 아미노피리딘 화합물 8을 제공할 수 있다. 적절한 할로겐화 시약, 예컨대, NBS (N-브로모숙신이미드), NCS (N-클로로숙신이미드)NIS (N-요오도숙신이미드) 등을 이용한 피리딘 고리의 할로겐화는 추가적인 정교화를 위해 할로겐을 도입할 수 있다. 스즈키 커플링, 스틸(Stille) 커플링, 네이기시(Neigishi) 커플링, 소노가시라 커플링 등 및 구리 촉매화된 울만(Ullmann) 커플링을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 팔라듐 촉매된 커플링을 통해 다양한 기가 부착되어 화합물 10을 얻을 수 있다.
반응식 1
화학식 13의 일련의 아닐린 유도체는 반응식 2에서 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 팔라듐 촉매의 존재 하에서 염화물 6의 R8-NH2로의 대체는 아미노피리딘 화합물 11을 제공할 수 있다. 적절한 할로겐화 시약, 예컨대 NBS, NCS, NIS 등을 이용한 피리딘 고리의 할로겐화는 추가적인 정교화를 위해 화합물 12를 제공할 수 있다. 예를 들어, 스즈키 커플링, 스틸 커플링, 네이기시 커플링, 소노가시라 커플링 등에 의한 화합물 12의 팔라듐 촉매된 커플링 또는 구리 촉매된 울만(Ullmann)은 화합물 13을 얻을 수 있다.
반응식 2
일련의 아닐린 유도체 14는 반응식 3에 약술된 절차에 따라 제조할 수 있다. 화합물 15의 플루오린의 벤질아민(BnNH2)에 의한 대체는 적합한 알콕시화나트륨(NaOR, 여기서 R은 알킬임)과의 반응에 의해 비스-에터로 전환될 수 있는 아닐린 16을 제공한 다음에 비누화에 의해 산 17을 제공한다. 화합물 18은 벤조산 17의 탈카복실화에 의해 얻어진 다음에 수소화되어 보호기를 제거하여 아닐린 14를 얻을 수 있다.
반응식 3
화합물 8의 대안의 합성을 반응식 4에서 약술한다. 에스터 1은 환원되고 대응하는 알데하이드 19로 산화된다. 아닐린 4를 이용한 이 알데하이드에 대한 환원적 아미노화로 아닐린 20을 얻고, 이것에 팔라듐 촉매된 아미노화가 실시되어 중간체 아닐린 5를 제공할 수 있다. 아닐린 5로부터의 화합물 8의 합성은 반응식 1에 기재된 것과 동일한 절차에 따른다.
반응식 4
화학식 26의 화합물은 반응식 5에서 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 락탐 24는 팔라듐-촉매된 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig)-유형 반응 또는 구리 매개된 울만 유형 및 찬-람(Chan-Lam) 유형 N-아릴화 반응을 이용하여 화합물 22 및 23으로부터 제조될 수 있다. α-치환된 락탐 25는 화합물 24를 DMF 또는 아세토나이트릴 중에서 염기, 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3로 처리한 다음에 할로겐화물 R10X 및/또는 R11X(X는 할로, 예컨대 Cl 또는 Br임)의 첨가에 의해 얻어질 수 있다. 염화물 25는 시약, 예컨대 Pd(OAc)2/잔포스(Xantphos)/Cs2CO3 또는 Pd2(dba)3/BINAP/NaOtBu 등을 이용하여 부흐발트-하르트비히 아미노화 조건 하에서 대응하는 아미노피리딘 26으로 전환될 수 있다.
반응식 5
화학식 34의 화합물은 반응식 6에 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 에스터 27은 염화물의 알릴옥사이드 나트륨으로의 선택적 대체에 의해 제조될 수 있다. 얻어진 에스터 27은 환원-산화 사건을 받아서 알데하이드 28을 얻는다. 예시적인 환원 시약은 DIBAL-H(다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드), LAH(리튬 알루미늄 하이드라이드), 슈퍼-H(리튬 트라이에틸보로하이드라이드) 등을 포함하며; 예시적인 산화제는 데스-마틴 페리오디난, MnO2, 스원 산화 등을 포함한다. 아닐린 화합물 29는 환원적 아미노화를 통해 알데하이드 28 및 아닐린 4를 결합함으로써 합성된다. 이염화팔라듐에 의한 알릴기의 제거 후에, 이어서, 아미노 하이드록실 중간체의 고리화는 트라이포스겐 또는 동등물, 예컨대 카보닐다이이미다졸(CDI), 포스겐, 다이포스겐 등에 의해 수행되어 화학식 30의 이환식 카바메이트 유도체를 얻을 수 있다. 카바메이트 30으로부터의 화합물 34의 합성은 반응식 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따른다.
반응식 6
화합물 26의 대안의 합성은 반응식 7에서 약술된다. 에스터 1은 대응하는 알데하이드 19로 환원된다. 이어서, 아닐린 4를 이용한 알데하이드 19의 환원적 아미노화로 화합물 20을 얻고, 이를 THF 중의 NaH의 존재 하에 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트로 처리하여 중간체 아닐린 35를 제공할 수 있다. 락탐 24는 DMF 중의, 이하로 제한되지 않는 NaH 또는 Cs2CO3과 같은 강염기로 화합물 35의 처리 다음에, 산, 예를 들어 HCl 매개된 탈카복실화에 의해 제조될 수 있다. α-치환된 락탐 25은 화합물 24를 DMF 중에서 적합한 염기, 예컨대 NaH 또는 Cs2CO3으로 처리한 다음, 할로겐화물 R10X 및/또는 R11X(X는 할로, 예컨대 Cl 또는 Br임)의 첨가에 의해 얻을 수 있다. 염화물 25는 Pd(OAc)2/잔포스/Cs2CO3 또는 Pd(OAc)2/브렛포스(BrettPhos)/NaOtBu를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 시약을 이용하여 부흐발트-하르트비히 아미노화 조건 하에서 대응하는 아미노피리딘 26으로 전환될 수 있다.
반응식 7
사용 방법
본 발명의 화합물은 하나 이상의 FGFR 효소의 활성을 저해할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 효소의 저해가 필요한 세포에서 또는 개체 또는 환자에서 세포, 개체 또는 환자에게 본 발명의 화합물의 저해량을 투여함으로써 FGFR 효소의 활성을 저해하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4 중 하나 이상의 저해제이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3의 각각을 저해한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 FGFR 효소에 대해 선택적이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 VEGFR2 이상으로 하나 이상의 FGFR 효소에 대해 선택적이다. 일부 실시형태에서, 선택성은 2배 이상, 3배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 50배 이상 또는 100배 이상이다.
FGFR 저해제로서, 본 발명의 화합물은 FGFR 효소 또는 FGFR 리간드의 비정상 발현 또는 활성과 관련된 다양한 질환의 치료에서 유용하다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 암의 치료에서 유용하다. 예시적인 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 소장암, 결장암, 직장암, 항문의 암, 자궁내막암, 위암, 두경부암(예를 들어, 후두, 하인두, 비인두, 중인두, 입술 및 구강의 암), 신장암, 간암(예를 들어, 간세포 암종, 담관세포암종), 폐암(예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암종, 소세포성 및 비소세포성 암종, 기관지 암종, 기관지 선종, 흉막폐아세포종), 난소암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 식도암, 쓸개암, 췌장암(예를 들어 외분비 췌장암종), 위암, 갑상선암, 부갑상선암, 피부암(예를 들어, 편평세포 암종, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부암) 및 뇌암(예를 들어, 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 신경-외배엽 종양, 송과체 종양)을 포함한다.
추가적인 예시적인 암은 조혈 악성종양, 예컨대 백혈병 또는 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 골수증식성 신생물(예를 들어, 진성 적혈구 증가, 본태고혈소판증 및 원발성 골수섬유증), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 모발세포 림프종, 만성 골수성 림프종, 급성 림프모구 림프종, AIDS-관련 림프종 및 버킷 림프종을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 다른 암은 눈의 종양, 교모세포종, 흑색종, 횡문양종양, 림프육종 및 골육종을 포함한다.
종양형성 신생물에 추가로, 본 발명의 화합물은 연골무형성증, 연골 형성저하증, 왜소증, 치사성 이형성증(TD)(임상형태 TD I 및 TD II), 아퍼트 증후군, 크루존 증후군, 잭슨 바이스 증후군, 베어-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome), 파이퍼 증후군 및 두개골유합증 증후군을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 골격 및 연골세포 장애의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, X-연관 구루병, 상염색체 열성 구루병, 상염색체 우성 구루병 및 종양-유도 골연화증을 포함하는, 구루증 장애의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로, 예컨대 질환 증상 또는 장애가 섬유증을 특징으로 하는 섬유증 질환의 치료에서 유용할 수 있다. 예시적인 섬유증 질환은 간경변증, 사구체신염, 폐 섬유증, 전신 섬유증, 류마티스 관절염 및 상처 치유를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 건선, 켈로이드, 수포성 피부 장애, 죽상동맥경화증, 재협착증, 혈관간막세포 증식성 장애, 사구체병증, 당뇨병성 신장 질환, 신장 질환 및 양성 전립선 과다형성의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 연령관련 황반변성, 건성황반변성, 허혈성 망막 정맥폐쇄, 당뇨성 황반부종, 당뇨망막병증 및 미숙아 망막병증을 포함하는 다양한 눈 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 종양 전이의 저해에서 유용할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "세포"는 시험관내, 생체밖 또는 생체내인 세포를 지칭하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 생체밖 세포는 포유류와 같은 유기체로부터 절단된 조직 샘플의 부분일 수 있다. 일부 실시형태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 내의 세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체내 세포는 포유류와 같은 유기체에서 살아있는 세포이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 표시된 모이어티를 함께 가져오는 것을 지칭한다. 예를 들어, FGFR 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는"은 FGFR을 갖는 인간과 같은 개체 또는 환자에 대한 본 발명의 화합물의 투여뿐만 아니라 FGFR 효소를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 본 발명의 화합물을 도입하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 상호 호환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구될 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질환을 예방하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것; 2) 질환을 저해하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가적인 발생을 저지하는 것), 또는 3) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것)을 지칭한다.
병용 요법
하나 이상의 추가적인 약제학적 작용제 또는 치료방법, 예를 들어, 항-바이러스제, 화학요법제 또는 다른 항암제, 면역 증강제, 면역억제제, 방사선, 항-종양 및 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법(예를 들어, IL2, GM-CSF 등) 및/또는 타이로신 키나제 저해제는 FGFR-관련 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 작용제는 단일 제형으로 본 화합물과 병용될 수 있거나, 또는 작용제는 별개의 제형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위해 상정되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 저해제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NNRTI), 프로테아제 저해제 및 다른 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
예시적인 적합한 NRTI는 지도부딘(AZT); 디다노신(ddl); 잘시타빈(ddC); 스타부딘(d4T); 라미부딘(3TC); 아바카비어(1592U89); 아데포비어 디피복실[비스(POM)-PMEA]; 로부카비어(BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈[(-)-FTC]; 베타-L-FD4(또한 베타-L-D4C으로 불리고, 베타-L-2', 3'-다이클레옥시-5-플루오로-사이티덴으로 지칭됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-다이아미노-퓨린 다이옥솔란); 및 로데노신(FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀(BI-RG-587); 데라비라딘(BHAP, U-90152); 에파비렌즈(DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442(1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘다이온); 및 (+)-칼라놀라이드 A(NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테아제 저해제는 사퀴나비어(Ro 31-8959); 리토나비어(ABT-538); 인디나비어(MK-639); 넬프나비어(AG-1343); 암프레나비어(141W94); 라시나비어(BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시유레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸사이드 및 이썸 프로젝트 번호(Yissum Project No.) 11607을 포함한다.
암의 치료를 위한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하는데 적합한 작용제는 화학치료제, 표적화된 암 요법, 면역요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유방암 및 다른 종양의 치료를 위한 항-호르몬제와 병용하여 유효할 수 있다. 적합한 예는 타목시펜 및 토레미펜을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항-에스트로겐제, 레트로졸, 아나스트로졸 및 엑세메스탄을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 아로마타제 저해제, 아드레노코티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 메가스트롤 아세테이트) 및 에스트로겐 수용체 길항제(예를 들어, 풀베스트란트)이다. 전립선 및 다른 암의 치료를 위해 사용되는 적합한 항-호르몬제는 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 이들은 플루타마이드, 비칼루타마이드 및 닐루타마이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 항-안드로겐, 류프롤라이드, 고세렐린, 트리프토렐린 및 히스트렐린을 포함하는 황체형성호르몬-방출 호르몬(LHRH), LHRH 길항제(예를 들어, 데가렐릭스), 안드로겐 수용체 차단제(예를 들어, 엔잘루타마이드) 및 안드로겐 생성을 저해하는 작용제(예를 들어, 아비라테론)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 특히 표적화된 요법에 대한 일차 저항 또는 후천적 저항이 생긴 환자에 대해 막 수용체 키나제에 대한 다른 작용제와 병용하거나 또는 순차적일 수 있다. 이들 치료제는 EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1 또는 Flt-3에 대한 저해제 또는 항체 및 암-관련 융합 단백질 키나제, 예컨대 Bcr-Abl 및 EML4-Alk에 대한 저해제 또는 항체를 포함한다. EGFR에 대한 저해제는 게피티닙 및 에를로티닙을 포함하고, EGFR/Her2에 대한 저해제는 다코미티닙, 아파티닙, 라피티닙 및 네라티닙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. EGFR에 대한 항체는 세툭시맙, 파니투무맙 및 네시투무맙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. c-Met의 저해제는 FGFR 저해제와 병용하여 사용될 수 있다. 이들은 오나르툼주맙, 티반트닙 및 INC-280을 포함한다. Abl(또는 Bcr-Abl)에 대한 작용제는 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙 및 포나티닙을 포함하고, Alk(또는 EML4-ALK)에 대한 작용제는 크리조티닙을 포함한다.
혈관형성 저해제는 FGFR 저해제와 병용하여 일부 종양에서 효능이 있을 수 있다. 이들은 VEGFR의 VEGF 또는 VEGFR 또는 키나제 저해제에 대한 항체를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료적 단백질은 베바시주맙 및 알플리베르셉트를 포함한다. VEGFR 키나제의 저해제 및 다른 항-혈관형성 저해제는 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, 세디라닙, 파조파닙, 레고라페닙, 브리바닙 및 반데타닙을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
세포내 신호전달 경로의 활성화는 암에서 빈번하며, 이들 경로의 성분을 표적화하는 작용제는 효능을 증강시키고 내성을 감소시키기 위해 수용체 표적화제와 병용되었다. 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 작용제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 저해제, Raf-MAPK 경로의 저해제, JAK-STAT 경로의 저해제 및 단백질 샤페론의 저해제 및 세포 주기 진행을 포함한다.
PI3 키나제에 대한 작용제는 토필라랄리십, 이델랄리십, 부파를리십을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. mTOR의 저해제, 예컨대 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스 및 에베롤리무스는 FGFR 저해제와 병용될 수 있다. 다른 적합한 예는 베무라페닙 및 다브라페닙(Raf 저해제) 및 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973(MEK 저해제)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 하나 이상의 JAK의 저해제(예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙, 토파시티닙), Hsp90(예를 들어, 타네스피마이신), 사이클린 의존적 키나제(예를 들어, 팔보시클립), HDAC(예를 들어, 파노비노스타트), PARP(예를 들어, 올라파립) 및 프로테아솜(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉)은 또한 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 일부 실시형태에서, JAK 저해제는 JAK2 및 JAK3 이상으로 JAK1에 대해 선택적이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 다른 적합한 작용제는 폐암 및 다른 고형 종양에서 사용되는 백금계 더블릿(시스플라틴 또는 카보플라틴 + 겜시타빈; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 도세탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 파클리탁셀; 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 페메트렉세드) 또는 겜시타빈 + 파클리탁셀 결합 입자(아브락산(Abraxane)(등록상표))를 포함한다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 알킬화제(질소 머스터드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 나이트로소유레아 및 트라이아젠을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 예컨대 유라실 머스터드, 클로르메틴, 사이클로포스파마이드(사이톡산(Cytoxan)(상표명)), 이포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트라이에틸렌-멜라민, 트라이에틸렌티오-포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로마이드를 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 다른 적합한 작용제는 선택적으로 다른 화학요법 약물, 예컨대 카무스틴(BCNU) 및 시스플라틴과 함께 다카르바진(DTIC); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어진 "다트머스 요법(Dartmouth regimen)"; 시스플라틴, 빈블라스틴 및 DTIC의 조합; 또는 테모졸로마이드를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 사이토카인, 예컨대 인터페론 알파, 인터류킨 2 및 종양 괴사 인자(TNF)를 포함하는 면역요법 약물과 병용될 수 있다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 항대사성물질(폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 저해제), 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로유라실, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적합한 화학요법제 또는 다른 항암제는 추가로, 예를 들어, 특정 천연 산물 및 그들의 유도체(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신), 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노-마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, ara-C, 파클리탁셀(탁솔(TAXOL)(상표명)), 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함한다.
다른 세포독성제는 날벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 사이클로포스파마이드, 이포사마이드 및 드롤록사핀을 포함한다.
또한 에피도필록소톡신; 항종양 효소; 토포아이소머라제 저해제; 프로카바진; 미톡산트론; 백금 배위 착물, 예컨대 시스-플라틴 및 카보플라틴; 생물학적 반응 개질제; 성장 저해제; 항호르몬 치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈줄기세포 성장 인자와 같은 세포독성제가 적합하다.
다른 항암제(들)는 항체 치료제, 예컨대 CTLA-4, 4-1BB 및 PD-1과 같은 공동자극 분자에 대한 트라스투주맙(허셉틴) 항체 또는 사이토카인(IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체를 포함한다.
다른 항암제는 또한 CCR2 및 CCR4를 포함하는 케모카인 수용체에 대해 길항제와 같이 면역 세포 이동을 차단하는 것을 포함한다.
다른 항암제는 또한 애주번트 또는 양자 T 세포(adoptive T cell) 전달과 같이 면역계를 증가시키는 것을 포함한다.
항암 백신은 수지상 세포, 합성 펩타이드, DNA 백신 및 재조합 바이러스를 포함한다.
대부분의 이들 화학치료제의 안전하고 유효한 투여를 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 게다가, 그들의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 다수의 화학치료제의 투여는 "미국의사 처방 참고집(Physicians' Desk Reference)"(PDR, 예를 들어, 문헌[1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ])에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 그의 전문이 제시된 것과 같이 참고로 포함된다.
약제학적 제형 및 투약형태
약제로서 사용될 때, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체의 조합을 지칭하는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 분야에 잘 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 치료가 요망되는지 또는 전신 치료가 요망되는지에 따라서 그리고 치료되어야 하는 영역에 따라서 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소(안구 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐(예를 들어, 네뷸라이저; 기관내, 비강내, 상피 및 경피에 의해서를 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 흡입제), 눈, 경구 또는 비경구일 수 있다. 눈 전달을 위한 방법은 국소 투여(안 점적), 결막하, 눈주위 또는 유리체내 주사 또는 벌룬 카테터에 의한 포함 또는 결막낭에 수술에 의해 놓인 안구 삽입물을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피부하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 용량의 형태일 수 있거나, 또는 예를 들어, 연속적 관류 펌프에 의할 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등은 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 또는 예를 들어, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10중량%까지의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용액 및 멸균 패키징 분말의 형태일 수 있다.
제형을 제조함에 있어서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성이라면, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40메쉬를 제공하도록 분쇄함으로써 조절될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조산염; 감미제; 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용함으로써 환자에게 투여한 후에 활성 성분의 빠르거나, 지속적이거나 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
조성물은 단위 제형으로 제형화될 수 있으며, 각각의 투약량은 약 5 내지 약 100㎎, 더 보통으로는 약 10 내지 약 30㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 제형"은 인간 대상체 및 다른 포유류에 대한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적으로 하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 사전결정된 양을 함유한다.
활성 화합물은 넓은 투약량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료되어야 하는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개개 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 적절한 상황에 따라 보통 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 원칙적 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 사전 제형 조성물을 형성한다. 이들 사전-제형 조성물이 균질한 것으로 지칭될 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물을 통해 균일하게 분산되고, 따라서 조성물은 동등하게 유효한 단위 제형, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 용이하게 더욱 분할될 수 있다. 이어서, 이 고체 사전 제형은, 예를 들어, 0.1 내지 약 500㎎의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 제형으로 더욱 분할된다.
본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나 또는 달리 조제되어 장기간 작용의 이점을 얻는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피의 형태이다. 두 성분은 위 내에서 붕괴에 저항하고, 내부 성분이 십이지장 내로 완전하게 통과하게 하거나 또는 방출을 지연시키는 역할을 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질은 이러한 장용층 또는 코팅에 대해 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체 산 및 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트로서 이러한 물질과 중합체산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게 가향된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일을 지니는 가향된 에멀전뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 흡입제에 대한 조성물은 약제학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현택액 또는 이의 혼합물 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재한 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 비활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접적으로 호흡될 수 있거나 또는 네뷸라이징 장치는 페이스 마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 요법, 환자의 상태에 따라서 다를 것이다. 치료적 용도에서, 조성물은 질환으로 이미 고통받고 있는 환자에게 질환 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효한 n용량은 치료 중인 질환 병태뿐만 아니라 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적 건강상태 등과 같은 인자에 따라서 담당의사의 판단에 의존할 것이다.
환자에게 투여될 조성물은 상기 기재한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통사적인 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있거나, 또는 멸균여과될 수 있다. 수용액은 있는 그대로 사용을 위해 패키징될 수 있거나, 또는 동결건조되고, 동결건조된 제제는 투여 전 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9 및 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 앞서 언급한 부형제, 담체 또는 안정제의 특정 용도는 약제학적 염의 형성을 초래할 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투약량은, 예를 들어, 치료되는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강상태 및 병태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투약량, 화학적 특징(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라서 다를 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위한 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 함유하는 수성 생리학적 완충제 용액 중에서 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 1일당 약 1㎍/㎏ 내지 약 1g/㎏ 체중이다. 일부 실시형태에서, 용량 범위는 1일당 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 체중이다. 투약량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적인 건강상태, 선택되는 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 그의 투여 경로와 같은 그러한 변수에 의존할 가능성이 있다. 유효한 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추론될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항바이러스제, 백신, 항체, 면역 증강제, 면역억제제, 항염증제 등과 같은 임의의 약제학적 작용제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 병용하여 제형화될 수 있다.
표지 화합물 및 분석 방법
본 발명의 다른 양태는 영상화뿐만 아니라 시험관내 및 생체내 둘 다의 분석에서 인간을 포함하는 조직 샘플 내 FGFR 효소를 국소화 및 정량화하고, 표지된 화합물의 저해 결합에 의해 FGFR 효소 리간드를 동정하는데 유용한 형광염료, 스핀 라벨, 중금속 또는 방사성 표지된 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 함유하는 FGFR 효소 분석을 포함한다.
본 발명은 추가로 동위원소적으로 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소적으로" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연적으로 생기는) 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체 또는 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 2H(또한 중수소에 대해 D로서 기재), 3H(또한 삼중수소에 대해 T로서 기재), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 방사성 표지된 화합물에서 혼입된 방사성핵종은 방사성표지된 화합물의 구체적 적용에 의존할 것이다. 예를 들어 시험관내 FGFR 효소 표지 및 경쟁 분석에 대해, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 혼입하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-영상화 적용에 대해 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사성-표지된" 또는 "표지된 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종이 혼합된 화합물이라는 것이 이해된다. 일부 실시형태에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유기 화합물 내로 방사성 핵종을 혼입시키기 위한 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용가능하며, 당업계에 잘 공지되어 있다.
본 발명의 방사성 핵종 화합물은 화합물을 동정/평가하기 위한 선별 분석에서 사용될 수 있다. 일반적 용어에서, 새로 합성되거나 또는 동정된 화합물(즉, 시험 화합물)은 FGFR 효소에 대한 본 발명의 화합물의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, FGFR 효소에 대한 결합을 위해 방사성 표지된 화합물과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화도와 직접적으로 상관관계가 있다.
키트
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 FGFR-관련 질환 또는 장애, 비만, 당뇨병 및 본 명세서에 지칭된 다른 질환의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는 추가로, 원한다면 당업자에게 용이하게 명백한 바와 같은 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분 중 하나 이상, 예컨대 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 지니는 용기, 추가적인 용기 등을 포함할 수 있다. 투여될 성분의 양, 투여를 위한 가이드라인 및/또는 성분을 혼합하기 위한 가이드라인을 표시하는 삽입물로서 또는 라벨로서 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 구체적 실시예에 의해 더 상세하게 기재될 것이다. 다음의 실시예는 예시적 목적을 위해 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 수득하도록 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 비-제한적 파라미터를 용이하게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 이하에 기재된 바와 같은 하나 이상의 FGFR 중 저해제가 되는 것을 발견하였다.
실시예
본 발명의 화합물에 대한 실험 절차를 이하에 제공한다. 제조되는 화합물 중 일부의 분취 LC-MS 정제를 워터스(Waters) 질량 관련 분별 시스템 상에서 수행하였다. 이들 시스템의 작동을 위한 기본적 장비 설치, 프로토콜 및 제어 소프트웨어를 문헌에서 상세하게 기재하였다. 예를 들어, 문헌["Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi . Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi . Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi . Chem., 6, 874-883 (2004)] 참조. 분리시킨 화합물에 전형적으로 다음의 조건 하에서 정제 확인을 위한 분석 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼(LCMS)을 실시하였다: 기기; 애질런트(Agilent) 1100 시리즈, LC/MSD, 칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire)(상표명) C18 5㎛, 2.1 x 5.0㎜, 완충제: 이동상 A: 수 중에서 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토나이트릴 중의 0.025% TFA; 3분에 B의 구배 2% 내지 80%, 유속 1.5㎖/분.
제조한 화합물 중 일부를 실시예에 표시한 바와 같은 MS 검출기 또는 플래시 크로마토그래피(실리카겔)를 이용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 분취 규모에 대해 분리시켰다. 전형적인 분취 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC) 칼럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: 워터스 선파이어(상표명) C18 5㎛, 19 x 100㎜ 칼럼, 이동상 A로 용리: 수 중에서 0.1% TFA(트라이플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토나이트릴 중의 0.1% TFA; 유속은 30㎖/분이었고, 분리 구배를 문헌["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004)]에 기재된 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 이용하여 각각의 화합물에 대해 최적화하였다. 전형적으로, 30 x 100㎜ 칼럼을 이용하여 사용한 유속은 60㎖/분이었다.
pH = 10 정제: 워터스 엑스브릿지(Waters XBridge) C18 5㎛, 19 x 100㎜ 칼럼, 이동상 A로 용리: 수 중에서 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토나이트릴 중의 0.15% NH4OH; 유속은 30㎖/분이었고, 분리 구배를 문헌["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem ., 6, 874-883 (2004) 참조]에 기재한 바와 같은 화합물 특이적 방법 최적화 프로토콜을 이용하여 각각의 화합물에 대해 최적화하였다. 전형적으로, 30 x 100㎜ 칼럼을 이용하여 사용한 유속은 60㎖/분이었다.
실시예
1
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
단계 1: 에틸 6-
클로로
-4-(
메틸아미노
)
니코티네이트
아세토나이트릴(40㎖) 중의 2,4-다이클로로-5-카브에톡시피리딘(10.0g, 45.4m㏖, Ark로부터 구입, 카탈로그 번호 AK-25933)의 용액에 0℃에서 메틸아민(8.52㎖, EtOH 중의 8.0M, 68.2m㏖)을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후에, 그것을 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔사를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 대해 취하였다. C9H12ClN2O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 215.1; 실측치 215.1.
단계 2: 6 - 클로로 -4-( 메틸아미노 ) 니코틴알데하이드
염화메틸렌(400㎖) 중의 에틸 6-클로로-4-(메틸아미노)니코티네이트(11.0g, 50.2m㏖)의 용액에 THF(150㎖, 150m㏖) 중의 1.0M 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후에 로셸(Rochelle) 염의 용액에 의해 퀀칭시켰다. 12시간 동안 교반시킨 후에, 수용액을 EtOAc로 추출하였고(3 × 150㎖), 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켜 조질의 알코올을 얻었다. C7H10ClN2O [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 173.0; 실측치 173.0.
염화메틸렌(300㎖) 중의 조질의 알코올의 용액에 중탄산나트륨(42g, 500m㏖) 및 데스-마틴 페리오디난(42g, 100m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후에 Na2S2O3(포화 수성 100㎖) 및 NaHCO3(포화 수성, 100㎖)로 퀀칭시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였고(3×100㎖) 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 알데하이드(6.2g, 2단계에 걸쳐 80% 수율)를 얻었다. C7H8ClN2O [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 171.0; 실측치 171.0.
단계 3: 2 - 클로로 -5-{[(2,6- 다이플루오로 -3,5- 다이메톡시페닐 )아미노] 메틸 }-N-메틸피리딘-4-아민
트라이플루오로아세트산(7.9㎖, 0.1㏖) 중의 2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(CAS #651734-54-2, 레이크스타 테크(LakeStar Tech), LSP-210C, 로트: 132-110-05: 1.07g, 5.68m㏖)의 혼합물에 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(3.6g, 17.0m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2분 동안 교반시킨 후에, 염화메틸렌(8.0㎖) 중의 6-클로로-4-(메틸아미노)-니코틴알데하이드(0.97g, 5.7m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 진공에서 농축시켜 과량의 트라이플루오로아세트산을 제거하였다. 잔사를 NaHCO3 용액에 의해 중화시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였고(3×10㎖) 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아닐린(1.36g, 68%)을 얻었다. C15H17ClF2N3O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 344.1; 실측치 344.1.
단계 4: 7- 클로로 -3-(2,6- 다이플루오로 -3,5- 다이메톡시페닐 )-1- 메틸 -3,4- 다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 -2(1H)-온
THF(6.0㎖) 중의 다이아닐린(206㎎, 0.60m㏖)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.41㎖, 2.9m㏖) 및 트라이포스겐(70.0㎎, 0.23m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후에, 그것을 탄산나트륨으로 퀀칭시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였고(3×10㎖), 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 유레아(190㎎, 90%)를 얻었다. C16H15ClF2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 370.1; 실측치 370.1.
단계 5: 3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-7-[(4-메톡시벤질)아미노]-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
1,4-다이옥산(30㎖, 400m㏖) 중의 4-메톡시벤질아민(2.65㎖, 20.3m㏖), 7-클로로-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(1.5g, 4.0m㏖), 팔라듐 아세테이트(90㎎, 0.4m㏖), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(200㎎, 0.4m㏖) 및 탄산세슘(2.6g, 8.1m㏖)의 혼합물에 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아닐린을 얻었다. C24H25F2N4O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 471.2; 실측치 471.2.
단계
6: 7
-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
TFA(10.0㎖) 중의 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-7-[(4-메톡시벤질)아미노]-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(1.1g, 2.3m㏖)의 용액을 85℃로 3시간 동안 가열한 후에, 그것을 진공에서 농축시키고, 중탄산나트륨 용액을 이용하여 중화시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하였고(3×20㎖) 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아닐린(0.55g, 67%)을 얻었다. C16H17F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 351.1; 실측치 351.1.
단계 7: 7-아미노-8-
브로모
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
아세토나이트릴(2.0㎖) 중의 7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(37㎎, 0.106m㏖)의 용액에 NBS(23㎎, 0.13m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후에 그것을 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 브롬화물을 얻었다. C16H16BrF2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 429.1; 실측치 429.1.
단계 8: 7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-3,4-다
이하이드로피리도[4,3-d]피리
미딘-2(1H)-온
1,4-다이옥산(0.8㎖) 중의 7-아미노-8-브로모-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(34.0㎎, 0.080m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(8.0㎎, 0.01m㏖) 및 ZnMe2(톨루엔 중의 2.0M 용액, 0.11㎖, 0.22m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반시킨 후에, 그것을 MeOH(4㎖)로 희석시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여(pH 2) 그의 TFA 염으로서 생성물을 얻었다. C17H19F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 365.1; 실측치 365.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.73 (s, 3H), 7.04 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.80 ppm (s, 3H).
실시예
2
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-에틸-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
이 화합물을 다이메틸아연 대신에 다이에틸아연(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 220809)을 이용함으로써 실시예 1에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 합성하였다. C18H21F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 379.1; 실측치 379.1.
실시예
3
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도-[4,3-d]피리미딘-8-
카보나이트릴
DMF(1.0㎖) 중의 7-아미노-8-브로모-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(10.0㎎, 0.0233m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(4.0㎎, 0.005m㏖) 및 사이안화아연(8.2㎎, 0.070m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 180℃에서 교반시킨 후에, MeOH(4㎖)로 희석시키고 나서, RP-HPLC(pH 2)에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. C17H16F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 376.1; 실측치 376.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.90 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.53 ppm (s, 3H).
실시예
4
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-
에톡시
-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
에탄올(1.0㎖) 중의 7-아미노-8-브로모-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(10.0㎎, 0.0233m㏖)의 용액에 구리(10.0㎎, 0.157m㏖) 및 수산화칼륨(10.0㎎, 0.178m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 150℃로 3시간 동안 가열하고 나서, MeOH(4㎖)로 희석시키고, RP-HPLC(pH 2)에 의해 정제하였다. C18H21F2N4O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 395.1; 실측치 395.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.57 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.82 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.34 ppm (t, J = 7.5 ㎐, 3H).
실시예
5
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-(2-
메톡시에톡시
)-1-메틸-3,4-
다이하이드로
-
피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
이 화합물을 에탄올 대신에 2-메톡시에탄올을 이용함으로써 실시예 4에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 합성하였다. C19H23F2N4O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 424.2; 실측치 424.1.
실시예
6
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-[2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에톡시]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
이 화합물을 에탄올 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(오크우드(Oakwood)로부터 구입, 카탈로그 번호 021290)을 이용함으로써 실시예 4에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 합성하였다. C23H31F2N6O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 493.2; 실측치 493.2.
실시예 7
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-
페녹시
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
이 화합물 에탄올 대신에 페놀을 이용함으로써 실시예 4에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 합성하였다. C22H21F2N4O4 [M+H]+ 에탄올 대신에 LC-MS 계산치: 443.1; 실측치 443.1.
실시예
8
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1,4-다이옥산(0.6㎖)/물(0.15㎖) 중의 7-아미노-8-브로모-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(실시예 1, 단계 7: 9.0㎎, 0.021m㏖) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸(6.5㎎, 0.031m㏖, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입, 카탈로그 번호 595314)의 용액에 탄산칼륨(8.6㎎, 0.062m㏖) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(3.6㎎, 0.0031m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 110℃에서 교반시킨 후에, 그것을 MeOH(4㎖)로 희석시키고 나서, RP-HPLC(pH 2)에 의해 정제하여 그것의 TFA 염으로서 생성물을 제공하였다. C20H21F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 431.2; 실측치 431.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 2.67 ppm (s, 3H).
실시예
9
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-(1-에틸-1H-
피라졸
-4-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸(콤비-블록스(Combi-Blocks)로부터 구입, 카탈로그 번호 BB-8817)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C21H23F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 443.2; 실측치 443.1.
실시예
10
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸(신테크 솔루션(Syntech Solution)으로부터 구입, 카탈로그 번호 BH-3012) 대신에 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일]에탄올을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C21H23F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 461.2; 실측치 461.2.
실시예
11
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-(1-피페리딘-4-일-1H-
피라졸
-4-일)-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 {1-[1-(tert-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일]-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-4-일}보론산(콤비-블록스로부터 구입, 카탈로그 번호 BB-6007)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. 반응이 완료된 후에, TFA(4㎖)를 이용하여 희석시키고 나서, RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. C24H28F2N7O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 500.2; 실측치 500.1.
실시예
12
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-(1H-
피라졸
-4-일)-3,4-다이하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 525057)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C19H19F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 417.1; 실측치 417.1.
실시예
13
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-5-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(켐브릿지 코포레이션(ChemBridge Corp.)으로부터 구입, 카탈로그 번호 4003213)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C20H21F2N6O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 431.2; 실측치 431.1.
실시예
14
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-페닐-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 페닐보론산(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 20009)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C22H21F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 427.2; 실측치 427.1.
실시예
15
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-(4-
플루오로페닐
)-1-
메틸
-3,4-다
이하이
드로-
피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 4-플루오로페닐보론산(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 417556)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C22H20F3N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 445.1; 실측치 445.1.
실시예
16
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-피리딘-3-일-3,4-
다이하이드로피리도
[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 3-피리딜보론산(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 512125)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C21H20F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 428.1; 실측치 428.1.
실시예
17
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-피리딘-4-일-3,4-다
이하이드로피
리도 [4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸 대신에 4-피리딜보론산(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 634492)을 이용함으로써 실시예 8에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 이 화합물을 합성하였다. C21H20F2N5O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 428.1; 실측치 428.1.
실시예
18
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-[(E)-2-
페닐비닐
]-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
실시예 2에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 (E)-2-페닐비닐 보론산(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 473790)과 브롬화물(실시예 1, 단계 7)의 스즈키 커플링으로부터 이 화합물을 합성하였다. C24H23F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 453.2; 실측치 453.1.
실시예
19
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-8-
페닐에틸
-3,4-다이하이드로피리도-[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
MeOH(1㎖) 중의 7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-8-[(E)-2-페닐비닐]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(10.0㎎)의 용액에 차콜 상의 팔라듐(10.0㎎)을 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기 하에 2시간 동안 유지한 후에, 그것을 여과시키고 나서, RP-HPLC(pH 2)에 의해 정제하였다. C24H25F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 455.2; 실측치 455.1.
실시예
20
7-아미노-8-
벤질
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
실시예 2에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(Ark로부터 구입, 카탈로그 번호 AK-23881))과 브롬화물(실시예 1, 단계 7)의 스즈키 커플링으로부터 이 화합물을 합성하였다. C23H23F2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 441.1; 실측치 441.1.
실시예
21
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-(3,6-
다이하이드로
-2H-피란-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
실시예 2에 기재한 것과 동일한 방법에 의해 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피란(시그마-알드리치로부터 구입, 카탈로그 번호 721352)과 브롬화물(실시예 1, 단계 7)의 스즈키 커플링으로부터 이 화합물을 합성하였다. C21H23F2N4O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 433.2; 실측치 433.1.
실시예
22
6-아미노-2-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-4,4-
다이메틸
-1,2-
다이하이드로
-2,7-나프티리딘-3(4
H
)-온
단계 1. 6-
클로로
-2-(3,5-
다이메톡시페닐
)-1,4-
다이하이드로
-2,7-
나프티리딘
-3(2H)-온
1,4-다이옥산(3.8㎖), 탄산칼륨(568㎎, 4.11m㏖), (1R,2R)-N,N '-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(77.9㎎, 0.548m㏖), 요오드화구리(I)(52.1㎎, 0.274m㏖) 및 3,5-다이메톡시브로모벤젠(446㎎, 2.05m㏖) 중의 6-클로로-1,4-다이하이드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온(아니켐(Anichem)제, 카탈로그 번호 NC1485, 250.0㎎, 1.37m㏖)의 교반 슬러리에 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 90℃에서 N2의 분위기 하에서 가열하였다. 15시간 후에, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(DCM 중의 0 내지 0 내지 40%로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(120㎎)을 얻었다. C16H16ClN2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 319.1; 실측치 319.1.
단계 2. 6-
클로로
-2-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-4,4-
다이메틸
-1,4-다
이하이
드로-2,7-
나프티리딘
-3(2H)-온
N,N-다이메틸폼아마이드(3.6㎖), 탄산세슘(330㎎, 1.0m㏖) 및 요오드화메틸(53㎕, 0.85m㏖) 중의 6-클로로-2-(3,5-다이메톡시페닐)-1,4-다이하이드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온(109.0㎎, 0.342m㏖)의 교반 용액에 순차적으로 실온에서 첨가하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켜 조질의 생성물(110㎎)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. C18H20ClN2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 347.1; 실측치 347.1.
단계 3.
tert
-
뷰틸
[7-(3,5-
다이메톡시페닐
)-5,5-
다이메틸
-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-
나프티리딘
-3-일]
카바메이트
1,4-다이옥산(5㎖) 중의 6-클로로-2-(3,5-다이메톡시페닐)-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온(100.0㎎, 0.288m㏖), t-뷰틸 카바메이트(40.5㎎, 0.346m㏖), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀)(33㎎, 0.058m㏖), 팔라듐 아세테이트(6.5㎎, 0.029m㏖) 및 탄산세슘(93.9㎎, 0.288m㏖)의 교반 혼합물을 N2 분위기 하에 90℃에서 가열하엿다. 12시간 후에, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 정제하여(DCM 중의 0 내지 0-40% EtOAc로 용리) 목적으로 하는 생성물(22㎎)을 얻었다. C23H30N3O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 428.2; 실측치 428.2.
단계 4. 6-아미노-2-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-4,4-
다이메틸
-1,4-다
이하이
드로-2,7-
나프티리딘
-3(2H)-온
아세토나이트릴(1.5㎖) 중의 tert-뷰틸 [7-(3,5-다이메톡시페닐)-5,5-다이메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-3-일]카바메이트(22.0㎎, 0.0515m㏖)의 교반 용액에, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 다이테트라플루오로보레이트(54.7㎎, 0.154m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 3시간 후에, 반응을 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭시키고 나서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축건조시키고, 이어서 트라이플루오로아세트산(1.0㎖)/염화메틸렌(1.0㎖, 16m㏖) 중에 용해시켰다. 1시간 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지(XBridge) C18 칼럼, 30㎖/분의 유속에서 아세토나이트릴/0.05% TFA를 함유하는 물의 구배로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(2.0㎎)을 그의 TFA 염으로서 얻었다. C18H20F2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 364.1; 실측치 364.2.
실시예
23
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-[(2-
몰폴린
-4-
일에틸
)아미노]-1',2'-다이하이드로-3'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온
단계
1: 4
,6-
다이클로로니코틴알데하이드
염화메틸렌(100.0㎖) 중의 2,4-다이클로로-5-카브에톡시피리딘(Ark Pharm, 카탈로그 번호 AK-25933: 10.0g, 45.4m㏖)의 교반 용액에 -78℃에서 염화메틸렌(50.0㎖, 1.0M, 50.0m㏖) 중의 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드의 용액얼 적가하였다. 2시간 후에, 반응을 로셸염의 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 12시간 동안 교반시킨 후에, 수용액 DCM으로 추출하였다(3×150㎖). 합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켜 조질의 알데하이드(7.51g, 42.9m㏖)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C6H4Cl2NO [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 176.0; 실측치 176.0.
단계 2: N-[(4,6-
다이클로로피리딘
-3-일)
메틸
]-2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시아닐린
염화메틸렌(60㎖)/트라이플루오로아세트산(30㎖) 중의 2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(CAS #651734-54-2, 레이크스타 테크(LakeStar Tech), LSP-210C, 로트: 132-110-05: 9.03g, 47.7m㏖) 및 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(38.0g, 180m㏖)의 교반 용액에 실온에서 소부분으로 4,6-다이클로로니코틴알데하이드(8.00g, 45.5m㏖)를 첨가하였다. 1시간 후에, 휘발물을 진공에서 제거하고 나서, 포화 수성 NaHCO3(200㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3×150㎖). 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(헥산 중의 0 내지 40% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(15.0g)을 얻었다. C14H13Cl2F2N2O2 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 349.0; 실측치 349.1.
단계 3: 에틸 3-[[(4,6-
다이클로로피리딘
-3-일)
메틸
](2,6-
다이플루오로
-3,5-다이메톡시페닐)아미노]-3-
옥소프로파노에이트
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 N-[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)메틸]-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(3.50g, 10.0m㏖)의 교반 용액에 NaH(광유 중의 60%, 421㎎, 10.5m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후에, 염화에틸 말로닐(1.92㎖, 15.0m㏖)을 적가하였다. 다른 1시간 후에, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, DCM으로 추출하였다(3×100㎖). 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(헥산 중의 0 내지 35% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(4.20g, 9.1m㏖)을 얻었다. C19H19Cl2F2N2O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 463.1; 실측치 463.1.
단계 4: 6-
클로로
-2-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-3-옥소-1,2,3,4-테
트라
하이드로-2,7-
나프티리딘
-4-
카복실레이트
DMF(15.㎖) 중의 에틸 3-[[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)메틸](2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)아미노]-3-옥소프로파노에이트(1.50g, 3.24m㏖)의 교반 용액에 NaH(광유 중의 60% w/w, 337㎎, 8.42m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 110℃까지 가온시켰다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 포화 수성 NH4Cl(50㎖)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 여과 후에, 고체를 진공에서 건조시켜 조질의 고리화된 생성물(0.95g, 2.23m㏖)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C19H18ClF2N2O5 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 427.1; 실측치 427.0.
단계 5: 6-
클로로
-2-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,2-
다이하이드로
-2,7-
나프티리딘
-3(4H)-온
1,4-다이옥산(5㎖) 중의 6-클로로-2-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-4-카복실레이트(0.95g, 2.23m㏖)의 교반 용액에 염산(다이옥산 중의 4.0M, 2㎖, 8m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃까지 가온시켰다. 100℃에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭시키고 나서, DCM으로 추출하였다(3×100㎖). 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(DCM 중의 0 내지 30% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(0.75g, 2.12m㏖)을 얻었다. C16H14ClF2N2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 355.1; 실측치 355.1.
단계 6: 6'-
클로로
-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1',2'-
다이하이드로
-3'H-
스피로
[사이클로프로판-1,4'-[2,7]
나프티리딘
]-3'-온
DMF(10㎖) 중의 6-클로로-2-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1,4-다이하이드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온(1.50g, 4.23m㏖)의 교반 용액에 순차적으로 탄산세슘(3.03g, 9.30m㏖) 및 1-브로모-2-클로로-에탄(701㎕, 8.46m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 나서, DCM으로 추출하였다(3×75㎖). 유기층을 합하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(헥산 중의 0 내지 50% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.20g, 3.15m㏖)을 얻었다. C18H16ClF2N2O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 381.1; 실측치 381.1.
단계 7: 2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-[(2-
몰폴린
-4-
일에틸
)아미노]-1',2'-
다이하이드로
-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]
나프티리딘
]-3'-온
1,4-다이옥산(6.0㎖) 중의 6'-클로로-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온(250㎎, 0.657m㏖) 및 2-몰폴리노에탄아민(214㎎, 1.64m㏖)의 교반 용액에 순차적으로 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-3,6-다이메톡시바이페닐-2-일)포스핀(브렛포스(BrettPhos), 알드리치(Aldrich), 카탈로그 번호 718742: 70.5㎎, 0.131m㏖), 나트륨 tert-뷰톡사이드(126㎎, 1.31m㏖) 및 팔라듐 아세테이트(29.5㎎, 0.131m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 N2로 퍼지하고 나서, 110℃로 가열하였다. 110℃에서 45분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, RP-HPLC(엑스브릿지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유속에서 아세토나이트릴/0.05% TFA를 함유하는 물의 구배로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(150㎎)을 그의 TFA 염으로서 제공하였다. C24H29F2N4O4 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 475.2; 실측치 475.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 10.0 ㎐, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.88 (s, 6 H), 3.82 (br, 4 H), 3.65 (br, 2 H), 3.27-3.33 (m, 6 H), 1.71 (dd, J = 7.0 ㎐, 4.0 ㎐, 2 H), 1.43 (dd, J = 7.0 ㎐, 4.0 ㎐, 2 H) ppm.
실시예
24
6'-아미노-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-
1'
H
-
스피로
[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
톨루엔(5㎖) 중의 6'-클로로-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온(실시예 23, 단계 6: 248㎎, 0.651m㏖) 및 벤조페논 이민(164㎕, 0.977m㏖)의 교반 용액에 순차적으로 (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(40.6㎎, 0.0651m㏖), 나트륨 tert-뷰톡사이드(125㎎, 1.30m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(23.9㎎, 0.0260m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2로 퍼지하였고, 90℃로 가열하였다. 2시간 동안 90℃에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중에 용해시키고 나서, 수 중에서 염산 용액(1.0M, 650㎕, 0.65m㏖)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 RP-HPLC(엑스브릿지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유속에서 아세토나이트릴/0.05% TFA를 함유하는 물의 구배로 용리)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(202㎎)을 그의 TFA 염으로서 제공하였다. C18H18F2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 362.1; 실측치 362.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.90 (s, 1 H), 7.77 (br, 2H), 7.07 (t, J = 10.0 ㎐, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.89 (s, 6 H), 1.82 (dd, J = 10.0 ㎐, 5.0 ㎐, 2 H), 1.51 (dd, J = 10.0 ㎐, 5.0 ㎐, 2 H) ppm.
실시예
25
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(
메틸아미노
)-1',2'-
다이하이드로
-3'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온
1,4-다이옥산(3㎖) 중의 6'-클로로-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온(실시예 23, 단계 6: 90.0㎎, 0.236m㏖) 및 tert-뷰틸 메틸카바메이트(89.5㎎, 0.682m㏖)의 교반 용액에 순차적으로 다이사이클로헥실(2',4',6'-트라이아이소프로필-3,6-다이메톡시바이페닐-2-일)포스핀(브렛포스, 알드리치, 카탈로그 번호 718742: 24.4㎎, 0.0455m㏖), 나트륨 tert-뷰톡사이드(52.4㎎, 0.546m㏖) 및 팔라듐 아세테이트(10.2㎎, 0.0455m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2로 퍼지하고 나서, 90℃로 가열하였다. 45분 동안 90℃에서 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 잔사를 DCM(1㎖) 중에 용해시키고, 이어서, TFA(1㎖)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 조질의 물질을 RP-HPLC(엑스브릿지 C18 칼럼, 60㎖/분의 유속에서 아세토나이트릴/0.05% TFA를 함유하는 물의 구배로 용리) 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(32㎎)을 그의 TFA 염으로서 제공하였다. C19H20F2N3O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 376.1; 실측치 376.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.90 (s, 1 H), 7.07 (t, J = 10.0 ㎐, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.89 (s, 6 H), ), 2.90 (s, 3 H) 1.79 (dd, J = 10.0 ㎐, 5.0 ㎐, 2 H), 1.56 (dd, J = 10.0 ㎐, 5.0 ㎐, 2 H) ppm.
실시예
26
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(
테트라하이드로
-2
H
-피란-4-일아미노)-1',2'-다이하이드로-3'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H26F2N3O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 446.2; 실측치: 446.2.
실시예
27
(S)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(2-
하이드록시프로필아미노
)-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 (S)-1-아미노프로판-2-올을 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C21H24F2N3O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 420.2; 실측치: 420.2.
실시예
28
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(피리딘-2-
일메틸아미노
)-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 피리딘-2-일메탄아민을 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H23F2N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 453.2; 실측치: 453.2.
실시예
29
(
S
)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(
테트라하이드로퓨란
-3-일아미노)-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민을 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C22H24F2N3O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 432.2; 실측치: 432.2.
실시예
30
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
에틸아미노
)-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민을 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C25H32F2N5O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 488.2; 실측치: 488.2.
실시예
31
메틸
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-3'-옥소-2',3'-
다이하이드로
-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일카바메이트
2-몰폴리노에탄아민 대신에 메틸 카바메이트를 이용하여 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C20H20F2N3O5 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 420.1; 실측치: 420.1.
실시예
32
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(피리딘-3-
일아미노
)-
1'
H
-
스피로
[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 피리딘-3-아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H21F2N4O3 (M+H)+에 대한 LCMS 계산치: m/z = 439.2; 실측치: 439.2.
실시예
33
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(3-
플루오로페닐아미노
)-
1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 3-플루오로아닐린을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H21F3N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 456.2; 실측치: 456.2.
실시예
34
6'-(
사이클로펜틸아미노
)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-
1'H
-
스피로
[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 사이클로펜탄아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H26F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 430.2; 실측치: 430.2.
실시예
35
(S)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-((
테트라하이드로퓨란
-2-일)메틸아미노)-1'
H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'
H
)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H26F2N3O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 446.2; 실측치: 446.2.
실시예
36
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-
일아미노
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C22H22F2N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 442.2; 실측치: 442.2.
실시예
37
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-((1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-일)
메틸아미노
)-1'H-
스피로
[사이클로프로판-1,4'-[2,7]
나프티리딘
]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C23H24F2N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 456.2; 실측치: 456.2.
실시예
38
(R)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(1-
페닐에틸아미노
)-
1'H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 (R)-1-페닐에탄아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C26H26F2N3O3 (M+H)+: m/z = 466.2에 대한 LCMS 계산치; 실측치: 466.2.
실시예
39
6'-(
사이클로헥실아미노
)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]
나프티리딘
]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 사이클로헥산아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H28F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 444.2; 실측치: 444.2.
실시예
40
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(
트랜스
-4-
하이드록시사이클로헥실아미노
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 트랜스-4-아미노사이클로헥산올을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H28F2N3O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 460.2; 실측치: 460.2.
실시예
41
6'-(
사이클로프로필아미노
)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-
1'H
-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 사이클로프로판아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C21H22F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 402.2; 실측치: 402.2.
실시예
42
6'-(
사이클로뷰틸아미노
)-2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]
나프티리딘
]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 사이클로뷰틸아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C22H24F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 416.2; 실측치: 416.2.
실시예
43
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(3,3-
다이플루오로사이클로뷰틸아미노
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 3,3-다이플루오로사이클로뷰탄아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C22H22F4N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 452.2; 실측치: 452.2.
실시예
44
2'-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-6'-(1-
메틸피페리딘
-4-
일아미노
)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
2-몰폴리노에탄아민 대신에 1-메틸피페리딘-4-아민을 이용해서 실시예 23, 단계 7에 대한 것과 유사한 절차를 이용하여 이 화합물을 제조하였다. C24H29F2N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 459.2; 실측치: 459.2.
실시예
45
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-8-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
단계 1: (4,6-다이클
로로
-5-
메틸피리딘
-3-일)메
탄올
-78℃에서 염화메틸렌(30㎖) 중의 에틸 4,6-다이클로로-5-메틸니코티네이트(1.75g, 7.48m㏖, 아크 팜(Ark Pharm), 카탈로그 번호 AK121795)의 교반 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중의 1.0M, 18.0㎖, 18.0m㏖)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서 DCM으로 추출하였다(3 x 20㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 중의 MeOH(0 내지 5%)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(0.80g, 56%)을 얻었다. C7H8Cl2NO (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 192.0; 실측치: 192.0.
단계 2: N-[(4,6-
다이클로로
-5-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
]-2,6-
다이플루오로
-3,5-다
이메톡시아
닐린
0℃에서 염화메틸렌(20㎖) 중의 (4,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-일)메탄올(0.80g, 4.2m㏖)의 교반 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.45㎖, 8.33m㏖), 다음에 염화메탄설포닐(0.42㎖, 5.4m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3x 50㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.5㎖) 중에 용해시키고, 이어서, 2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(0.79g, 4.2m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0 내지 25%)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.5g, 99%)을 얻었다. C15H15Cl2 F2N2O2 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 363.0; 실측치: 363.0.
단계
3: 4
-
클로로
-5-{[(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)아미노]
메틸
}-N-(4-메톡시벤질) -3-
메틸피리딘
-2-
아민
1,4-다이옥산(10㎖) 중의 N-[(4,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-일)메틸]-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(1.5g, 4.1m㏖), 벤젠메탄아민, 4-메톡시-(1.1㎖, 8.3m㏖), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.26g, 0.42m㏖), 팔라듐 아세테이트(0.093g, 0.41m㏖) 및 탄산세슘(2.7g, 8.3m㏖)의 혼합물을 질소로 퍼지하고, 이어서, 150℃로 가열하고 나서, 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0 내지 25%)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.0g, 52%)을 얻었다. C23H25Cl F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 464.2; 실측치: 464.1.
단계
4: 5
-{[(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)아미노]
메틸
}-N4-(2-
플루오로페닐
)-N2-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리딘-2,4-다이아민
1,4-다이옥산(1.0㎖) 중의 4-클로로-5-{[(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)아미노]메틸}-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리딘-2-아민(32㎎, 0.070m㏖), 팔라듐 아세테이트(1.6㎎, 0.0070m㏖), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(4.4㎎, 0.0070m㏖) 및 탄산세슘(69㎎, 0.21m㏖)의 혼합물에 2-플루오로아닐린(11㎎, 0.098m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 혼합물을 질소로 퍼지하고, 150℃로 가열하고 나서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C29H30 F3N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 539.2; 실측치: 539.2.
단계 5: 3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-7-[(4-메톡시벤질)아미노]-8-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
트라이포스겐(21㎎, 0.070m㏖)을 테트라하이드로퓨란(2.0㎖) 중의 단계 4 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(73㎕, 0.42m㏖)로부터의 조질의 생성물의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 2N NaOH(2㎖)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 20㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C30H28 F3N4O4 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 565.2; 실측치: 565.2.
단계
6: 7
-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-8-메틸-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
단계 5로부터의 조질의 생성물을 1㎖의 TFA 중에 용해시키고 나서, 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 이어서, 잔사를 아세토나이트릴 중에 용해시키고 나서, RP-HPLC(pH = 2)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물 TFA 염으로서 얻었다. C22H20 F3N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 445.1; 실측치: 445.2.
실시예
46
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-
메틸
-1-(2-
메틸
-2H-
테트라졸
-5-일)-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
단계 4에서 2-플루오로아닐린 대신에 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민(콤비-블록스(Combi-Blocks), 카탈로그 번호OR-5103)을 이용하여 실시예 45에 기재한 것과 유사한 절차를 이용해서 이 화합물을 제조하였다. C18H19 F2N8O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 433.2; 실측치: 433.2.
실시예
47
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-8-
메틸
-1-[(1-
메틸
-1H-피라졸-4-일)메틸]-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
단계 4에서 2-플루오로아닐린 대신에 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민 염산염(제이 앤 더블유 팜랩(J&W PharmLab), 카탈로그 번호68R0166)을 이용하여 실시예 45에 기재한 것과 유사한 절차를 이용해서 이 화합물을 제조하였다. C21H23 F2N6O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 445.2; 실측치: 445.1.
실시예
48
메틸
[3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도 [4,3-d]피리미딘-7-일]카바메이트
단계 1: [(4,6-다이클
로로
-5-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
](2,6-
다이플루오로
-3,5-다이메톡시페닐) 카밤 클로라이드
0℃에서 염화메틸렌(30㎖) 중의 N-[(4,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-일)메틸]-2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(실시예 45, 단계 2: 1.25g, 3.44m㏖)의 용액에 트라이포스겐(0.61g, 2.1m㏖), 다음에 피리딘(840㎕, 10m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 염화메틸렌으로 희석시키고, 1N HCl 용액으로 세척하였다. 이어서, 수용액을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 목적으로 하는 생성물(1.45g, 99%)을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C16H14Cl3F2N2O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 425.0; 실측치: 425.0.
단계 2: N-[(4,6-
다이클로로
-5-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
]-N-(2,6-
다이플루오로
-3,5-다
이메톡시
페닐)-N'-
메틸유레아
염화메틸렌(6㎖) 중의 [(4,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-일)메틸](2,6-다이플루오로-3,5- 다이메톡시페닐)카밤 클로라이드(1.45g, 3.41m㏖)의 용액에 메틸아민(THF 중의 2M, 3.4㎖, 6.8m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.0㎖, 17m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.35g, 94%)을 제공하였다. C17H18Cl2F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 420.1; 실측치: 420.0.
단계 3: 7-
클로로
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-3,4-다
이하이드로피
리도[4,3-d] 피리미딘-2(1H)-온
반응 바이알 내 N,N-다이메틸폼아마이드(7㎖) 중의 N-[(4,6-다이클로로-5-메틸피리딘-3-일)메틸]-N-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-N'-메틸유레아(0.80g, 1.9m㏖), 탄산세슘(1.9g, 5.7m㏖)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하였고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(0.58g, 79%)을 제공하였다. C17H17ClF2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 384.1; 실측치: 384.1.
단계 4: 7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-3,4-다
이하이드로피
리도 [4,3-d]피리미딘-2(1H)-온
톨루엔(4㎖) 중의 7-클로로-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1,8-다이메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(200㎎, 0.5m㏖), 벤조페논 이민(110㎕, 0.68m㏖), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(32㎎, 0.052m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(20㎎, 0.02m㏖)의 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 중간체(210㎎)를 제공하였다. 중간체를 테트라하이드로퓨란(3㎖) 중에서 용해시키고, 이어서, 염산(수 중 1M, 0.3㎖, 0.3m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(150㎎)을 제공하였다. C17H19F2N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 365.1; 실측치: 365.1.
단계 5:
메틸
[3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1,8-
다이메틸
-2-옥소-1,2,3,4 -
테트라하이드로피리도
[4,3-d]피리미딘-7-일]
카바메이트
염화메틸렌(5㎖) 중의 7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1,8-다이메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(120㎎, 0.33m㏖)의 용액에 메틸 클로로포메이트(38㎕, 0.49m㏖) 및 트라이에틸아민(230㎕, 1.6m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 TFA 염으로서 제공하였다. C19H21F2N4O5 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 423.1; 실측치: 423.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) ppm.
실시예
49
7-아미노-1-(
사이클로프로필메틸
)-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
단계 1: 2,4-
다이클로로
-5-
포밀니코티노나이트릴
말로노나이트릴(2.0g, 30.m㏖) 및 트라이메틸오쏘아세테이트(4.0g, 33m㏖)의 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하고 나서, 그것을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 (1-메톡시에틸리덴)말로노나이트릴(3.7g)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. N,N-다이메틸폼아마이드(4.8g, 66m㏖) 중의 (1-메톡시에틸리덴)말로노나이트릴(2.0g, 16m㏖)의 용액을 95℃에서 염화 포스포릴(10g, 66m㏖)에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 95℃에서 3일 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 냉각시키고 염화메틸렌(50㎖)으로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 물(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(1.46g, 44%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.44 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H) ppm.
단계
2: 2
,4-
다이클로로
-5-{[(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)아미노]메틸}니코티노나이트릴
실온에서 트라이플루오로아세트산(2㎖, 20m㏖) 중의 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(1.0g, 5.0m㏖)의 혼합물에 염화메틸렌(20㎖) 중의 2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시아닐린(0.52g, 2.7m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반시키고, 이어서, 염화메틸렌(20㎖) 중의 2,4-다이클로로-5-포밀니코티노나이트릴(0.50g, 2.5m㏖)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고 나서, 염화메틸렌으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(0.87g, 93%)을 제공하였다. C15H12Cl2F2N3O2 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 374.0; 실측치: 373.9.
단계 3: [(4,6-
다이클로로
-5-
사이아노피리딘
-3-일)
메틸
](2,6-
다이플루오로
-3,5-다이메톡시페닐)카밤 클로라이드
0℃에서 염화메틸렌(30㎖) 중의 2,4-다이클로로-5-{[(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)아미노]메틸}-니코티노나이트릴(810㎎, 2.2m㏖)의 용액에 트라이포스겐(0.38g, 1.3m㏖), 다음에 피리딘(520㎕, 6.5m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 염화메틸렌으로 희석시키고 나서, 1N HCl 용액으로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 농축시켜 목적으로 하는 생성물(0.84g, 89 %)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C16H11Cl3F2N3O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 436.0; 실측치: 435.8.
단계 4: N'-(
사이클로프로필메틸
)-N-[(4,6-
다이클로로
-5-
사이아노피리딘
-3-일)
메틸
]-N-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)유레아
염화메틸렌(1㎖) 중의 [(4,6-다이클로로-5-사이아노피리딘-3-일)메틸](2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)카밤 클로라이드(35㎎, 0.080m㏖)의 용액에 사이클로프로필메틸아민(8.9㎕, 0.10m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(70㎕, 0.40m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키고 나서, 1N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C20H19Cl2F2N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 471.1; 실측치: 471.1.
단계
5: 7
-
클로로
-1-(
사이클로프로필메틸
)-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-8-
카보나이트릴
아세토나이트릴(3㎖) 중의 단계 4 및 탄산칼륨(22㎎, 0.16m㏖)으로부터의 조질의 생성물의 혼합물을 환류로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C20H18ClF2N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 435.1; 실측치: 434.7.
단계 6: 1 -( 사이클로프로필메틸 )-3-(2,6- 다이플루오로 -3,5- 다이메톡시페닐 )-7-[(다이페닐메틸렌) -아미노]-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
톨루엔(5㎖) 중의 단계 5, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(5㎎, 0.008m㏖), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(5㎎, 0.008m㏖), 나트륨 tert-뷰톡사이드(15㎎, 0.16m㏖) 및 벤조페논 이민(20㎕, 0.12m㏖)로부터의 조질의 생성물의 혼합물을 비우고, 이어서, 질소로 채웠다. 얻어진 혼합물을 90℃로 가열하고 나서, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 이어서 농축시켰다. 잔사를 0 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(13㎎)을 황색 고체로서 제공하였다. C33H28F2N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LC-MS 계산치 = 580.2; 실측치: 580.0.
단계 7: 7-아미노-1-(
사이클로프로필메틸
)-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-2-옥소-1,2,3,4 -
테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-8-
카보나이트릴
단계 6으로부터의 생성물을 테트라하이드로퓨란(3㎖) 중에 용해시키고 나서, 물 중의 1.0M 염산(0.16㎖, 0.16m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 아세토나이트릴로 희석시키고, 분취 HPLC(pH = 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물을 TFA 염으로서 제공하였다. C20H20F2N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 416.2; 실측치: 416.2.
실시예
50
7-아미노-1-
사이클로펜틸
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
단계 4에서 사이클로프로필메틸아민 대신에 사이클로펜탄아민을 이용하여 실시예 49에 기재한 바와 유사한 절차를 이용해서 이 화합물을 제조하였다. C21H22F2N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 430.2; 실측치: 430.2.
실시예
51
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-[(1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-일)메틸]-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
단계 4에서 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민(아스타테크(AstaTech), 카탈로그 번호BL009313)을 이용하여 실시예 49에 기재한 바와 유사한 절차를 이용해서 이 화합물을 제조하였다. C21H20F2N7O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 456.2; 실측치: 456.0.
실시예
52
7-아미노-1-(3,5-
다이플루오로벤질
)-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
단계 4에서 사이클로프로필메틸아민 대신에 1-(3,5-다이플루오로페닐)메탄아민을 이용하여 실시예 49에 기재한 바와 유사한 절차를 이용해서 이 화합물을 제조하였다. C23H18F4N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 488.1; 실측치: 488.1.
실시예
53
7-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴
단계 1: 7-
클로로
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-8-
카보나이트릴
1,2-다이클로로에탄(0.4㎖) 중의 [(4,6-다이클로로-5-사이아노피리딘-3-일)메틸](2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)카밤 클로라이드(35㎎, 0.080m㏖), 2-플루오로-벤젠아민(9.8㎎, 0.088m㏖) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(42㎕, 0.24m㏖)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 탄산칼륨(25㎎, 0.18m㏖) 및 아세토나이트릴(1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 목적으로 하는 생성물(30㎎, 80%)을 제공하였다. C22H15ClF3N4O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 475.1; 실측치: 474.9.
단계
2: 7
-아미노-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-(2-
플루오로페닐
)-2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-8-
카보나이트릴
이 화합물을 실시예 49, 단계 6 내지 7에 기재한 것과 유사한 조건을 이용하여 7-클로로-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카보나이트릴로부터 제조하였다. C22H17F3N5O3 (M+H)+: m/z에 대한 LCMS 계산치 = 456.1; 실측치: 455.9.
실시예
54
7-아미노-8-
클로로
-3-(2,6-
다이플루오로
-3,5-
다이메톡시페닐
)-1-
메틸
-3,4-
다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘
-2(1H)-온
DMF(1.0㎖) 중의 7-아미노-3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1-메틸-3,4-다이하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2(1H)-온(실시예 1, 단계 6: 15㎎, 0.043m㏖)의 용액에 N-클로로숙신이미드(17㎎, 0.13m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 분취-HPLC(pH 2, 아세토나이트릴/물+TFA)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물 TFA 염으로서 얻었다. C16H16ClF2N4O3 [M+H]+ m/z에 대한 LC-MS 계산치: 385.1; 실측치 385.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.75 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.02 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.45 (s, 3H) ppm.
실시예
A
FGFR
효소 분석
예시된 화합물의 저해제 효능을 FRET 측정을 이용하는 펩타이드 인산화를 측정하는 효소 분석에서 측정하여 생성물 형성을 검출하였다. 저해제를 DMSO 중에서 연속해서 희석시키고 나서, 0.5㎕ 용적을 384-웰 플레이트의 웰에 옮겼다. FGFR3에 대해, 분석 완충제(50mM HEPES, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% 트윈(Tween)-20, 5mM DTT, pH 7.5) 중에서 희석시킨 10㎕ 용적의 FGFR3 효소(밀리포어(Millipore))를 플레이트에 첨가하고 나서, 5 내지 10분 동안 사전인큐베이션시켰다. 적절한 대조군(효소 블랭크 및 저해제가 없는 효소)를 플레이트 상에서 인큐베이션시켰다. 웰에 대해 분석 완충제 중의 바이오티닐화된 EQEDEPEGDYFEWLE 펩타이드 기질(서열번호 1) 및 ATP(각각 500nM 및 140μM의 최종 농도)를 함유하는 10㎕ 용액의 첨가에 의해 분석을 개시하였다. 플레이트를 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 10㎕/웰의 퀀칭 용액(50mM 트리스, 150mM NaCl, 0.5㎎/㎖ BSA, pH 7.8; 3.75nM Eu-항체 PY20 및 180nM APC-스트렙타비딘에서 퍼킨 엘머 란스(Perkin Elmer Lance) 시약과 함께 30mM EDTA)의 첨가에 의해 반응을 종결시켰다. 플레이트를 ~1시간 동안 평형상태로 만든 후에 페라스타(PheraStar) 플레이트 판독기(BMG 랩테크(BMG Labtech)) 상에서 웰을 스캐닝하였다.
FGFR1 및 FGFR2를 효소 및 ATP 농도에서 다음의 변화와 동등한 조건 하에 측정하였다: FGFR1, 각각 0.02nM 및 210μM, 및 FGFR2, 각각 0.01nM 및 100μM. 효소를 밀리포어 또는 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 구입하였다.
그래프패드 프리즘3(GraphPad prism3)을 사용하여 데이터를 분석하였다. 가변 기울기를 지니는 S형 용량 반응에 대한 식에 데이터를 적합화시킴으로써 IC50 값을 유도하였다. Y=하부 + (상부-하부)/(1+10^((LogIC50-X)*사면))(여기서, X는 농도의 로그이고, Y는 반응임). 1μM 이하의 IC50을 갖는 화합물을 활성으로 고려한다.
본 발명의 화합물은 상기 기재한 분석에 따라 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3 중 하나 이상의 저해제가 되는 것을 발견하였다. IC50 데이터를 이하의 표 1에 제공한다. 기호 "+"는 100nM 미만의 IC50을 나타낸다.
실시예 B
FGFR
세포 증식/생존 분석
생존을 위한 FGFR 신호전달에 의존적인 세포 성장을 저해하기 위한 예시적 화합물의 능력을 생존도 분석을 이용하여 측정할 수 있다. 전장 인간 FGFR3을 암호화하는 플라스미드를 이용하여 마우스 프로-B(pro-B) Ba/F3 세포(독일생물자원센터(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)로부터 얻음)의 안정한 형질감염에 의해 인간 FGFR3을 과발현시키는 재조합 세포주를 개발하였다. 헤파린 및 FGF1의 존재에서 세포를 퓨로마이신 내성 및 증식에 대해 순차적으로 선택하였다. 단일 세포 클론을 단리시키고, FGFR3의 기능적 발현에 대해 특성규명하였다. 이 Ba/F3-FGFR3 클론을 세포 증식 분석에서 사용하고 나서, 화합물을 세포 증식/생존을 저해하는 그들의 능력에 대해 선별한다. Ba/F3-FGFR3 세포를 2% FBS, 20㎍/㎖ 헤파린 및 5ng/㎖ FGF1을 RPMI1640 배지 내 3500개 세포/웰에서 96 웰, 블랙 세포 배양 플레이트에 파종한다. 100㎕/웰의 최종 용적으로 순차적으로 희석된 화합물의 10㎕의 10X 농도(5mM DSMO 도트로부터 혈청을 결여하는 배지로 희석시킴)로 세포를 처리한다. 72시간 인큐베이션 후에, 세포 ATP 수준을 측정하는 100㎕의 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo)(등록상표) 시약(프로메가 코포레이션(Promega Corporation))을 각각의 웰에 첨가한다. 진탕시키면서 20분 인큐베이션시킨 후에, 발광을 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 발광 판독을 DMSO 처리 대조군 웰에 대한 저해%로 전환시키고 나서, 가변 슬로프를 이용하여 S형 용량-반응에 대한 식에 데이터를 적합화시킴으로써 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 계산한다. 10μM 이하의 IC50을 갖는 화합물을 활성으로 고려한다. KMS-11(다발성 골수종, FGFR3 전좌), RT112(방광암, FGFR3 과발현), KatoIII(위암, FGFR2 유전자 증폭) 및 H-1581(폐, FGFR1 유전자 증폭)을 포함하는 다양한 종양 유형을 나타내는 세포주를 유사한 증식 분석에서 사용한다. 일부 실험에서, MTS 시약, 셀 타이터 96(등록상표) 애큐어스 원 솔루션(AQueous One Solution) 시약(프로메가 코포레이션(Promega Corporation))을 가동 중인 셀 타이터 글로에서 333㎍/㎖의 최종 농도로 첨가하고 나서, 플레이트 판독기 상에서 490/650㎚에서 판독하였다. 5μM 이하의 IC50을 갖는 화합물을 활성으로 고려한다.
실시예
C
세포-기반
FGFR
인산화 분석
적절한 세포주(Ba/F3-FGFR3, KMS-11, RT112, KatoIII, H-1581 암 세포주 및 HUVEC 세포주)에서 FGFR 인산화에 대한 화합물의 저해제 효과를 FGFR 인산화에 특이적인 면역분석을 이용하여 평가할 수 있다. 세포주에 따라서 4 내지 18시간 동안 세포를 혈청이 감소되고(0.5%), FGF1은 없는 배지에서 세포를 굶주리게 하고, 1 내지 4시간 동안 다양한 농도의 개개 저해제로 처리한다. Ba/F3-FGFR3 및 KMS-11과 같은 일부 세포주에 대해, 세포를 10분 동안 헤파린(20㎍/㎖) 및 FGF1(10ng/㎖)로 자극한다. 전세포 단백질 추출물을 4℃에서 프로테아제 및 포스파타제 저해제[50mM HEPES(pH 7.5), 150mM NaCl, 1.5mM MgCl2, 10% 글라이세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM 오쏘바나듐산나트륨, 1mM 플루오르화나트륨, 아프로티닌(2㎍/㎖), 류펩틴(2㎍/㎖), 펩스타틴 A(2㎍/㎖), 및 불화페닐메틸설포닐(1mM)]를 지니는 용해 완충제 중에서 인큐베이션에 의해 제조한다. 단백질 추출물을 10분 동안 14,000 x g에서 원심분리에 의해 세포 파변을 클리어런스하고, BCA(비신코닌산) 마이크로플레이트 분석 시약(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))을 이용하여 정량화하였다.
웨스턴 블롯팅, 효소 결합 면역분석(ELISA) 또는 비드기반 면역분석(루미넥스(Luminex))를 포함하는 면역분석을 이용하여 단백질 추출물 중의 FGFR 수용체의 인산화를 결정하였다. 인산화된 FGFR2의 검출에 대해, 상업적 ELISA 키트 DuoSet IC 인간 포스포(Human Phospho)-FGF R2α ELISA 분석(알앤디 시스템즈(R&D Systems), 미네소타주 미네아폴리스에 소재)을 사용할 수 있다. 분석에 대해, 카토III(KatoIII) 세포를 시험 화합물 농도의 존재 또는 부재 하에서 96-웰 편평 바닥 조직 배양물 처리 플레이트 내로 이스코브(Iscove's) 배지(50,000개 세포/웰/100㎕)로 보충한 0.2% FBS 중에서 플레이팅하고 나서, 4시간 동안 37℃에서, 5% CO2 인큐베이션시킨다. 분석을 200㎕의 찬 PBS의 첨가 및 원심분리에 의해 중단시킨다. 세척 세포를 30분 동안 젖은 얼음 상에서 프로테아제 저해제(칼바이오켐(Calbiochem), #535140) 및 PMSF(시그마(Sigma), #P7626)와 함께 세포 용해 완충제(셀 시그널링(Cell Signaling), #9803) 중에서 용해시킨다. 세포 용해물을 -80℃에서 냉동시킨 후에, DuoSet IC 인간 포스포-FGF R2α ELISA 분석 키트를 이용하여 알리쿼트를 시험한다. 그래프패드 프리즘3을 사용하여 데이터를 분석하였다. 가변 기울기를 지니는 S형 용량-반응에 대한 식에 대해 데이터를 적합화시킴으로써 IC50 값을 유도하였다.
인산화된 FGFR3의 검출에 대해, 비드 기반 면역분석을 개발하였다. 항-인간 FGFR3 마우스 mAb(알앤디 시스템즈, 카탈로그 번호MAB7661)를 루미넥스 MAGplex 마이크로스피어, 비드 영역 20에 컨쥬게이션시키고, 포획 항체로서 사용하였다. RT-112 세포를 다중-웰 조직 배양 플레이트에 파종하고 나서, 70% 합류에 도달될 때까지 배양시켰다. 세포를 PBS로 세척하고 나서, RPMI + 0.5% FBS 중에서 18시간 동안 굶겼다. 세포를 10㎕의 10X 농도의 연속해서 희석시킨 화합물로 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 처리한 후에, 10ng/㎖ 인간 FGF1 및 20㎍/㎖ 헤파린으로 10분 동안 자극하였다. 세포를 찬 PBS로 세척하고 나서, 세포 추출 완충제(인비트로젠)으로 용해하고, 원심분리하였다. 정화시킨 상청액을 분석까지 -80℃에서 냉동시켰다.
분석을 위해, 세포 배양물을 분석 희석제 중에서 1:10으로 희석시키고 나서, 플레이트 진탕기 상에서 96-웰 필터 플레이트 내에서 2시간 동안 실온에서 포획 항체결합 비드와 함께 인큐베이션시켰다. 진공 매니폴드를 이용하여 플레이트를 3회 세척하고 나서, 항-포스포-FGF R1-4(Y653/Y654) 토끼 다클론성 항체(알앤디 시스템즈 카탈로그 번호 AF3285)와 함께 1시간 동안 실온에서 진탕시키면서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 3회 세척한다. 희석시킨 리포터 항체, 염소 항-토끼-RPE 컨쥬게이션시킨 항체(인비트로젠 카탈로그 번호 LHB0002)를 첨가하고 나서, 진탕시키면서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 3회 세척한다. 비드를 실온에서 5분 동안 진탕시키면서 세척 완충제 중에서 현탁시키고, 이어서, 샘플 당 50사건을 계수화하도록 설정하고, 7500 내지 13500으로 게이트 설정한 루미넥스(Luminex) 200 기기 상에서 판독하였다. 데이터를 평균 형광 강도(MFI)로서 표현한다. 화합물 처리 샘플로부터의 MFI를 DMSO 대조군으로부터의 MFI 값으로 나누어서 저해%를 결정하고, IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 이용하여 계산한다. 1μM 이하의 IC50를 갖는 화합물을 활성으로 고려한다.
실시예
D
FGFR
세포 기반 신호전달 분석
FGFR의 활성화는 Erk 특성의 인산화를 야기한다. 제조업자의 프로토콜에 따라 Cellu'Erk HTRF(균질한 시간 분해 형광) 분석(시스바이오(CisBio))을 이용하여 pErk의 검출을 모니터링한다. 0.25% FBS를 지니는 RPMI 배지 내 40,000개 세포/웰에서 KMS-11 세포를 96-웰 플레이트 내로 파종시키고, 2일 동안 굶겼다. 배지를 흡입하고, 세포를 30㎕의 1X 농도의 연속해서 희석한 화합물(5mM DSMO 도트로부터 혈청이 없는 배지를 이용하여 희석)을 이용하여 30㎕/웰의 최종 농도로 처리하고 나서, 45분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 10㎕의 헤파린(100㎍/㎖) 및 FGF1(50 ng/㎖)의 각각의 웰에 대한 첨가에 의해 세포를 자극하고, 10분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 용해 후에, 세포 추출물의 알리쿼트를 384-웰 저 용적 플레이트 내로 옮기고 나서, 4㎕의 검출 시약을 첨가한 후 3시간 동안 실온에서 인큐베이션시킨다. 플레이트를 HTRF에 대해 설정한 페라스타 기기 상에서 판독한다. 정규화된 형광 판독을 DMSO 처리 대조군 웰에 대한 저해%로 전환시키고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 이용하여 IC50 값을 계산한다. 1μM 이하의 IC50을 갖는 화합물을 활성으로 고려한다.
실시예
E
VEGFR2
키나제
분석
40㎕ 효소 반응을 1시간 동안 25℃에서 블랙 384 웰 폴리스타이렌 플레이트에서 실행한다. 웰을 DMSO 중의 0.8㎕의 시험 화합물로 점을 찍는다. 분석 완충제는 50mM 트리스, pH 7.5, 0.01% 트윈-20, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM DTT, 0.5μM 바이오틴-표지 EQEDEPEGDYFEWLE 펩타이드 기질(서열번호 1), 1mM ATP 및 0.1nM 효소(밀리포어 카탈로그 번호 14 내지 630)를 함유한다. 반응을 225 nM LANCE 스트렙타비딘 슈어라이트(Streptavidin Surelight)(등록상표) APC(퍼킨엘머 카탈로그 번호 CR130-100) 및 4.5nM LANCE Eu-W1024 항 포스포타이로신(PY20) 항체(퍼킨엘머 카탈로그 번호 AD0067)와 함께 20㎕ 중단 완충제(50mM 트리스, pH= 7.8, 150mM NaCl, 0.5㎎/㎖ BSA, 45mM EDTA)의 첨가에 의해 중단시킨다. 실온에서 20분의 인큐베이션 후에, 플레이트를 페라스타 FS 플레이트 판독기(BMG 랩테크) 상에서 판독한다. 가변 슬로프를 지니는 S형 용량-반응에 대한 식에 대해 데이터를 적합화함으로써 그래프패드 프리즘을 이용하여 IC50 값을 계산한다. 1μM 이하의 IC50를 갖는 화합물을 활성으로 고려한다.
본 명세서에 기재한 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형은 앞서 언급한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부하는 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고문헌은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> INCYTE CORPORATION
<120> BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
<130> WO/2014/172644
<140> PCT/US2014/034662
<141> 2014-04-18
<150> US 61/813,782
<151> 2013-04-09
<160> 1
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic peptide
<400> 1
Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu
1 5 10 15
Claims (93)
- 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 IIIa]
식 중
R2 및 R5는 각각 독립적으로 할로이고;
R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 또는 S(O)2NRc2Rd2이며; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6a는 Cy1, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy1, 할로, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, -C(O)RA, S(O)RA, S(O)2RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R7a는 Cy2, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일 및 C2-6 알킨일은 각각 Cy2, 할로, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고, 각각은 Cy3, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 C1-6 알킬은 Cy3, 할로, CN, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 각각 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Cy1, Cy2 및 Cy3은 각각 독립적으로 C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 이의 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 3 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5 및 S(O)2NRc5Rd5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
임의의 Rc2 및 Rd2는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
또는 임의의 Rc3 및 Rd3은 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc4 및 Rd4는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 임의의 Rc5 및 Rd5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하되, 상기 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 할로, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6 및 S(O)2NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 Re2, Re3, Re4 및 Re5는 H, C1-4 알킬, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6 및 C(O)NRc6Rd6으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra6, Rb6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-4 알킬, C2-4 알켄일 및 C2-4 알킨일은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되거나;
또는 임의의 Rc6 및 Rd6은 그들이 부착된 N 원자와 함께 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, 다이(C1-4 알킬)아미노, C1-4 할로알킬 및 C1-4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
각각의 Re6은 H, C1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서, R2는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R5는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R6은 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이고; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R6은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R6은 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 6-원 헤테로사이클로알킬, CN 또는 ORa2이되; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴 및 6-원 헤테로사이클로알킬은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R6은 클로로, 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 페닐에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, CN, 에톡시, 메톡시에톡시, 페녹시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 페닐, 4-플루오로페닐, 벤질, 펜에틸, 2-페닐비닐, 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일 또는 1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R6은 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R6은 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는 피라졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R6은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R7 및 R8은 H, C1-6 알킬, -C(O)RA, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 또는 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C3-10 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원 헤테로아릴)-C1-4 알킬 및 (4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)-C1-4 알킬은 R7a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 각각 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R7 및 R8은 H, 2-하이드록시프로필, -C(O)OCH3, 3-플루오로페닐, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 3,3-다이플루오로사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 메틸, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-3-일, N-메틸피페리딘-4-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-페닐에틸, (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸, 2-몰폴리노-4-일에틸, 피리딘-2-일메틸, N-메틸피페라진-1-일에틸 및 테트라하이드로퓨란-2-일메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R7 및 R8 중 하나는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, R7 및 R8은 각각 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제20항에 있어서, R6은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제20항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제20항에 있어서, R10 및 R11은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-[(2-몰폴린-4-일에틸)아미노]-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온;
6'-아미노-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(메틸아미노)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온;
(S)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(2-하이드록시프로필아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(피리딘-2-일메틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
(S)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
메틸 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-3'-옥소-2',3'-다이하이드로-1'H-스피로[사이클로프로판- 1,4'-[2,7]나프티리딘]-6'-일카바메이트;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(피리딘-3-일아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3-플루오로페닐아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
6'-(사이클로펜틸아미노)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
(S)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
(R)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-페닐에틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
6'-(사이클로헥실아미노)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
6'-(사이클로프로필아미노)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
6'-(사이클로뷰틸아미노)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온;
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(3,3-다이플루오로사이클로뷰틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온; 및
2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온
으로부터 선택되는 화합물 또는 이들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-[(2-몰폴린-4-일에틸)아미노]-1',2'-다이하이드로-3'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'-온인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이 (S)-2'-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)-6'-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노)-1'H-스피로[사이클로프로판-1,4'-[2,7]나프티리딘]-3'(2'H)-온인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- FGFR 효소를 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내에서 FGFR 효소를 저해하는 방법.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 환자에서 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 쓸개암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 림프종, 성인 T 세포 백혈병, B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 호지킨 또는 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 모발상세포 림프종, 버킷 림프종, 교모세포종, 흑색종 및 횡문양종양(rhabdosarcoma)으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 환자에서 골수증식성 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 골수증식성 장애는 진성 적혈구 증가증, 본태고혈소판증 및 원발성 골수섬유증으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 환자에서 골격 또는 연골세포 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 상기 골격 또는 연골세포 장애는 연골무형성증, 연골 형성저하증, 왜소증, 치사성 이형성증(TD), 아퍼트 증후군, 크루존 증후군, 잭슨 바이스 증후군, 베어-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome), 파이퍼 증후군 및 두개골유합증 증후군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 환자에서 저인산혈증 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제35항에 있어서, 상기 저인산혈증 장애는 X-연관 저인산혈증성 구루병, 상염색체 열성 저인산혈증성 구루병, 상염색체 우성 저인산혈증성 구루병 또는 종양-유도 골연화증인, 약제학적 조성물.
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