JP2006525261A

JP2006525261A - Ｃｒｆ活性を有する縮合ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JP2006525261A
Application number: JP2006505275A
Authority: JP
Inventors: オヤング，カウンド; ショーエンフェルド，リャン，クレイグ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-05-05
Filing date: 2004-04-27
Publication date: 2006-11-09
Also published as: MXPA05011710A; CA2523261A1; RU2328497C2; AU2004235907B2; KR20060004978A; AU2004235907A1; KR100767272B1; BRPI0409986A; CA2523261C; US7307082B2; CN100372851C; CN1784409A; RU2005137825A; US20040224964A1; WO2004099209A1; EP1622910A1

Abstract

本発明は、一般的にＣＲＦ−１受容体アンタゴニストであり、且つ式Ｉ（式中、Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_nであり、ｎは０〜２であり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は明細書中で定義されたとおりである）で表されるか；あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容しうる塩である、化合物に関する。本発明は、さらに、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬組成物、および治療剤としてのそれらの使用方法に関する。

Description

本発明は、ＣＲＦ活性を有する縮合ピリミジン誘導体、関連する医薬組成物、治療剤としてのおよび治療剤としての医薬の製造における使用、ならびにそれらの製造方法に関する。

より正確には、本発明はＣＲＦ受容体アンタゴニスト、およびより詳細には式I：

（式中、
Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_n（ここで、ｎ＝０〜２）であり；
Ｒ¹は、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、Ｃ_1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ_1-3アルキル）アリールアミノおよびフェニルよりなる群から選択された置換基で場合により置換されているＣ_1-10アルキルまたはＣ_2-10アルケニル（そのフェニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ii）Ｃ_1-3アルキルまたはヒドロキシで場合により置換されているＣ_3-7シクロアルキル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、
（iv）Ｃ_4-12二環式または三環式アルキル、
（ｖ）Ｃ_1-3アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ_1-6アルキルで場合により置換されているＣ_3-7ヘテロシクロアルキルまたはＣ_3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）ベンゾ縮合Ｃ_5-7シクロアルキル、
（vii）フェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（viii）ナフチル、
（ix）ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ｘ）１，２−ジフェニルエチル、
（xii）Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、あるいは
（xiii）アリールオキシ−Ｃ_1-6アルキル（そのアリールオキシ基は、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；
Ｒ³は、
（ｉ）水素、
（ii）ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アシルオキシで場合により置換されているＣ_1-6アルキル、
（iii）Ｃ_3-6アルケニル、
（iv）Ｃ_3-7シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）Ｃ_3-7シクロアルケニル、
（vii）Ｃ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、
（viii）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているベンジル（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）であり；そして、
Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリール（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）である〕のＣＲＦ受容体アンタゴニスト化合物、ならびにその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容しうる塩に関する。

一般式Ｉの化合物がＣＲＦ受容体アンタゴニストであることが、驚くことに、ここに見出された。式（Ｉ）の化合物は、有益な治療特性を有することにより、特徴付けられる。それらは、ＣＲＦ受容体が介在する疾患の処置および予防に使用することができる。

コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）またはコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）および下垂体前葉細胞からのβ−エンドルフィンの放出をもたらすプロ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）の転写を活性化する、脳の特定の視床下部の核により合成されるいくつかの神経ホルモンの一つである（Valeら、Science 213, 1394-1397 (1981)）。ＣＲＦの基本的な役割は、物理的な傷害、免疫系の損傷、および社会的な相互関係等の種々のストレス要因に適切に応答するためのオルガニズムを作り出すことである。ＣＲＦは、また、脳におけるより高次な中心、特に、ＣＲＦニューロンが広範に分布する皮質領域に作用することにより、ＣＮＳ効果をもたらす。ＣＲＦは、免疫系、中枢神経系、内分泌系および心臓血管系の間の情報伝達における鍵仲介体であると考えられている（Sapolskyら、Science 238, 522-524 (1987)）。生理学的、心理学的および免疫学的ストレス要因に対する免疫系の応答を統合する上でのＣＲＦの果たす役割が、従来技術、例えば、J.E. Blalock, Physiological Reviews 69, 1 (1989)およびJ.E. Morley, Life Sci. 41, 527 (1987)に記述されている。

ＣＲＦは、視床下部−下垂体−副腎の軸を調節する一次ホルモンである。ＣＲＦは、解剖学的分布およびペプチドリガンドに対する応答において異なる、少なくとも二つの別個のＧタンパク質結合受容体サブタイプを介してその薬理学的な活性を発現する。これらの二つのサブタイプの種々のスプライシング修飾が観察されている（J. Saunders and J.P. Williams New Developments in the Study of Corticotropin Releasing Factor, Ann. Rep. Med. Chem. 2001 36:21-30）。第一のＣＲＦ受容体アンタゴニストは、ペプチドである（例えば、Riverら、U.S. Pat. No. 4,605,642; Riverら、Science 1984 224:889参照）。これらのペプチドは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストがＣＲＦへの薬理学的な応答を減少させることができるということを確立するものの、一方で、ペプチドＣＲＦ受容体アンタゴニストは、安定性の欠如および経口活性が限定的であることを含むペプチド治療薬の一般的な欠点を有している。より近年、小分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストが報告されている（Saunders and Williams, 上記; D. E. Grigoriadisら、The CRF Receptor: Structure, Function and Potential for Therapeutic Intervention, Curr. Med. Chem.-Central Nervous Systen Agents 2001 1:63-97; D. A. Gutmanら、Corticotropin-releasing factor antagonists as novel psychotherapeutics, Drugs of the Future 2000 25(9):923-31）。

ＣＲＦアンタゴニストは、広範囲のストレス関連疾患、気分障害、例えば、うつ病、大うつ病性障害、単発性うつ症、反復性うつ症、幼児虐待誘起うつ症、産後うつ症、気分変調、双極性障害および循環気質；慢性疲労症候群；摂食障害、例えば、肥満、食欲不振および多食症；全般性不安障害；パニック障害；恐怖症；強迫神経症；外傷後ストレス障害；疼痛認知、例えば、線維筋痛；頭痛；ストレス誘起胃腸機能障害、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、慢性過敏性もしくは痙攣性結腸；出血性ストレス；潰瘍；ストレス誘起挿間性精神障害；炎症性障害、例えば、関節リウマチおよび変形性関節症；喘息；乾癬；アレルギー；早産；高血圧；鬱血性心不全；睡眠障害；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆、パーキンソン病およびハンチントン病；頭部および脊髄損傷；虚血性神経損傷；興奮毒性神経損傷；癲癇；脳卒中；心理社会的小人症；薬物依存症および中毒；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘起免疫不全；免疫抑制およびストレス誘起感染症；心臓血管または心臓関連疾患；不妊問題；および／またはヒト免疫不全ウイルス感染症の処置に有効である。したがって、臨床データは、ＣＲＦ受容体アンタゴニストが、ＣＲＦの過分泌を表わす精神神経疾患の処置において有用と思われる、新規な抗うつ剤および／または抗不安剤になるであろうことを示唆している。

５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、多様な薬理学的活性が報告されている。ＷＯ２００２５９０８３（J. L. Adamsら）は、ｐ３８キナーゼである５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物を開示している。ＷＯ２００１０５５１４８（R. J. Boothら）およびＷＯ９８３３７９８（D. H. Boschelliら）は、サイクリン依存性キナーゼ阻害活性を有する関連化合物を報告している。ＷＯ９８０１４２８（C. Dominguesら）は、ファクターＸａおよびスロンビンの阻害剤としてのアミジノインドール、アミジノアゾールおよび類似体を開示している。

ＣＲＦ受容体アンタゴニストの投与により、ＣＲＦ制御を達成するための有意な進歩がなされている一方、有効で選択的な小分子ＣＲＦ受容体アンタゴニストに対するニーズが当分野に依然として存在する。例えば、ストレス関連疾患を処置するためのその使用に関する方法ならびに、そのＣＲＦ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物に対するニーズも存在する。本発明はこれらのニーズを満たし、他の関連する長所を提供する。

本発明は、ＣＲＦ受容体介在疾患の処置または予防における使用に対する、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明はまた、式Ｉの化合物について本明細書中で記述した一般的な手法に従って、一般式Ｉに係る化合物の製造方法に関する。本発明はまた、その方法により得られる化合物に関する。

また、本発明は、恐怖症、ストレス関連疾患、気分障害、摂食障害、全般性不安障害、ストレス誘起胃腸機能障害、神経変性疾患、および精神神経疾患等のＣＲＦ受容体介在疾患の処置または予防に対する、本発明の１以上の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬に関する。

本発明は、さらに、上記のＣＲＦ受容体介在疾患の処置または予防用の医薬の製造における本発明に係る化合物の使用に関する。

本発明はまた、薬学的に許容しうる担体および／または希釈剤と共に、１以上の本発明のＣＲＦ受容体アンタゴニストを含む医薬組成物に関する。

本明細書に使用される下記の一般的な用語の定義は、当該用語が単独で出現するかまたは組み合わせて出現するかにかかわらず、適用される。

本明細書で使用される、フレーズ「"a"または"an"あるもの」は、「１以上のその存在」を指し、例えば、「"a"化合物」は、「１以上の化合物」または「少なくとも一つの化合物」を指す。したがって、用語"a"（または"an"）、「１以上の」、および「少なくとも一つの」は、明細書中で互換的に使用することができる。

フレーズ「上記のとおり」は、発明の詳細な説明において提供される、最初の定義を指す。

本明細書で使用される、「場合による」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載が、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、その部位は水素または置換基であってもよい。

本明細書で使用される、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分枝鎖状または分枝鎖状の飽和一価炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素残基を意味する。本明細書で使用される、「Ｃ_1-10アルキル」は、アルキルが１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例としては、低級アルキル基が挙げられ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、またはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられるが、これらに限定されず、また、本出願中で特に例示されたアルキル基が含まれる。

本明細書で使用される、用語「アルキレン」は、特記のない限り、１〜６個の炭素原子を有し、二価の直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、および２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されず、また、本出願中で特に例示されたアルキレン基が含まれる。

本明細書で使用される、用語「アルケニル」は、１または２個のオレフィン性二重結合［好ましくは、１個のオレフィン性二重結合］を有する、２〜１０個の炭素原子を有する、非置換炭化水素鎖基を意味する。本明細書で使用される、「Ｃ_2-10アルケニル」は、２〜１０個の炭素からなるアルケニルを指す。例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリール）または２−ブテニル（クロチル）であり、また、本出願中で特に例示されたアルケニル基が挙げられる。

本明細書で使用される、用語「二環式アルキル」または「三環式アルキル」は、それぞれ、４〜１２個の炭素原子を有する、２または３縮合不飽和炭化水素環を意味する。例としては、ノルボルナンおよびアダマンタンが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルおよび本出願中で特に例示されたシクロアルキル基を意味する。本明細書で使用される、用語「Ｃ_3-7シクロアルキル」は、炭素環において３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。

本明細書で使用される、用語「ベンゾ縮合−Ｃ_5-7シクロアルキル」は、シクロアルキル基の２個の隣接する炭素が二重結合により結合され、その二個の隣接する炭素が−（ＣＨ＝ＣＨ）₂−により置換される、５〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環を指し、ベンゾ縮合シクロアルキルはシクロアルキル基で結合している。そのようなベンゾ縮合−Ｃ_5-7シクロアルキル基の例は、また、本出願中で特に例示されたものが挙げられる。

本明細書で使用される、用語「シクロアルキルアルキル」は、Ｒ’が本明細書中で定義されたシクロアルキル基であり、Ｒ”が本明細書中で定義されたアルキル基である、基Ｒ’Ｒ”−を指す。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが挙げられるが、これらに限定されず、また、本出願中で特に例示されたシクロアルキルアルキル基が挙げられ、シクロアルキルアルキル基の結合点は、アルキレン基上であろう。Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキルは、Ｒ’がＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ”が本明細書中で定義されたＣ_1-3アルキレンである、基Ｒ’Ｒ”を指す。

本明細書で使用される、用語「アシル」は、Ｒが水素または本明細書中で定義された低級アルキルである式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する。本明細書で使用される、用語「アルキルカルボニル」は、Ｒが本明細書中で定義されたアルキルである式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する。本明細書で使用される、用語「アリールカルボニル」は、Ｒがアリール基である式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し；本明細書で使用される、用語「ベンゾイル」は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。アルキルカルボニル基の例として、本出願中で特に例示されたものが挙げられる。

本明細書で使用される、用語「アシルオキシ」は、Ｒが本明細書中で定義された低級アルキル基である基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味する。アシルオキシ基の例として、アセトキシ、プロピオニルオキシ、および本出願中で特に例示されたアシルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される、用語「アミノ」、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、それぞれ、−ＮＨ₂、−ＮＨＲおよび−ＮＲ₂を指し、Ｒは上記の低級アルキルである。ジアルキル部位における窒素に結合した２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基の例として、同じく、本出願中で特に例示されたものが挙げられる。

本明細書で使用される、用語「（アルキル）アリールアミノ」は、（アルキル）アリールアミノ部位の結合点がアルキレン基上であると理解される、Ｒ’が−ＮＨ（アリール）であり、Ｒ”が本明細書中で定義されたアルキレンである、基Ｒ’Ｒ”を指す。（アルキル）アリールアミノ基の例として、同じく、本出願中で特に例示されたものが挙げられる。

本明細書で使用される、用語「アルコキシ」は、アルキルが上記のとおりである−Ｏ−アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、異性体を含むペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよび本出願中で特に例示されたアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される、「低級アルコキシ」は、先に定義した「低級アルキル」基を持つアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される、「Ｃ_1-10アルコキシ」は、アルキルがＣ_1-10である−Ｏ−アルキルを指す。

本明細書で使用される、用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシアルキル部位の結合点がアルキレン基上であると理解される、Ｒ’が本明細書中で定義されたアルコキシ基であり、Ｒ”が本明細書中で定義されたアルキレンである、基Ｒ’Ｒ”を指す。例は、それらの異性体を含む、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル、および本出願中で特に例示されたアルコキシアルキル基である。

本明細書で使用される、用語「アルコキシカルボニルアルキル」および「アリールオキシカルボニルアルキル」は、Ｒ’がアルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル基であり、Ｒ”が本明細書中で定義されたアルキレンであり、アリール（アルコキシ）カルボニルアルキル基の結合点がアルキレン基上である、基Ｒ’Ｒ”を指す。アルコキシカルボニルアルキル基の例は、また、本出願中で特に例示されたものである。

用語「アルキルチオ」または「チオアルキル基」は、アルキルが上記のとおりである−Ｓ−アルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、異性体を含むペンチルオキシ、ヘキシルオキシを意味する。アルキルチオ基の例としては、また、本出願中で特に例示されたものが挙げられる。本明細書で使用される、「低級アルキルチオ」または「低級チオアルキル」は、先に定義した「低級アルキル」基を持つアルキルチオ基を意味する。本明細書で使用される、「Ｃ_1-10アルキルチオ」は、アルキルがＣ_1-10である−Ｓ−アルキルを指す。

本明細書で使用される、用語「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」は、Ｒがそれぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールが本明細書中で定義されたとおりである式−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒの基を意味する。アルコキシスルホニル基の例としては、本出願中で特に例示されたものが挙げられる。

本明細書で使用される、用語「アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ₂を指す。本明細書で使用される、用語「アルキルアミノスルホニル」および「ジアルキルアミノスルホニル」は、Ｒ’およびＲ”が水素および低級アルキルであるか、Ｒ’およびＲ”が独立にそれぞれ低級アルキルである、基−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ”を指す。アルキルアミノスルホニルの例としては、メチルアミノスルホニル、ｉｓｏ−プロピルアミノスルホニル、およびまた、本出願中で特に例示されたアルキルアミノスルホニル基が挙げられるが、これらに限定されない。ジアルキルアミノスルホニルの例としては、ジメチルアミノスルホニル、ｉｓｏ−プロピル−メチルアミノスルホニルが挙げられるが、これらに限定されず、また、本出願中で特に例示されたジアルキルアミノスルホニル基が挙げられる。

本明細書で使用される、用語「アリール」は、一つの個々の環または少なくとも一つの環が事実上芳香族である１以上の縮合環からなる一価の芳香族炭素環基を意味し、それは、特記されていない限り、場合により１個以上の、好ましくは１個または２個の、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリール環の２個の隣接する原子は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基で置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリルが挙げられるが、これらに限定されず、また、本出願中で特に例示されたアリール基が挙げられる。

本明細書で使用される、用語「アリールオキシ」は、アリールが上記のとおりである−Ｏ−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、非置換または１個もしくは２個の適当な置換基で置換されていてもよい。用語「フェノキシ」は、アリール部位がフェニル環であるアリールオキシ基を指す。

本明細書で使用される、用語「アリールオキシアルキル」は、アリールオキシアルキル部位の結合点がアルキレン基上であると理解される、Ｒ’が本明細書中で定義されたアリールオキシ基であり、Ｒ”が本明細書中で定義されたアルキレンである、基Ｒ’Ｒ”を意味する。アリールオキシ−Ｃ_1-3アルキルは、Ｒ’がアリールオキシ基であり、Ｒ”が本明細書中で定義されたＣ_1-3アルキレンである基Ｒ’Ｒ”を指す。

本明細書で使用される、用語「シクロアルケニル」は、４〜８個の炭素原子を含む不飽和炭素環、すなわち、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルおよび本出願中で特に例示されたシクロアルケニル基を意味する。本明細書で使用される、用語「Ｃ_4-7シクロアルケニル」は、炭素環において４〜７個の炭素からなるシクロアルケニルを指す。

本明細書で使用される、用語「シクロアルケニルアルキル」は、シクロアルケニルアルキル部位の結合点がアルキレン基上であると理解される、Ｒ’が本明細書中で定義されたシクロアルケニル基であり、Ｒ”が本明細書中で定義されたアルキレン基である、基Ｒ’Ｒ”を指す。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが挙げられるが、これらに限定されず、また、本出願中で特に例示されたシクロアルケニルアルキル基が挙げられる。Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキルは、Ｒ’がＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ”が本明細書中で定義されたＣ_1-3アルキレンである、基Ｒ’Ｒ”を指す。

本明細書で使用される、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。

本明細書で使用される、用語「ハロアルキル」は、１、２、３個以上の水素原子がハロゲンで置換された、上記の非分枝鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルおよび、また、本出願中で特に例示されたハロアルキル基が挙げられる。

本明細書で使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上であると理解される、１以上のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子が組み込まれ、残りの環原子が炭素である、環あたり４〜８個の原子を含む少なくとも一つの芳香族環を有する５〜１２環原子の一環式または二環式基を意味する。当業者に周知のように、ヘテロアリール環は、それらの全てが炭素である対応物よりも芳香族性が小さい。そこで、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有することを要するのみである。ヘテロアリール基の例としては、５〜６個の環原子および１〜３個のヘテロ原子を有する一環性芳香族ヘテロ環が挙げられ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリニル、チアジアゾリニルおよびオキサジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されず、ならびに本出願中で特に例示されたヘテロアリール基が挙げられ、それらは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニルおよびカルバモイル、アルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイルならびに本出願中で特に例示された置換基から選択される１つ以上の、好ましくは１個または２個の置換基で場合により置換されている。二環式基の例として、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドールおよびベンゾイソチアゾールならびに本出願中で特に例示された二環式基が挙げられるが、これらに限定されない。二環式基は、場合により、いずれかの環が置換されていてもよい。

本明細書で使用される、用語「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基の結合点がアルキレン基上であると理解される、Ｒ’が本明細書中で定義された場合により置換されているヘテロアリール基であり、Ｒ”が本明細書中で定義されたアルキレン基である、式Ｒ’Ｒ”の基を指す。ヘテロアリールアルキル基の例としては、２−イミダゾリルメチル、３−ピロリルエチルが挙げられるが、これらに限定されず、また、本出願中で特に例示されたヘテロアリールアルキル基が挙げられる。

本明細書で使用される、用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む飽和炭素環を意味する。そのような基の例として、特に例示されたものがあげられるが、それらに限定されない。

本明細書で使用される、用語「ヘテロシクロアルケニル」は、３〜７個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む不飽和炭素環を意味する。そのような基の例として、特に例示されたものがあげられるが、それらに限定されない。

本明細書で使用される、用語「ヒドロキシアルキレン」は、ヒドロキシアルキレン基の結合点がアルキレン基上であると理解される、Ｒ’がヒドロキシ基であり、Ｒ”が本明細書中で定義されたアルキレンである、基Ｒ’Ｒ”を指す。ヒドロキシアルキレン基の例としては、本出願中で特に例示されたものが挙げられる。

本明細書で使用される、用語「メチレンジオキシ」は、２個の酸素原子がアリールまたはヘテロアリール環の隣接した炭素原子に結合した、二価の置換基−ＯＣＨ₂Ｏ−を指す。

本明細書で使用される、用語「クロロアルキレン」は、クロロアルキレン基の結合点がアルキレン基上であると理解される、Ｒ’が塩素基であり、Ｒ”が本明細書中で定義されたアルキレンである、基Ｒ’Ｒ”を指す。クロロアルキレン基の例としては、本出願中で特に例示されたものが挙げられる。

本発明に包含されるものは式Ｉ：
〔式中、
Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_nであり；
ｎは０〜２であり；
Ｒ¹は、
（ｉ）アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、Ｃ_1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ_1-3アルキル）アリールアミノおよびフェニルよりなる群から独立に選択された置換基で場合により置換されているＣ_1-10アルキル（そのフェニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ii）Ｃ_1-3アルキルで場合により置換されているＣ_3-7シクロアルキル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（iv）ベンゾ縮合Ｃ_5-7シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（vi）ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（vii）１，２−ジフェニルエチル、
（viii）Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、あるいは
（ix）アリールオキシ−Ｃ_1-6アルキル（そのアリールオキシ基は、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；
Ｒ³は、
（ｉ）水素、
（ii）ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アシルオキシで場合により置換されているＣ_1-6アルキル、
（iii）Ｃ_3-6アルケニル、
（iv）Ｃ_3-7シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）Ｃ_3-7シクロアルケニル、
（vii）Ｃ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、
（viii）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているベンジル（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）であり；
Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリール（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）である〕
の化合物、ならびにその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容しうる塩である。

本発明の一つの態様においては、式Ｉ

（式中、Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_nであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびｎは上で定義されたとおりである）
に係る化合物が提供される。

本発明の他の態様においては、Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_nであり；ｎは０であり；Ｒ¹は、（ｉ）Ｃ_1-10分枝状もしくは非分枝状アルキル、（ii）場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリールはＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される置換基で場合により置換されている）、（iii）場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、または（iv）フェニルで置換されたＣ_1-3アルキル（そのフェニルは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）であり；Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；Ｒ³は、（ｉ）水素、（ii）Ｃ_1-6アルキル、（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、あるいは（iv）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されているベンジルであり；Ｒ⁴は、場合により置換されているフェニルである、式Ｉに係る化合物が提供される。

本発明の他の態様においては、Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_nであり；ｎは０であり；Ｒ¹は、（ｉ）Ｃ_1-10分枝状もしくは非分枝状アルキル、（ii）フェニルで置換されたＣ_1-10アルキル（そのフェニルは場合により置換されている）、あるいは（iii）ヘテロアリールが、２−チエニル、２−フラニルまたは３−インドリニルである、各々のヘテロアリールが場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；Ｒ³は、（ｉ）水素、（ii）Ｃ_1-6アルキル、（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、あるいは（iv）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されているベンジルであり；Ｒ⁴は、２，４−二置換フェニルまたは２，４，６−三置換フェニルである、式Ｉに係る化合物が提供される。

本発明の他の態様においては、Ｘ¹が（ＣＨ₂）_nであり、ｎが０であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ³がＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ^４が２，４−二置換フェニルまたは２，４，６−三置換フェニルである、式Ｉに係る化合物が提供される。この実施態様に対する好ましい化合物は、

エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（７−シクロプロピル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（７−シクロヘキシルメチル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−｛４−メチル−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（７−インダン−１−イル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−ナフタレン−１−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−チオフェン−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−ピリジン−３−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（１，２−ジフェニル−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（７−イソプロピル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［７−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（７−ベンジル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［７−（３−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−フェネチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（７−アリル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−ペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［７−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（２−シクロヘキサ−１−エニル−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
３−｛２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピオニトリル、
（７−シクロプロピルメチル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（１−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−｛７−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（２−フェノキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−｛７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（３−プロポキシ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
｛７−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、および
［７−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、

ならびにそれらのトリフルオロ酢酸との酸付加塩よりなる群から選択される。

本発明の他の態様においては、Ｘ¹が（ＣＨ₂）_nであり、ｎが０であり、Ｒ¹がＣＨ（ｎ−プロピル）₂であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ³がＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ^４が２，４−二置換フェニルまたは２，４，６−三置換フェニルである、式Ｉに係る化合物が提供される。この実施態様に対する好ましい化合物は、

メチル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
イソプロピル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
ブチル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
シクロペンチル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
酢酸４−［［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−ブチルエステル、
ベンジル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
シクロプロピルメチル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、および
アリル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン

本発明の他の態様においては、Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_nであり；ｎは１であり；Ｒ¹は、（ｉ）Ｃ_1-10分枝状もしくは非分枝状アルキル、（ii）場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリールはＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、（iii）場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、または（iv）フェニルで置換されたＣ_1-3アルキル（そのフェニルは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）であり；Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；Ｒ³は、（ｉ）水素、（ii）Ｃ_1-6アルキル、（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、あるいは（iv）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されているベンジルであり；Ｒ⁴は、場合により置換されているフェニルである、式Ｉに係る化合物が提供される。

本発明の他の態様においては、Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_nであり；ｎは１であり；Ｒ¹は、（ｉ）Ｃ_1-10分枝状もしくは非分枝状アルキル、（ii）場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリールはＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、（iii）場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、または（iv）フェニルで置換されたＣ_1-3アルキル（そのフェニルは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）であり；Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；Ｒ³は、（ｉ）水素、（ii）Ｃ_1-6アルキル、（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、あるいは（iv）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されているベンジルであり；Ｒ⁴は、２，４−二置換フェニルまたは２，４，６−三置換フェニルである、式Ｉに係る化合物が提供される。

本発明の他の態様においては、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ^４が２−ブロモ−４−イソプロピルフェニルである、式Ｉに係る化合物が提供される。この実施態様に対する好ましい化合物は、
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミン、
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミン、
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［４−メチル−８−（１−プロピル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミン、および
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［４−メチル−８−（１−プロピル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミン、
ならびにそれらの塩化水素との酸付加塩よりなる群から選択される。

本発明の他の態様においては、Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_nであり；ｎは２であり；Ｒ¹は、（ｉ）Ｃ_1-10分枝状もしくは非分枝状アルキル、（ii）場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリールはＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、（iii）場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている、または（iv）フェニルで置換されたＣ_1-3アルキル（そのフェニルは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）であり；Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；Ｒ³は、（ｉ）水素、（ii）Ｃ_1-6アルキル、（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、あるいは（iv）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されているベンジルであり；Ｒ⁴は、場合により置換されているフェニルである、式Ｉに係る化合物が提供される。

本発明の他の態様においては、Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_nであり；ｎは２であり；Ｒ¹は、（ｉ）Ｃ_1-10分枝状もしくは非分枝状アルキル、（ii）場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリールはＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、（iii）場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、または（iv）フェニルで置換されたＣ_1-3アルキル（そのフェニルは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）であり；Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；Ｒ³は、（ｉ）水素、（ii）Ｃ_1-6アルキル、（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、あるいは（iv）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されているベンジルであり；Ｒ⁴は、２，４−二置換フェニルまたは２，４，６−三置換フェニルである、式Ｉに係る化合物が提供される。

本発明の他の態様においては、請求項１５に記載の化合物で、Ｘ¹が（ＣＨ₂）_nであり、ｎが２であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ³がＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ^４が２，４，６−三置換フェニルである、式Ｉに係る化合物が提供される。この実施態様に対する好ましい化合物は、

（９−シクロヘキシルメチル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（９−フラン−２−イルメチル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（９−インダン−１−イル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−９−チオフェン−２−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−９−ピリジン−３−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［９−（１，２−ジフェニル−エチル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［９−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［９−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（９−ベンジル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［９−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（２−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（９−アリル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−９−ペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（１−プロピル−ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２−アミン、
（９−シクロプロピルメチル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（１−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−｛９−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、［９−（２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（２−フェノキシ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（３−プロポキシ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［９−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［９−（２，４−ジメチル−ベンジル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、および
（４−メチル−９−チオフェン−２−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、

本発明の別の実施態様において以下の一般式I：

〔式中、
Ｘ¹は、Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ¹は、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、Ｃ_1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ_1-3アルキル）アリールアミノおよびフェニルよりなる群から選択された置換基で場合により置換されているＣ_1-10アルキルまたはＣ_2-10アルケニル（そのフェニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ii）Ｃ_1-3アルキルまたはヒドロキシで場合により置換されているＣ_3-7シクロアルキル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル（実施例４９）、
（iv）Ｃ_4-12二環式または三環式アルキル、
（ｖ）Ｃ_1-3アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ_1-6アルキルで場合により置換されているか、または、ヘテロシクロ部分のＣＨ₂がＣ＝Ｏで置き換えられてもよい、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキルまたはＣ_3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）ベンゾ縮合Ｃ_5-7シクロアルキル、
（vii）フェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（viii）ナフチル、
（ix）ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ｘ）１，２−ジフェニルエチル、
（xii）Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、あるいは
（xiii）アリールオキシ−Ｃ_1-6アルキル（そのアリールオキシ基は、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；
Ｒ³は、
（ｉ）水素、
（ii）ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アシルオキシで場合により置換されているＣ_1-6アルキル、
（iii）Ｃ_3-6アルケニル、
（iv）Ｃ_3-7シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）Ｃ_3-7シクロアルケニル、
（vii）Ｃ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、
（viii）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているベンジル（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）であり；
Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリール（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）である〕
の化合物、ならびにその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容しうる塩の、ＣＦＲ受容体媒介疾患の治療または予防のための薬剤の製造における使用が提供される。

この実施態様に対する好ましい化合物は、

２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−４−メチル−８−（１−プロピル−ブチル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−［（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−アミノ］−４−メチル−８−（１−プロピル−ブチル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、

ならびにそれらの塩酸との酸付加塩よりなる群から選択される。

Ｒ³が水素であり、Ｘ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびｎが上で定義されたとおりである、式Ｉの本発明の化合物は、

（ｉ）Ｒ⁴が上記のとおりであるアリールアミン塩酸塩XXIIと、シアナミドとを接触させて、アリールグアニジニウム塩酸塩XXIIIを得；

（ii）塩基の存在下に、そのグアニジン塩酸塩XXIIIと、Ｒ²がＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁶がＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷がアルコキシカルボニルアルキルまたはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって（ＣＨ₂）_oであり、ｏは２〜４であるα−置換β−ケトエステルXXIVとを接触させて、Ｒ⁵がアルコキシカルボニルアルキルまたは（ＣＨ₂）_o−ＯＨであるピリミジンXXVを得；

（iii）そのピリミジンと、十分に反応性の塩素化剤とを接触させて、XXVを対応するクロロピリミジンXXVIに変換し、かつＲ⁵に存在するヒドロアルキレン側鎖を対応するクロロアルキレン置換基に変換し；

（iv）そのクロロピリミジンXXVIと、一級アミンとを、Ｒ⁵がヒドロキシアルキレンである場合にピリミジンおよびＲ⁵側鎖上の塩素原子を脱離する条件下に接触させてＲ⁵が（ＣＨ₂）_oである縮合へテロ環XXVIIを生成させるか、あるいは、Ｒ⁵がアルコキシカルボニルアルキルである場合にピリミジン上の塩素原子を脱離させ、同時にラクタムに環化する；

の工程を含む方法に従って製造することができる。

本発明の他の態様においては、Ｘ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびｎが上で定義されたとおりであり、Ｒ³が、（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アシルオキシで場合により置換されているＣ_1-6アルキル、（ii）Ｃ_3-6アルケニル、（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル、（iv）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、（ｖ）Ｃ_3-7シクロアルケニル、（vi）Ｃ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、（vii）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているベンジル（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルより各々独立に選択される）である、式Ｉに係る化合物の製造方法であって、工程（ｉ）〜（iv）が上記のとおりに行われ、Ｒ₃が水素であるピリミジンXXVIIを、塩基およびアルキル化剤とさらに接触させて、式XXVIII：

に係る三級アミンを得る方法が提供される。

本発明の他の態様においては、Ｘ¹が（ＣＨ₂）_nであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびｎが上で定義されたとおりである式Ｉに係る化合物の製造方法であって、Ｘ¹がＣ＝Ｏである式XXVIIIに係るラクタムと還元剤とを接触させて、Ｘ¹がＣＨ₂である式Ｉに係るアミンを得る方法が提供される。

同じく本発明で包含されるものは、本発明の方法により得られる化合物である。

化合物と製造
本発明の化合物は、以下に示され記載される例示的な合成反応スキーム中に記載の種々の方法により製造することができる。これらの化合物の製造に使用される出発物質および試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給者から入手可能であるか、またはFieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis: Wiley & Sons: New York 1991,第１〜２１巻; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 第二版、Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming （編）第１〜９巻Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees（編）Pergamon, Oxford, 1984第１〜９巻; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees（編）Pergamon, Oxford, 1996第１〜１１巻;およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York 1991, 第１〜４０巻のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により製造される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成される幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示内容を参考として当業者に示唆される。

合成反応スキームの出発材料および中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来技術を使用して、単離および精製することができる。そのような材料を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けできる。

特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には、ほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。

以下のスキームにおけるいくつかの化合物は、一般化された置換基をもって表現される；しかしながら、当業者は、Ｒ基の性質は変化することができ本発明で考慮される種々の化合物を与えるということを直ちに理解するであろう。また、反応条件を例示するが、他の条件が周知である。以下の例における反応順序は、請求項に記載の本発明の範囲を限定することを意味するものではない。

一般的に、本出願で使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。記載の構造とその構造を与える名前の間に相違がある場合は、記載の構造に、よりウエイトを置くべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太線または点線で示されていない場合は、構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を含むものとして解釈されるべきである。

（ａ）ＨＣｌ（１．０当量）、シアナミド（１．２当量）、ＥｔＯＨ、還流、４３ｈ（１００％）；（ｂ）ＮａＯＭｅ（１．０当量）、２−アセチルブチロラクトン（１．０当量）、ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ、還流、１９ｈ（３８％）；（ｃ）ＳＯＣｌ₂（１．０５当量）、トルエン、室温、６９ｈ、次いで、ＰＯＣｌ₃（２４当量、ニート）、還流、１５ｈ（９２％）；（ｄ）４−アミノヘプタン（５．０当量）、ＮＭＰ、１２０℃、５０ｈ（４１％）；（ｅ）ＮａＨ（１．５当量）、ヨードエタン（１．５当量）、ＤＭＦ、室温、８ｈ、次いで、４０℃、１２ｈ（ＴＦＡ塩として分離用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製）。

［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（VIII）は、縮合ジヒドロピロール環の引き続く生成に必要な要素を含む置換ピリミジン環を順に合成することにより製造される。主たる合成法は、ピリミジン環を製造する、非常に一般的なアプローチをもたらす。主たる合成法は、二つの３原子フラグメントの縮合を伴う。一つのフラグメントは、β−ジカルボニル化合物である。カルボニルは、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、またはニトリルから構成される。第二の３原子セグメントは、尿素、チオ尿素またはグアニジンで置き換えられることができるアミジンである。この反応を受けることができる均等物の範囲は、置換ピリミジンの製造において柔軟性をもたらす。（D. J. Brown Pyrimidines and their benzo Derivatives in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. J. Boulton and A. McKillop（編）３巻２ｂ部、２．１３章、Pergamon Press, Oxford 1984 pp. 57-157; D. J. Brown, The Pyrimidines, Supplement II in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger and E. C. Taylor（編）, Wiley Interscience, New York 1985, pp. 21-62）

本ケースにおいて、２アリールアミノ置換ピリミジンは、環化工程においてアリールグアニジンの利用により、直接製造することができる。アリールグアナミンは、アリールアミンから容易に製造される（I. A. Cliffe Functional Groups Containing an Iminocarbonyl Group and Any Element Other than A Halogen or Chalogen in Comprehensive Functional Group Transformations, ６巻、T. L. Gilchrist（編）Pergamon Press, Oxford, 1995, pp. 640-42）。工程（ｉ）において、適切に置換されたアリールアミンは、シアナミドとの縮合により、対応するグアニジニウム塩酸塩に変換される。

工程（ｂ）は、２−アリールアミノピリミジンがグアニジンと２−アセチルブチロラクトンの環化により製造される、主たるピリミジン合成を例示し、それは、ヒドロキシルエチル部位および究極的に環化されて縮合ピロリジンを製造する６−ヒドロキシ基に加えて、所望の２−アリールアミノおよび４−メチル置換基をピリミジン環上に導入する。当業者は、２−アセチルブチロラクトンが形式的には単純には、２−置換アセト酢酸誘導体であり、ピリミジンに縮合されるヘテロ環上の大きさおよび置換を変えることができる種々の側鎖を用いてピリミジン合成を達成することができることを容易に理解するであろう。

ヒドロキシピリミジンは、ピリミジノンをハロゲン化ホスホリル、五ハロゲン化リン、三ハロゲン化リン、またはそれらの混合物で処理することにより、ハロピリミジンに変換することができる。三級アミン塩基は、ハロゲン化の触媒として、時々使用される。ハロゲン化反応は、干渉なしに、種々の官能基の存在下に達成することができる（Brown Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 上述 p 139-140）。工程（ｂ）において、２回の塩素化が、ジオールVIを（ａ）ヒドロキシエチル側鎖を対応するクロロエチル側鎖に変換する室温での塩化チオニルおよび（ｂ）ヘテロアリールヒドロキシ置換基をヘテロアリールクロロ基に変換する還流でのオキシ塩化リンで順に処理することにより行われる。

アミン置換基は、ピリミジン上の脱離基を脱離させることにより、容易にピリミジンに導入される（Brown Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 上述 p 129-133）。脱離基の中で使用できるものは、ハロゲン、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、およびアルコキシである。ハロゲンとアルキルスルホニルが最も効率的な脱離基である。反応性は、一般に、４または６−ハロ＞２−ハロ＞＞５−ハロである。工程（ｄ）において、二塩化中間体は、脂肪族塩化物とヘテロアリール塩化物の双方を脱離することによりピロリジン環の閉環をもたらすことができる一級アミンで処理される。

場合により、工程（ｅ）において、二級アミンを、アミン塩の生成および所望のハロゲン化アルキルでのアルキル化により三級アミンに変換することができる（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, New York 1992, pp. 411-413）。生成物は、遊離塩基または酸付加塩のいずれかであることができる。

以下の化合物が、工程（ａ）で適切なアリールアミンを、また、工程（ｅ）で適切な一級アミンを選択することによって、スキーム１に記載のように製造された。

４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンが、スキーム２に示されたように製造された。工程（ｂ）において、主たる合成を、２−アセチルグルタル酸ジエチルを用いて行って、ピリミジンXIの５位に３炭素カルボン酸側鎖を組み込んだ。工程（ｃ）においてオキシ塩化リンで６−ヒドロキシを６−クロロ類似体に変換したのち、一級アミンとの縮合を遂行すると、ピリミドンXIIIが得られる。

工程（ｅ）において、ラクタムをＢＨ₃−ＴＨＦで還元して、対応する三級アミンXIVを得る。ＢＨ₃−ＴＨＦの他に、アミドのアミンへの還元は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは他のヒドリド還元剤を用いて行うことができる。水素化ホウ素ナトリウムは一般的に、有用性が低い。ヒドリド還元剤での還元は、通常、ジエチルエーテル、ＴＨＦおよびジメトキシエタン等の非プロトン性溶媒中で行われる。触媒的水素も、アミドの還元に利用しうるが、一般的に、高温および高圧が必要とされる（J. March, 上述、p. 1212-13）。工程（ｆ）において、アミンは、場合により、前記のように、アルキル化により置換される。

（ａ）ＨＣｌ（１．０当量）、シアナミド（１．５当量）、ＥｔＯＨ、還流、１６ｈ（８９％）；（ｂ）ＮａＯＥｔ（１．２当量）、２−アセチルグルタル酸ジエチル（１．１当量）、ＥｔＯＨ、還流、２４ｈ（２１％）；（ｃ）ＰＯＣｌ₃（６．０当量、ニート）、還流、２．５ｈ（５４％）；（ｄ）３−アミノペンタン（５．０当量）、ＮＭＰ、１３０℃、１３０ｈ（４３％）；（ｅ）ボラン−ＴＨＦ（３．０当量）、ＴＨＦ、０℃〜室温、２０ｈ（９６％）；（ｆ）ＮａＨ（１．３当量）、ヨードエタン（１．３当量）、ＤＭＦ、室温、１４ｈ、（６７％）。

以下の化合物が、工程（ａ）で適切なアリールアミンを、また、工程（ｆ）で適切な一級アミンを選択することによって、スキーム２に記載のように製造された。

エチル−（４−メチル−９−チオフェン−２−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミンのトリフルオロ酢酸塩が、スキーム３に示されるように製造された。主合成を、３−アセチル−オキセパン−２−オンを用いて行って、ピリミジンの５位に４炭素側鎖を組み込んだ。スキーム１に記載のように、側鎖と環ヒドロキシルを二塩化物に順次変換する。環化工程（ｄ）と場合によるＮ−アルキル化工程（ｅ）は、スキーム１に記載のように行った。

（ａ）ＬＤＡ（１．１当量）、ピルボニトリル（１．１当量）、−７８℃、１０分（４８％）；（ｂ）ＮａＯＭｅ（１．１５当量）、IV（１．１５当量）、ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ、還流、２１ｈ（４６％）；（ｃ）ＰＯＣｌ₃（２３当量、ニート）、還流、１７ｈ（８４％）；（ｄ）２−チオフェンメチルアミン（１．２５当量）、Ｅｔ₃Ｎ（２．５当量）、ＮＭＰ、１３０℃、６５ｈ（９０％）；（ｅ）ＮａＨ（１．８当量）、ヨードエタン（１．８当量）、ＤＭＦ、室温、８ｈ、次いで、４０℃、９ｈ（ＴＦＡ塩として調製用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製）。

用量および投与
本発明の化合物は、広く多様な経口投与形態と担体で、製剤化される。経口投与は、錠剤、コート錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、シロップ、または懸濁液の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、継続的（静脈点滴）、局所非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含みうる）、舌下、経鼻、吸入および座薬投与を含む他の投与経路により投与される場合に、効果的である。投与の好ましい方法は、一般的に、苦痛の程度および患者の活性成分に対する反応に応じて調節することができる、簡便な毎日投与計画を用いる経口法である。

本発明の化合物およびそれらの薬学的に使用しうる塩を、従来の賦形剤、担体または希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物および単位投薬の形態にしてよい。医薬組成物および単位投薬形態は、さらなる活性化合物もしくは有効成分を含んでまたは含まずに、従来の成分を従来の割合で含み、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図した範囲と釣り合う活性成分の任意の適切な有効量を含む。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、徐放製剤のような固体、または溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤のような液体として、または経口用の充填カプセル剤として、または直腸もしくは膣投与用の座剤の形態、または非経口使用の注射用滅菌液剤の形態で使用してよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物を含む（ｗ／ｗ）。用語「製剤」または「投薬形態」は、活性化合物の固体処方物および液体処方物の双方を含むことが意図されており、当業者は、活性成分は対象臓器または組織に応じて、あるいは所望の用量および薬物動態学的パラメーターに応じて、異なる製剤で存在できることを理解するであろう。

本明細書中で使用される、用語「賦形剤」とは、医薬組成物の製造において有用であり、一般的に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にも他の見地からも望ましくないものではなく、獣医学的用途およびヒトの薬学的用途に対して許容しうるものである賦形剤が挙げられる。本明細書中で使用される、用語「賦形剤」は、そのような賦形剤の一つおよび一つより多い賦形剤を包含する。

化合物の「薬学的に許容されうる塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸により形成される酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸により形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されているか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。

好ましい薬学的に許容されうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容しうる塩に言及するときは常に、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）が含まれることを理解するべきである。

固体形態の製剤には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座剤および分散顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤または封入材料としても作用する１種以上の物質であってよい。粉末では一般的に、担体は、微細に分割された活性成分と混合している微細に分割された固体である。錠剤では一般的に、活性成分は適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状および大きさに圧縮成形される。適切な担体として、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が挙げられるが、これらに限定されない。固体形態の製剤は、活性成分の他に、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでいてもよい。

液体処方物はまた、経口投与に適切であり、乳濁液、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液が挙げられる。これらには、使用直前に液体形態製剤に変換されることが意図されている固体形態製剤が含まれる。乳濁液は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製してもよく、または例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアなどの乳化剤を含有していてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁液は、微細に分割された活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性材料および他の周知の懸濁剤と共に水に分散することにより調製できる。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射または持続注入による）用に処方することができ、アンプル、充填済シリンジ、少量輸液として単回用量形態中、または防腐剤を添加した複数回用量容器中に存在しうる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態であってよい。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル類（例えば、エチルオレエート）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような調合剤を含有していてもよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によるか、溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよく、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて溶液へと構成される。

本発明の化合物を、軟膏、クリームもしくはローションとしてまたは経皮パッチとして表皮への局所投与用に処方してもよい。例えば、軟膏およびクリームは、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて、水性または油性基剤を用いて処方してもよい。ローションは、水性または油性基剤を用いて処方してもよく、一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤をも含有する。口腔内の局所投与に適切な処方物として、着香した基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含む錠剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。

本発明の化合物は座剤として投与するために処方してもよい。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスをまず溶融し、活性成分を例えば撹拌により均一に分散させる。次に、均一な溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却して、固化させる。

本発明の化合物は、膣剤投与のために処方してもよい。活性成分に加えてそのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーが適切であることは当技術においては周知である。

本発明の化合物は鼻内投与用に処方してもよい。溶液または懸濁液を、慣用の方法、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。処方物は単回投与または複数回投与形態で提供されうる。後者のドロッパーまたはピペットの場合、溶液または懸濁液の適切な所定の容量を患者に投与することで、これが達成される。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて、これが達成される。

本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与のために処方してよい。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で既知の手段、例えば微粉砕により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）のような適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、あるいは二酸化炭素または他の適切なガスを用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を適宜含んでいてもよい。薬剤の用量を、計量弁により制御してもよい。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、吸入器により粉末を投与しうる、例えば、カプセルまたはカートリッジ（例えばゼラチンまたはブリスターパック）のような単位用量形態で存在してもよい。

所望ならば、処方物は、活性成分の徐放または制御放出投与用に適合された腸溶性コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスに処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であり、患者が処置計画を遵守することが重要な場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚接着性固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、透過向上剤、例えばエイゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、手術または注射により皮下層内に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸中に化合物を封入する。

医薬担体、希釈剤および賦形剤と共に好適な処方物は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, E. W. Martin編, Mack Publishing Company, 第１９版, 1995, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した処方科学者は、本明細書の教示内で処方物を変形して、本発明の組成物を不安定にすることなく、またはそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路に対して多数の処方物を提供しうる。

本化合物を改変してそれらを水または他のビヒクル中により溶解するようにすることは、例えば、軽微な改変（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができ、これは、十分に、当業者の通常の知識の範囲内である。患者における最大の有益な効果を引き出すために、本化合物の薬物動態を制御するために特定の化合物の投与経路および投薬計画を変更することも、十分に、当業者の通常の知識の範囲内である。

本明細書で使用される、用語「治療有効量」は、個人における疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。投与量は、各々の特定のケースにおける個々の必要に適合される。その用量は、処置される疾患の重篤度、患者の年齢および一般的な健康状態、患者が処置される医薬、投与経路および形態、および診察している医師の好みおよび経験等の多くの要因に応じて広い範囲で変化する。経口投与では、一日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の一日用量が、単独治療および／または組み合わせ治療において適当である。好ましい一日用量は、一日あたり、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇの人への投与については、用量範囲は、一日当たり、約７ｍｇ〜０．７ｇである。一日用量は、単回用量として、あるいは分割用量で、一般的には、一日あたり１〜５回用量の間である。一般的に、処置は、その化合物の最適投与量より少ない、より少ない用量で開始される。その後、用量は、個々の患者について最高の効果に達するまで、小さい増分で増加される。本明細書中に記載の疾患の処置における当業者は、過度の実験をすることなくまた個人的な知識、経験およびこの出願の開示に基づいて、所与の疾患および患者に対して、本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。

用語「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状または適応を意味する。疾患状態を「処置する」または疾患状態の「処置」は下記を含む：（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露されているか、または罹患しやすいが、まだ疾患状態の症状を経験していないか、または示していない被験対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、（ii）疾患状態の抑制、すなわち疾患状態またはその臨床症状の進展を制止すること、あるいは（iii）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態またはその臨床症状を一時的または永久的に後退させること。

医薬調製物は、好ましくは単位投薬形態である。このような形態では、製剤は、活性成分の適量を含有する単位投与量に小分けされている。単位投薬形態は、パッケージ化された製剤であることができ、パッケージは、パック化された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末のような製剤の個々の量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジであることができるか、またはこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。

実施例８中の医薬組成物は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。それらは、本発明の範囲を限定するのものではなく、単なる本発明の例示および代表例として考えるべきである。

実施例１
［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（３７）

工程１Ｎ−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−グアニジン；塩酸塩（IV）
ジエチルエーテル（５０mL）中の２，４，６−トリメチル−フェニルアミン（１３．５ｇ、１００mmol）の溶液を、激しく攪拌したジエチルエーテル中の塩化水素溶液（１．０Ｍ、１００mL、１００mmol）に０℃で加え、引き続き、室温で３０分間攪拌した。減圧下に溶媒を除去して、オフホワイトの固体（１７．２ｇ、１００％）として２，４，６−トリメチル−フェニルアミン塩酸塩を得、それをエタノール（１００mL）に懸濁し、シアナミド（５．０ｇ、１２０mmol）で処理した。得られた溶液を４３時間、加熱還流し、次いで、減圧下に濃縮した。このようにして得られた粘性の残渣をジエチルエーテル（２ｘ１００mL）と共に砕いて、吸湿性の淡褐色フォーム（foam）としてグアニジン塩酸塩IV（２２ｇ、１００％；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１７８）を得た。

工程２５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−オール（Ｖ）
エタノール（１００mL）中のＮ−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−グアニジン塩酸塩（１７ｇ、８０mmol）の溶液を、メタノール（１８mL）中のナトリウムメトキシド（４．３ｇ、８０mmol）、続いて、３−アセチル−ジヒドロフラン−２−オン（２−アセチルブチロラクトン、１０．３ｇ、８０mmol）で処理した。反応混合物を１９時間加熱還流し、次いで、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣を水（２００mL）に懸濁し、濃塩酸を注意深く加えて得られた混合物をpH５に調整し、塩化ナトリウムで飽和させ、クロロホルム（３ｘ５００mL）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られたオレンジ色の粗シロップをシリカゲルクロマトグラフに付し、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールのグラジエントで溶出して、白色粉末としてピリミジノールＶ（７．５ｇ、３８％；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８）を得た。

工程３［４−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（VI）
トルエン（１００mL）中の５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−オール（Ｖ；４．６ｇ、１６mmol）の激しく攪拌した溶液に、トルエン（６０mL）中の塩化チオニル（２．０ｇ、１７mmol）の溶液を３０分かけて加えた。反応混合物を室温で６９時間攪拌し、次いで、減圧下に濃縮した。このようにして得られた黄褐色の固体をオキシ塩化リン（４９ｇ、３２０mmol）中に溶解し、１９時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を氷（５００ｇ）にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル（３ｘ５００mL）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗褐色固体をシリカゲルクロマトグラフに付し、ヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出して、淡黄色固体としてクロロピリミジンVI（３．８ｇ、９２％；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２４）を得た。

工程４［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（VII）
Ｎ−メチルピロリジノン（１５mL）中の［４−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（１．３ｇ、４．１mmol）の溶液を、１−プロピル−ブチルアミン（１．６ｇ、１４mmol）で処理し、封管中で１２０℃に１８時間加熱した。さらに、１−エチル−ブチルアミン（０．７６ｇ、６．６mmol）を加え、１２０℃での加熱を３２時間再び始めた。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られたオレンジ色の固体を酢酸エチル（１００mL）と水（１００mL）に分配した。水層をさらに酢酸エチル（２ｘ７５mL）で抽出し、合わせた抽出物を１５％水性水酸化ナトリウム（２ｘ５０mL）と食塩水（３０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗褐色油状体をシリカゲルクロマトグラフに付し、ジクロロメタン中の１〜１５％メタノールのグラジエントで溶出して、オフホワイト固体としてVII（０．６４ｇ、４１％；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３６７）を得た。

工程５エチル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；トリフルオロ酢酸との化合物（VIII）
［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（０．０４ｇ、０．１１mmol）を、窒素下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの微懸濁液（０．１６Ｍ、１．０mL、０．１６mmol）で処理した。室温で４５分間振盪したのち、ヨードエタン（０．０２５ｇ、０．１６mmol）を加え、得られた混合物を室温で８時間、続いて４０℃で１２時間振盪した。次いで、反応混合物をトリフルオロ酢酸（１滴）で処理し、減圧下に濃縮した。残渣を調製用逆相ＨＰＬＣにより、０．１％トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリルで溶出して精製して、３７（ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３９５）を得た。

実施例２
２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１１３）

工程１Ｎ−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−グアニジン；塩酸塩（Ｘ）
氷水浴中で冷却した、エタノール（２００mL）中の２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミン（IX；１７ｇ、７９mmol）の溶液に、ガス状の塩化水素を１０分かけて加え、引き続き、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、白色固体として２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミン塩酸塩（１９．９ｇ、１００％）を得、それを温エタノール（１００mL）に溶解し、シアナミド（４．０ｇ、９５mmol）に加えた。得られた溶液を、４時間後に追加のシアナミド（１．０ｇ、２４mmol）を加えて、１６時間、加熱還流した。次いで、反応混合物を減圧下に濃縮し、このようにして得られた残渣をジエチルエーテル（４ｘ５０mL）と共に砕いて、淡褐色半固体としてグアニジン塩酸塩（Ｘ；２１ｇ、８９％；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２５６）を得た。

工程２３−［２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル（XI）
エタノール（１００mL）中のＮ−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−グアニジン；塩酸塩（Ｘ；２１ｇ、７２mmol）と２−アセチル−ペンタン二酸ジエチルエステル（２−アセチルグルタミン酸ジエチル、１８ｇ、７９mmol）の溶液に、エタノール（５０mL）中の新たに調製したナトリウムエトキシド（８７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２４時間加熱還流し、次いで、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣を水（２００mL）に懸濁し、濃塩酸を注意深く加えて得られた混合物をpH５に調整し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３ｘ１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた褐色の粗油状体をシリカゲルクロマトグラフに付し、ジクロロメタン中の０．５〜６％メタノールのグラジエントで溶出して、クリーム状固体としてヒドロキシピリミジン（XI；７．２ｇ、２１％；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４２２）を得た。

工程３３−［２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル（XII）
オキシ塩化リン（１４ｇ、９４mmol）中の３−［２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル（XI；６．６ｇ、１６mmol）の溶液を、２．５時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を氷（１５０ｇ）にあけ、酢酸エチル（２ｘ１５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、食塩水（１５０mL）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００mL）、および食塩水（１００mL）で順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗暗色油状体をシリカゲルクロマトグラフに付し、ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルのグラジエントで溶出して、淡黄色油状体としてクロロピリミジン（XII；３．８ｇ、５４％；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４４０）を得た。

工程４２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１１３）
Ｎ−メチルピロリジノン（２．５mL）中の３−［２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−４−クロロ−６−メチル−ピリミジン−５−イル］−プロピオン酸エチルエステル（XII；０．２２ｇ、０．５０mmol）の溶液を、１−エチル−プロピルアミン（０．２２ｇ、２．５mmol）で処理し、封管中で１３０℃に１３０時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５０mL）にあけ、ジエチルエーテル（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。褐色固体をシリカゲルクロマトグラフに付し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出して、白色固体として１１３（０．１１ｇ、４３％；ｍｐ１２４〜１２６℃；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）４４５）を得た。

実施例３
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（１１４）
テトラヒドロフラン（１mL）中の２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（XIII；０．０７０ｇ、０．１６mmol）の溶液を窒素下に０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液（１．０Ｍ、０．４８mL、０．４８mmol）で処理した。反応混合物を室温に２０時間保ち、その時間ののち、酢酸エチル（１mL）中の３３％酢酸溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩放置し、３％水性水酸化ナトリウム（５０mL）に加え、酢酸エチル（３ｘ３５mL）で抽出した。合わせた抽出物を１５％水性水酸化ナトリウム（１５mL）と食塩水（１５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して、透明な無色フィルムとして１１４（０．０６６ｇ、９６％；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４３１）を得た。

実施例４
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（１１６）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の水素化ナトリウムの激しく攪拌した懸濁液（０．００４ｇ、０．１７mmol）に、窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン（XIV；０．０５６ｇ、０．１３mmol）溶液を加えた。室温で３０分後、ヨードエタン（０．０２６ｇ、０．１７mmol）を加え、得られた混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を水（２０mL）にあけ、酢酸エチル（３ｘ２０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた黄色油状体をシリカゲルクロマトグラフに付し、ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出して、淡黄色油状体として１１６（０．０４０ｇ、６７％）を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５
エチル−［４−メチル−９−チオフェン−２−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；トリフルオロ酢酸との化合物（１２３）

工程１３−アセチル−オキセパン−２−オン（XVII）
−７８℃のテトラヒドロフラン（１００mL）中のジイソプロピルアミン（２．２ｇ、２２mmol）の溶液に、窒素下、ヘキサン中のブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、１４mL、２２mmol）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間攪拌し、次いで、テトラヒドロフラン（５０mL）中のオキセパン−２−オン（XVI、２．３ｇ、２０mmol）で１５分にわたって処理した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、ピルボニトリル（１．５ｇ、２２mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、水（０．４mL）で処理した。その後、混合物をジエチルエーテル（４００mL）と水（４００mL）にあけた。水層をさらにジエチルエーテル（４５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた黄色油状体をシリカゲルクロマトグラフに付し、ヘキサン中の５〜３０％酢酸エチルのグラジエントで溶出して、無色固体としてケトエステル（XVII；１．５ｇ、４８％；ｍｐ５３〜５９℃）を得た。

工程２５−（４−ヒドロキシ−ブチル）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−オール
エタノール（１０mL）中のＮ−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−グアニジン塩酸塩（IV；２．０ｇ、９．４mmol）の溶液を、メタノール（２．２mL）中のナトリウムメトキシド（０．５２ｇ、９．５mmol）、続いて、エタノール（２mL）中の３−アセチル−オキセパン−２−オン（１．３ｇ、８．２mmol）で処理した。反応混合物を２１時間加熱還流し、次いで、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣を水（２００mL）に懸濁し、濃塩酸を注意深く加えて、得られた混合物をpH４に調整し、クロロホルム（２ｘ５０mL）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた明褐色固体をシリカゲルクロマトグラフに付し、ジクロロメタン中の１〜７％メタノールのグラジエントで溶出して、白色固体としてピリミジノール（XVIII；１．２ｇ、４６％；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３１６）を得た。

工程３［４−クロロ−５−（４−クロロ−ブチル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（XIＸ）
５−（４−ヒドロキシ−ブチル）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−オール（１．０ｇ、３．２mmol）をオキシ塩化リン（１２ｇ、７５mmol）中に溶解し、１７時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣を水性炭酸水素ナトリウム（４０mL）とクロロホルム（５０mL）の間で分配し、水層をさらにクロロホルム（２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を濃水性炭酸水素ナトリウム（２５mL）と食塩水（１５mL）で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮して、黄褐色固体としてクロロピリミジン（XIＸ；０．９８ｇ、８４％；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３５２）を得た。生成物を、精製することなく次の工程で使用した。

工程４（４−メチル−９−チオフェン−２−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（XX）
Ｎ−メチルピロリジノン（０．４mL）中の［４−クロロ−５−（４−クロロ−ブチル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（XIＸ；０．０３５ｇ、０．１０mmol）の溶液を、Ｎ−メチルピロリジノン（０．１２５mL）中のＣ−チオフェン−２−イル−メチルアミン（２−チオフェンメチルアミン、０．０１４ｇ、０．１２５mmol）およびトリエチルアミン（０．０２５ｇ、０．２５mmol）で処理し、封管中で１３０℃に６５時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、このようにして得られた残渣をメタノール（０．４mL）中のナトリウムメトキシド（０．０１１ｇ、０．２０mmol）で処理した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、暗色固体としてテトラヒドロピリミドアゼピンXXを塩化ナトリウムと共に得た。生成物を、精製することなく次の工程で使用した。あるいは、このようにして得られた残渣を調製用逆相ＨＰＬＣにより、０．１％トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリルで溶出して精製して、テトラヒドロピリミドアゼピン（XX；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３９３）。

工程５エチル−（４−メチル−９−チオフェン−２−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；トリフルオロ酢酸との化合物（１２３）
（４−メチル−９−チオフェン−２−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン（XX；０．０３９ｇ、０．１０mmol）を、窒素下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの微懸濁液（０．１８Ｍ、１．０mL、０．１８mmol）で処理した。室温で１．２５時間振盪したのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５mL）中のヨードエタン（０．０２８ｇ、０．１８mmol）を加え、得られた混合物を室温で８時間、続いて４０℃で９時間振盪した。次いで、反応混合物をトリフルオロ酢酸（１滴）で処理し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣を調製用逆相ＨＰＬＣにより、０．１％トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリルで溶出して精製して、１２３（ＥＳＩＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝４２１）を得た。

実施例６
ＣＲＦ受容体結合アッセイ
ヒトＩＭＲ−３２神経芽細胞腫細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１mMピルビン酸ナトリウム、および０．１mM非必須アミノ酸を含むＭＥＭ培地において８０％コンフルエンスまで生育した。細胞膜を、Dieterich and DeSouza（１９９６）の方法に従って調製した。細胞（〜５Ｅ＋９）を１０容量の洗浄バッファー（５mMＴｒｉｓＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ₂、２mM ＥＧＴＡ、ＲＴでpH７．４）に再懸濁し、ポリトロンで均質化し、次いで、４５，０００Ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。膜ペレットを洗浄バッファー（４５，０００Ｇ、４℃で２０分間）で２回洗浄し、次いで、再懸濁した（５０mMＴｒｉｓＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ₂、２mM ＥＧＴＡ、ＲＴでpH７．４）。タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ試薬とＢＳＡを標準として用いて、測定した。１〜１．５mLのアリコートを−８０℃で、結合アッセイまで保存した。

競合結合アッセイを、アッセイバッファー（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ₂、２mM ＥＧＴＡ、０．２％ＢＳＡ、０．１mMバシトラシンおよび１００ｋＩＵ／mLアプロチニンＲＴでpH７．２）、０．０５nM〔¹²⁵Ｉ〕Ｔｙｒ⁰−ヒツジＣＲＦ（Du Pont New England Nuclear）、膜タンパク質５０μｇ、および種々の濃度での試験化合物を含む、最終容積２５０μL中で行った。非特異的結合は、１uM ｈＣＲＦで測定した。結合反応は、２５℃で２時間のインキュベーション後に、Packard Harvester(Filtermate196）を用いて、９６−ｗＧＦ／Ｃフィルタープレートを通してろ過することにより停止した。９６−ｗフィルタープレートは、０．３％ポリエチレンイミンで前処理し、洗浄バッファー（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ₂、２mM ＥＧＴＡ、０．２％ＢＳＡ、４℃でpH７．２）で前洗浄した。非結合放射能は、洗浄バッファーで４回迅速洗浄（０．８ml／穴）して除去した。放射能は、Packard TopCountを用いて定量した。データを、非線形反復カーブフィッティングを用いて分析して、ＩＣ₅₀およびヒルスロープ値を得た。ＰＫｉ値は、ｐＩＣ₅₀値（ＩＣ₅₀の−ｌｏｇ）から誘導した。

実施例７
細胞内ｃＡＭＰ刺激アッセイ
ヒトＹ−７９網膜芽細胞腫細胞を、１５％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ１６４０培地中で生育した。ｃＡＭＰ蓄積の測定は、ＮＥＮアデニリルシクラーゼＦｌａｓｈ−Ｐｌａｔｅキット（ＳＭＰ００４）を用いることにより行った。細胞を、培地から分離し、ＰＢＳで２回洗浄し（１５０Ｘｇ、８分）、刺激バッファー（キット中のもの）に再懸濁し（２Ｅ＋６細胞／ml）、次いで、９６穴ＦｌａｓｈＰｌａｔｅに加えた（１穴あたり５０，０００細胞）。種々の濃度の試験化合物を、ｈＣＲＦ（３０nM）を加える前に、細胞と共に２０分間インキュベートした。全アッセイ量は１００μLであった。アッセイは、ｈＣＲＦの添加ののち２０分後に、検出バッファーおよび〔¹²⁵Ｉ〕ｃＡＭＰを添加することにより停止した。室温で２時間後、混合物をアスピレートし、結合放射能をPackard TopCountで測定した。ｈＣＲＦ刺激ｃＡＭＰ蓄積の阻害における試験化合物の有効性（ＩＣ₅₀値）を、反復カーブフィッティング法で非線形回帰分析により決定した。

実施例８
いくつかの経路経由の投与用の対象化合物の医薬組成物は、本実施例に記載のように調製した。

成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分配した。１カプセルは、ほぼ１日分の総投薬量である。

成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して顆粒化した。次に処方物を乾燥させ、適切な打錠機を用いて錠剤（活性化合物約２０mgを含有）を形成した。

成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成した。

活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に撹拌しながら十分な量の塩化ナトリウムを加えて、溶液を等張にした。残りの注射用水で溶液を増量し、０．２ミクロンのメンブランフィルターを通してろ過し、滅菌条件下で包装した。

成分を、蒸気浴上で一緒に溶融させて、混合し、総重量２．５ｇを含むように型に分注した。

水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に、激しく撹拌しながら十分な量の水を約６０℃で加えて、成分を乳化し、次に、約１００ｇになるまで水を加えた。

鼻腔スプレー用処方物（Ｇ）
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー処方物として調製した。処方物は、場合により例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてpHを調整してよい。鼻腔スプレー処方物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で処方物を約５０〜１００μL送達させることができる。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。

その特定の形態でまたは開示された機能を遂行するための手段の観点で、または開示された結果を達成する方法またはプロセスで表現された、以上の記載または以下の特許請求の範囲中に開示された特徴は、適切に、それらの種々の形態で本発明を実現するために、別々にあるいはそのような特徴の任意の組み合わせで、利用することができる。

前記の発明を、明確化および理解の目的で、例証および例示によりある程度詳細に記述してきた。添付の特許請求の範囲の範囲内で、変更および改変を行うことができることは当業者に明らかである。したがって、以上の記載は、例証するものであって、限定するものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、以上の記載を参照して決定されるべきではなく、その特許請求の範囲に与えられる均等物の全範囲を含めて、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。

本出願中に引用されたすべての特許、特許出願および刊行物は、各々の個々の特許、特許出願または刊行物が個別的に示されているのと同じように、全ての目的に、それらの全体がここに参照として取り込まれる。

Claims

式Ｉ：

〔式中、
Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_n（ここで、ｎ＝０〜２）であり；
Ｒ¹は、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、Ｃ_1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ_1-3アルキル）アリールアミノおよびフェニルよりなる群から選択された置換基で場合により置換されているＣ_1-10アルキルまたはＣ_2-10アルケニル（そのフェニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ii）Ｃ_1-3アルキルまたはヒドロキシで場合により置換されているＣ_3-7シクロアルキル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、
（iv）Ｃ_4-12二環式または三環式アルキル、
（ｖ）Ｃ_1-3アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ_1-6アルキルで場合により置換されているか、または、ヘテロシクロアルキル部分のＣＨ₂がＣ＝Ｏで置き換えられてもよい、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキルまたはＣ_3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）ベンゾ縮合Ｃ_5-7シクロアルキル、
（vii）フェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（viii）ナフチル、
（ix）ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ｘ）１，２−ジフェニルエチル、
（xii）Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、あるいは
（xiii）アリールオキシ−Ｃ_1-6アルキル（そのアリールオキシ基は、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；
Ｒ³は、
（ｉ）水素、
（ii）ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アシルオキシで場合により置換されているＣ_1-6アルキル、
（iii）Ｃ_3-6アルケニル、
（iv）Ｃ_3-7シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）Ｃ_3-7シクロアルケニル、
（vii）Ｃ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、
（viii）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているベンジル（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）であり；そして、
Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリール（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）である〕
の化合物、ならびにその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容しうる塩。
Ｘ¹が、（ＣＨ₂）_n（ここで、ｎ＝０〜２）であり；
Ｒ¹が、
（ｉ）アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、Ｃ_1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ_1-3アルキル）アリールアミノおよびフェニルよりなる群から選択された置換基で場合により置換されているＣ_1-10アルキル（そのフェニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ii）Ｃ_1-3アルキルで場合により置換されているＣ_3-7シクロアルキル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（iv）ベンゾ縮合Ｃ_5-7シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（vi）ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（vii）１，２−ジフェニルエチル、
（viii）Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、あるいは
（ix）アリールオキシ−Ｃ_1-6アルキル（そのアリールオキシ基は、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ²が、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；
Ｒ³が、
（ｉ）水素、
（ii）ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アシルオキシで場合により置換されているＣ_1-6アルキル、
（iii）Ｃ_3-6アルケニル、
（iv）Ｃ_3-7シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）Ｃ_3-7シクロアルケニル、
（vii）Ｃ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、
（viii）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているベンジル（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）であり；そして、
Ｒ⁴が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリール（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）である、
請求項１に記載の化合物、ならびにその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容しうる塩。
ｎが０であり；
Ｒ¹が、
（ｉ）Ｃ_1-10分枝状もしくは非分枝状アルキル；または
（ii）場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリールはＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、
（iii）場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、
（iv）フェニルで置換されたＣ_1-3アルキル（そのフェニルは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ³が、
（ｉ）水素、
（ii）Ｃ_1-6アルキル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、あるいは
（iv）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されているベンジルであり；
Ｒ⁴が、場合により置換されているフェニルである、
請求項２に記載の化合物。
Ｒ¹が、
（ｉ）Ｃ_1-10分枝状もしくは非分枝状アルキル；
（ii）フェニルで置換されたＣ_1-10アルキル（フェニルは場合により置換されている）、あるいは
（iii）ヘテロアリールが、２−チエニル、２−フラニルまたは３−インドリニルであり、各々のヘテロアリールが場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキルである、
請求項３に記載の化合物。
Ｒ^４が、２，４−二置換フェニルまたは２，４，６−三置換フェニルである、請求項４に記載の化合物。
Ｘ¹が（ＣＨ₂）_nであり、ｎが０であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ³がＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ^４が２，４−二置換フェニルまたは２，４，６−三置換フェニルである、請求項５に記載の化合物。
化合物が、
エチル−［７−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（７−シクロプロピル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（７−シクロヘキシルメチル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−｛４−メチル−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（７−インダン−１−イル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−ナフタレン−１−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−チオフェン−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−ピリジン−３−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、［７−（１，２−ジフェニル−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（７−イソプロピル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［７−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（７−ベンジル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［７−（３−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−フェネチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（７−アリル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−７−ペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［７−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（２−シクロヘキサ−１−エニル−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
３−｛２−［エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−プロピオニトリル、
（７−シクロプロピルメチル−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（１−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−｛７−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（２−フェノキシ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−｛７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（３−プロポキシ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
｛７−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［７−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；
およびそれらのトリフルオロ酢酸との酸付加塩よりなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
Ｘ¹が（ＣＨ₂）_nであり、ｎが０であり、Ｒ¹がＣＨ（ｎ−プロピル）₂であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ³がＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ^４が２，４−二置換フェニルまたは２，４，６−三置換フェニルである、請求項５に記載の化合物。
化合物が、
メチル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
イソプロピル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
ブチル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
シクロペンチル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
酢酸４−［［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミノ］−ブチルエステル、
ベンジル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
シクロプロピルメチル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、および
アリル−［４−メチル−７−（１−プロピル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；
およびそれらのトリフルオロ酢酸との酸付加塩よりなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
ｎが１であり；
Ｒ¹が、
（ｉ）Ｃ_1-10分枝状もしくは非分枝状アルキル；または
（ii）場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリールはＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、
（iii）場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、
（vi）フェニルで置換されたＣ_1-3アルキル（そのフェニルは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ³が、
（ｉ）水素、
（ii）Ｃ_1-6アルキル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、あるいは
（vi）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されているベンジルであり；
Ｒ⁴が、場合により置換されているフェニルである、
請求項２に記載の化合物。
Ｒ^４が２，４−二置換フェニルまたは２，４，６−三置換フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ^４が２−ブロモ−４−イソプロピルフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
化合物が、
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン、
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン、
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−［４−メチル−８−（１−プロピル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン、および
（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−［４−メチル−８−（１−プロピル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミン；
およびそれらの塩化水素との酸付加塩よりなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
ｎが２であり；
Ｒ¹が、
（ｉ）Ｃ_1-10分枝状もしくは非分枝状アルキル；または
（ii）場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリールはＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、
（iii）場合により置換されているフェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）、
（iv）フェニルで置換されたＣ_1-3アルキル（そのフェニルは、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ³が、
（ｉ）水素、
（ii）Ｃ_1-6アルキル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、あるいは
（iv）Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されているベンジルであり；
Ｒ⁴が、場合により置換されているフェニルである、
請求項２に記載の化合物。
Ｒ^４が２，４−二置換フェニルまたは２，４，６−三置換フェニルである、請求項１４に記載の化合物。
Ｘ¹が（ＣＨ₂）_nであり、ｎが２であり、Ｒ²がＣＨ₃であり、Ｒ³がＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ^４が２，４，６−三置換フェニルである、請求項１５に記載の化合物。
化合物が、
（９−シクロヘキシルメチル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（９−フラン−２−イルメチル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（９−インダン−１−イル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−９−チオフェン−２−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−９−ピリジン−３−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［９−（１，２−ジフェニル−エチル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［９−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［９−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（９−ベンジル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［９−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［９−（３−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（２−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−９−フェネチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（９−アリル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−（４−メチル−９−ペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（１−プロピル−ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
（９−シクロプロピルメチル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（１−フェニル−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−｛９−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル｝−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［９−（２，４−ジクロロ−６−メチル−ベンジル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（２−フェノキシ−エチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
エチル−［４−メチル−９−（３−プロポキシ−プロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［９−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、
［９−（２，４−ジメチル−ベンジル）−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル］−エチル−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン、および
（４−メチル−９−チオフェン−２−イルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］アゼピン−２−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミン；
およびそれらのトリフルオロ酢酸との酸付加塩よりなる群から選択されるものである、請求項１６に記載の化合物。
式Ｉ：

（式中、
Ｘ¹は、（ＣＨ₂）_n（ここで、ｎ＝０〜２）であり；
Ｒ¹は、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、Ｃ_1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ_1-3アルキル）アリールアミノおよびフェニルよりなる群から選択される置換基で場合により置換されているＣ_1-10アルキルまたはＣ_2-10アルケニル（そのフェニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ii）Ｃ_1-3アルキルまたはヒドロキシで場合により置換されているＣ_3-7シクロアルキル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、
（iv）Ｃ_4-12二環式または三環式アルキル、
（ｖ）Ｃ_1-3アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ_1-6アルキルで場合により置換されているか、またはヘテロシクロアルキル部分のＣＨ₂がＣ＝Ｏで置き換えられてもよい、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキルまたはＣ_3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）ベンゾ縮合Ｃ_5-7シクロアルキル、
（vii）フェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（viii）ナフチル、
（ix）ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ｘ）１，２−ジフェニルエチル、
（xii）Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、あるいは
（xiii）アリールオキシ−Ｃ_1-6アルキル（そのアリールオキシ基は、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており）；
Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；
Ｒ³は、
（ｉ）水素、
（ii）ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アシルオキシで場合により置換されているＣ_1-6アルキル、
（iii）Ｃ_3-6アルケニル、
（iv）Ｃ_3-7シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）Ｃ_3-7シクロアルケニル、
（vii）Ｃ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、
（viii）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているベンジル（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）であり；そして、
Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリール（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）である〕
の化合物、ならびにその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
（ｉ）Ｒ⁴が上記のとおりであるアリールアミン塩酸塩XXIIと、シアナミドとを接触させて、アリールグアニジニウム塩酸塩XXIIIを得；

（ii）塩基の存在下に、そのグアニジン塩酸塩XXIIIと、Ｒ²がＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁶がＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷がアルコキシカルボニルアルキルまたはＲ⁶およびＲ⁷が一緒になって（ＣＨ₂）_oであり、ｏは２〜４であるα−置換β−ケトエステルXXIVとを接触させて、Ｒ⁵がアルコキシカルボニルアルキルまたは（ＣＨ₂）_o−ＯＨであるピリミジンXXVを得；

（iii）そのピリミジンと、十分に反応性の塩素化剤とを接触させて、XXVを対応するクロロピリミジンXXVIに変換し、かつＲ⁵に存在するヒドロアルキレン側鎖を対応するクロロアルキレン置換基に変換し；

（iv）そのクロロピリミジンXXVIと、一級アミンとを、Ｒ⁵がヒドロキシアルキレンである場合にピリミジンおよびＲ⁵側鎖上の塩素原子を脱離する条件下に接触させてＲ⁵が（ＣＨ₂）_oである縮合へテロ環XXVIIを生成させるか、あるいは、Ｒ⁵がアルコキシカルボニルアルキルである場合にピリミジン上の塩素原子を脱離させ、同時にラクタムに環化する；

工程を含む、製造方法。
ピリミジンXXVIIと、塩基およびアルキル化剤とを接触させて、三級アミンXXVIII：

〔式中、Ｒ³は、
（ｉ）ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アシルオキシで場合により置換されているＣ_1-6アルキル、
（ii）Ｃ_3-6アルケニル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル、
（iv）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（ｖ）Ｃ_3-7シクロアルケニル、
（vi）Ｃ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、
（vii）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているベンジル（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）である〕
を得ることをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
Ｘ¹がＣ＝Ｏである式XXVIIIに係るラクタムと還元剤とを接触させて、Ｘ¹がＣＨ₂であるアミンを得ることをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
請求項１８〜２０に記載の方法により得られる化合物。
請求項１〜１７または請求項２１のいずれか一項に記載の１以上の化合物および薬学的に許容しうる賦形剤とを含む、ＣＲＦ受容体が介在する疾患の処置または予防用の医薬。
恐怖症、ストレス関連疾患、気分障害、摂食障害、全般性不安障害、ストレス誘起胃腸機能障害、神経変性疾患、および精神神経疾患の処置または予防用の、請求項２２に記載の医薬。
ＣＲＦ受容体が介在する疾患の処置または予防に使用する、請求項１〜１７または請求項２１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容しうるその塩。
恐怖症、ストレス関連疾患、気分障害、摂食障害、全般性不安障害、ストレス誘起胃腸機能障害、神経変性疾患、および精神神経疾患の処置または予防用の、請求項２４に記載の化合物。
ＣＲＦ受容体が介在する疾患の処置または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１７または請求項２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
式Ｉ：

〔式中、
Ｘ¹は、Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ¹は、
（ｉ）ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、Ｃ_1-3ジアルキルアミノ、（Ｃ_1-3アルキル）アリールアミノおよびフェニルよりなる群から選択される置換基で場合により置換されているＣ_1-10アルキルまたはＣ_2-10アルケニル（そのフェニルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ii）Ｃ_1-3アルキルまたはヒドロキシで場合により置換されているＣ_3-7シクロアルキル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル（実施例４９）、
（iv）Ｃ_4-12二環式または三環式アルキル、
（ｖ）Ｃ_1-3アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ_1-6アルキルで場合により置換されているか、またはヘテロシクロ部分のＣＨ₂がＣ＝Ｏで置き換えられてもよい、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキルまたはＣ_3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）ベンゾ縮合Ｃ_5-7シクロアルキル、
（vii）フェニルまたはヘテロアリール（そのフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（viii）ナフチル、
（ix）ヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキル（そのヘテロアリール−Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）、
（ｘ）１，２−ジフェニルエチル、
（xii）Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-6アルキル、あるいは
（xiii）アリールオキシ−Ｃ_1-6アルキル（そのアリールオキシ基は、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-3ハロアルキルであり；
Ｒ³は、
（ｉ）水素、
（ii）ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アシルオキシで場合により置換されているＣ_1-6アルキル、
（iii）Ｃ_3-6アルケニル、
（iv）Ｃ_3-7シクロアルキル、
（ｖ）Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル、
（vi）Ｃ_3-7シクロアルケニル、
（vii）Ｃ_3-7シクロアルケニル−Ｃ_1-3アルキル、
（viii）Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているベンジル（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）であり；
Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、および−ＮＲ^aＲ^bよりなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリール（ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、水素、Ｃ_1-6アルキル、およびＣ_1-6アルキルカルボニルよりなる群から各々独立に選択される）である〕
の化合物、ならびにその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、溶媒和物、水和物、または薬学的に許容しうる塩の、ＣＲＦ受容体が介在する疾患の処置または予防用の医薬の製造における使用。
化合物が
２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−８−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−４−メチル−８−（１−プロピル−ブチル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
２−［（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−エチル−アミノ］−４−メチル−８−（１−プロピル−ブチル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
およびそれらの塩化水素酸との塩よりなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
疾患状態が、恐怖症、ストレス関連疾患、気分障害、摂食障害、全般性不安障害、ストレス誘起胃腸機能障害、神経変性疾患、および精神神経疾患よりなる群から選択される、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の使用。
本明細書に実質的に記載の、化合物処方、製造方法、方法および使用。