BG106568A

BG106568A - 5-(2-заместени-5-хетероциклилсулфонилпирид-3-ил)-дихидропиразоло[4,3-d]пиримидин-7-они като фосфодиестеразни инхибитори

Info

Publication number: BG106568A
Application number: BG106568A
Authority: BG
Inventors: Charlotte ALLERTON; Christopher Barber; Graham MAW; David RAWSON
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2002-12-29
Also published as: US6756373B1; SK4562002A3; MA26824A1; CN1378547A; HUP0203438A2; AR022665A1; TNSN00198A1; GT200000168A; CZ20021151A3; NO20021695D0; CA2387353A1; IL149025A0; EE200200192A; TR200200954T2; AP2002002455A0; UY26383A1; WO2001027112A1; BR0014695A; PA8504401A1; JP2003511452A

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която R1, R2, R3, R4 и X имат значенията, посочени в описанието. Те са полезни за лечение и профилактика на състояния, при които е желателно инхибиране на циклична гуанозин-3',5'-монофосфат фосфодиестераза (например сGMP PDF 5).

Description

5-(2-ЗАМЕСТЕНИ-5-ХЕТЕРОЦИКЛИЛСУЛфОНИЛПИРИД-3-

ИЛ)-ДИХИДРОПИРАЗОЛО[4,3-О]ПИРИМИДИН-7-ОНИ КАТО ФОСФОДИЕСТЕРАЗНИ ИНХИБИТОРИ

Област на техниката

Изобретението се отнася до фармацевтично полезни съединения, по-специално до съединения, приложими за инхибиране на циклични гуанозин-3',5’-монофосфат фосфодиестерази (cGMP PDEs), такива като цикличен гуанозин 3',5’-монофосфат фосфодиестерази (cGMP PDE5) тип 5. Следователно съединенията са от полза в редица терапевтични области, включително при мъжка еректилна дисфункция (MED).

Предшестващо състояние на техниката

ЕР-А-0636626 се отнася до един клас пиразоло[3,4-б/]пиримидонови съединения и до тяхното приложение като инхибитори на cGMP сптецифична PDE. Някои 6фенилпиразоло[3,4-б/]пиримидинони, синтезът им и тяхната инхибираща активност към циклична GMP фосфодиестераза са описани в J. Med. Chem., 1996, 39, 1635-1644. Международна патентна заявка WO 96/16657 разкрива използването на някои пиразоло[3,4б/]пиримидинонови съединения (наред с останалите) при лечението на мъжка еректилна дисфункция .

ЕР-А-0526004 описва някои пиразоло[4,3-г/]пиримидинонови съединения като антиангинални средства. Международна патентна заявка WO 94/28902 разкрива приложението на някои пиразоло[3,4б/]пиримидинонови съединения (наред с останалите) при лечението на мъжка еректилна дисфункция .

Техническа същност на изобретението

Съгласно настоящето изобретение се предоставя съединение с обща формула I:

или негова фармацевтично или ветеринарно приемлива сол или солват, където

X представлява О или NR⁵;

R¹ представлява Н, нисш алкил, Het, алкилНе^ арил или алкиларил (като последните пет групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, 6 7 циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR , OC(O)R, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵);

6 7

R представлява H, хало, циано, нитро, OR , OC(O)R, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³, SO2NR¹⁴R¹⁵, нисш алкил, Het, алкилHet, арил или алкиларил (като последните пет групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO2NR¹⁴R¹⁵);

R³ представлява H, нисш алкил, алкилНе! или алкиларил (като последните три групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR , OC(O)R , C(O)R ,

C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵);

·· ♦ · · · · · · ·· ···· ······· • · · ···· ··· • · * · · · ···· · · ·π· ··· ··· · ·3· ·· ···· ·· · ·· ····

R⁴ представлява Η, хало, циано, нитро, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³, NR¹⁶Y(O)R¹⁷, N[Y(O)R¹⁷]2, SOR¹⁸, SO2R¹⁹, C(O)AZ, нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, Het, алкилНе!, арил, алкиларил (като последните седем групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵);

Y представлява C или S(O);

А представлява нисш алкилен

Z представлява OR⁶, хало, Het или арил (като последните две групи са евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵);

R¹⁰ и R¹¹ представляват независимо един от друг Н или нисш алкил (последният е евентуално заместен и/или завършва с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR^10aR^lla, NR¹²R¹³, SO2NR¹⁴R^{15 и} NR²⁰S(O)2R²¹, или Het, или арил, евентуално заместен с една или повече от последните споменати тринадесет групи) или единият от R¹⁰ и R¹¹ може да бъде нисш алкокси, амино или Het, като последните две групи са евентуално заместени с нисш алкил.

• · • «

R^10a и R^lla представляват независимо един от друг R¹⁰ и R¹¹, както е дефинирано по-горе, с това изключение, че те не представляват групи, които включват нисш алкил, Het или арил, когато тези три групи са заместени и/или завършват (както е подходящо) с един или повече заместители, включващи една или повече C(O)NR^10aR^lla и/или NR¹²R¹³ групи;

R¹² и R¹³ представляват независимо един от друг Н или нисш алкил (като последният е евентуално заместен и/или завършва с един или повече заместители, избрани от OR⁶, C(O)OR⁹, C(O)NR²²R²³ и NR²⁴R²⁵), единият от R¹² или R¹³ може да бъде С(О)нисш алкил или C(O)Het (където Het е евентуално заместен с нисш алкил) или R и R заедно представляват С3.7 алкилен (който алкилен е евентуално незаместен, евентуално заместен с една или повече нисши алкилови групи и/или евентуално прекъснат от О или NR²⁶);

R¹⁴ и R¹⁵ представляват независимо един от друг Н или нисш алкил или R¹⁴ и R¹⁵, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероциклен пръстен;

17

R и R представляват независимо един от друг Н или нисш алкил (чиято последна група е евентуално заместена и/или завършва с един или повече заместители, избрани от OR⁶, C(O)OR⁹, C(O)NR²²R²³ и NR²⁴R²⁵) или единият от R¹⁶ и R¹⁷ може да бъде Het или арил, като последните две групи са евентуално заместени с нисш алкил;

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵представляват независимо един от друг Н или нисш алкил;

·· · · · · · ·· · · « · · · ··· · · · · ·· · ······ · • · · ·· ······· · ··· ·«··*3· ·· ···· ·· · ·· ····

R¹⁸ и R¹⁹ представляват независимо един от друг нисш алкил;

R²¹ представлява нисш алкил или арил;

9А 979Я

R представлява Н, нисш алкил, арил, C(O)R или S(O)₂R ;

R представлява Н, нисш алкил или арил;

R представлява нисш алкил или арил;

Het представлява евентуално заместена четири- до дванадестетчленна хетероциклена група, която съдържа един или повече хетероатома, избрани от азот, кислород, сяра и смеси от тях, които съединения, заедно със следващите се означават като съединенията от изобретението.

Терминът арил, както е използван тук, включва шест- до десетчленни карбоциклени ароматни групи, такива като фенил и нафтил, които групи са евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от арил (който може да не бъде заместен с каквито и да е допълнителни арилови групи), нисш алкил, Het, хало, циано, нитро, OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR^10aR^lla, NR R (където R^iza и R^lja представляват независимо един от 12 12 друг R и R според дефинираното по-горе, с това изключение, че:

(i) не представляват C(O)Het, където Het е заместен с един или повече заместители, които включват една или повече C(O)NR^10aR^lla и/или NR^12aR^13a групи; или (ii) заедно не представляват С3.7 алкилен, прекъснат от NR^2f% SO₂NR¹⁴R¹⁵.

Терминът Het, както е използван тук, включва четири до дванадесетчленни, за предпочитане четири- до десетчленни пръстенни системи, които пръстени съдържат един или повече хетероатоми, избрани от азот, кислород, сяра и комбинации от тях и които пръстени могат да съдържат една или повече двойни връзки мммм

ΜΜΜΜΜΜΙ или по природа да бъдат неароматни, отчасти ароматни или изцяло ароматни. Пръстенните системи могат да бъдат моноциклени, бициклени или кондензирани. Всяка обозначена тук Het''-група е евентуално заместена с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, оксо, нисш алкил (който алкил може сам по себе си да бъде евентуално заместен или да завършва според дефинираното по-долу), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR^10aR^lla, NR^12aR^13a и SO₂NR¹⁴R¹⁵. Така терминът включва групи като евентуално заместен азетидинил, пиролидинил, имидазолил, индолил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридазинил, морфолинил, пиримидинил, пиразинил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиперидинил, пиразолил, имидазопиридинил и пиперазинил. Заместването на Het може да бъде при въглероден атом от хентероцикления пръстен или, когато е уместно, при един или повече от хетероатомите.

Het групите могат също така да бъдат във вид на JV-оксид.

Хетероцикленият пръстен, представляван от R¹⁴ и R¹⁵ (заедно с азотния атом, с който са свързани), може да бъде всеки хетероциклен пръстен, който съдържа поне един азотен атом и чийто пръстен образува стабилна структура, когато е прикачен към остатъка от молекулата посредством основния азотен атом (който, за уточнение, е атомът, към който R^{14 и} R¹⁵ са присъединени). В тази връзка хетероциклените пръстени, които R¹⁴ и R¹⁵

• · (заедно с азотния атом, с който са свързани) могат да представляват, включват четири- до дванадесетчленни, за предпочитане четири- до десетчленни пръстенни системи, които пръстени съдържат най-малко един азотен атом и евентуално съдържат един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от азот, кислород и/или сяра, и които пръстени могат да съдържат една или повече двойни връзки или да бъдат неароматни, отчасти ароматни или изцяло ароматни по природа. Така терминът включва групи като азетидинил, пиролидинил, имидазолил, индолил, изоазолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, морфолинил, пиперидинил, пиразолил и пиперазинил.

Терминът нисш алкил (който включва алкиловата част на алкилHet и алкилариловите групи), както е използван тук, означава С_х.₆ алкил и включва метилова, етилова, пропилова, бутилова, пентилова и хексилова група. Ако не е указано друго, алкиловите групи, когато съдържат достатъчен брой въглеродни атоми, могат да бъдат линейни или разклонени, да бъдат наситени или ненаситени, да бъдат циклични, ациклични или отчасти циклични/ациклични и/или да бъдат заместени с един или повече халогенни атома. Предпочитани нисши алкилови групи, които се използват тук, са С^з алкилови групи. Алкиловите групи, които могат да представляват R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ и R²⁸ и с които могат да бъдат заместени R¹, R², R³, R⁴, R¹⁰, R¹¹, R¹², R , R , R , арил, алкиларил, алкил Het и Het, когато са налице достатъчен брой въглеродни атоми, могат да бъдат линейни или разклонени, да бъдат наситени или ненаситени, да бъдат циклични, ациклични или отчасти циклични/ациклични, да бъдат прекъснати от един или повече кислородни или серни и евентуално алкилирани или евентуално ацилирани азотни атоми и/или да бъдат заместени с един или повече халогенни атоми. Термините нисш алкенил и нисш алкинил, когато се използват тук, включват С₂.6 групи, притежаващи съответно една или повече двойни или тройни въглерод-въглеродни връзки. Термините нисш алкенил и нисш алкинил са дефинирани аналогично на термина нисш алкил. Подобно на това, терминът нисш алкилен, когато се използва тук, включва С_ь6 групи, които могат да бъдат свързани надве

места от групата, или е дефиниран аналогично на термина нисш алкил. Терминът ацил включва С(О)-нисш алкил. Термините алкилНеГ и алкиларил включват алкилНе! и С^б алкиларил.

Алкиловите групи (например алкиловите групи) на алкилНе! и алкиларил могат, когато има достатъчен брой въглеродни атоми, да бъдат линейни или разклонени, да бъдат наситени или ненаситени и/или да бъдат прекъснати от кислород. Когато се използват в този контекст, термините Het и арил са според дефинираното по-горе. Заместените алкилНе! и алкиларил могат да имат заместители в пръстена и/или в алкиловата верига

Хало групите, с които споменатите по-горе групи могат да бъдат заместени или да завършват, включват флуоро, хлоро, бромо и йодо.

Съединения с обща формула (I) могат да бъдат представени е формули IA и IB:

където R¹, R², R³, R⁴ и X са според дефинираното по-горе.

фармацевтично или ветеринарно приемливите соли на съединенията от изобретението, които съдържат базичен център, са : 6 .· • · ·· · · например нетоксични киселинно присъединители соли, получени с неорганични киселини, такива като солна, бромоводородна, йодоводородна, сярна и фосфорна киселина, с карбоксилни киселини или с органосулфонови киселини. Примерите включват хидрохлоридните, хидробромидните, хидройодидните, сулфатните или бисулфатните, нитратните, фосфатните или хидрогенфосфатните, ацетатните, бензоатните, сукцинатните, захаратните, фумаратните, малеатните, лактатните, цитратните, тартаратните, глюконатните, камфорсулфонатните, метансулфонатните, етансулфонатните, бензенсулфонатните, р-толуенсулфонатните и памоатните соли. Съединенията от изобретението могат също така да осигурят фармацевтично или ветеринарно приемливи метални соли, поспециално нетоксични соли на алкални или на алкалоземни метали с бази. Примерите включват натриеви, калиеви, алуминиеви, калциеви, магнезиеви, цинкови и диетаноламинови соли. Обзор на подходящите фармацевтични соли виж в Berge et al. J. Pharm. Sci, 66,

1-19,1977.

фармацевтично приемливите солвати на съединенията от изобретението включват техните хидрати.

В обхвата на съединенията и различните соли от изобретението се включват и техните полиморфните форми.

Едно съединение с формула (I) съдържа един или повече асиметрични въглеродни атоми и следователно съществува в две или повече стереоизомерни форми. Когато съединение с формула (I) съдържа алкенилова или алкениленова група, може да се появи цис (Е) и транс (Z) изомерия. Настоящето изобретение включва отделните стереоизомери на съединенията с формула (I) и, където е уместно, техните отделни тавтомерни форми, както и смеси от тях. Разделянето на диастереоизомери или на цис и транс изомери може ·· · • · · ·· · · ·· · • · · · · · ·· ···· ·· · да се постигне по обичайните методи, например чрез фракционна прекристализация, хроматография или високоефективна течна хроматография (H.P.LC.) на стереоизомерната смес на съединение с формула (I) или на негова подходяща сол или производно. Отделен енантиомер на съединение с формула (I) може да бъде получен също така от съответното оптически чисто междинно съединение или чрез разделяне, например посредством H.P.L.C., на съответния рацемат с използване на подходяща хирална подложка или чрез фракционна прекристализация на диастереоизомерните соли, получени при взаимодействие на съответния рацемат с оптически активна киселина или база - както е по-благоприятно.

В обхвата на изобретението са включени всичките стереоизомери.

Предпочитана група съединения съгласно един следващ аспект на изобретението, са съединения с формули I, IA и IB според дефинираното по-горе, където:

R¹ представлява Н, нисш алкил, Het, алкилНе! или алкиларил (като последните четири групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от циано, нисш алкил, OR⁶, C(O)OR⁹ или NR¹²R¹³);

R² представлява Н, хало, нисш алкил, Het или арил (като последните три групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, както са дефинирани по-горе, и за предпочитане с NR¹²R¹³ или SO₂NR¹⁴R¹⁵);

ο

R представлява С_ГС₄ алкил или С₃-С₄ циклоалкил, които са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и • ♦ · · · · · · - · · • · · · · · · ···· • · · · · ······· ·₄ · ··· ····>!· ·· ···· ·· · ······

SO₂NR¹⁴R¹⁵);

R⁴ представлява хало, циано, нитро, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³, N[Y(O)R¹⁷]2, NR¹⁶Y(O)R¹⁷, SOR¹⁸, SO2R¹⁹, C(O)AZ, нисш алкил, нисш алкинил, Het или арил, като последните три групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, както са дефинирани по-горе;

и където Y, A, Z, R¹⁰ , R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ , R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R⁵, R⁶, 7 8 9 18 19

R , R , R , R , R и Het са според дефинираното тук по-горе.

Следващите предпочитани тук съединения са тези, в които R¹представлява евентуално заместен нисш алкил, повече предпочитано нисш алкил, нисш завършващ на алкокси нисш алкил, завършващ на NR¹²R¹³ нисш алкил или завършващ на Nморфолино нисш алкил. Алтернативно, R може да представлява 4пиперидинилова или 3-азетидинилова група, евентуално заместена при азотния атом на пиперидиниловата група с нисш алкил или C(O)OR⁹.

В следващите предпочитани съединения от изобретението R²

11 12 13 представлява C(O)NR R , NR R , нисш алкил евентуално прекъснат от един или повече О, S или N, евентуално заместен при N с нисш алкил или ацил, или евентуално заместен арил или Het. Повече предпочитано, когато R² е прекъснат нисш алкил, прекъсващите атоми са един или повече О и нисш алкилиран-N, а когато R е арил, той е евентуално заместен фенил или пиридил.

Особено предпочитани съединения от изобретението са тези, в които R² представлява C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³, С_м алкил, евентуално прекъснат от О или N, евентуално заместен при N с нисш алкил, евентуално заместен фенил или евентуално заместен

9 9 9 9

пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиразол-4-ил, оксадиазол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тетрахидрофуран-2-ил и имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил.

В следващите и особено предпочитани съединения от изобретението R може да представлява нисш алкил или циклоалкил. Също така X е за предпочитане О.

Такива особено предпочитани съединения от изобретението притежават R⁴, който представлява хало, нисш алкил, нисш алкинил, евентуално заместен Het, евентуално заместен арил, C(O)R⁸, C(O)AZ, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³ или

NR¹⁶Y(O)R¹⁷. Повече предпочитани значения на R⁴ са C(O)R⁸(например ацетил), хало (например йодо), SO2R¹⁹ (където R¹⁹представлява нисш алкил) и C(O)NR R (например където R и R¹¹ представляват независимо един от друг Н и нисш алкил и/или единият от R¹⁰ и R¹¹ е нисш алкокси) или NHB, където В представлява Н, SO2CH₃ или C(O)Het.

Следващи предпочитани съединения от изобретението включват тези, в които R представлява иодо, нисш алкил, нисш алкинил (като последните две групи са заместени и/или завършват с C(O)OR⁹ (където R⁹ представлява Н или Ομ6 алкил)), N(H)Y(O)R¹⁷, N[Y(O)R¹⁷]2, евентуално заместен Het или NR¹²R¹³ (където R¹² и R¹³заедно представляват С3.5 алкилен, прекъснат от О или N-S(O)₂(евентуално заместен арил)).

Още повече предпочитание съединения от изобретението

17 17 включват тези, в които R представлява N(H)Y(O)R (където R е

Cj.₄ алкил, евентуално заместен и/или завършва с С(О)ОН или i

С(О)О-нисш алкил).

·· ♦· ·« · · ·· • · ♦ · ·«* · · · · • · » '· · ······· · · ·♦· · · · ·1Λ· ·· ···· ·· · er¹-^····

Предпочитаните съединения от изобретението включват съединенията от Примери 1 до 87, описани по-долу (с изключение на примерите за получаване). Повече предпочитаните съединения включват съединенията от Примери 1, 20, 22, 24, 32, 34, 44а, 44Ь, 44с, 63, 64, 65, 66, 67 и 85 и съединенията от Примери 5, 16, 17, 21, 26, 29, 47, 48, 49, 50, 50а, 51, 51а, 59, 68, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 79, 80, 84, 86, 87, 89,91,92,113, 114, 116, 118-128, 130-136, 138, 140, 143.

Силно предпочитаните тук съединения включват следните:

5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он;

5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил- 1-(2-метоксиетил)-1,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он;

5-(5-Йодо-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6-дихидро7Я-пиразоло[4,3-я?]пиримидин-7-он;

5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-2-[2-(4-морфолинил)етил]-3-етил-

2,6-дихидро-77/-пиразоло[4,3-<7]пиримидин-7-он;

трет-Бутил-4-[5-(2-бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7дихидро-2Я-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-2-ил]-1пиперидинкарбоксилат;

трет-Бутил-3-[5-(2-бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7дихидро-2Н-пиразоло[4,3-б7]пиримидин-2-ил]-1-азетидинкарбоксилат;

5-(2-Пропокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-2Нпиразоло-[4,3-б/]пиримидин-5-ил]никотинат;

трет-Бутил-[3-етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7дихидро-1Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-1-ил]ацетат;

трет-Бутил-[3-етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7дихидро-2Н-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-2-ил]ацетат;

[3-Етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7-дихидро-1Н-

пиразол о[4,3-б/]пиримидин- 1-ил]оцетна киселина;

[3-Етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Нпиразоло[4,3-(/]пиримидин-2-ил]оцетна киселина;

5-(2-Пропокси-5-йодо-3-пиридинил)- 1-метил-З-пропил- 1,6-дихидро7Я-пиразоло[4,3-(/]пиримидин-7-он;

2-[2-(Диметиламино)етил]-5-(2-етокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-

2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-<У]пиримидин-7-он;

6-Бутокси-5-[3-етил-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Япиразоло[4,3-(/]пиримидин-5-ил]-Я-метокси-Я-метилникотинамид;

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6дихидро-7Н-11иразоло[4,3-<7]пиримидин-7-он;

5-[5-Ацетил-2-(2-метокси-1-метилетокси)-3-пиридинил]-3-етил-2-(2метоксиетил)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он;

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-1-(2-метоксиетил)-1,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-(/]пиримидин-7-он;

6-Изобутокси-Я/7-диметил-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро2Н-1[иразоло[4,Зч/]11иримидин-5-ил)никотинамид;

5-(5-Гликолоил-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-(/]пиримидин-7-он;

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-2-[2-(диметиламино)етил]-3етил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-<7]пиримидин-7-он;

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-2-[2-(4-морфолинил)етил]-3етил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-<У]пиримидин-7-он;

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридил)-2-[2-(4-пиперидинил)етил]-3-етил-

2.6- дихидро-7Я-пиразоло[4,3-(/]пиримидин-7-он;

трет-Бутил-4-[2-(5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-

6.7- дихидро-2Я-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-2-ил)етил]-1пиперидинкарбоксилат;

• · • ·

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(1-метил-4пиперидинил)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он;

[5-(5-Ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-1Нпиразол о[4,3-/]пиримидин- 1-ил]оцетна киселина;

5-(1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Н-пиразоло[4,3/]пиримидин-5-ил)-6-пропоксиникотинонитрил;

1-Метил-5-[2-пропокси-5-(1Я-тетразол-5-ил)-3-пиридинил]-3-пропил-

1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он;

5-[5-(3-Хидрокси-5-изоксазолил)-2-пропокси-3-пиридинил]-1-метил-

3-пропил-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он;

5-(5-Амино-2-пропокси-3-пиридинил)- 1-метил-З-пропил- 1,6-дихидроΊΗ- пиразоло[4,3-(7]пиримидин-7-он;

{[5-( 1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро- 1Н-пиразоло[4,3/]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]амино}оцетна киселина;

jV-[5-( 1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро- 1Н-пиразоло[4,3/]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]метансулфонамид;

/V- [ 5-( 1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро- 1Н-пиразоло[4,3/]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]-3-оксо^-аланин;

( {[5-( 1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро- 1Н-пиразоло[4,3/]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]амино}сулфонил)оцетна киселина;

А-[5-(1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-Ш-пиразоло[4,3/]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]аланин; 5-{2-[2-(Диметиламино)етил]-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-2Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-5-ил}-6-етоксиникотинова киселина; и

5- { 2- [2-( Диметил амино)етил] -3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-2Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-5-ил}-6-етокси-А-метокси-А-метилникотинамид.

* ·

Една особено предпочитана група съединения съгласно настоящето изобретение притежава обща формула (I), където:

X представлява О или NR⁵;

R¹ представлява нисш алкил или алкилНеЦ които са евентуално заместени и/или завършват с един или повече

13 заместители, избрани от нисш алкил или NR R ;

R² представлява нисш алкил, Het или арил, които са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, както са дефинирани по-горе;

R³ представлява С_ГС₄ алкил или С₃-С₄ циклоалкил, които са евентуално заместени и/или завършват с един или повече OR⁶заместители;

R⁴ представлява хало, циано, C(O)R⁸, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³, NR¹⁶Y(O)R¹⁷, SO₂R¹⁹ или арил, където споменатата арилова група е евентуално заместена и/или завършва с един или повече заместители, както са дефинирани по-горе;

и където Y, A, Z, R¹⁰ , R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁶, R¹⁷, R⁵, R⁶, R⁸, R¹⁹ и Het са според дефинираното тук по-горе.

Съединенията от изобретението могат да показват тавтомерия. Всичките тавтомерни форми на съединенията с формули I, IA и IB и смеси от тях са включени в обхвата на изобретението.

Съединенията от изобретението могат да съдържат един или повече хирални центъра и следователно могат да съществуват като стереоизомери, т.е. като енантиомери или диастереомери, както и смеси от тях. Отделните стереоизомери на съединенията с формули

IA и IB, както и всички техни смеси са включени в обхвата на • · ·

изобретението. Диастереомерите могат да бъдат разделени с използване на обичайните методи, например посредством фракционна прекристализация или хроматография. Различните стереоизомери могат да бъдат изолирани чрез разделяне на рацемична или друга смес на съединенията с използване на конвенционалните методи, например фракционна прекристализация или HPLC. Желаните оптични изомери могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответните оптически активни изходни вещества в условия, които не предизвикват рацемизация или епимеризация. Алтернативно, желаните оптически изомери могат да бъдат получени чрез разделяне посредством HPLC на рацемата с използване на подходяща хирална подложка или, където е уместно, посредством фракционна прекристализация на диастереоизомерните соли, получени при взаимодействие на рацемата с подходяща оптически активна киселина или база. Всичките стереоизомери са включени в обхвата на изобретението.

Включени в обхвата на изобретението са също така радиобелязаните производни на съединения с формули I, IA и IB, които са подходящи за биологични изследвания.

Настоящето изобретение предоставя допълнително съединения с общите формули (IA) и (IB) или техни фармацевтично или ветеринарно приемливи соли и/или солвати, където

X представлява О или NR⁵;

R¹ представлява Н, нисш алкил, Het, алкилНе^ арил или алкиларил, като последните пет групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵;

R² представлява H, хало, циано, нитро, OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, • · · · • · · · • · · • : as.· • · · · · ·

C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³, SO2NR¹⁴R¹⁵, нисш алкил, Het, алкилHet, арил или алкиларил, като последните пет групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO2NR¹⁴R¹⁵;

R представлява H, нисш алкил, алкилHet или алкиларил, като последните три групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, циано,

7 8 нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR , OC(O)R , C(O)R , C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵;

R⁴ представлява H, хало, циано, нитро, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³, NR¹⁶Y(O)R¹⁷, SOR¹⁸, SO2R¹⁹R²⁰, C(O)AZ, нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, Het, алкилНеЦ арил, алкиларил, като последните седем групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO2NR¹⁴R¹⁵;

17

Y представлява C или S(O), където единият от R и R не участва, когато Y е S(O);

А представлява нисш алкилен;

Z представлява OR⁶, хало, Het или арил, като последните две групи са евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶,

OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵;

• · ·· ·· · ·· ·· • · · · ··· ···· • · · · · · ···· · · «IQ · • · · · · · · r--⁷ · ·· ···· ·· · ·· ····

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ представляват независимо един от друг Н или нисш алкил;

R¹⁰ и R¹¹ представляват независимо един от друг Н или нисш алкил, като последният е евентуално заместен и/или завършва с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵, или Het, или арил, евентуално заместен с един или повече от споменатите единадесет групи, или единият от R и R може да бъде нисш алкокси, амино или Het, като последните две групи са евентуално заместени с нисш алкил;

13

R и R представляват независимо един от друг Н или нисш 12 13 алкил или единият от R или R може да бъде С(О)-нисш алкил или C(O)Het, в който Het е евентуално заместен с нисш алкил;

17

R и R представляват независимо един от друг Н или нисш 1А 17 алкил или единият от R и R може да бъде Het или арил, като последните две групи са евентуално заместени с нисш алкил;

Het представлява евентуално заместена четири- до дванадесетчленна хетероциклена група, която може да бъде ароматна или неароматна, да съдържа една или повече двойни връзки, да бъде моно- или бициклена и която съдържа един или повече хетероатоми, избрани от N, S и О.

Получаване

Съгласно един следващ аспект на изобретението се предоставят методи за получаване на съединения от изобретението, ·· · · ··· ·« · · ···· · · · · · · · както е показано по-долу.

Следващите методи са илюстрация на общите методи на синтез, които могат да се използват с цел да се получат съединенията от изобретението:

1. Съединения с формули I, IA и IB могат да бъдат получени посредством циклизация на съответните съединения с формули II, ПА и ПВ:

където R¹,

3 4

R , R , R и X са според дефинираното преди това за съединенията с формули I, IA и IB.

Тази циклизация може да бъде извършена в алкална, неутрална или кисела среда с използване на познатите методи за получаване на пиримидонов пръстен. За предпочитане е циклизацията да се извършва в алкална среда с използване на сол на алкален метал и алкохол или амин, например натриев етоксид, калиев трет-бутоксид, цезиев карбонат или калиев бис(триметилсилил)амид, в присъствието на подходящ алкохолен разтворител, като етанол, например при температурата на кипене (или, ако се извършва в херметизиран съд, при температура повисока от температурата на кипене). За специалиста е ясно, че когато X представлява О и като разтворител е избран алкохол, а може да бъде използван съответния алкохол с формула R ОН или етерично запречен алкохол, например З-метилпентан-З-ол, ако се цели улесняване на смяната на алкоксида на 2-позиция на пиридин-

3-ила.

Съединения с формули II, ПА и ПВ могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответните съединения с формули III, ША и ШВ:

III

О

ШВ където R¹ и R² са според дефинираното преди това за съединения с формули II, ПА и ПВ, със съединение с формула IV или негово карбоксикиселинно производно:

·· ·

^R\

където R³, R⁴ и X са според дефинираното преди това за съединения с формула II, ПА и ПВ.

Тази реакция на свързване може да бъде извършена с помощта на традиционните методи за получаване на амидна връзка, известни на специалиста в тази област. Например, ацилхалогенидно (например хлоридно) производно на съединение с формула IV може да бъде приведено във взаимодействие със съединение с формула III, ША или ШВ в присъствието на излишък от третичен амин, като триетиламин или пиридин, евентуално в присъствието на подходящ катализатор като 4-диметиламинопиридин, в подходящ разтворител като дихлорометан или тетрахидрофуран, при температура от около 0°С до стайна температура.

За свързване на съединенията с формули III, IILA или ШВ със съединението с формула IV могат да бъдат използвани редица други методи за свързване на аминокиселини. Например киселината с формула IV или подходяща нейна сол (например натриева сол) може да бъде активирана с подходящо активиращо средство, например карбодиимид, като 1,3-дициклохексилкарбодиимид или 1(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид евентуално в присъствието на 1-хидроксибензотриазол хидрат и/или катализатор като 4-диметиламинопиридин; халотрисаминофосфониева сол като бромо-трис(пиролидинил)фосфониев хексафлуорофосфат; подходяща пиридинова сол като 2-хлоро-1метил пиридинхлорид; или друго подходящо сдвояващо средство ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · • · · · · · ·· ·

като О-(7-азабензотриазол- 1-ил )-АДДД-тетраметил-урониев хексафлуоро-фосфат (HATU). И единият и другият тип реакции на свързване могат да бъдат извършени в подходящ разтворител като дихлорометан, тетрахидрофуран или ΛζΑ-диметилформамид, евентуално в присъствието на третичен амин като Nметилморфолин или /V-етилдиизопропиламин (например когато или съединението с формула III, ША или ШВ, или активиращото средство участва под формата на киселинно присъединителна сол), при температура от около 0°С до около стайна температура. За предпочитане се използват от около 1 до 2 молекулни еквивалента от активиращото средство и от 1 до 3 молекулни еквивалента от всеки участващ третичен амин.

По друг начин карбоксикиселинната група на съединението IV може да бъде активирана с използване на излишък от реагент като А^Я-карбонилдиимидазол в подходящ разтворител, например етилацетат, дихлорометан или бутан-2-он, при температура от около стайна до около 80°С и следващо взаимодействие на междинния имидазолид с едно от съединенията с формула III, ША или ШВ при температура от около 20°С до около 90°С.

В един следващ вариант съединение с формула I, IA или IB, както е дефинирано преди това, може да бъде получено в един съд чрез свързване на съединение с формула III, ША или ШВ с ацилхлоридното производно с формула IV и циклизиране на полученото междинно съединение с формула II, ПА или ПВ с използване на описаните преди това методи. Процедурата в един съд може допълнително да включва свързване in-situ и реакция на циклизация до получаване на съединение с формула I, IA или IB. За предпочитане като киселинен акцептор и като разтворител за реакциите на свързавен in-situ и циклизация може да се използва пиридин.

Съгласно предпочитаните методи от настоящето изобретение, съединение с формула I, IA или IB, според дефинираното преди това, може да бъде получено в един съд според дефинираното погоре чрез свързване на съединение с формула III, ША или ШВ с киселинно производно с формула IV и циклизиране на полученото междинно съединение с формула II, ПА или MB с използване на описаните преди това методи, където киселинното производно с формула IV се получава от естер с обща формула (XXX), който от своя страна е получен или от съединение с обща формула (XXXI), което е получено от съединение с обща формула (XXXII):

или където IV е получено направо от съединение с обща формула ·· ·· · • · • · ·· · ·· : 25 .· (XXXII), където R^p е Cj до С₆ алкил, за предпочитане метил или етил и където R^Q е халоген, избран от С1, Вг и J, и е за предпочитане J. Тези предпочитани методи съгласно настоящето изобретение са показани тук при Подготовки 37, 56, 57, 58, 59, 61 и Пример 129. Разбираемо е, че най-предпочитаният път е директното получаване на IV от (XXXII).

В горните предпочитани методи са използвани предпочитани съединения с формули (IV), (XXX), (XXXI) и (XXXII), където R³ е нисш алкил, за предпочитане С₂ до С₄, X е О, R^Q е халоген, за р предпочитане Вг или J, R е защитна за киселината група и за предпочитане е нисша алкилова група, като метилова, етилова или трет-бутилова и R⁴ е ацил, за предпочитане ацетил.

Съединения с формули II, ПА и ПВ могат да бъдат получени алтернативно посредством алкилиране на съответни съединения с формули XXIII, ХХША или ХХШВ, както е дефинирано по-долу, например в условия като тези, описани по-долу по отношение на получаването на на съединения с формули I, IA и IB (виж метод 5).

2. Съединения с формули I, IA и IB, в които R представлява 10 11 10 11

C(O)NR R , и R и R са според дефинираното преди това за съединения с формули I, IA и IB, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответните съединения с формули I, IA и IB, в които R представлява С(О)ОН (или негово карбоксилно производно) със съединение с формула HNR R , в което R и R са според дефинираното преди това за съединения с формули I, IA и IB.

Тази реакция може да бъде извършена с използване на методи за получаване на амидна връзка, аналогични на тези, описани преди това за съединения с формули II, ПА и ПВ.

»

9

9999 : 26 .·

3. Съединения с формули I, IA и IB, в които R² представлява C(O)OR⁹, могат да бъдат получени посредством циклизация на съответните съединения с формули VI, VIA и VIB:

където R¹, R³, R⁴ и X са според дефинираното преди това за съединения с формули I, IA и IB и R представлява евентуално заместена нисша алкилова група, както е дефинирана по-горе, и следващо отстраняване на алкиловата група R (ако е необходимо) посредством хидролиза и/или (ако е необходимо) замяна с евентуално допълнително заместена алкилова група.

Обикновено реакцията на циклизация се извършва с използване на методи, аналогични на тези, описани преди това за съединения с формули II, ПА и ПВ.

Съединения с формули VI, VIA и VIB могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответните съединения с ·· · • · • · · ·· ······· 77 · • · · ·· · ·<'· ·· ···· ·· · ·· ···· формули VII, VIIA и VIIB:

VII

9alk където R и R са според дефинираното преди това за съединения с формули VI, VIA и VIB, със съединение с формула IV, както е дефинирано по-горе. Реакцията може да се извърши при използване на условия за свързване на амида, аналогични на тези, описани преди това във връзка със съединения е формули II, ПА и ПВ.

4. Съединения с формули I, IA и IB, в които R⁴ е например нисш алкоксикарбонил (като метоксикарбонил), нисш алкинил (като ацетиленил), нисш ацил (като ацетил), Het или арил, като последните четири групи са евентуално заместени, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответните съединения с формули VIII, VIIIA и VIIIB:

VIII

VIIIA VIIIB където L е отцепваща се група, като хало - за предпочитане бромо или йодо, и R , R , R и X са според дефинираното преди това за съединения с формули I, IA и IB, със съединение съдържащо група R^4a, която е в състояние да замени L. R^4a може да бъде нисш алкоксикарбонил (като метоксикарбонил), нисш алкинил (като ацетиленил), нисш ацил (като ацетил), Het, арил (като последните четири групи са евентуално заместени), или R^4a може да бъде алтернативно група еквивалентна (например тавтомер) на всяка от последните пет групи. В тази реакция могат да бъдат използвани традиционна реакция на свързване, на карбонилиране или на обмен халоген-метал. Освен условията на процеса, описани по-долу в методите, подходящите условия за свързване включват:

(а) така наречените условия Suzuki (например 1.2 екв. борна киселина, 2 екв. ЗК₂СО₃ и 0.1 екв. Pd(PPh₃)₄, кипене в смес диоксан:вода приблизително 4:1, или 2.5 до 3 екв. CsF, 0.05 до «· ·· • · · · · • · · ·· ······· yQ · • · · · · · · · ·· ··«· ·· · ·· ····

0.1 екв. Pd₂(dba)₃ и 0.01 до 0.04 екв. Р(о-тол)₃, кипене в диметилетер);

(b) така наречени условия Stille (например 1.5 екв. станан, 10 екв. LiCl, 0.15 екв. CuJ, и 0.1 екв. Pd(PPh₃)₄, кипене в диоксан, или 5 екв. станан, 3.6 екв. Et₃N, Pd₂(dba) и Р(о-тол)₃, кипене в MeCN);

(c) така наречени условия Heck (например 2 екв. от източник на ацилов анион (като бутил винил етер), 1.7 екв. Et₃N и каталитични количества от Pd(OAc)₂ и Р(о-тол)₃ в MeCN при температура между стайната и температурата на кипене); или (d) така наречени условия Sonogashira (например както са описани в Synthesis 1980, 8, 627, като 1.5 до 5 екв. краен алкин и 0.024 до 0.03 екв. Pd(PPh₃)₂Cl₂ / CuJ в Et₃N и MeCN при температура между стайната и 60°С).

(e) Катализирано от Ni превръщане на арилйодид до S-свързано изотиоурейно производно, което може допълнително да бъде превърнато в сулфоксид или в сулфон. Такива условия са описани например в Chemistry Letters, 1998,1979.

Подходящите условия на карбонилиране включват взаимодействие на съединение с формула VIII, VIIIA или VIIIB, в което L представлява хало, с подходяща паладиева катализаторна система (например паладий(П) ацетат, смесен е 1,2бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP)) в атмосфера на въглероден монооксид (например при налягане от около 482.6 kPa (70 psi)) в присъствието на излишък от нисш алкилов алкохол (например метанол), излишък от третична аминна база (например Et₃N) и евентуално в присъствието на подходящ разтворител (например диметил сулфоксид).

«* ·· • · · · • · · • · · ·· ··*· ♦ ·♦ • · · · • ···· a · X) · • · · · *4^V · ·· · ·· ····

Групата R^4a може да бъде група R⁴, както е дефинирана във формули I, IA и IB. R^4a може да бъде превърната алтернативно в група К или в друга група R , като се използват конвенционални химични методи. Примери за такива превръщания на групи R^4a в R⁴и взаимни превръщания на групи R са дадени в изложените по-долу примери.

Съединения с формула VIII, VIIIA и VIIIB могат да бъдат получени от съответните съединения с формули X, ХА и ХВ:

О

X

ХА ХВ

3 където R , R , R и X са според дефинираното преди това за съединения с формули VIII, VIIIA и VIIIB, с използване на методи, известни на специалиста в тази област за превръщане на аминогрупата в L група, в която L е според дефинираното преди това за съединения с формули VIII, VIIIA и VIIIB. L може да бъде

Hal, където Hal е йодо, бромо или хлоро. Например съединения с формули VIII, VIIIA и VIIIB, в които L е йодо, могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответното съединение с формула X, ХА или ХВ с около 4 до 5-кратен излишък от бутилнитрит в дийодометан.

Съединения с формули X, ХА и ХВ могат да бъдат получени посредством циклизация на съответните съединения с формули XI, XIA и XIB:

XI

XIA

XIB където R¹, R², R³ и X са според дефинираното преди това за съединения с формули X, ХА и ХВ. Тази циклизация може да бъде извършена с използване на методи, аналогични на описаните погоре за получаване на съединения с формули II, ПА и ПВ, но е за предпочитане да бъде извършена с помощта на база. Съединения с формули XI, XIA и XIB могат да бъдат получени посредством редукция на съответните съединения с формули XII, ХПА и ХПВ:

• · · ···· ·· · « · · ·· ······· fiO · • · · · · · · r ·

XII

XIIA

XIIB където R¹, R², R³ и X са според дефинираното преди това за съединения с формули XI, XIA и XIB, по традиционните методи, такива като каталитично хидрогениране. Обикновено хидрогенирането се извършва с използването на катализатор Яапеу®-никел в подходящ разтворител като етанол при налягане на водорода от около 150 kPa до 500 kPa, по-точно 345 kPa, при от около 40°С до около 50°С.

Съединения с формули XII, ХПА и ХПВ могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съответните съединения с формули III, ША и ШВ, както са дефинирани по-горе, със съединение с формула XIII:

• · · · • · · · • · · •: 5з.· • · · · · ·

XIII където R³ и X са според дефинираното преди това за съединения с формули XII, ХПА и ХПВ. Реакцията може да бъде извършена с използване на методи за получаване на амидна връзка, аналогични на описанит преди това за съединения с формули II, ПА и ПВ.

Съединения с формули X, ХА и ХВ могат да бъдат получени алтернативно посредством редукция на съответните съединения с формули XIII, ХША и ХШВ:

I

XIII

ХША ХШВ където R¹, R², R³ и X са според дефинираното преди това за

съединения с формули X, ХА и ХВ. Тази редукция може да бъде проведена в различни реакционни условия, например посредством каталитично хидрогениране (например с използване на: 10% Pd/C в алкохол като етанол при налягане на Н₂ 60 psi (415 kPa) и стайна температура; или RaneyO-никел в подходящ разтворител като етанол при налягане на Н₂ от около 150 kPa до 500 kPa, поспециално 345 kPa и при от около 40°С до около 50°С) или посредством катализирана от преходни метали редукция (например при около стайна температура в присъствието на железен прах (например 7 екв.) в оцетна киселина или T1CI3 (например 9 екв.) в оцетна киселина).

Съединения с формули XIII, ХША и ХШВ могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула ХШС,

XIIIC или за предпочитане негова карбоксикиселинно присъединителна сол (например ацетат или формат), където X и R³ са според дефинираното преди това за съединения с формули XIII, ХША и ХШВ, със:

a) съответното съединение с формула III, ША или формула ШВ, както са дефинирани по-горе; или със

b) съответното съединение с формула XVII, XVIIA или формула XVIIB, както е дефинирано по-долу, като и в двата случая условията са като описаните тук. Такива • · · · • · · · • · · • · · · • · ·

реакции могат да бъдат извършени например с използване на 1.0 до

1.1 еквивалента от амидиновото съединение с формула ХШС, например при кипене в З-метил-З-пентанол (например в продължение на 2.5 до 3 часа).

Съединения с формула ХШС могат да бъдат получени от съответния цианопиридин в условия, известни на специалиста в тази област.

Съединения с формули XIII, ХША и ХШВ, в които R²представлява нисша алкилова група (която алкилова група е разклонена и ненаситена при въглеродния атом, който е прикачен към остатъка от молекулата), нисш алкоксикарбонил, NR R , циано, арил или Het (която Het група е или ароматна или е ненаситена при въглеродния атом, който е прикачен към остатъка от молекулата) могат да бъдат получени алтернативно от съответните съединения с формули XIIID или ХШЕ:

XIIID ХШЕ където Hal представлява С1, Вг или J, за предпочитане J и поспециално Вг, и R , R и X са според дефинираното преди това за съединения с формули XIII, ХША и ХШВ, например както са описани по-долу за получаването на съединения с формули I, IA и IB (виж метод 6 по-долу). В допълнение към условията на метода, описани по-долу при метод 6, подходящите условия на свързване включват:

···· · · ····· ·· · ···· ·· · • · · · · · ···· · ·36 · ··· ··· ·> · ·· ···· ·· · ·· ···· (a) така наречените условия Suzuki (например 1.2 екв. борна киселина, 2 екв. К₂СО₃ и 0.1 екв. Pd(PPh₃)₄, кипене в смес диоксан:вода приблизително 4:1, или 2.5 до 3 екв. CsF, 0.05 до 0.1 екв. Pd₂(dba)₃ и 0.01 до 0.04 екв. Р(о-тол)₃, кипене в диметилетер);

(c) така наречени условия Heck (например 2 екв. от източник на на ацилов анион (като бутилвинилетер), 1.7 екв. Et₃N и каталитични количества от Pd(OAc)₂ и Р(о-тол)₃ в MeCN при температура между стайната и температурата на кипене); или (d) така наречени условия Sonogashira (например както са описани в Synthesis 1980, 8, 627, като 1.5 до 5 екв. краен алкин и 0.024 до 0.03 екв. Pd(PPh₃)₂Cl₂ / CuJ в Et₃N и MeCN при температура между стайната и 60°С).

Подходящите условия на карбонилиране включват взаимодействие на съединение с формула ХША или ХШЕ с подходяща паладиева катализаторна система (например паладий(П) ацетат, смесена с 1,2-бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP)) в атмосфера на въглероден монооксид (например при налягане от около 482.6 kPa (70 psi)) в присъствието на излишък от нисш алкилов алкохол (например метанол), излишък от третична аминна база (например Et₃N) и евентуално в присъствието на подходящ разтворител (например диметилсулфоксид).

Съединения с формула XIIID и ХШЕ могат да бъдат получени посредством халогениране на съответните съединения с формули

O

XIIIF и XIIIG:

XIIIF

XIIIG

където R¹, R³ и X са според дефинираното по-горе, в известни на специалиста в тази област условия (например за бромиране - при температура между стайна температура и температурата на кипене в присъствието на оцетна киселина като разтворител, 1.5 до 2.0 екв. бром и например 1.5 до 2.0 екв. натриев ацетат).

Съединения с формули XIII, ХША и ХШВ могат да бъдат получени посредством свързване на съответните съединения е формули XVII, XVIIA и XVIIB:

XVIIA

XVIIB • * · · • · · · • · · • : 58.· • · · · · · където R¹ и R² са според дефинираното преди това за съединения с формули XVI, XVIA и XVIB и R представлява нисша (например С_ь6 алкилова) група, със съединение с формула ХШС.

5. Съединения с формули I, IA и IB, в които R¹ представлява нисш алкил, Het, арил, алкилHet или алкиларил (като последните пет групи са евентуално заместени както е дефинирано по-горе по отношение на R¹) могат да бъдат получени посредством алкилиране на съответните съединения с формули ХХПА или ХХПВ (за които специалиста би преценил, че са различни тавтомерни форми на едно и също съединение):

О О

3 4 където R , R , R и X са според дефинираното преди това за съединения с формули I, IA и IB, например посредством взаимодействие в условия, известни на специалиста в тази област, със съединение с формула R^la-L, където R^la представлява нисш алкил, Het, арил, алкилНе! или алкиларил (като последните пет групи са евентуално заместени както е дефинирано по-горе по отношение на R¹) и L и Het са според дефинираното по-горе. За специалиста е ясно, че съединения с формули ХХПА и ХХПВ са съответно съединения с формули I, IA и IB, в които R¹ представлява Н.

Съединения с формули ХХПА и ХХПВ могат да бъдат ·· · • · · ·· ······· ел · • · · · · · · ν' · ·· ···· ·· · ·· ···· получени посредством циклизация на съответните съединения с формули ХХША и ХХШВ:

ХХША ХХШВ където R² , R³, R⁴ и X са според дефинираното по-горе, например в условия равностойни или аналогични на описаните по-горе по отношение на получаването на съединения с формули I, IA и IB.

6. Съединения с формули I, IA и IB, в които R² представлява евентуално заместена нисша алкилова група (която алкилова група е разклонена и ненаситена при въглеродния атом, който е прикачен към остатъка от молекулата), NR R , циано, арил или Het (като групата Het е или ароматна или ненаситена при въглеродния атом, който е прикачен към остатъка от молекулата), могат да бъдат получени посредством крос-свързване на съответните съединения с формула XXIV, XXIVA и XXIVB:

където Hal, R¹, R³, R⁴ и X са според дефинираното по-горе, с използване на съединение с формула

където R^2a представлява евентуално заместена нисша алкилова група (която алкилова група е разклонена и ненаситена при въглеродния атом, който е прикачен към М), NR R , циано, арил или Het (като групата Het е или ароматна или ненаситена при въглеродния атом, който е прикачен към М), R и R са според дефинираното по-горе и М представлява евентуално заместена метална или борна група, която група е подходяща за реакциите крос-свързване, например триалкилстанан (например три-нбутилстанан), диалкилборан (например диетилборан), диалкоксиборан, дихидроксиборан, литий, халомагнезий, халоцинк, мед, халоживак, в присъствието на подходяща катализаторна система (например паладиев или никелов катализатор).

• ·· • · · · • · · •: я.· ·· ···· ·· ·· ·· · • · · · · ·· • · · · ·· · • · « ······· • · · · ·· •· ··«· ·· ·

Реакцията на крос-свързване се провежда за предпочитане в присъствието на база (например калиев карбонат, цезиев флуорид или триетиламин), за предпочитане в излишък. За специалиста в тази област е ясно, че видът на използвания катализатор зависи от фактори като природата на М-групата, използвания субстрат и др.

Типичните методи, които могат да бъдат използвани, включват описаните по-долу. При един следващ типичен метод може да бъде използвано съединение с формула R^2aM, в което М е халоцинк. Такова съединение може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение R Hal, където Hal и R са според дефинираното по-горе, с алкиллитий (например н-бутиллитий) при температура в интервала между -78°С и стайна температура в подходящ разтворител (например тетрахидрофуран), полученият разтвор впоследствие се третира с Zn(II)Cl₂ (разтвор в етер) и така получени разтвор се третира със съединение с формула XXIV, XXIVA или XXIVB в присъствието на паладиев катализатор (например тетракис(трифенилфосфин)паладий(0)) в подходящ разтворител (например тетрахидрофуран). Реакцията може да бъде проведена в интервала от стайна температура до температурата на кипене.

Подходящите условия на свързване също включват така наречените условия на Suzuki и Stille като тези, описани по-горе по отношение на получаването на съединения с формули XXIII, ХША и ХШВ.

Специалистът би преценил, че съединения с формули I, IA и

IB, в които R представлява нисш алкил, който е разклонен, но е ненаситен при въглеродния атом, който е прикачен към остатъка от молекулата, могат да бъдат получени по този начин, при условие, че съответното съединение с формула I, IA или IB, в което съответната • · ·· • · · · • · · •: >2.· ·· ····

R² група е ненаситена, впоследствие е хидрогенирано в условия, известни на специалиста в тази област.

Съединения с формули XXIV, XXIVA и XXIVB могат да бъдат получени посредством циклизация на съответните съединения с формули XXV, XXVA и XXVB:

в които R¹, R³, R⁴, X и Hal са според дефинираното по-горе, например при реакционни условия, аналогични на описаните погоре за съединения с формули II, ПА и ПВ.

Съединения с формули XXV, XXVA и XXVB могат да бъдат получени по методи, аналогични на описаните тук, например чрез свързване на съединение с формула IV, според дефинираното погоре, към подходящ 4-амино-3-халопиразол-5-карбоксамид, което пиразолово съединение на свой ред може да бъде получено посредством халогениране на съответния 4-аминопиразол-5карбоксамид, в условия които са известни на специалиста в тази

J3.·

9 · <· · · област.

Съединения с формули XXIV, XXIVA и XXIVB могат да бъдат получени алтернативно от съответните съединения с формули XXVI, XXVIA и XXVIB:

О

XXVI

XXVIA XXVIB

3 където X, Hal, R и R са според дефинираното по-горе, например както са описани по-горе при получаването на съединения с формули I, IA и IB от съединения с формули X, ХА и ХВ (посредством съединения с формули VIII, VIIIA и VIIIB; виж метод 4 по-горе).

Съединения с формули XXVI, XXVIA и XXVIB могат да бъдат получени посредством рутинни методи (например редукция на съответното нитропиридинови съединения с формули XIIID и

ХШЕ, както са дефинирани тук, с използване например на описаните тук методи за редукция на съединения с формули XXII,

ХПА и ХПВ).

i • · ·· · * · · · «· ···· · · ····· ·· · ······ · • · · · · · ···· · ·44 · • · · · · ·· * · ·· ···· ·· · ·· ···♦

7. Съединения с формули I, LA и IB, в които R представлява нисш ацил (например ацетил), нисш алкоксикарбонил (например метоксикарбонил) или нисш алкинил, могат да бъдат получени посредством реакция на крос-свързване между съответните съединения с формули XXIV, XXIVA и XXIVB, както са дефинирани по-горе, и реагент или реагенти, годни да предоставят нисша ацилова, нисша алкоксикарбонилова или нисша алкинилова група (или групи еквивалентни (например тавтомери) на тях). Подходящите условия за крос-свързване включват условията на Heck, Sonogashira и катализирано от паладий карбонилиране, описани по-горе при метод 4.

Съединения с формули III, ША и ШВ, IV, VII, VILA и VIIB, XIII, XIIIF и XIIIG, XXIII, ХХША и ХХШВ, съединения с формули HNR¹²R¹³, R^2aM, R³OH, и R^la-L, други споменати по-горе съединения и техни производни, когато не са достъпни по търговски път или не са описани по-нататък, могат да бъдат получени или по методи, аналогични на описаните по-горе методи, или по традиционните методи на синтез в съответствие със стандартните техники от лесно достъпни изходни вещества с използване на подходящи реагенти и реакционни условия.

Заместителите при арила и хетероциклените групи в гореспоменатите съединения могат да бъдат въведени и превърнати един в друг като се използват методи, които са известни на специалиста в тази област.

Специалистът би преценил, че редица взаимни превръщания и преобразувания на стандартните заместители или функционални групи вътре в някои съединения с формули I, IA и IB ще дадат други съединения с формули I, IA и IB. Например, когато X е NR⁵, съединенията с формули I, IA и IB, в които X е О, могат да бъдат третирани с излишък от R³R⁵NH или негова подходяща киселинно

• · • · · · ·· · • · · · · ·♦ • · · ·· ······ • · 4 · · 4 ···

присъединителна сол в присъствието на излишък от етерично запречен амин в подходящ разтворител. Обикновено R³R⁵NH се използва като свободна база с около 3-кратен излишък (по отношение на субстрата) от калиев бис(триметилсилил)амид (KHMDS) в диметилформамид (DMF) като разтворител при около 100°С. Алтернативно като разтворител може да бъде използван излишък от R³R⁵NH и реакцията да се проведе в присъствието на около 50% излишък от мед(П) сулфат при температура до температурата на кипене на реакционната среда. Когато желаният амино-заместител в съединението с формула I, IA или IB е -NR R и единят от R или R е Н, тогава обменната реакция може да се извърши чрез кипене е подходящия амин, мед(П) сулфат пента- или хептахидрат или калиев бис(триметилсилил)амид в диметилформамид. Обикновено, за да се заменят алтернативните амини е формула NHR R е групата OR , както съединения, в които R или R⁵ са избрани от алифатни или цикличен амини, евентуално съдържащи кислород, се предпочита реакцията да се проведе чрез третиране е подходящия амин и около 8 еквивалента калиев бис(триметилсилил)амид в диметилформамид в продължение на около 18 часа при 100°С. Следващи примери, при които X е О, включват замяна на алкоксида на 2-позиция на пиридин-3-иловите заместители, а за съединения, в които един или повече R , R , R и/или R⁴ представляват алкилова група, завършваща е ОН, освобождаване от защита на съответното етерно съединение е формула I, IA или IB (виж примерите по-долу). Освен това някои съединения е формули I, IA и IB, например такива, в които R и R , заедно с азота, към който са присъединени, образуват 4-нисш алкил-пиперазинилова група, могат да бъдат получени направо от съответните пиперазинови аналози е използване на стандартни • ·

• · • · · •: 46 .· • · · · · · методи (например алкилиране).

Допълнителни взаимни превръщания и преобразувания на стандартен заместител или функционална група, които могат да бъдат извършени със съединения с формули I, IA и IB, включват методите, описани по-долу в тази връзка:

(i) алкоксикарбонил може да бъде хидролизиран до карбокси в кисела или алкална среда;

(ii) амино може да бъде алкилиран (или посредством взаимодействие с алкилиращо средство или чрез редукционно алкилиране) до получаване на алкиламино или диалкиламино;

(iii) амино може да бъде ацилиран до получаване на ациламино или сулфониран до получаване на сулфониламино или дисулфонил амино;

(iv) дисулфониламино може да бъде хидролизиран в алкална среда до сулфониламино;

(ν) алкинил може да бъде хидролизиран до ацил в присъствието на катализатор като живак(П) сол;

(vi) алкинил може да бъде окислен до α-хидроксиацил в присъствието на окислител като фенилйод(Ш) бис(трифлуороацетат), например както е описано в Tet. Lett. 1985, 26, 3837;

(vii) хидрокси може да бъде превърнат в хало посредством взаимодействие с халогениращо средство;

(viii) хало може да бъде превърнат в циано посредством взаимодействие с металноцианидна сол (например Cu(J) цианид); и (ix) енолизиращи се ацилови групи могат да бъдат превърнати в βаминоацил посредством взаимодействие с алдехид и амин в така наречените условия на Mannich.

* · · · • · · · • · • · · • · · • · · · · · • *

Освен това някои ациклични групи могат да бъдат превърнати в някои хетероциклени групи с използване на реагенти и условия, известни на специалиста в тази област, например както е описано в Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, edited by AR KaTpntsky, CW Rees и EFV Scriven, 1^st Edition, Elsevier Science Ltd., Volumes 1-11 (1996).

Съединенията от изобретението могат да бъдат изолирани от техните реакционни смеси с използване на конвенционални методи.

Специалистът би преценил, че в процеса на извършване на описания по-горе процес функционалните групи на междинните съединения може да се нуждаят от защитаване със защитни групи.

Функционалните групи, които е желателно да бъдат защитени, включват хидрокси, амино и карбоксилна. Подходящите защитни групи за хидрокси включват триалкилсилилови и диарилалкилсилилови групи (например трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил) и тетрахидропиранил. Подходящите защитни групи за амино включват третбутилоксикарбонил, 9-флуоренил-метоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящите защитни групи за карбоксилната киселина включват С_ь6 алкил- или бензилестери.

Защитата на функционалните групи и освобождаването им от защита може да се извърши преди или след всеки етап на описаните по-горе реакции.

I ΐ Защитните групи могат да бъдат отстранени съгласно i методите, известни на специалиста в тази област.

Приложението на защитни групи е описано пълно в Protective ¹ Groups in Organic Chemistry, edited by JWF McOmie, Plenum Press

J __________ (1973), и Protective Groups in Organic Synthesis, 2 edition, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-Interscience (1991).

• 9 9

Специалистите в тази област биха преценили също така, че за да се получат съединения с формула I, или IA, или IB по един алтернативен и в някои случаи по-удобен начин, отделните етапи на процесите, споменати по-горе, могат да бъдат извършени в друг ред и/или отделните реакции могат да бъдат проведени в различни етапи от общия ход (т.е. могат да бъдат присъединени заместители към и/или да бъдат извършени химични превръщания с междинни съединения, различни от споменатите по-горе във връзка с определена реакция). Това между другото зависи от фактори като естеството на другите функционални групи, присъстващи в основната част, достъпността на междинните съединения и избраната стратегия за защитната група (ако има такава). Несъмнено химизмът на участващите процеси влияе върху избора на реагента, използван в споменатите етапи на синтез, необходимостта от защитни групи и вида на използваните такива и последователността на извършване на синтеза.

фармацевтично приемливи киселинно присъединители соли на съединенията с формули I, IA и IB, които съдържат базичен център, могат да бъдат получени по конвенционален начин. Например разтвор на трите бази може да бъде третиран със съответната киселина - или в чист вид, или в подходящ разтворител, и получената сол впоследствие може да бъде изолирана или чрез филтруване, или чрез изпаряване във вакуум на реакционния разтворител, фармацевтично приемливи базично присъединителни соли могат да бъдат получени по аналогичен начин чрез третиране на разтвор на съединение с формула I, IA или IB с походящата база. Двата типа сол могат да бъдат получени или взаимно превърнати с използване на йонообменна смола.

Настоящето изобретение включва също така всичките подходящи изотопни варианти на съединение с формула (I) или на негова фармацевтично приемлива сол. Един изотопен вариант на ··· 4 • · ·4 •· · •: $9.· • · 4 · 4 4 съединение с формула (I) или на негова фармацевтично приемлива сол е дефиниран като такъв, в който най-малко един атом е заместен с атом, притежаващ същото атомно число, но с атомна маса различна от обичайно срещащата се в природата атомна маса. Примери за изотопи, които могат да бъдат включени в съединения с формула (I) и техни фармацевтично приемливи соли включват изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, сяра, флуор и хлор, съответно като ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷О, ¹⁸0,³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и αζ

Cl. Някои изотопни разновидности на съединенията с формула (I) и техните фармацевтично приемливи соли, например тези, в които е включен радиоактивен изотоп като ³Н или ¹⁴С, са приложими в изследванията на разпределението на лекарственото средство и/или □

на субстратната тъкан. Изотопите тритий, т.е. Н, и въглерод-14, т.е. ¹⁴С, са особено предпочитани поради лесното им получаване и откриваемост. Освен това заместването с по-тежки изотопи като деутерий, т.е. Н, може да даде някои терапевтични предимства в резултат на по-голямата метаболитна стабилност, например повишеният полуживот in vivo или намалени изисквания към дозировките, и следователно могат да бъдат предпочитани при известни обстоятелства. Изотопните разновидности на съединения с формула (I) от изобретението и техните техните фармацевтично приемливи соли могат да бъдат получени най-общо по традиционните методи като илюстративните методи или получавания, описани по-долу в примерите и подготовките при използване на съответните изотопни варианти на подходящи реагенти.

Специалистът в тази област на техниката би преценил, че някои защитени производни на съединения с формула (I), които могат да бъдат получени преди крайния етап на освобождаване от защита, могат да не притежават фармакологична активност, но в • * · · · ·« • · · · · · • « · · · · • ···· · · · ·· · · · · ··· някои случаи могат да бъдат прилагани перорално или парентерално и след това да бъдат метаболизирани в тялото, давайки съединения от изобретението, които са фармакологично активни. Такива производни следователно могат да бъдат описани като пролекарства. Освен това някои съединения с формула I могат да действат като пролекарства на други съединения с формула I.

Всичките защитени производни и пролекарства на съединения с формула са включени в обхвата на изобретението.

Настоящето изобретение допълнително включва комбинацията от съединение с обща формула (I), инхибиращо cGMP PDE₅, като споменатата комбинация може да бъде последователно, едновременно или съвместно прилагане на съединение с обща формула (I) с:

(а) един или повече естествено срещани или синтетични простагландини или техни естери. Подходящите за използване простагландини включват съединения като алпростадил, простагландин Е_1? простагландин Е_о, 13, 14-дихидропростагландин Е_ь простагландин Е₂, епростинол, естествени синтетични и полусинтетични простагландини и техни производни, включително тези, описани в US 6,037,346, издаден на 14 март 2000 и включен тук за позоваване, PGE₀, PGE_1? PGA_1? PGB₁₅ PGFj а, 19-хидрокси PGAj 19-хидрокси - PGB_b PGE₂, PGB₂, 19-хидрокси-РСА₂, 19-хидроксиPGB₂, PGE₃a, карбопросттрометаминдинопрост, трометамин, дипопростон, липопрост, гемепрост, метенопрост, сулпростун, тиапрост и моксисилат; и/или (Ь) един или повече a-съединения, антагонисти на адренергичния рецептор, известни също като a-адреноцептори или а-рецептори или а-блокери. Подходящите за използване тук съединения ·· · · · · ·· · · • · · ·» ······· §1 ⁹

9 9 9 9 9· · ·

9999 99 9 999999 включват: α-адренергичните рецептори, както е описано в РСТ заявка WO99/30697, публикувана на 14 юни 1998, чиито разкрития, отнасящи се до α-адренергични рецептори, са включени тук за позоваване и съдържат селективни а_гадреноцептори или а₂адреноцептори и неселективни адреноцептори, като подходящите а_гадреноцептори включват: фентоламин, фентоламин мезилат, тразодон, алфузозин, индорамин, нафтопидил, тамсулозин, дапипразол, феноксибензамин, идазоксан, ефараксан, йохимбин, рауволфа алкалоиди, регистрирани 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, доксазозин, теразозин, абанокуил и празозин; а₂-блокери от Патент на САЩ 6,037,346 [14 март 2000] дибенарнин, толазолин, тримазозин и дибенарнин; α-адренергични рецептори както е описано в Патенти на САЩ: 4,188,390; 4,026,894; 3,511,836; 4,315,007; 3,527,761; 3,997,666; 2,503,059; 4,703,063; 3,381,009; 4,252,721 и 2,599,000, всеки от които е включен тук за позоваване; а₂адреноцепторите включват: клонидин, папаверин, папаверин хидрохлорид, евентуално в присъствието на кариотонично средство като пирксамин; и/или (с) един или повече NO-донорни (NO-агонистични) съединения. Подходящи за използване тук NO-донорни съединения включват органични нитрати, като моно-, ди- или тринитрати или органични нитратестери, в това число глицерилтринитрат (известен също като нитроглицерин), изосорбид-5-мононитрат, изосорбиддинитрат, пентаеритритолтетранитрат, еритритилтетранитрат, натриев нитропрусид (SNP), 3-морфолиносиднониминмолсидомин, Sнитрозо-М-ацетилпенициламин (SNAP) Б-нитрозо-Н-глутатион (SNO-GLU), И-хидроксиЛ-аргинин, амилнитрат, линзидомин, линзидоминхлорохидрат, (SIN-1) Б-нитрозо-Х-цистеин, диазениумдиолати (NONOaTn), 1,5-пентандинитрат, L-аргинен, жен-шен, зисфи фруктус, молсидомин, Re - 2047, нитросилирани • ·

• «

максисилитни производни като NMI-678-11 и NMI-937, както е описано в публикуваната РСТ заявка WO 0012075 ; и/или (d) едно или повече средства за отваряне на калиевите канали. Подходящи за използване тук средства за отваряне на калиевите канали включват никорандил, кромокалим, левкромакалим, лемакалим, пинацидил, клиазоксид, миноксидил, черибдотоксин, глибурид, 4-аминипиридин, ВаС1₂ ; и/или (e) едно или повече допаминергични средства. Подходящи за използване тук допаминергични съединения включват О₂-агонисти като прамипексол; апоморфин; и/или (f) едно или повече съдоразширяващи средства. Подходящи за използване тук съдоразширяващи средства включват нимодепин, пинацидил, цикланделат, изокссуприн, хлоропрумазин, хало перидол, Rec 15/2739, тразодон, пентоксифулин; и/или (д) един или повече агонисти на тромбоксан А2; и/или (h) едно или повече CNS активни средства; и/или (i) един или повече ерготалкалоиди. Подходящи ерготалкалоиди са описани в Патент на САЩ 6,037,346, издаден на 14 март 2000 и включват ацетергамин, бразерголин, бромергурид, цианерголин, делорготрил, дисулергин, ергоновинмалеат, ерготаминтартарат, етисулергин, лерготрил, лизергид, мезулергин, метерголин, метерготамин, ницерголин, перголид, прописергид, протергурид, тергурид; и/или (к) едно или повече съединения, модулиращи действието на атриалния натриуретичен фактор (известен също като атриалния натриуретичен пептид), като инхибитори или неутрална ендопептидаза; и/или (1) едно или повече съединения, които инхибират ангиотензинконвертиращия ензим, като енаприл, и комбинирани инхибитори на • · ·« · ·« ···· ··· · · · · • · · · · * ···♦ 9 9 · • · · · 9 · · -4-⁷ · ·· ···· ·· · ·) ···· ангиотензин-конвертиращия ензим и неутрална ендопептидаза като омапатрилат; и/или (ш) един или повече антагонисти на ангиотензиновия рецептор, като лозартан; и/или (п) един или повече субстрати за NO-синтаза, като L-аргинин; и/или (о) един или повече блокери на калциевите канали като амлодипин; и/или (р) един или повече антагонисти на ендотелинови рецептори и инхибитори или ендотелин-превръщания ензим; и/или (q) един или повече понижаващи холестерола средства като статини и фибрати; и/или (г) един или повече противосъсирващи и антитромботични средства, например tPA, uPA, варфарин, хирудин и други тромбинови инхибитори, хепарин, инхибитори на тромбопластин активиращия фактор; и/или (s) едно или повече инсулин чувствителни средства като резулин и хипогликемични средства като глипизид; и/или (t) L-DOPA или карбидопа; и/или (и) един или повече инхибитори на ацетилхолинестераза като донезипил; и/или (ν) един или повече стероидни или нестероидни противовъзпалителни средства.

Медицинско приложение

Съединенията от изобретението са полезни, тъй като те притежават фармакологична активност у животни, по-специално бозайници, включително хора. Следователно те се посочват като фармацевтични средства, както и за използване като лекарства за животни.

Съгласно един следващ аспект на изобретението съединенията от изобретението се предоставят за приложение като фармацевтични средства, както и за използване като лекарства за животни.

По-специално, установено е, че съединенията от изобретението са мощни и селективни инхибитори на cGMP PDEs, като cGMP PDE5, както е показано например при описаните подолу изпитвания, и така са приложими при лечението на медицински състояния при хора и животни, за които са показани

cGMP PDEs, като cGMP PDE5 и при което е желателно инхибирането на cGMP PDEs, като cGMP PDE5.

В термина лечение, се включва терапевтично (лечебно), палиативно или профилактично лечение.

Така, съгласно един следващ аспект на изобретението се предоставя използването на съединенията от изобретението за производството на лекарство за лечение на медицинско състояние, при което е показан cGMP PDE (например cGMP PDE5). По нататък се предоставя приложение на съединенията от изобретението за производството на лекарство за лечение на медицинско състояние в което е желателно инхибиране на cGMP PDE (например cGMP PDE5).

Така съединенията от изобретението се очаква да бъдат полезни за лечебно, палиативно или профилактично лечение на сексуални смущения при бозайници. По-специално, съединенията са от значение за лечението на сексуални дисфункции при бозайници като мъжка еректилна дисфункция (MED), импотентност, женска сексуална дисфункция (FSD), клиторна дисфункция, смущение от хипоактивно сексуално желание при жени, смущение в сексуалната j възбудимост при жени, смущение от сексуална болка при жени или женска сексуална оргазмова дисфункция (FSOD), както и сексуална дисфункция вследствие увреждане на гръбначния мозък или сексуална дисфункция предизвикана от селективен инхибитор на повторното усвояване на серотонин (SSRI), но несъмнено са полезни също и за лечение на други медицински състояния, за които е показан мощен и селективен инхибитор на cGMP PDE5. Такива състояния включват преждевременно раждане, дисменорея, доброкачествена хиперплазия на простатата (ВРН), запушване на изхода на пикочия мехур, незадържане на урина, устойчива, неустойчива и вариантна (Prinzmetal) стенокардия, хипертензия, пулмонарна хипертензия, хронична обструктивна белодробна болест, коронарна артериална болест, конгестивна сърдечна недостатъчност, атеросклероза, състояния на намалена проходимост на кръвоносните съдове, например пост-перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (пост-РТСА), болест на периферните съдове, удар, толерантност към нитрати, бронхит, алергична астма, хронична астма, алергичен ринит, болести и състояния на очите като глаукома, оптична ретинопатия, макуларна дегенерация, повишено вътреочно налягане, ретинално или артериално запушване и болести, характеризиращи се със смущения в чревния мотилитет, например синдром на възбудими черва (IBS).

Следващи медицински състояния, за които е показан мощен и селективен инхибитор на cGMP PDE5, и за които може да е полезно лечението със съединения от настоящето изобретение, включват пре-еклампсия, синдром на Kawasaki, толерантност към нитрати, множествена склероза, диабетна нефропатия, невропатия, в това число автономна и периферна невропатия и по-специално диабетна невропатия и нейните симптоми, например гастропареза, периферна диабетна невропатия, болест на Alzheimer, остра дихателна недостатъчност, псориазис, кожна некроза, рак, метастази, оплешивяване, езофагиален спазъм (nutcracker oesophagus), анална фисура, хемороиди, хипоксична вазоконстрикция, както и ·· · • · • · · · · ♦ ···· · · 4ft · • · · · · · · ЧМ · ······ ·· * ·· ···· стабилизиране на кръвното налягане по време на хемодиализа.

Особено предпочитаните условия включват мъжка еректилна дисфункция и женска еректилна дисфункция.

Така, изобретението предоставя метод за лечение или превенция на медицинско състояние, за които е показан инхибитор на cGMP PDE5 при животни (например бозайник, включително човек), който включва прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение от изобретението на бозайник, нуждаещ се от такова лечение.

фармацевтични препарати

Съединенията от изобретението обикновено се прилагат перорално или по всеки друг парентерален път под формата на фармацевтични препарати, съдържащи активната съставка, евентуално под формата на нетоксична органична или неорганична, киселинно или базично присъединителна сол в фармацевтично приемлива дозирана форма. Съставите могат да бъдат прилагани в различни дози в зависимост от смущението и пациента, които ще бъдат лекувани, както и от пътя на въвеждане.

Съединенията от изобретението могат да бъдат комбинирани с всяко друго лекарство, приложимо за инхибиране на cGMP-PDEs, като cGMP-PDE5.

Съединенията от изобретението, техните фармацевтично приемливи соли и фармацевтично приемливи солвати в една или друга единица могат да бъдат прилагани индивидуално но в хуманната терапията обикновено се прилагат в смес с подходящ фармацевтични ексципиент, разредител или носител, избрани във връзка с предвидения начин на прилагане и стандартната фармацевтична практика.

Например, съединенията от изобретението или техните соли

• · ·· · • · • · · · · ····· • · · · · · ·· ···· ·· ·

или солвати могат да бъдат прилагани перорално, букално или сублингвално под формата на таблетки, капсули (включително меки желатинови капсули), овули, еликсири, разтвори или суспензии, които могат да съдържат променящи вкуса или оцветяващи средства, за незабавно, забавено, контролирано освобождаване, например като модифицирано, двустепенно, забавено или пулсаторно освобождаване. Съединенията от изобретението могат също така да бъдат прилагани посредством интракавернозно инжектиране. Съединенията от изобретението могат също така да бъдат прилагани посредством бързо диспергируеми или бързо разтварящи се дозирани форми.

Такива таблетки могат да съдържат ексципиенти като микрокристална целулоза, лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двуосновен калциев фосфат, глицин и нишесте (за предпочитане пшеничено, картофено или от тапиока), дезинтегранти като натриев нишестен глюколат, натриева кроскарамелоза и някои комплексни силикати и гранулиращи свързващи вещества като поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза (НРМС), хидроксипропилцелулоза (НРС), захароза, желатин и акация. Допълнително могат да бъдат включени смазващи средства като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерилбехенат и талк.

Твърди състави от подобен тип могат да бъдат използвани също като пълнеж на желатинови капсули. Предпочитаните във връзка с това ексципиенти включват лактоза, нишесте, целулоза, млечна захар или полиетиленгликоли с голямо молекулно тегло. При водните суспензии и/или еликсири съединенията от изобретението могат да бъдат смесени с различни подслаждащи или променящи вкуса средства, оцветители или бои, с емулгиращи и/или суспендиращи средства и с разредители като вода, етанол, пропиленгликол и глицерин и комбинации от тях.

·· ·

Дозираните форми с модифицирано освобождаване и с пулсиращо освобождаване могат да съдържат ексципиенти като тези, описани подробно за дозираните форми за незабавно освобождаване наред с допълнителни ексципиенти, които действат като модификатори на скоростта на освобождаване, като те биват нанесени като покритие и/или включени в основната маса на средството. Модификаторите на скоростта на освобождаване включват, но без да се ограничават изрично до тях, хидроксипропилметилцелулоза, метилцелулоза, натриева карбоксуметилцелулоза, етилцелулоза, целулозен ацетат, полиетиленоксид, ксантанова смола, Carbomer, амониевометакрилатен съполимер, хидрогенирано касторово масло, карнаубов восък, парафинов восък, целулозен ацетатфталат, хидроксипропилметилцелулозен фталат, съполимер на метакриловата киселина и смеси от тях. Дозираните форми е модифицирано освобождаване и е пулсиращо освобождаване могат да съдържат един или комбинация от модифициращи скоростта на освобождаване ексципиенти. Модифициращите скоростта на освобождаване ексципиенти могат да участват вътре в дозираната форма, т.е. в матрицата, и/или във външния слой на дозираната форма, т.е. на повърхността или покритието.

Бързо диспергиращите се или разтварящи се дозирани форми (FDDF) могат да съдържат следните съставки: аспартам, калиев ацесулфам, лимонена киселина, натриева кроскармелоза, кросповидон, диаскорбинова киселина, етилакрилат, етилцелулоза, желатин, хидроксипропилметилцелулоза, магнезиев стеарат, манитол, метилметакрилат, ментов ароматизатор, полиетиленгликол, накален силикагел, силициев диоксид, натриев нишестен глюколат, натриев стеарилфумарат, сорбитол, ксилитол. Термините диспергиране или разтваряне са използвани тук за описване на бързо диспергиращите се или разтварящи се дозирани форми в ·· · •: φ .·

9999 зависимост от разтворимоста на използваната лекарствена субстанция, т.е. когато лекарствената субстанция е неразтворима, може да бъде получена бързо диспергираща се дозирана форма, а когато лекарствената субстанция е разтворима, може да бъде получена бързо разтваряща се дозирана форма.

Съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани също така парентерално, например интракавернозно, интравенозно, интраартериално, интраперитонеално, интратекално, интравентрикуларно, интрауретрално, интрастернално, интракраниално, _ль мускулно или подкожно или чрез инфузионни методи. За такова

Ф парентерално прилагане те се използват най-добре под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, например достатъчно соли или глюкоза, които да направят разтворът изотоничен с кръвта. Водните разтвори, ако е необходимо, могат да бъдат подходящо буферирани (за предпочитане до pH от 3 до 9). Получаването на подходящи парентерални форми в стерилни условия се осъществява лесно по стандартните фармацевтични методи, известни на специалиста в тази област.

За оралното им и парентерално прилагане на пациенти-хора, дневната доза на съединенията от изобретението или на техни соли или солвати е от 10 до 500 mg (в единични или разделени дози).

Така например таблетки или капсули от съединенията от изобретението или техни соли или солвати могат да съдържат от 5 mg до 250 mg от активното съединение за прилагане еднократно или два или повече пъти - както е уместно. Лекарят определя за всеки един случай действителната доза, която ще бъде най-подходяща за всеки отделен пациент и тя варира в зависимост от възрастта, теглото и реакцията на отделния пациент. Горните дози са примерни за средностатистическия случай. Може естествено да има j j :ί

• · · • 9

• · отделни случаи, в които да се изискват по-висок или по-нисък обхват от дози и те попадат също в обхвата на изобретението. Специалистът би преценил, че при лечението на някои състояния (включително MED и FSD) съединенията от изобретението могат да бъдат приемани като единична доза въз основа на препоръчаното (т.е. както е необходимо или желателно).

Пример за таблетирани форми

Обикновено таблетираната форма може да съдържа най-общо между около 0.01 mg и 500 mg от съединение съгласно настоящето изобретение (или негова сол), докато теглото на пълнежа на таблетката може да бъде в интервала от 50 mg до 1000 mg. Дадена е

примерна формулировка за една

Съставка

Съединение от Пример 12

Лактоза

Нишесте

Натриева кроскармелоза

Магнезиев стеарат * Количеството обикновено лекарството.

-милиграмова таблетка:

% тегло/тегло

10.000*

64.125

21.375

3.000

1.500 съобразява с активността на

Такива таблетки могат да бъдат произведени по стандартните методи, например по метода на директно пресоване или мокро или сухо гранулиране. Сърцевините на таблетките могат да бъдат обвити с подходящи покрития.

Съединенията от изобретението могат също така да бъдат прилагани интраназално или чрез инхалация и обикновено се доставят под формата на инхалитор със сух прах или аерозолен спрей, подавани от контейнер под налягане, помпа, спрей или ·· ·· • « · · · ·· · • · • · · · · ······· · • · · · · · · · «· ···· ·· · ·· ···· пулверизатор с използване на подходящ пропелент, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, хидрофлуороалкан като 1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFA 134А [търговска марка] или 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуопропан (HFA 227ЕА [търговска марка]), въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случая с аерозол под налягане единичната доза може да бъде определена посредством клапан за подаване на отмерено количество. Контейнерът под налягане, помпата, спреят или пулверизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия от активното съединение например с използване на смес от етанол и пропелент като разтворител, които могат допълнително да съдържат смазващо вещество, например сорбитантриолеат. Могат да бъдат формулирани капсули и патрони (направени например от желатин) за използване в инхалатора или инсуфлатора, които да съдържат прахова смес от съединение от изобретението и подходяща прахообразна база като лактоза или нишесте.

Аерозолните или сухите прахови формулировки за предпочитане са нагласени така, че всяка отмерена доза или пуф съдържа от 1 до 50 mg от съединение от изобретението, които се подават на пациента. Общата дневна доза от един аерозол ще бъде в интервала от 1 до 50 mg, които могат да бъдат приети като единична доза или по-често като разделени дози през целия ден.

Съединенията от изобретението могат да бъдат формулирани също така за подаване посредством разпръскващо устройство, формулировките за разпръскващи устройства могат да съдържат следните съставки като разтварящи, емулгиращи или суспендиращи средства: вода, етанол, глицерол, пропиленгликол, полиетиленгликоли с ниско молекулно тегло, натриев хлорид, флуоровъглероди, полиетиленгликолетери, сорбитантриолеат, олеинова киселина.

9999

9 9 99

9 9 9 9 9 9999 9 9 АЛ) 9

9 9 9 9 9 9· ······ ·· · ·· ·«··

Алтернативно, съединенията от изобретението или техни соли или солвати могат да бъдат прилагани под формата на супозитории или песарии или да бъдат нанасяни локално под формата на гел, хидрогел, лосион, разтвор, крем, мехлем или пудра. Съединенията от изобретението или техни соли или солвати могат да бъдат прилагани също така върху кожата. Съединенията от изобретението или техни соли или солвати могат да бъдат прилагани също така трансдермално, например чрез използването на пластири. Те могат да бъдат въвеждани също и по очен, пулмонарен или ректален път.

За офталмологична употреба съединенията могат да бъдат формулирани като микронизирани суспензии в изотоничен, настроен по отношение на pH стерилен физиологичен разтвор, или, за предпочитане, като разтвори в изотоничен, настроен по отношение на pH стерилен физиологичен разтвор, евентуално в комбинация с консервант като бензилалкониев хлорид. Алтернативно те могат да бъдат формулирани в мехлем, например като вазелин.

За локалното им прилагане върху кожата съединенията от изобретението или техни соли или солвати могат да бъдат формулирани като подходящ мехлем, съдържащ активното съединение, суспендирано или разтворено например в смес с един или повече от следните компоненти: минерално масло, течен вазелин, бял вазелин, пропиленгликол, полиоксиетилен полиоксипропиленово съединение, емулгиращ восък и вода. Алтернативно, те могат да бъдат формулирани като подходящ лосион или крем, суспендирани или разтворени например с един или повече от следните компоненти: минерално масло, сорбитан моностеарат, полиетиленгликол, течен парафин, полисорбат 60, цетилестерен восък, цетеарилов алкохол, 2-октилдодеканол, бензилалкохол и вода.

·· ·· • · · ♦ • · · • · · ·· ···· : ф .·

Съединенията от изобретението могат да бъдат използвани в комбинация с циклодекстрин. Известно е, че циклодекстрините образуват включени и невключени комплекси с лекарствените молекули. Образуването на комплекс лекарство-циклодекстрин може да промени разтворимостта, скоростта на разтваряне, бионаличността и/или стабилността на лекарствената молекула. Комплексите лекарство-циклодекстрин общо взето са от полза за повечето лекарствени форми и пътища на въвеждане. Като алтернатива на директното комплексообразуване с лекарството циклодекстринът може да бъде използван като спомагателна добавка, например като носител, разредител или разтворител. Алфа-, бета- и гама-циклодекстрините са най-често използваните, като подходящи примери са описани в WO-A-91/11172, WO-A94/02518 и WO-A-98/55148.

Оралното прилагане на съединенията от изобретението е обикновено предпочитано при хора, тъй като е най-удобно например при мъжката еректална дисфункция, се избягат известните недостатъци, свързани с интракавернозалното (i.c.) прилагане. Предпочитан режим на орабно дозиране при мъжка еректилна дисфункция за един типичен мъж е от 25 до 250 mg от съединението, когато е необходимо. При обстоятелства, при които пациентът страда от смущение в гълтането или от увредена абсорбция на лекарството след оралното му прилагане, лекарството може да бъде прилагано парентерално, сублингвално или букално.

За ветеринарна употреба съединение от изобретението или негова ветеринарно приемлива сол, или ветеринарно приемлив солват или пролекарство се прилага като подходяща приемлива форма в съответствие с нормалната ветеринарна практика и ветеринарният лекар определя режима на дозиране и пътя на прилагане, които ще бъдат най-подходящи за отделното животно.

a· ·« • · · · ·· · « · • · · • · · ·· ···· • <··· • · · ·♦ ·

Така, съгласно един следващ аспект на изобретението се предоставя фармацевтична форма, включваща съединение от изобретението в смес с фармацевтично или ветеринарно приемливи помощни вещества, разредител или носител.

В допълнение към факта, че съединения от изобретението инхибират цикличен гуанозин-3',5-монофосфатфосфодиестерази (cGMP PDE) и по-специално са мощни и селективни инхибитори на cGMP PDE5, съединения от изобретението могат също така да имат предимството, че те могат да бъцат по-ефикасни, да бъдат по-малко токсични, да притежават по-обширен обхват на действие, да бъдат по-силни, да дават по-малко вредни ефекти, да се абсорбират полесно или да притежават други полезни фармакологични свойства в сравнение с известните от предишни работи съединения.

Биологичните активности на съединенията от настоящето изобретение са определени по следните методи за изпитване. Инхибираща активност към фосфодиестераза (PDE)

Съединенията от настоящето изобретение са мощни и селективни инхибитори на cGMP PDE5. In vitro PDE инхибиращи активности към цикличен гуанозин-3',5-монофосфат (cGMP) и цикличен аденозин-3',5’-монофосфат (сАМР) фосфодиестерази се определят чрез измерване на техните стойности за IC50 (концентрация на съединението, необходима за инхибиране на 50% от ензимната активност).

Необходимите фосфодиестеразни ензими са изолирани от различни източници, включително човешко кавернозно тяло, човешки и заешки тромбоцити, човешки сърдечен вентрикул, човешки скелетен мускул и ретина на вол, и по-точно по метода на

W.J. Thompson и М.М. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311). Поспециално, cGMP-специфична PDE (PDE5) и cGMP-инхибирана сАМР PDE (PDE3) са получени от тъкан от човешко кавернозно • ·

тяло, човешки или заешки тромбоцити; cGMP-стимулирана PDE (PDE2) е получена от човешко кавернозно тяло; калций/калмодулин (Са/САМ)-зависима PDE (PDE1) - от човешки сърдечен вентрикул; сАМР-специфичната PDE (PDE4) - от човешки скелетен мускул; и фоторецепторната PDE (PDE6) - от ретина на вол. фосфодиестерази

7-11 са получени от човешки рекомбинантни клонове с пълна дължина, трансфектирани в SF9 клетки.

Анализът се провежда или с използване на модификация на метода batch на W.J. Thompson et aL (Biochem., 1979,18, 5228) или c помощта на сцинтилационен проксимален анализ (SPA) за директно отчитане на AMP/GMP с използване на една модификация на протокола, описан от Amersham pic под номер TRKQ7090/7100. Накратко, ефектът на инхибиторите на PDE се изследва чрез анализиране на точното количество ензим в присъствието на различни концентрации от инхибитора и нисш субстрат, (cGMP или сАМР в съотношение 3:1 небелязан към [³Н]-белязан при концентрация —1/3 К_т), така че 1С₅₀ = K_t. Крайният обем при анализа е доведен до 100 μΐ с буфер за анализ [20 тМ Трис-HCl pH 7.4, 5 mM MgCl₂, 1 mg/ml волски серумен албумин]. Реакциите се инициират с ензим, инкубира се в продължение на 30-60 минути при 30°С, за да се получи <30% превръщане на субстрата и завършва с 50 μΐ зърна от итриев силикат за SPA (съдържащи 3 тМ от съответния небелязан цикличен нуклеотид за PDEs 9 и 11). Плочите се запечатват отново и се разклащат в продължение на 20 минути, след което зърната се оставят да се утаят в продължение на 30 минути на тъмно и след това се прави отчитане на TopCount plate reader (Packard, Meriden, CT). Радиоактивните единици се изчисляват като % активност от неинхибираната контрола (100%), нанасят се срещу концентрацията на инхибитора и стойността на 1С₅₀ за инхибитора се получава, като се използва разширението на

програмата Microsoft Excel за построяване на крива („fit curve“ Microsoft Excel extension). Резултатите от тези тестове показват, че съединенията от настоящето изобретение са мощни и селективни инхибитори на cGMP-специфична PDE5.

Предпочитаните съединения от настоящето изобретение, като тези от Примери 1, 20, 22, 24, 32, 34, 44а, 44Ь, 44с, 63, 64, 65, 66, 67, и 85 и съединенията от Примери 5, 16, 17, 21, 26, 29, 47, 48, 49, 50, 50а, 51, 51а, 59, 68, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 79, 80, 84, 86, 87, 89, 91, 92, 113, 114, 116, 118 - 128, 130 - 136, 138, 140, 143 имат стойности за 1С₅₀по-малки от около 10 пМ за ензима PDE5. Следващата предпочитана група съединения, притежаваща стойности за IC5Q помалки от около 10 пМ за ензима PDE5, са тези от Примери 48, 50, 51, 51а, 59, 113, 114, 116, 118, 119, 121, 122- 129, 131 - 136, 138, 140, 143. Допълнителна група съединения, като тези от Примери 48, 50, 51, 51а, 59, 63, 65, 70, 71, 72, 73, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 89, 91, 92, 94, 113, 114, 116, 122 - 127, 129, 131, 132, 133, 134, 138, 140 имат стойности за 1С₅₀ по-малки от около 5 пМ за ензима PDE5.

Особено предпочинани тук са съединения, които имат стойност за IC50 по-ниска от 10 и повече предпочитано - по-малко от около 5 пМ за ензима PDE5 в съчетание с повече от 10-кратно по-голяма селективност към ензима PDE5 отколкото към ензима PDE6.

Функционална активност

Тя е оценена in vitro чрез определяне на способността на съединение от изобретението да повиши предизвикана от натриев нитропрусид релаксация на предварително контрахирани тъканни ивици от заешко кавернозно тяло, както е описано от S.A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996,1 18 (suppl.), abstract 153P).

In vivo активност

Съединения са изследвани след интравенозно въвеждане при анестизирани кучета, за да бъде определена способността им да усилят повишението на налягането в кавернозни тела на пенис, предизвикано от интракавернозно инжектиране на натриев нитропрусид при използване на метод, базиращ се на описаното от Trigo-Rocha et al. (Neurourol. and Urodyn., 1994,13, 71).

Профил на безопасност

Съединения от изобретението могат да бъдат изпитани в различни интравенозни и перорални дози при животни като мишка и куче и при наблюдение за каквито и да е обратни ефекти.

Примери за изпълнение на изобретението

Синтезът на съединенията от изобретението и на използваните в него междинни съединения са са илюстрирани със следващите примери и подготовки.

*Н ядрено-магнитни резонансни (NMR) спектри са записани като е използван или спектрометър Varian Unity 300 или спектрометър Varian Inova 400 и във всичките случаи са в съответствие с предполаганата структура. Характеристичните химични отмествания (δ) са дадени в милионни части спрямо тетраметилсилан, като са използвани обичайните съкращения за означаване на главните пикове: например s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; ш, мултиплет; br, широк.

Масспектрите (m/z) са записани с използване на масспектрометър Fisons Instruments Trio по метода на йонизация чрез терморазпръскване (TSP) или на Finnigan navigator по метода на йонизация с електроразпръскване (ES) - метод на положителна и/или отрицателна йонизация.

Както е използван тук, терминът колонна хроматография се отнася до нормалнофазова хроматография с използване на

силикагел (0.04-0.06 mm).

Стайна температура включва 20 до 25°С.

Синтез на междинните съединения

Подготовка 1

2-изо-Бутоксиникотинова киселина

Метален натрий (3 g, 0.127 mol) се прибавя на малки порции към изобутанол (100 mL) - необходимо е известно загряване (80°С), за да се улесни разтварянето. Прибавя се 2-хлороникотинова киселина (10 g, 0.064 mol) и разтворът се загрява на обратен хладник в продължение на 1 час. Получава се гъста смес, към която се прибавят допълнително 100 mL изобутанол и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда и се гаси с 2N солна киселина. Полученият продукт се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се измива с разредена солна киселина (pH 3), изсушава се (MgSO₄) и се концентрира, давайки кафяво твърдо вещество. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (етилацетат като елуент) дава 10.5 g от веществото под формата на жълто твърдо вещество.

ф ^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.05 (d, 6Н), 2.20 (m, 1Н), 4.40 (d,

2H), 7.10 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H).

LRMS (TSP) (Масспектроскопия c ниска разрешаваща способност, йонизация чрез термопулверизиране) 196.2 (МН⁺).

Подготовка 2

2-н-Бутоксиникотинова киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Подготовка 1.

*Н NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.90 (t, ЗН), 1.40 (m, 2H), 1.65 (m, Η), 4.30 (t, 2H), 7.00 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.30 (d, 1H).

Подготовка 3

2-Изобутокси-5-йодоникотинова киселина

Л'-Йодосукцинамид (18.22 g, 0.08 mol), трифлуорооцетна киселина (100 mL) и трифлуорооцетен анхидрид (25 mL) се прибавят към 2-изобутоксиникотинова киселина (10.55 g, 0.054 mol). Сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 2.5 часа, охлажда се и разтворителите се изпаряват. Остатъкът се екстрахира от водата с етилацетат и органичната фаза се измива с вода (двукратно) и солна луга (двукратно), изсушава се (MgSO₄) и се концентрира. Червеният остатък се разтваря отново в етилацетат, измива се с разтвор на натриев тиосулфат (двукратно), с вода (двукратно), със солна луга (двукратно), отново се изсушава (MgSO₄) и се концентрира, давайки желаното съединение под формата на жълто твърдо вещество.

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.05 (d, 6Н), 2.20 (m, 1Н), 4.40 (d, 2Н), 8.50 (s, 1Н), 8.70 (s, 1H), LRMS (TSP): 322.3 (MH⁺).

Подготовка 4

2-н-Бутокси-5-йодоникотинова киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Подготовка 3.

’Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.50 (m, 2Н), 1.85 (m, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 8.50 (s, 1Н), 8.70 (s, 1Н), 10.50 (br s, Ш).

LRMS (TSP): 322.0 (MH⁺).

Подготовка 5

Етил 2-метил-3-н-пропил-пиразол-5-карбоксштат

Разтвор на диетилоксалат (27.2 mL, 0.2 mol) в 2-пентанон (21.2 mL, 0.2 mol) се прибавя на капки към разтвор на натрий (4.83 g, 0.21

mol) в етанол (200 mL) и реакционната смес се разбърква при 60°С в продължение на 5 часа, след което се охлажда в ледена баня. Разтворът се неутрализира с използване на оцетна киселина (11.5 mL, 0.2 mol) и тогава на капки се прибавя А-метилхидразин (10.6 mL, 0.2 mol). Сместа се разбърква допълнително още 4 часа при стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между дихлорометан (300 mL) и вода (200 mL), и фазите се разделят. Водният слой се екстрахира с дихлорометан (3 х 100 mL), смесените органични разтвори се изсушават (MgSO₄) и изпаряват при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на етилацетат:хексан (25:75) като елуент, давайки етил 1-метил-3-н-пропил-пиразол-5-карбоксилат (6.1 g) и съединението, посочено в заглавието (22.1 g, 56%).

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.70 (m, 2Н),

2.60 (t, 2Н), 3.87 (s, ЗН), 4.40 (q, 2Н), 6.60 (s, 1Н).

Подготовка 6

2-Метил-3-н-пропил-пиразол-5-карбоксилна киселина

Смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 5 (21.5 g, 0.11 mol), във воден разтвор на натриев хидроксид (50 mL, 6 N, 0.3 mol) се загрява на обратен хладник в продължение на 3 часа. Охладената смес се разрежда с вода (50 mL) и се подкислява с концентрирана солна киселина (25 mL) и получената утайка се филтрува и се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието (17.3 g, 94%), под формата на бледожълто твърдо вещество. Част (1 g) от това твърдо вещество се прекристализира из вода/етанол.

Температура на топене 120-122°С

NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.59 (m, 2H), 2.60 (t,

Подготовка 7

2-Мети.тт-4-нитро-3-н-пропил-пиразо.тт-5-карбоксилна киселина

Димяща сярна киселина (17.5 mL) се прибавя на капки към охладена в лед димяща азотна киселина (14.8 mL), като температурата вътре в съда се поддържа < 30°С. След това сместа се затопля до 40°С и бавно се прибавя твърдата пиразолкарбоксилна киселина от Подготовка 6 (16.33 g, 97 mmol), като температурата се поддържа < 60°С. Сместа се разбърква при 60°С в продължение на 14 часа, охлажда се и след това се излива върху лед и се разбърква енергично. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х 100 mL), изсушава се (MgSO₄) и се концентрира, давайки твърд остатък. Добивът от съединението, посочено в заглавието, е 19.0 g. Твърдото вещество се прекристализира от метанол/вода.

^]Н NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.60 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.88 (s, ЗН), 13.75 (s, Ш).

Подготовка 8

2-Метил-4-нитро-3-н-пропил-пиразол-5-карбоксамид

Смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 7 (18.6 g, 87.3 mmol), в тионилхлорид (75 mL) се загрява на обратен хладник в продължение на 2 часа. Охладената реакционна смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се излива в смес от лед и амониев хидроксид. Екстрахира се с дихлорометан (4 х 100 mL) и смесените органични екстракти се изсушават (MgSO₄) и изпаряват при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан: метанол:0.88 амоняк (95:5:1) като елуент, давайки съединението, посочено в заглавието (6.8 g, 37%) под формата на • · ·

твърдо вещество.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.07 (t, ЗН), 1.72 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.97 (s, ЗН), 6.14 (s, 1H), 7.40 (s, 1H).

Подготовка 9

4-Амино-2-метил-3-н-пропил-пиразол-5-карбоксамид

Смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 8 (6.17 g, 29.0 mmol), и калай(П) хлорид дихидрат (32.8 g, 145 mmol) в технически метилиран спирт (IMS) (100 mL) се загрява на обратен хладник в продължение на 2 часа. Охладената смес се концентрира при понижено налягане до приблизително половината от обема й, алкализира се до pH 9 с 2N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан (3 х 300 mL). Смесените органични екстракти се изсушават (MgSO₄) и изпаряват при понижено налягане и суровият продукт се прекристализира в етилацетат/ метанол, давайки съединението, посочено в заглавието (4.86 g, 92%). Температура на топене 170-174°С 'Н NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.90 (t, ЗН), 1.47 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 3.68 (s, ЗН), 4.43 (s, 2H), 6.92 (s, Ш), 7.04 (s, 1H).

Подготовка 10a

З-Етил-1 -(2-метоксиетил)-4-нитро-пиразол-5-карбоксамид и Подготовка 10b

3-Етил-2-(2-метоксиетил)-4-нитро-пиразол-5-карбоксамид

Смес от 3-етил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамид (получен както в WO 98/49166) (1.7 g, 8.8 mmol), 2-бромоетилметилетер (0.85 mL, 8.85 mmol) и цезиев карбонат (2.9 g, 9.0 mmol) в диметилформамид (20 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Реакционната смес се концентрира при ·· ·· • · · · ·· · • · · · · · ···· 9 9 9

9 9 9 9 9 9 AD 9

999999 99 9 99 9999 понижено налягане и остатъкът се разделя между етилацетат (125 mL) и солна луга (100 mL). фазите се разделят и органичният слой се изсушава (Na₂SO₄) и изпарява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на етилацетат:метанол (97:3) като елуент, давайки 3-етил-1-(2-метоксиетил)-4-нитро-пиразол-5-карбоксамид (831 mg, 39%) ‘Н NMR (300 MHz, d₆-DMSO): 1.20 (t, ЗН), 2.80 (q, 2Н), 3.20 (s, ЗН),

3.65 (t, 2Н), 4.20 (t, 2Н), 8.10 (br s, Ш), 8.40 (br s, 1H) © LRMS (TSP) 243.6 (MH⁺) и 3-етил-2-(2-метоксиетил)-4-нитро-пиразол-5-карбоксамид (793 mg, 37%) ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.18 (t, 3H), 2.98 (q, 2H), 3.22 (s, 3H),

3.70 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H) LRMS : m/z 243 (MH)⁺.

Подготовка 11

4-Амино-3-етил-2-(2-метоксиетил)-пиразол-5-карбоксамид

10% Паладий върху въглен (100 mg) се прибавя към разбърквана гъста суспензия от 3-етил-2-(2-метоксиетил)-4-нитропиразол-5-карбоксамид (5 g, 20.77 mmol) в етанол (100 mL) и сместа се разбърква в продължение на 6 часа в съд под налягане във водородна атмосфера (344.7 kPa (50 psi)) при стайна температура. Сместа се филтрува и се концентрира. Прекристализацията в горещ етилацетат дава веществото под формата на бели кристали (3.5 g). Матерната луга се концентрира, давайки допълнително още 1.5 g от веществото под формата на сив прах.

‘н NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.00 (t, ЗН), 2.50 (q, 2H), 3.20 (s, ·· · • с · · • · · · • · · : 14.· • · · · · ·

ЗН), 3.60 (t, 2Н), 4.05 (t, 2Н), 4.40 (s, 2Н), 6.90 (br s, 1Н), 7.00 (br s,

1H).

LRMS 425.0 (2M)H⁺.

Подготовка 12

4-Амино-3-етил-1 -(2-метоксиетил)-пиразол-5-карбоксамид

Получен от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 10а (95%), с използване на метод, подобен на описания в Подготовка 11, и се пречиства посредством колонна хроматография с използване на дихлорометан:метанол (95:5) като елуент.

'll NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.26 (t, ЗН), 2.58 (q, 2Н), 3.37 (s, ЗН),

3.60 (s, 2Н), 3.82 (t, 2Н), 4.50 (t, 2Н).

LRMS 213 МН⁺.

Подготовка 13

У-[3-(Аминокарбонил)-5-етил-1-(2-метоксиетил-1Н-пиразол-4-ил]-2бутокси-5 -йо доникотинамид

Оксалилхлорид (2 g, 15.9 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 4 (1.28 g, 3.98 mmol), в дихлорометан (20 mL) и се добавят 3 капки Λ',Λ'-диметилформамид. След 2.5 часа разтворителят се изпарява и остатъкът се прави азеотропен 3-кратно с дихлорометан. Остатъкът се суспендира отново в дихлорометан (4 mL) и се прибавя към разбърквана смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 11 (0.76 g, 3.58 mmol), и триетиламин (0.8 g, 7.97 mmol) в дихлорометан (10 mL). След 1 час разтворителят се изпарява и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичната фаза се отделя и се измива с 2N НС1 (двукратно), разтвор на натриев бикарбонат (двукратно) и солна луга, преди да бъде изсушен ·· ·· · ·· • · · • · · · • · · • : is .· • · · · · · (MgSO₄), и се концентрира. Полученият продукт се разпрашава с етер и се филтрува, давайки 820 mg от чистия продукт под формата на бяло твърдо вещество. Матерната луга се концентрира и пречиства посредством бърза колонна хроматография (елуиране с 80% етилацетат : хексан), давайки допълнително още 605 mg от веществото.

*Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.20 (t, ЗН), 1.45 (m, 2Н),

1.90 (m, 2Н), 2.85 (q, 2Н), 3.35 (s, ЗН), 3.80 (t, 2Н), 4.25 (t, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 5.20 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.30 (s, © 1H).

LRMS (TSP): 516.2 (MH⁺).

Подготовка 14 \-[3-( Аминокарбонил)-1 -метил-5-пропил-1 Я-пиразол-4-ил ]-5-йодо-2изобутоксиникотинамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава с използване на метода от Подготовка 13.

^ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.90 (t, ЗН), 1.00 (d, 6Н), 1.60 (m, 2Н),

2.30 (m, 1Н), 2.80 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.30 (d, 2H), 5.20 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).

LRMS (TSP): 486.1 (MH⁺).

Подготовка 15

V-[5-( Аминокарбоншт)-3-етил-1 -(2-метоксиетил)-1 Я-пиразол-4-ил]-

2-бутокси-5-йодоникотинамид

1-(3-Диметиламинопропил)-3-етил-карбодиимид хидрохлорид (434 mg, 2.26 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на 5-йодо-2бутоксиникотинова киселина (615 mg, 1.92 mmol), 4-амино-3-етил-1(2-метоксиетил)-пиразол-5-карбоксамид (370 mg, 1.74 mmol), 1хидроксибензотриазол хидрат (346 mg, 2.26 mmol) и

• · ·· · ♦ · · - · · • · · · · · · ···· ·· · ···· ·· · • · · ·· ······· 'ff · ··· ··· · ·^υ · ·· ···· ·· · ·· ···· диизопропилетиламин (0.9 mL, 5.22 mmol) в тетрахидрофуран (12 mL) при стайна температура в азотна атмосфера. След 20 часа разтворителят се изпарява и полученият продукт се екстрахира от 10% разтвор на натриев бикарбонат с дихлорометан (3 х 100 mL). Органичната фаза се изсушава (MgSO₄) и се концентрира, давайки бежово твърдо вещество. Твърдото вещество се разпрашава с диизопропилетер, давайки белезникаво твърдо вещество (1.2 g).

'н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.20 (t, ЗН), 1.45 (m, 2Н),

1.85 (m, 2Н), 2.60 (q, 2Н), 3.40 (s, ЗН), 3.80 (t, 2Н), 4.45 (t, 2Н), 4.50 (q, φ 2Η), 5.60 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.60 (s,

1H).

LRMS (TSP): 515.7 (MH⁺).

Подготовка 16

У-[3-(Аминокарбонил)-5-етил-1Н-пиразол-4-ил]-2-бутокси-5йодоникотинамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Подготовка 13 с използване на 4-амино-3-етил-1Н-пиразол-5карбоксамид (получен както в WO 98/49166) като изходно вещество.

• ^ХН NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.05 (t, ЗН), 1.30 (m,

2H), 1.75 (m, 2H), 2.70 (q, 2H), 4.40 (t, 2H), 5.80 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.30 (s, 1H).

LRMS (TSP): 457.9 (MH⁺).

Подготовка 17

A-{3-( Аминокарбонил)-1 -[2-диметиламино)етил]-5-етил-1Hпиразол-4-ил}-2-бутокси-5-йодоникотинамид

Цезиев карбонат (1.17 g, 3.59 mmol) се прибавя в азотна атмосфера към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 16 (800 mg, 1.79 mmol) и АД·· ·· •· · · •· · •· · • ·· ·· ···· диметиламиноетил хлорид хидрохлорид (309 mg, 2.15 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (10 mL). Сместа се загрява при 80°С в продължение на 24 часа. Охлажда се и се екстрахира от водата с етилацетат. Органичната фаза се изсушават (MgSO₄) и се концентрира, давайки кафяво масло. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от 100% дихлорометан до 90% дихлорометан/МеОН) дава веществото под формата на бледокафяво масло (522 mg).

*Н NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.20 (t, ЗН), 1.40 (m, 2Н), φ 1.90 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 2.85 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.60 (t,

2H), 5.30 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).

LRMS (TSP): 529.5 (MH⁺).

Подготовки 17a до 17c

Следващите съединения са получени по метода от Подготовка 17 от съединенията от Подготовка 16 и подходящото алкилиращо средство.

·· ♦· ·« · • · е · « · · • · · · · · · • · · · · · ··♦♦ • · · · · · • · · · · ♦ »♦ · • ·« • · · · • · · •: is.* е· ····

Подготовка	R	LRMS (МН⁺)	Y NMR
17а¹ /	о *	571	(400 MHz, CDC1₃): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.20 (t, ЗН), 1.45 (m, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 2.50 (m, 4Н), 2.85 (t, 2Н), 2.90 (q, 2Н), 3.70 (m, 4Н), 4.40 (t, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 5.25 (br s, Ш), 6.60 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
17Ь²	рАо	641	(400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.90 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 4.25 (m, 3H), 4.55 (t, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
17с³	χΛ .X/ χ	613.0	(400 MHz, CDCI3): δ = 0.90 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.85 (m, 2H), 2.80 (q, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.00 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.30(s, 1H).

= като алкилиращо средство е използван Х(2-хлороетил)морфолин хидрохлорид като алкилиращо средство е използван трет-бутил-4[(метилсулфонил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат (WO 93/19059) = като алкилиращо средство е използван трет-бутил-З-йодо-1азетидинкарбоксилат (Подготовка 44)

Подготовка 18

Пиридин-2-етокси-З-карбоксилна киселина

Разтвор на калиев трет-бутоксид (44.9 g, 0.40 mol) в абсолютен етанол (300 mL) се прибавя бавно към разтвор на 2хлороникотинова киселина (30 g, 0.19 mol) в етанол (100 mL) и реакционната смес се загрява в херметизиран съд в продължение на 20 часа при 170°С. След охлаждане реакционната смес се концентрира при понижено налягане, остатъкът се разтваря във вода (200 mL) и се подкислява до pH 3 с воден разтвор на солна киселина. Водният разтвор се екстрахира с дихлорометан (4 х 200 mL), органичните фази се смесват, изсушават се (Na₂SO₄) и се концентрират при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (27.4 g, 41%), под формата на бяло твърдо вещество.

'11 NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.53 (t, ЗН), 4.69 (q, 2Н), 7.13 (m, 1Н), • 8.37 (d, 1H), 8.48 (d, 1H).

Подготовка 19

Етилестер на пиридин-2-етокси-З-карбоксилна киселина

Суспензия от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 18 (16.4 g, 98 mmol), и цезиев карбонат (32 g, 98 mmol) в А/У-диметилформамид (240 mL) се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Прибавя се етилйодид (7.85 mL, 98 mmol) и реакционната смес се разбърква допълнително още 24 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разделя между воден разтвор на натриев карбонат (100 mL) и етилацетат (100 mL). фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 100 mL). Смесените органични разтвори се измиват със солна луга, изсушават се (Na₂SO₄) и се изпаряват при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (18.0 g, 94%), под формата на бледожълто масло.

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.41 (m, 6H), 4.36 (q, 2H), 4.48 (q, 2H), 6.90 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.28 (d, 1H).

Подготовка 20

Етилестер на пиридин-2-етокси-5-нитро-3-карбоксилна киселина

Амониев нитрат (5.36 g, 66 mmol) се прибавя на порции към охладен в лед разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 19 (4.66 g, 22.3 mmol), в трифлуорооцетен анхидрид (50 mL) и реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се излива внимателно в ледена вода (200 mL) и получената суспензия се разбърква в продължение на един час. Утайката се отделя чрез филтруване, измива се с вода и се изсушава под вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (3.29 g, 61%).

^]Н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.41 (t, ЗН), 1.48 (t, ЗН), 4.41 (q, 2H), 4.62 (q, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).

Подготовка 21

Пиридин-2-етокси-5-нитро-3-карбоксилна киселина

Воден разтвор на натриев хидроксид (4 mL, 5N, 20 mmol) се прибавя на капки към разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 20 (5.1 g, 20 mmol), в етанол (100 mL) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, остатъкът се суспендира във вода (50 mL) и се подкислява до pH 3 със солна киселина. Този воден разтвор се екстрахира с етилацетат (3 х 100 mL), смесените органични слоеве се измиват със солна луга (100 mL), изсушават се (Na₂SO₄) и се изпаряват при понижено налягане, давайки бежово твърдо вещество. Суровият продукт се прекристализира в етилацетат/ хексан, давайки съединението, посочено в заглавието (3.32 g, 78%) под формата на бежови кристали.

⁴Η NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.55 (t, ЗН), 4.78 (q, 2Н), 9.17 (s, 1Н), 9.23 (s, 1H).

Подготовка 22

5-Нитро-У-[3-(аминокарбонил)-1-метил-5-пропил-1Н-пиразол-4-ил]-

2-етоксиникотинамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Подготовка 15.

^!Η NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.60 (t, ЗН), 1.70 (m, 2Н),

2.90 (t, 2Н), 3.85 (s, ЗН), 4.80 (q, 2Н), 5.35 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H),

9.15 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).

TLC (тънкослойна хроматография) (95% дихлорометан / 5% МеОН) - R_f = 0.5

Подготовка 23

5-Амино-Л/-[3-(аминокарбонил)-1 -метил-5-пропил-1 Н-пиразол-4-ил]-

2-етоксиникотинамид

Никел Raney® (10 g от 50% водна суспензия) се прибавя към съединението, посочено в заглавието на Подготовка 22 (20 g, 53.2 mmol), в етанол (900 mL). Сместа се хидрогенира (водород с налягане 344.7 kPa (50 psi)) при 60°С в продължение на 16 часа, охлажда се и се филтрува през слой от Arbocel®, давайки търсения продукт (без допълнително пречистване).

···· *H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 0.90 (t, ЗН), 1.50 (t, ЗН), 1.65 (m, 2H),

2.80 (t, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.60 (q, 2H), 5.20 (br s, 1H),

6.60 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).

TLC (90% дихлорометан /10% МеОН) - Rf = 0.3.

Подготовка 24

2-Етокси-5-нитропиридин-3-карбоксамид /У,Л⁷-Диметилформамид (2 капки) се прибавя към леденостуден разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 21 (3.0 g, 13.9 mmol), и оксалилхлорид (5 mL, 57.0 mmol) в дихлорометан (30 mL) и след това реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и се прави азеотропна с дихлорометан. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (30 mL), разтворът се охлажда в ледена баня, прибавя се 0.88 амоняк (5 mL) и реакционната смес се разбърква 15 минути. Сместа се разделя между дихлорометан и вода и слоевете се разделят. Органичната фаза се измива е наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и със солна луга, след което се изсушава (MgSO₄) и изпарява при понижено налягане. Оставащото жълто твърдо вещество се разпрашава с диетилетер, филтрува се и се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието (2.4 g, 83%).

^!Η NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.56 (t, ЗН), 4.74 (q, 2Н), 6.14 (br s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 9.18 (d, 1H), 9.29 (d, 1H).

LRMS 229(MNH₄)⁺

Подготовка 25

2-Етокси-5-нитропиридин-3-карбонитрил

Трифлуорооцетен анхидрид (3.46 g, 16.5 mmol) в диоксан (5 mL) се прибавя към леденостуден разтвор на съединението, • · • · ·

посочено в заглавието на Подготовка 24 (2.32 g, 11.0 mmol), и пиридин (2.17 g, 27.5 mmol) в диоксан (15 mL) и разтворът се разбърква в продължение на 3 часа при стайна температура. Сместа се концентрира при понижено налягане и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Слоевете се разделят и органичната фаза се измива последователно със солна киселина (2N, 2 х), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това със солна луга. Разтворът се изсушава (MgSO₄) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на градиент на елуиране пентан:етилацетат (100:0 до 95:5), давайки съединението, посочено в заглавието (1.73 g, 81%).

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.50 (t, ЗН), 4.63 (q, 2Н), 8.66 (d, 1Н),

9.20 (d,lH).

Подготовка 26

2-Етокси-5-нитропиридин-3-карбоксимидамидацетат

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 25 (11.0 g, 57.0 mmol), се прибавя на една порция към охладен (-10°С) разтвор на етанол, наситен с НС1 газ (100 mL) и реакционната смес се разбърква при тази температура в продължение на 8 часа. Реакционната смес се изпарява при понижено налягане, остатъкът се разпрашава с диетилетер и утайката се отделя чрез филтруване. Твърдото вещество се разделя между етилацетат и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и слоевете се разделят. Органичната фаза се измива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и със солна луга, след което се изсушава (MgSO₄) и се изпарява при понижено налягане, давайки бяло твърдо вещество, 4.25 g. Към разтвор на този междинен имидат (8.62 g) в етанол (80 mL) се прибавя амониев ацетат (3.61 g, 46.9 mmol) и реакционната смес се ♦

• · • · · • · · · · • V ·· · • · продължение на един час.

хладник в загрява на обратен

Тънкослойният хроматографски анализ показва останало изходно вещество, така че допълнително се прибавя амониев ацетат (0.5 g,

6.5 mmol) и реакционната смес се загрява на обратен хладник още 30 минути. Охладената реакционна смес се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разпрашава с диетилетер. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтруване и се изсушава под вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (8.26 g).

^]Н NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.38 (t, ЗН), 1.77 (s, ЗН), 4.54 (q,

2H), 8.74 (d, Ш), 9.20 (d, IH).

LRMS 211 (MH)⁺

Подготовка 27

4-Нитро-1 Н-пиразол-5-карбоксамид

Към леденостудена суспензия от 4-нитро- Ш-пиразол-5карбоксилна киселина (40.0 g, 0.25 mol) и АД-диметилформамид (3 капки) в дихлорометан (400 mL) на капки за 15 минути се прибавя оксалилхлорид (33.3 mL, 0.4 mol). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 24 часа. Допълнително се прибавя оксалилхлорид (16.7 mL, 0.2 mol) и реакционната смес се разбърква още 24 часа. Реакционната смес се филтрува, филтратът се изпарява при понижено налягане и се разтваря отново в тетрахидрофуран (400 mL). Този разтвор се охлажда в ледена баня, пропуска се в продължение на един час амоняк и сместа се продухва 30 минути с азот. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, остатъкът се разпрашава с вода и твърдото вещество се филтрува и се изсушава под вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието (34.7 g, 86%) под формата на бяло твърдо вещество.

'н NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 7.60-8.10 (m, ЗН), 8.68 (s, IH).

Подготовка 28

2-Метил-4-нитро-пиразол-5-карбоксамид

Смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 27 (35.5 g, 0.22 mol), цезиев карбонат (79.7 g, 0.24 mol) и метилйодид (34.7 g,0.24 mol) в ЯД-диметилформамид (200 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 4 дни. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се прави азеотропен с ксилен. Получената кафява смола се разпрашава с горещ етилацетат (6 х 400 mL) и горещ метанол/дихлорометан (4 х 500 mL), получените суспензии се филтруват и смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане. Оставащото кафяво твърдо вещество се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел с използване на градиент на елуиране етилацетат:хексан (30:70 до 100:0), давайки съединението, посочено в заглавието (11.5 g, 31%), под формата на твърдо вещество.

'll NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 4.03 (s, ЗН), 5.88 (s, 1Н), 7.80 (s, 1H),

8.25 (s, 1H).

Подготовка 29

4-Амино-2-метил-пиразол-5-карбоксамид

Смес от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 28 (5.0 g, 30.0 mmol), и 10% паладий върху въглен (500 mg) в метанол (200 mL) се хидрогенира в продължение на 18 часа при налягане

206.8 kPa (30 psi) и температура 50°С. Охладената смес се филтрува през Arbocel®, филтруващият слой се измива с метанол и смесените филтрати се изпаряват при понижено налягане, давайки съединението, посочено в заглавието (4.2 g, 100%), под формата на розово твърдо вещество.

NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 3.72 (s, ЗН), 4.60 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.05 (m, 2H).

• ·

Подготовка 30

6-(Диметиламино)пиридин-3-илборна киселина дихидрохлорид н-Бутиллитий (5.3 mL, 1.6М в хексани, 8.5 mmol) се прибавя на капки към охладен (-70°С) разтвор на 5-бромо-2-(диметиламино)пиридин (J. Org. Chem. 1983; 48; 1064) (1.5 g, 7.46 mmol) в тетрахидрофуран (20 mL) и разтворът се разбърква в продължение на 30 минути. На капки се прибавя разтвор на триизопропил борат (2.57 mL, 11.2 mmol) в тетрахидрофуран (4 mL) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се гаси чрез прибавяне на солна киселина (2N), и впоследствие сместа се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира в метанол:диетилетер, давайки съединението, посочено в заглавието, (800 mg, 45%) под формата на белезникаво твърдо вещество.

^ХН NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 3.20 (s, 6H), 7.18 (d, Ш), 8.18 (m, 2H).

Подготовка 31

2-Пропокси-5-йодоникотинова киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 40, с използване на метода от Подготовка 3.

*Н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.85-2.0 (m, 2Н), 4.5 (t, 2Н), 8.5 (s, 1Н), 8.6 (s, 1H).

Анализ: получено C, 35.16; H, 3.19; N, 4.46. Изчислено за C₉H₁₀JNO₃:

C, 35.19; H, 3.28; N, 4.56%

Подготовка 32

У-[3-(Аминокарбонил)-5-етил-1Н-пиразол-4-ил]-5-йодо-2-пропоксиникотинамид ♦ « ·· • ♦ · · • · · :8t .· ·· ···♦

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 2пропокси-5-йодоникотинова киселина (виж Подготовка 31 горе) и 4амино-3-етил-1Я-пиразол-5-карбоксамид (получен, както е описано в WO 98/49166) съгласно метода, описан в Подготовка 13.

^ХН NMR (300 MHz, d₄-MeOH): δ = 1.0 (t, ЗН), 1.25 (t, ЗН), 1.85-2.0 (m, 2H), 2.8 (q, 2H), 4.5 (t, 2H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).

LRMS (TSP) 444 (MH⁺).

Подготовка 33 /У-[5-(Аминокарбонил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразол-4-ил]-5-йодо-2

пропоксиникотинамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 2пропокси-5-йодоникотинова киселина (виж Подготовка 31 по-горе) и 4-амино-1-метил-3-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (получен, както е описано в ЕР 526 004) съгласно метода, описан в Подготовка 13.

Температура на топене 257-9°С.

^!Н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.15 (t, ЗН), 1.6-1.75 (m, 2Н), 1.85-1.95 (m, 2Н), 2.55 (t, 2Н), 4.05 (s, ЗН), 4.5 (t, 2Н), 5.45-5.65 (br s, 1H), 7.55-7.65 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.3 (s, 1H).

LRMS (ES - отрицателен йон) 470 (M-H), (ES - положителен йон) 472 (MH⁺).

Анализ: получено С, 43.32; Н, 4.62; N, 14.77. Изчислено за C₁₇H₂₂JN₅O₃: С, 43.32; Н, 4.71; N, 14.86%.

Подготовка 34

Метил 5-{[(бензилокси)карбонил]амино}-2-пропоксиникотинат

Бензилхлороформат (6.6 mL, 45.9 mmol) се прибавя на капки при охлаждане с лед към съединението, посочено в заглавието на

Подготовка 43 (9.6 g, 45.9 mmol), и натриев карбонат (4.4 g, 41.4 mmol) в тетрахидрофуран (51 mL) и вода (38 mL). След 5 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат (200 mL), водната фаза ·

: :· : :::.

’ · ·* *: : ···· · · се ·’ ······ .. · · θ® · • ·· ···· се отстранява и оставащата органична фаза се измива с вода (200 mL), изсушава се над MgSO₄, концентрира се и кафявото твърдо вещество се разпрашава с пентан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бежово твърдо вещество (13.5 g, 39.3 mmol).

^]Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.0 (t, ЗН), 1.9 (2Н, tq), 3.85 (s, ЗН),

4.35 (t, 2Н), 5.2 (s, 2Н), 6.5 (br s, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 8.25 (2H, br s). LRMS (TSP) 345 (MH⁺).

Подготовка 35

5-{[(Бензилокси)карбонил]амино}-2-пропоксиникотинова киселина

Разтвор на натриев хидроксид (3.12 g, 78 mmol) във вода (15 mL) се прибавя към разбърквана суспензия на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 34 (13.55 g, 39 mmol), в метанол (140 mL) и сместа се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. След концентриране във вакуум, остатъкът се разтваря във вода (100 mL), подкислена до pH 5 с концентрирана солна киселина, и утайката се отстранява чрез филтруване, измива се с вода и се изсушава. Пречистването посредством колонна хроматография (етилацетат: пентан (4:1) като елуент) дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (8.9 g, 27 mmol).

'Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.0 (t, ЗН), 1.8-1.95 (m, 2Н), 4.45 (t, 2Н), 5.2 (s, 2Н), 7.3-7.4 (m, 5Н), 7.95 (br s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.5 (br s, 1H), 11.1 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 331 (MH⁺).

Подготовка 36 Бензил-5-({[5-(аминокарбонил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразол-4-ил]амино } карбонил)-6-пропокси-3-пиридинил карбамат

Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 35 (1.51 g, 4.6 mmol), О-(7-азабензотриазол-1-ил)•наш·

Л',Л',Л'’,Л”-гетраметилурониев хексафлуорофосфат (1.74 g, 4.6 mmol) и А',Л^?-диизопропилетиламин (2.39 mL, 13.7 mmol) в ΑζΝ-диметилформамид (20 mL) се прибавя към 4-амино-1-метил-3-пропи л-1Япиразол-5-карбоксамид (получен както е описано в ЕР 526 004; 1.0 g,

4.6 mmol) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (2.39 mL, 13.7 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (10 mL) и получената смес се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. След концентриране във вакуум, сместа се разтваря в етилацетат (50 mL) и се измива с воден разтвор на натриев бикарбонат (5%, 50 mL). Образуващото се твърдо вещество се отделя чрез филтруване и това е търсеният продукт (659 mg, 1.3 mmol). Органичната фаза се измива с вода (50 mL) и солна луга (25 mL) преди да бъде изсушена над MgSO₄ и концентрирана до розово твърдо вещество, което се изкристализира от горещ етилацетат, давайки допълнително съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (368 mg, 0.7 mmol). След това матерните луги се пречистват посредством колонна хроматография (етилацетат:пентан 3:1 като елуент), давайки следваща порция от съединението, посочено в заглавието (111 mg, 0.2 mmol).

‘11 NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.85 (t, ЗН), 0.95 (t, ЗН), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.7-1.85 (m, 2H), 2.4 (t, 2H), 3.9 (s, ЗН), 4.3 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.3-7.45 (m, 5H), 7.7 (br s, 1H), 8.2 (br s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 495 (MH⁺).

Анализ: получено C, 60.19; H, 6.02; N, 16.81. Изчислено за C₂₅H3oN₆0₅.0.3H₂O: C, 60.06; H, 6.17; N, 16.81%.

Подготовка 37

2-Етокси-5-йодоникотинова киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 2етоксиникотинова киселина с използване на метода от Подготовка .аЬ^г>.-|Йцд1Н*1!4Й1|ВЙЙ

Λ Λ λ

3.

’η NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 13.2 (br s, 1Η), 8.5 (d, Ш), 8.3 (d,

1H), 4.35 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).

Подготовка 38

У-[5-(Аминокарбонил)-3-етил-1Н-пиразол-4-ил]-2-етокси-5йодоникотинамид

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37 (8 g,

27.3 mmol) в дихлорометан (200 mL) се третира с 1-хидроксибензотриазол хидрат (4.43 g, 32.8 mmol), УД-диизопропилетиламин (14.3 mL, 77.8 mmol), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (6.27 g, 31.7 mmol) и 4-амино-3-етил-1Н-пиразол-5карбоксамид (получен, както е описано в WO 98/49166; 3.78 g, 24 mmol) и получената смес се разбърква в продължение на 14 часа при стайна температура. След промиване с вода (100 mL) чрез филтруване на утайката се изолира част от съединението, посочено в заглавието, под формата на бледокафяво твърдо вещество (6.55 g,

15.3 mmol). Органичната фаза се изсушава над MgSO₄, концентрира се и остатъкът се третира с диетилетер, давайки допълнително съединението, посочено в заглавието, под формата на бледокафяво твърдо вещество (1.65 g, 3.84 mmol).

‘н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.25 (t, ЗН), 1.55 (t, ЗН), 2.9 (2H, q),

2.65 (2Н, q), 5.4 (br s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 10.65 (br s, 1H).

LRMS (ES - положителен йон) 430 (MH⁺).

Подготовка 39

У-{3-(Аминокарбонил)-1-[2-(лиметиламино)етил]-5-етил-1Япиразол-4-ил}-2-етокси-5-йодоникотинамид

Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 38 (4 g, 9.3 mmol), и 2·· ·· •· · · •· · •· · • ·· ·· • ·· ·· i . : :

··:· ·: 9: .· • ·· ···· диметиламиноетилхлорид хидрохлорид (1.2 g, 11.2 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (50 mL) се прибавя цезиев карбонат (3.3 g, 10.2 mmol) и полученият разтвор се разбърква в продължение на 14 часа при 80°С. При концентрирането се получава остатък, който се разтваря в етилацетат (150 mL) и вода (250 mL). Отделената водна фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 150 mL) и смесените органични екстракти се изсушават над MgSO₄, концентрират се и пречистват посредством колонна хроматография (дихлорометан: метанол: амоняк (98:2:0.2 до 97:2.5:0.5) като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (2.23 g, 4.5 mol).

^ХН NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1.3 (t, ЗН), 1.55 (t, ЗН), 2.3 (s, 6Н), 2.8 (t, 2Н), 2.9 (q, 2Н), 4.2 (t, 2Н), 4.6 (q, 2Н), 5.25 (br s, 1H), 6.6 (br s, 1H),

8.4 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 10.5 (s, 1H).

LRMS (TSP) 401 (MH⁺).

Региоизомерите са потвърдени посредством голяма серия ^ХН1 д

С корелационни експерименти (НМВС).

2-Пропоксиникотинова киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава със 73% добив от н-пропанол с използване на метода от Подготовка 1.

’н NMR (300 MHz, d₆-DMSO + 1 капка дитрифлуорооцетна киселина) δ = 0.95 (t, ЗН), 1.65-1.8 (m, 2Н), 4.25 (t, 2Н), 7.0 (m, 1Н),

8.1 (d, Ш), 8.25 (d, 1H).

Подготовка 41

Метил-2-пропоксиникотинат

Диетилазодикарбоксилат (2.2 mL, 14 mmol) се прибавя на капки към разтвор на съединението, посочено в заглавието на

• ·

Подготовка 40 (2.30 g, 12.7 mmol), трифенилфосфин (3.67 g, 14 mmol) и метанол (0.60 mL, 15 mmol) в тетрахидрофуран (20 mL) и реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, остатъкът се разпрашава с 20% разтвор на диетилетер:пентан и впоследствие се филтрува. филтратът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография (диетилетер:пентан 50:50 като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието (2.2 g, 11.3 mmol), под формата на бледожълто масло.

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃) δ = 1.07 (ЗН, t), 1.86 (2Н, m), 3.92 (ЗН, s), 4.38 (2Н, t), 6.93 (1Н, m), 8.15 (1H, d), 8.30 (1H, d).

Подготовка 42

Метил 5-нитро-2-пропоксиникотинат

Съединението, посочено в заглавието, се получава с 32% добив (след кристализация в метанол) от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 41, с използване на метода от Подготовка 20.

*Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1.04 (ЗН, t), 1.84 (2Н, m), 3.92 (ЗН, s),

4.48 (2Н, t), 8.88 (1Н, s), 9.14 (1H, s).

Подготовка 43

Метил 5-амино-2-пропоксиникотинат

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 42 по метода от Подготовка 23.

‘н NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1.04 (ЗН, t), 1.80 (2Н, m), 3.40 (2Н, s), 3.89 (ЗН, s), 4.28 (2Н, t), 7.57 (1Н, s), 7.80 (1Н, s).

LRMS (TSP) : 211 (MH)⁺ ·· · • ·

Подготовка 44 трет-Бутил З-йодо-1 -азетидинкарбоксилат

Смес от трет-бутил 3-[(метилсулфонил)окси]-1-азетидинкарбоксилат (получен, както е описано в Synlett 1998, 379; 5.0 g, 19.9 mrnpl) и калиев йодид (16.5 g, 99.4 mmol) в ЯД-диметилформамид (25 mL) се загрява в продължение на 42 часа при 100°С. Охладената смес се разделя между вода и етилацетат, и слоевете се разделят. Органичната фаза се изсушава над MgSO₄, концентрира се при понижено налягане и остатъкът се прави азеотропен с ксилен. Суровият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (дихлорометан като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието, 3.26 g.

'11 NMR (300 MHz, CDCI3) δ = 1.43 (s, 9Н), 4.28 (m, 2Н), 4.46 (m, 1Н), 4.62 (m, 2H).

LRMS (TSP) 284 (MH)⁺

Подготовка 45

Я-[5-(Аминокарбонил)-1-метил-3-пропил-1Н-пиразол-4-ил]-2етокси-5-нитроникотинамид

Полученият продукт от Подготовка 21 и 4-амино-1-метил-3-пропилШ-пиразол-5-карбоксамид (получен както е описано в ЕР 526 004) се смесват по метода от Подготовка 13.

Температура на топене 251-3°С.

^ХН NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.9 (t, ЗН), 1.38 (t, ЗН), 1.5-1.7 (m, 2H), 2.5-2.55 (m, частично скрит от пика на DMSO), 3.9 (s, ЗН), 4.5-

4.65 (m, 2Н), 7.3 (br s, 1Н), 7.7 (br s, 1H), 8.7 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.7 (s, 1H).

LRMS (ES отрицателен йон) 375 (M-H)’.

Анализ: получено C, 50.99; Η, 5.36; Ν, 22.33. Изчислено за

C₁₆H₂₀N₆O₅: С, 51.06; Η, 5.36; Ν, 22.33% ·· · • ·

Подготовка 46а

З-Етил-1 -[2-(4-морфолинил)етил]-4-нитро- Ш-пиразол-5карбоксамид и

Подготовка 46Ь

5-етил-1 -[2-(4-морфолинил)етил]-4-нитро-1 Н-пиразол-З-карбоксамид

С използване на метода от Подготовки 10а и 10Ь, съединенията, посочени в заглавията, се получават с използване на 4(2-хлороетил)морфолин.НС1. Региохимията се определя посредством изследвания на пОе (ядрен ефект на Overhauser).

3-Етил-1-[2-(4-морфолинил)етил]-4-нитро-1Н-пиразол-5карбоксамид

Температура на топене 133°С.

‘н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.25 (t, ЗН), 2.4-2.45 (m, 4Н), 2.75 (t, 2Н), 2.9 (q, 2Н), 3.55-3.65 (m, 4Н), 4.45 (t, 2Н), 6.4 (br s, Ш), 7.6 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 298 (MH⁺).

Анализ: получено C, 48.47; H, 6.47; N, 23.49. Изчислено за C₁₂H₁₉N₅O4 : C, 48.48; H, 6.44; N, 23.56%.

5-етил-1-[2- (4-морфолинил )етил]-4-нитро-1Н-пиразол-3карбоксалшд

Температура на топене 144.9-147.1°C.

'Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.25 (t, ЗН), 2.4-2.5 (m, 4Н), 2.8 (t, 2Н), 3.0 (q, 2Н), 3.55-3.65 (m, 4Н), 4.2 (t, 2Н), 6.0 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 298 (MH⁺).

Анализ: получено C, 48.49; H, 6.47; N, 23.35. Изчислено за

C₁₂H₁₉N₅O₄ : C, 48.48; H, 6.44; N, 23.56%

Подготовка 47

4-Амино-3-етил-1 -[2-(4-морфолинил)етил]-1 Л/-пиразол-5-

• · карбоксамид

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 46а (16 g, 54 mmol), се разтваря в етанол (320 ml) и се третира с 10% Pd върху С (1.5 g) преди разбъркването му в продължение на 6 часа при стайна температура при налягане на водорода 60 psi. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Arbocel*, филтратът се концентрира във вакуум до масло, което след разпрашаване с диизопропилетер дава съединението, посочено в заглавието, под формата на розово твърдо вещество (13.18 g, 49.3 mmol).

Температура на топене 115-7°С.

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.2 (t, ЗН), 2.4-2.5 (m, 4Н), 2.55 (q, 2Н), 2.8 (t, 2Н), 3.4 (s, 2Н), 3.6-3.65 (m, 4Н), 4.45 (t, 2Н).

LRMS (TSP) 268 (MH⁺).

Анализ: получено С, 53.89; Н, 8.04; N, 25.86. Изчислено за C₁₂H₂₁N₅O₂ : С, 53.92; Н, 7.92; N, 26.20%

Подготовка 48 У-{5-(Аминокарбонил)-3-етил-1 -[2-(4-морфолинил)етил]-1 Нпиразол-4-ил}-5-йодо-2-пропоксиникотинамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Подготовка 13 с използване на съединенията, посочени в заглавията на Подготовки 31 и 47.

Температура на топене 180-180.5°С.

^ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.25 (t, ЗН), 1.85-1.95 (m, 2Н), 2.4-2.55 (m, 4Н), 2.6 (q, 2Н), 2.8 (t, 2Н), 3.55-3.7 (m, 4Н), 4.5 (t, 2Н), 4.55 (t, 2Н), 5.6 (br s, 1H), 8.25 (br s 1H), 8.5 (s, 1H), 8.75 (s, 1H),

9.5 (s, 1H).

LRMS (TSP) 558 (MH⁺).

Анализ: получено C, 45.05; H, 5.23; N, 14.59. Изчислено за C₂iH₂₉N₆O₄J.0.2H₂O: C, 45.04; H, 5.29; N, 15.01%.

Подготовка 49

А-{5-(Аминокарбонил)-3-етил-1-[2-(4-морфолинил)етил]-1Япиразол-4-ил}-2-етокси-5-йодоникотинамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Подготовка 13 от продуктите, получени в Подготовки 31 и 47 с 88% добив (4.0 g).

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.2 (t, ЗН), 1.5 (t, ЗН), 2.4-2.5 (m, 4H),

2.6 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 3.6-3.7 (m, 4H), 4.45 (t, 2H), 4.65 (q, 2H), 5.6 (br s, 1H), 8.3 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.55 (s, 1H).

O LRMS (TSP) 544 (MH⁺).

Подготовка 50

A-[3-( Аминокарбонил)-1-(4-ттианобензил)-5-етил-1 Н-пиразол-4-ил]-2етокси-5-йодоникотинамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 38 и 4цианобензилхлорид с 83% добив (988 mg).

'll NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.2 (t, ЗН), 1.55 (t, ЗН), 2.8 (q, 2Н), 3.0 (s, ЗН), 3.1 (s, ЗН), 4.65 (q, 2Н), 4.95 (s, 2Н), 5.2 (br s, Ш), 6.6 (br s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.45 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 514 (MH⁺), 537 (MNa⁺)

Подготовка 51

А-[3-(Аминокарбонил)-5-етил-1-(2-пиридинилметил)-1Н-пиразол-4ил]-5-йодо-2-пропоксиникотинамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава с използване на метода от Подготовка 13 и съединенията, посочени в заглавията на Подготовка 31 и 4-амино-5-етил-1-(2пиридинилметил)-1Я-пиразол-3-карбоксамид (WO 9849166).

• · • ·

^XH NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (m, 6H), 1.90 (m, 2H), 2.80 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.90 (d, 1H),

7.20 (m, 1H), 7.60 (app. t, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.75 (s, 1H),

10.40 (s, 1H).

LRMS (ES- положителен йон) 535 (MH⁺), (ES - отрицателен йон) 533 (M-H)

Анализ: получено С, 47.53; Н, 4.41; N, 15.69. Изчислено за C₂₁H₂₃O₃N₆J: С, 47.20; Н, 4.34; N, 15.73.

Подготовка 52 ® трет-Бутил-3-(3-(аминокарбонил)-5-етил-4-{[(5-йодо-2-пропокси-3пиридинил)карбонил амино}-1 Н-пиразол-1 -ил)-1ячетидинкарбоксилат

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Подготовка 17с с използване на съединенията, получени в Подготовки 32 и 44.

^]Н NMR (400MHz, DMSO): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.05 (t, ЗН), 1.40 (s, 9H), - 1.78-1.88 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 4.22-4.35 (m, 4H), 4.40 (t, 2H), 5.33 (t,

1H), 7.35 (bs, 1H), 7.52 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.10 (s, 1H) Ф LRMS (TSP - положителен йон) 373.2 (MH⁺ - BOC и J)

Анализ: получено С, 45.11; Н, 5.07; N, 13.56. Изчислено за C₂₃H₃iO₅N₆J. 0.2 DCM: С, 45.28; Н, 5.14; N, 13.66.

Подготовка 53 трет-Бутил 4-(3-(аминокарбонил)-5-етил-4-{[(5-йодо-2-пропокси-3пиридинил)карбонил]амино}-1 Н-пиразол-1 -ил)-1пиперидинкарбоксилат

Съединението, посочено в заглавието, се получава с 52% добив с използване на метода от Подготовка 17Ь и полученият продукт от Подготовка 32 (10.3 g) • · • · ^XH NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.10 (t, ЗН), 1.45 (s, 9H), 1.85-1.95 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 4.10-4.30 (m, ЗН), 4.50 (t, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.30 (s, 1H) LRMS (TSP - положителен йон) 628 (MH⁺).

Анализ: получено С, 47.55; Н, 5.71; N, 13.07. Изчислено за

Св^ОдаЗЩО, С, 47.52; Н, 5.68; N, 13.30

Подготовка 54а

-(Т Тиклопропилметил)-3-етил-4-нитро-1 Н-пиразол-5-карбоксамид и Подготовка 54Ь

1-(ттиклопропилметил-5-етил-4-нитро-1Н-пиразол-3-карбоксамид

Суспензия от 3-етил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамид (получен, както в WO98/49166) (40.0 g, 217 mmol) в сух диметилформамид (300 ml) се третира с цезиев карбонат (77.8 g, 239 mmol). Към нея на една порция се прибавя циклопропилметилбромид (22.9 ml, 239 mmol) и получената суспензия се разбърква в продължение на 6 часа при стайна температура. След концентриране във вакуум, остатъкът се разделя между етилацетат (200 ml) и вода (200 ml) и неразтворимата фаза се отстранява чрез филтруване. Твърдото вещество се разделя между вода (200 ml) и метиленхлорид (200 ml) и неразтвореното твърдо вещество се отстранява чрез филтруване. Смесените органични фази се измиват със солна луга (100 ml), изсушават се над MgSO₄ и се концентрират до твърд остатък (—40 g). Двата региоизомера се разделят посредством прекристализация на суровата смес. По-липофилния компонент (Rf = 0.27, метиленхлорид:метанол 98:2) изкристализира от смес от метиленхлорид (50 ml) и диизопропилетер (200 ml), давайки 1-(циклопропилметил)-3-етил-4-нитро- 1Я-пиразол-5карбоксамид (12 g, 50 mmol). Кристализацията на матерните луги от ацетонитрил дава по-полярният компонент (Rf = 0.19, • · • · • · · • · • · · ···· ·· · • · · · · ······· βο · • · · ·· · 9 9-^ 9 ·· ···· ·· · ·· ···· метиленхлорид:метанол 98:2) (10 g, 42 mmol), за който посредством пОе експерименти се потвърждава, че е 1-(циклопропилметил)-5етил-4-нитро-1Н-пиразол-3-карбоксамид. Матерните луги съдържат допълнително количество вещество под формата на смес от региоизомери (20 g, 84 mmol).

1-(циклопропилметил )-3-етил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамид 'н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 0.38-0.42 (m, 2Н), 0.5-0.6 (m, 2Н), 1.2 (t, ЗН), 1.3 (m, IH), 2.9 (q, 2H), 4.2 (d, 2H), 6.0 (br s, IH), 7.15 (br s, IH).

• LRMS (TSP) 239 (MH⁺).

Анализ: получено C, 50.38; H, 5.93; N, 23.12. Изчислено за C₁₀H₁₄N₄O₃: C, 50.41; H, 5.92; N, 23.52%

- (циклопропилметил)-5-етил-4-нитро- 1Н-пиразол-3-карбоксамид ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 0.35-0.41 (m, 2H), 0.6-0.65 (m, 2H),

1.25 (t, 3H), 1.2-1.3 (m, IH), 2.95 (q, 2H), 4.0 (d, 2H), 5.85 (br s, IH), 7.2 (br s, IH).

LRMS (TSP) 239 (MH⁺).

Анализ: получено C, 50.30; H, 5.90; N, 23.39. Изчислено за ® C₁₀H₁₄N₄O₃ : C, 50.41; H, 5.92; N, 23.52%

Подготовка 55

4-Амино- 1-(циклопропилметил)-5-етил- 1Я-пиразол-3-карбоксамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава с 92% добив (7.7 g), като се следва метода от Подготовка 11 с използване на 1-(циклопропилметил)-5-етил-4-нитро-1Я-пиразол-3-карбоксамид (от Подготовка 54Ь).

Температура на топене 143-145°С.

^!Н NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 0.35-0.42 (m, 4H), 1.18 (t, ЗН), 1.25-

1.35 (m, IH), 2.55 (q, 2H), 2.8 (br s, 2H), 4.33 (s, IH), 4.36 (s, IH).

• 4 · · · · · ·· · • · · ·· ······· · • · · · · · · MAJ* ·· ···· ·· · ·· ····

LRMS (TSP) 209 (MH⁺).

Анализ: получено C, 57.58; H, 7.78; N, 26.76. Изчислено за

C₁₀H₁₆N₄O: C, 57.67; H, 7.74; N, 26.91%

Подготовка 56

5-Аттетип-2-етоксиникотинова киселина

Паладий(П) ацетат (919 mg, 4.08 mmol), бутилвинилетер (18.9 ml, 146.5 mmol) и три-о-толилфосфин (2.50 g, 8.16 mmol) се прибавят към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37 (15.0 g, 51.2 mmol), и триетиламин (10.5 ml, 81.9 mmol) в ацетонитрил (150 ml). Сместа се загрява на обратен хладник под азот в продължение на 3 часа и след това се разбърква 16 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъкът се разтваря в 6N НС1 (80 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 40 минути. След това сместа се разрежда с вода и етилацетат, филтрува се през Arbocel* и органичният слой се отделя. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 200 ml) и смесените органични екстракти се изсушават (MgSO₄) и се концентрират във вакуум Суровият продукт се разтваря в NaHCO₃ (наситен воден разтвор, 500 ml) и етилацетат (200 ml). Органичният слой се отделя, водният слой се измива с дихлорометан (200 ml), подкислява се с конц. НС1 до pH 1 и се екстрахира с етилацетат (5 х 200 ml). Смесените екстракти се измиват със солна луга (200 ml), изсушават се (MgSO₄) и се концентрират във вакуум. Пречистването на суровия продукт посредством колонна хроматография (99:1:0.25 етилацетат:метанол: оцетна киселина като елуент) и следващата прекристализация в горещ диизопропилетер дава съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество (3.91 g, 18.9 mmol).

^ХН NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1.60 (t, ЗН), 2.60 (s, ЗН), 4.80 (q, 2Н), •« ·

• · · : «и.· • · ··· ·

8.93 (s, 1Н), 8.96 (s, 1H).

LRMS (ES - отрицателен) 208 (MH^-)

Подготовка 57

Метил 2-етокси-5-йодоникотинат

Концентрирана сярна киселина (2 ml) се прибавя към разбърквана суспензия от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 37 (40 g, 137 mmol) в метанол (250 ml) и сместа се загрява в продължение на 2 часа на обратен хладник. Добавя се допълнително равно количество сярна киселина (1 ml) и сместа се загрява още 2 часа на обратен хладник, преди да се остави да престои в продължение на 16 часа при -18°С. Белезникавата утайка се отделя чрез филтруване и се измива с метанол, разтваря се в етилацетат (500 ml) и разтворът се измива с NaHCC^ (наситен воден разтвор, 200 ml) и солна луга (200 ml). Органичният слой се изсушава над MgSO₄ и се концентрира във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (34 g, 111 mmol).

Температура на топене 67-69°С ^ХН NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.41 (t, ЗН), 3.90 (s, ЗН), 4.43 (q, 2Н),

8.36 (s, 1Н), 8.44(s, 1H).

LRMS (TSP - положителен) 308 (MH⁺)

Анализ: получено C, 35.06; H, 3.18; N, 4.45. Изчислено за C₉H₁₀O₃NJ: C, 35.20; H, 3.28; N, 4.56.

Подготовка 58

Метил 5-ацетил-2-етоксиникотинат

Паладий(П) ацетат (877 mg, 3.90 mmol), бутилвинилетер (19.8 ml, 0.15 mol) и три-о-толилфосфин (2.37 g, 7.81 mmol) се прибавят към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на

Подготовка 57 (15.0 g, 48.8 mmol) и триетиламин (10.9 ml, 78.1 mmol) в ацетонитрил (150 ml). Сместа се загрява в продължение на 1.5 часа на обратен хладник под азот и след това разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в 6N НС1 (60 ml) и се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 250 ml). Смесените органични слоеве се изсушават (MgSO₄) и се концентрират във вакуум. Кафявият остатък се пречиства посредством бърза колонна хроматография (метиленхлорид като елуент), давайки белезникаво твърдо вещество, което се прекристализира в диизопропилетер, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледокафяви игли (5.3 g, 23.7 mmol).

Температура на топене 111-112°С ^ХН NMR (400MHz, CDCI3): δ = 1.41 (t, ЗН), 2.56 (s, ЗН), 3.89 (s, ЗН), 4.54 (q, 2Н), 8.62 (s, 1Н), 8.83 (8,1H) LRMS (TSP - положителен) 224 (MH⁺)

Анализ: получено С, 59.11; Н, 5.80; N, 6.22. Изчислено за CnH₁₃O₄N: С, 59.19; Н, 5.87; N, 6.27.

Подготовка 59

5-Апетил-2-етоксиникотинова киселина

Към разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 58 (7.15 g, 32.0 mmol) в диоксан (50 ml) се прибавя разтвор на натриев хидроксид (2.56 g, 64.1 mmol) във вода (10 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между етилацетат (100 ml) и вода (100 ml). Водният слой се отделя, подкислява се с 2N НС1 и след това се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга • · · • ·

(100 ml), изсушават се (MgSO₄) и се концентрират във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество (6 g, 28.6 mmol).

Температура на топене 117-118°С 'll NMR (300MHz, CDCI3): δ = 1.54 (t, ЗН), 2.62 (s, ЗН), 4.78 (q, 2Н),

8.95 (br s, 2H)

LRMS (ES - отрицателен) 208 (ΜΗ')

Анализ: получено С, 57.32; Н, 5.43; Ν, 6.53. Изчислено за CioH_n0₄N: С, 57.41; Н, 5.30; N, 6.70.

Подготовка 60

5-Αι [етил-А-[3-(аминокарбонил)-1-(циклопропил метил )-5-етил-1Нпиразол-4-ил]-2-етоксиникотинамид

Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 56 (800 mg, 3.82 mmol) и О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,ν,ΥΎ’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (1.59 g, 4.40 mmol) в диметилформамид (30 ml) се прибавя към разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 55 (796 mg, 3.82 mmol), и диизопропилетиламин (3.33 ml, 19.1 mmol) в диметилформамид (15 ml). След 1 час диметилформамидът се отстранява във вакуум и остатъкът се разделя между етилацетат (200 ml) и вода (200 ml). Органичният слой се отделя, измива се с NaHCO₃ (наситен воден разтвор, 100 ml) и IN НС1 (воден разтвор, 100 ml), изсушава се (MgSO₄) и се концентрира във вакуум, давайки бежово твърдо вещество. Последното се прекристализира в изопропилалкохол, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бледокафяво твърдо вещество (1.1 g, 2.75 mmol).

Температура на топене 238-240°С ‘н NMR (400MHz, CDCI3): δ = 0.39 (m, 2Н), 0.60 (m, 2Н), 1.18 (t, ЗН), • · · • ·

1.26 (m, 1H), 1.53 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.92 (q, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.74 (q, 2H), 5.26 (br s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.48 (br s, 1H).

LRMS (ES - положителен) 400 (MH⁺)

Анализ: получено C, 59.34; H, 6.41; N, 16.80. Изчислено за C2oH₂₅0₄N₅.0.3H₂0.0.2IPA: C, 59.35; H, 6.58; N, 16.80.

Подготовка 61 5-Апетил-ЛА[3-(аминокарбонил)-5-етил-1Н-пиразол-4-ил]-2етоксиникотинамид

Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 59 (5.70 g, 27.3 mmol), и О-(7-азабензотриазол-1-ил)Α,Α',ν’,Α’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (10.9 g, 28.6 mmol) в метиленхлорид (100 ml) се прибавя към разтвор на 4-амино-Зетил-1Я-пиразол-5-карбоксамид (получен както в WO 98/49166) (4.20 g, 27.3 mmol) и диизопропилетиламин (23.7 ml, 136.2 mmol) в метиленхлорид (115 ml). След 1 час сместа се разрежда със солна луга (100 ml) и се измива с NaHCO₃ (наситен воден разтвор, 100 ml) и след това с НС1 (2N, 100 ml). Всеки воден слой се екстрахира обратно с дихлорометан (100 ml) и смесените органични екстракти се измиват със солна луга (100 ml), изсушават се (MgSO₄) и се концентрират във вакуум. Чрез разпрашаване с етилацетат, последвано от прекристализация в етанол, се получава проба за анализ от съединението, посочено в заглавието, докато остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография (95:5 метиленхлорид:метанол като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието (общо тегло = 7.8 g, 22.5 mmol).

Температура на топене 217-219°С 'н NMR (400MHz, DMSO): δ = 1.12 (t, ЗН), 1.42 (t, ЗН), 2.58 (s, ЗН), 2.73 (q, 2H), 4.61 (q, 2H), 7.26 (bs, 1H), 7.48 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.90 ·· · • · •: Ф5.· • · ··· · (s, 1Н), 10.52 (bs, 1H), 12.93 (bs, 1H). LRMS (TSP - положителен) 346.2 (MH⁺) Анализ: получено C, 55.45; H, 5.64; N, 19.91. Изчислено за C₁₆H₁₉O₄N₅: C, 55.65; H, 5.55; N, 20.28.

Подготовка 62 трет-Бутил 4-[4-{[(5-ацетил-2-етокси-3пиридинил)карбонил]амино}-3-(аминокарбонил)-5-етил-1Япиразол-1 -ил] -1 -пиперидинкарбоксилат

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 61 (4.32 g, 12.5 mmol), и цезиев карбонат (4.90 g, 15.0 mmol) се разтварят в диметилформамид (60 ml) и на една порция се прибавя 1-(третбутоксикарбонил)-4-пиперидинилметансулфонат (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1285) (4.20 g, 15.0 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 6 часа при 100°С под азот, след което се добавят допълнително 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинилметансулфонат (1.75 g, 6.26 mmol) и цезиев карбонат (2.00 g, 6.26 mmol). Сместа се загрява още 16 часа при 60°С. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между етилацетат (200 ml) и вода (200 ml). Прибавя се солна луга (50 ml), органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира допълнително с етилацетат (2 х 100 ml). Смесените органични слоеве се изсушават (MgSO₄) и се концентрират във вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (първо с 98:2 метиленхлорид:метанол; и повторно с 1:1 до 0:1 пентан:етилацетат), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (3.8 g, 7.19 mmol).

Температура на топене 197-202°С ^ХН NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.24 (t, ЗН), 1.49 (s, 9Н), 1.58 (t, ЗН),

1.92 (m, 2Н), 2.15 (m, 2Н), 2.60 (s, ЗН), 2.90 (m, 2Н), 2.93 (q, 2Н), 4.22 ·· · • ·

• * (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.78 (q, 2H), 5.26 (bs, 1H), 6.66 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.49 (bs, 1H)

LRMS (ES - положителен) 529 (MH⁺)

Анализ: получено C, 58.04; H, 6.85; N, 15.39. Изчислено за C₂₆H₃₆O₆N₆.0.5H₂O: C, 58.09; H, 6.94; N, 15.63.

Подготовка 63 5-Ацетил-Л(-{5-(аминокарбонил)-3-етил-1-[(1-метил-1Н-имидазол-2ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-2-етоксиникотинамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Подготовка 13 с използване на 4-амино-3-етил-1-[(1-метил-1Нимидазол-2-ил)метил]-1Я-пиразол-5-карбоксамид (получен както в WO 9954333) и съединението, посочено в заглавието на Подготовка 59.

^ХН NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.25 (m, 6Н), 2.60 (s, ЗН), 2.70 (q, 2Н),

3.95 (s, ЗН), 4.80 (q, 2Н), 5.60 (s, 2Н), 5.80 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H).

LRMS (ES - положителен) 440 (MH⁺); (ES - отрицателен) 438 (ES‘)

Подготовка 64 4-{[1-(5-Йодо-2-изобутокси-3-пиридинил)винил]амино}-1-метил-5пропил-1 Н-пиразол-З-карбоксамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Подготовка 13 е използване на продуктите, получени в Подготовки 3 и 9.

’Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.9 (ЗН, t), 1.0 (6Н, t), 1.5-1.65 (2Н, m), 2.2-2.45 (1Н, m), 2.82 (2Н, t), 3.85 (ЗН, s), 4.35 (2Н, d), 5.2 (1Н, br s), 6.6 (1H, br s), 8.4 (1H, d), 8.75 (1H, d), 10.2 (1H, br s).

LRMS (TSP) 486 (MH⁺).

Синтез на съединенията c формули ΪΑ и IB ·· · • · · · · ····· • · · · · · ·· ···· ·· ·

Пример 1 5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6пихилро-7Н-пиразоло[4.3-<7]пиримилин-7-он

Калиев хексаметилдисилазид (46 mg, 0.23 mmol) се прибавя към А-[3-(аминокарбонил)-5-етил-1-(2-метоксиетил)-1Я-пиразол-4ил]-2-бутокси-5-йодоникотинамид (Подготовка 13) (100 mg, 0.19 mmol) в дегазиран н-бутанол (2 mL) и разтворът се разбърква в азотна атмосфера. Реакционната смес се загрява в продължение на 9 часа при кипене и след което се охлажда. Бутанолът се отстранява във вакуум и остатъкът се разделя между дихлорометан и 1N солна киселина. Органичната фаза се отделя и се измива със солна луга, изсушава се (MgSO₄) и се концентрира, давайки бяло твърдо вещество. Разпрашаването с етилацетат дава съединението, посочено в заглавието (40 mg, 42%), под формата на бяло твърдо вещество.

^ХН NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2Н),

1.90 (m, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.90 (t, 2Н), 4.40 (t, 2Н), 4.55 (t, 2Н), 8.40 (s, 1Н), 9.00 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

LRMS (TSP): 498.1 (MH⁺).

Пример 2

Метил-6-бутокси-5-[3-етил-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Нпиразоло[4,3-д?]пиримидин-5-ил]никотинат

5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-</]пиримидин-7-он (Пример 1) (100 mg,

0.20 mmol), паладиев ацетат (31.6 mg, 0.141 mmol), 1,2бис(дифенилфосфино)пропан (37 mg, 0.09 mmol) и триетиламин (0.22 mL, 1.56 mmol) се прибавят към метанол (5 mL) и диметилсулфоксид (0.7 mL). Реагентите се разбъркват заедно в продължение на 14 часа при 75°С в атмосфера на въглероден

11)8. · • · ··· · монооксид (482.6 kPa (70 psi)). Реакционната смес се филтрува през Celite® и разтворителят се отстранява във вакуум. Полученият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от дихлорометан до 2% метанол: дихлорометан), давайки съединението, посочено в заглавието (89 mg, 100%).

*Н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.50 (m, 2Н),

1.90 (m, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 3.90 (t, 2Н), 4.00 (s, ЗН), 4.40 (t, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 8.85 (s, 1Н), 9.25 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).

Пример 3

6-Бутокси-5-[3-етил-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Нпиразоло[4,3-д?]пиримидин-5-ил]никотинова киселина

Натриев хидроксид (0.52 mL, 2N) се прибавя към разтвор на метил-6-бутокси-5-[3-етил-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Нпиразоло[4,ЗА]пиримидин-5-ил]никотинат (Пример 2) (226 mg, 0.53 mmol) в диоксан. Разтворът се разбърква в продължение на 14 часа. pH се довежда до 2-3 със солна киселина (1N) и сместа се концентрира до сухо. Към твърдото вещество се прибавя горещ етанол и получената гъста суспензия се филтрува. Етаноловият разтвор се концентрира и полученото твърдо вещество се измива с дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието (156 mg, 72%).

'н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2Н),

1.90 (m, 2Н), 3.10 (q, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.90 (t, 2Н), 4.55 (t, 2Н), 4.65 (t,

2Н), 8.95 (s, 1Н), 9.25 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).

LRMS (TSP): 416.5 (MH⁺).

Пример 4

9 ·

9 9

9999 ·· : W9.·

5- [2-Бутокси-5-(хидроксиметил)-3-пиридинил)-3-етил-2-(2метоксиетил)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,Зч7]пиримидин-7-он

Карбонилдиимидазол (47 mg, 0.24 mmol) се прибавя в азотна атмосфера към разбъркван разтвор на 6-бутокси-5-[3-етил-2-(2метоксиетил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Я-пиразоло[4,3-<7]пиримидин-5ил]никотинова киселина (Пример 3) (100 mg, 0.24 mmol) в тетрахидрофуран (3 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Прибавят се допълнително 20 mg карбонилдиимидазол и сместа се разбърква още 1 час. Охлажда ф се до 0°С и се прибавя вода (0.3 mL), последвана от натриев борохидрид (27.4 mg, 0.72 mmol). Разбъркването продължава 1 час. Реакционната смес се гаси с вода и се екстрахира с 2N НС1 с етилацетат. Органичните фракции се измиват със солна луга, изсушават се (MgSO₄) и се изпаряват, давайки суровия продукт. Суровият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от дихлорометан до 5% метанол:дихлорометан), давайки съединението, посочено в заглавието (20 mg, 21%).

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.50 (m, 2Н), • 1.90 (m, 2Н), 2.20 (br s, 1H), 3.05 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.80 (s, 1H). LRMS (TSP): 402.4 (MH⁺)

Анализ: получено C, 59.06; H, 6.79; N, 17.01; C2oH27N₅0₄0.3H₂0 изисква C, 59.04; H, 6.84; N, 17.21.

Пример 5

6- Бутокси-5-[3-етил-2-(2-метоксиетил-7-оксо-6,7-дихидро-2Япиразоло[4,3-д?]пиримидин-5-ил]-У-метокси-/У-метилникотинамид

6-Бутокси-5-[3-етил-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Нпиразоло-[4,3-<7]пиримидин-5-ил]никотинова киселина (Пример 3) ·· ·· ·· · · ·» • 9 9 · 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99 9 · · 1* П· • 9 9 9 9 9 9-Ш-U·

9999 99 9 999999 (200 mg, 0.48 mmol) се разтваря в дихлорометан и се прибавят 1хидроксибензотриазол хидрат (78 mg, 0.58 mmol) и 1-(3диметиламинопропил)-3-етил-карбодиимид хидрохлорид (120 mg, 0.58 mmol), последвани от диизопропилетиламин (0.34 mL, 1.95 mmol). Прибавя се Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (56.3 mg, 0.58 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 14 часа при стайна температура. Добавят се допълнително 0.29 mmol 1хидроксибензотриазол хидрат и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и реакционната смес се разбърква още 3 часа. Реакционната смес се разрежда допълнително с дихлорометан, измива се с вода, изсушава се (MgSO₄) и се концентрира. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от дихлорометан до 5% метанол: дихлорометан) дава съединението, посочено в заглавието (178 mg, 81%).

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.60 (m, 2Н),

1.95 (m, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 3.40 (s, ЗН), 3.60 (s, ЗН), 3.90 (t, 2Н), 4.40 (t, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 8.65 (s, 1Н), 9.20 (s, 1H), 10.75 (s, 1H). LRMS (TSP): 459.7 (MH⁺)

Анализ: получено C, 57.80; H, 6.56; N, 18.02; C22H₃₀N₆O5 изисква C, 57.63; H, 6.59; N, 18.33.

Примери 6 до 10

Следващите съединения са получени по същия метод както в Пример 5 е ·· · •· · · •· · •· · • ·· • · · · · ·

от съединението от Пример 3 и подходящия амин.

Пр.	R¹	LRMS (МН) ⁺	*Н NMR
6¹	* ь NHSO₂Me	626.7	(300 MHz, CDCI3) δ: 1.00 (t, ЗН), 1.40 (m, ЗН), 1.50 (m, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 2.80-3.20 (m, 10Н), 3.30 (s, ЗН), 3.40-3.80 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 6.80-9.80 (m, 7H), 10.80 (s, 1H).
7²	* \=/	534.5	(300 MHz, CDCI3) δ: 1.00 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.80 (m, 2H).

• · · • · • ·

8³	’3-Λ о о б	577.7	(300 MHz, CDCI3) δ: 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 3.00 (q, 2Н), 3.20 (s, ЗН), 3.30 (s, ЗН), 3.70 (m, 1Н), 3.80 (t, 2Н), 4.10 (m, 2Н), 4.40 (m, 1Н), 4.45 (m, ЗН), 4.60 (t, 2H), 6.95 (m, 4H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
9⁴	* \ N— /	500.5	(300 MHz, CDCI3) δ: 1.00 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.0 (br s, 1H).
10⁵	* N-N о	601.7	(300 MHz, CDCI3) δ: 1.00 (t, 3H), l. 40 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.60 (br s, 2H), 2.90-3.30 m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.90-4.10 (m, 4H), 4.40 (t, 2H), 4.60 (br s, 3H), 7.40-8.30 (m, 5H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H).

= Л^г-{4-[2-(метиламино)етил]фенил}метансулфонамид (EP 245

997) - използван амид = 2-(2-метиламиноетил)пиридин - използван амид = 2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-2-ил-А-метилметанамин (Gazz.

Chim. Ital. 83; 1953; 144; 148) - използван амид.

= АуХуУ-триметилетилендиамин - използван амид.

• · · • ·

= 2-[2-(метиламино)етил]-1-(2Н)-фталазинон (EP 242 173) използван амид.

Пример 11

5-(2-Бутокси-5-[3-(трифлуорометил)фенил]-3-пиридинил)-3-етил-2(2-метоксиетил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он

5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-

2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он (Пример 1) (140 mg, 0.28 mmol), К₂СО₃ (78 mg, 0.56 mmol) и 3-трифлуорометилборна киселина (60 mg, 0.34 mmol) се разбъркват заедно във воден диоксан в азотна атмосфера. Сместа се поставя за няколко минути в предварително загрята маслена баня при 120°С и се прибавя Pd(PPh₃)₄ (34 mg, 0.028 mmol). Сместа се загрява при кипене в продължение на 2 часа, след което се охлажда. Охладената смес се концентрира и се разделя между етилацетат и вода. След това се филтрува през слой Arbocel® за отстраняване на паладиевите остатъци и органичният слой се отделя, измива се с разтвор на натриев бикарбонат и след това със солна луга, изсушава се (MgSO₄) и се концентрира. Прекристализацията в етилацетат дава съединението, посочено в заглавието (101 mg, 70%).

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.60 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.05 (q, 2H), 3.25 (s, ЗН), 3.90 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (d, ΙΗ), 7.85 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H),

10.85 (s, 1H).

LRMS (ES): 516.1 (MH⁺).

Анализ: получено C, 60.21; H, 5.43; N, 13.48; C₂₆H₂₈N₅O₅F₃ изисква C, 60.57; H, 5.47; N, 13.58.

Пример 12

5-[2-Бутокси-5-(2-фурил)-3-пиридинил]-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6 дихидро-7Н-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-7-он

Към разбърквана смес от калиев карбонат (55 mg, 0.40 mmol),

2-фурилборна киселина (54 mg, 0.48 mmol) и съединението, посочено в заглавието на Пример 1 (200 mg, 0.40 mmol) в дегазиран диоксан / вода (10 mL of 4:1 mixture) се прибавя Pd(PPh₃)₄ (46.5 mg, 0.04 mmol). Сместа се загрява при кипене в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разпрашава с етилацетат, давайки оранжево твърдо вещество. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (елуиране с 50:1 дихлорометан/метанол) дава съединението, посочено в заглавието, под формата на кремаво твърдо вещество (121 mg, 58%).

Температура на топене = 154-155°С.

'н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.60 (m, 2H),

1.95 (m, 2H), 3.05 (q, 2H), 3.30 (s, ЗН), 3.90 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.00 (s, 1H),

10.80 (s, 1H).

LRMS (ES): 438.1 (MH⁺).

Пример 13 5-(2-Бутокси-5-[2-пиридил]-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-

2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-0?]пиримидин-7-он

2-Трибутилкалайпиридин (192 mg, 0.52 mmol), литиев хлорид (170 mg, 4.00 mmol), мед(1)йодид (11.5 mg, 0.06 mmol), Pd(PPh₃)₄(46.5 mg, 0.04 mmol) и съединението, посочено в заглавието на Пример 1 (200 mg, 0.40 mmol), се разбъркват заедно в азотна атмосфера в диоксан (10 mL). Сместа се загрява при кипене в продължение на 3.5 часа, оставя се да се охлади и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат, разклаща се енергично в продължение на 10 минути с 5% воден •· •· •· •· • · · ·« ·« • · · · · · ·· 9 · · « : ··:· ·: Ц5.· ·· · ·· ♦··· разтвор на калиев флуорид и сместа се филтрува през Arbocel®. Органичният слой се отделя, измива се с 5% воден разтвор на калиев флуорид, наситен разтвор на натриев бикарбонат и солна луга. Органичната фаза се изсушава (MgSO₄) и се концентрира. Твърдото вещество се пречиства частично чрез разпрашаване със студен етилацетат и се пречиства допълнително посредством бърза колонна хроматография (елуиране с 50:1 дихлорометан/метанол), давайки съединението, посочено в заглавието (52 mg, 29%).

'н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2H),

1.95 (m, 2H), 3.10 (q, 2H), 3.30 (s, ЗН), 3.90 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.75 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.30 (s, 1H),

10.80 (s, 1H).

LRMS (ES): 449.2 (MH⁺).

Пример 14 (Пример за получаване)

5-(2-Бутокси-5-триметилсилилетинил-3-пиридинил)-3-етил-2-(2метокси-етил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Пример 1 (127 mg, 0.25 mmol) се суспендира в триетиламин (2 mL) и триметилсилилацетилен (38 mg, 0.39 mmol) и ацетонитрил (2 mL за изпробване и повишаване разтворимостта на реагентите). Прибавят се Pd(PPh₃)2Cl₂ (5 mg, 0.006 mmol) и мед(1)йодид (1.2 mg, 0.006 mmol) и реакционната смес се разбърква. След 1 час се прибавя допълнителна порция триметилсилилацетилен (19 mg, 0.19 mmol) и разбъркването продължава 2 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичната фаза се измива със солна луга, изсушава се (MgSO₄) и се концентрира, давайки кафява пяна. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от 100% дихлорометан до 99% дихлорометан/метанол) дава съединението, посочено в ·· ·· ·· ··« ···· ··· · • · · · · · · · • · · ·· •••••••Ί • · ♦ ···· J- ·· ···· ·e · заглавието, под формата на светлокафяво твърдо вещество (108 mg).

^!Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.25 (s, 9Н), 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН),

1.50 (m, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 3.10 (q, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.90 (t, 2Н), 4.40 (t,

2Н), 4.60 (t, 2Н), 8.40 (s, 1Н), 8.80 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

LRMS (TSP): 468.3 (MH⁺).

Пример 15

5-(2-Бутокси-5-етиншт-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-</]пиримидин-7-он

Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 14 (90 mg, 0.19 mmol), във воден Ν,Νдиметилформамид (2 mL Я,Я-диметилформамид/0.2 mL вода) при 0°С се прибавя калиев флуорид (22 mg, 0.38 mmol). След 10 минути реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа. Разрежда се с етилацетат и се измива с вода, с IV солна киселина (трикратно) и солна луга. Органичният слой се изсушава (MgSO₄) и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (75 mg).

‘н NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.50 (m, 2Н),

1.90 (m, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 3.20 (s, 1Н), 3.30 (s, ЗН), 3.85 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

LRMS (TSP): 396.3 (MH⁺).

ПримерДб

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Пример 15 (2.4 g, 6 mmol), и живачен сулфат (100 mg, 0.34 mmol) се разбъркват заедно в смес от IN H₂SO₄ (5 mL) и ацетон (35 mL). След 2 часа се прибавя

•· ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ···· ·· следваща порция живачен сулфат (100 mg), а 2 часа по-късно се добавя и трета порция (100 mg в 5 mL IN H₂SO₄). Суровата реакционна смес се концентрира и черният остатък се разделя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се отделя и се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солна луга, изсушава се (MgSO₄) и се изпарява. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от 30% етилацетат:пентан до 100% етилацетат) дава 780 mg вещество.

'н NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2H),

1.95 (m, 2H), 2.60 (s, ЗН), 3.10 (q, 2H), 3.30 (s, ЗН), 3.90 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 8.80 (s, Ш), 9.20 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).

LRMS (TSP): 414.3 (MH⁺).

Пример!?

5-[5-Ацетшт-2-(2-метокси-1-метилетокси)-3-пиридинил]-3-етил-2-(2метоксиетил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-7-он

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-

2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он (Пример 16) (150 mg, 0.36 mmol) се разтваря в 1-метоксипропан-2-ол (3 mL) и разтворът се загрява при кипене в продължение на 5 минути за дегазиране на разтвора. След охлаждане се прибавя калиев хексаметилдисилазид (360 mg, 1.80 mmol) и разтворът отново се загрява до кипене в продължение на 8 часа. Охладената реакционна смес се изпарява до сухо и се разделя между етилацетат и вода след използването на 1N солна киселина за настройване на pH на 8. Органичната фаза се отделя и се измива със солна луга, изсушава се (MgSO₄) и се изпарява. Суровият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от 100% дихлорометан:0.5% амоняк до 99% дихлорометан: 1% метанол:0.5% амоняк), давайки съединението, посочено в заглавието (45 mg, 29%).

ммаймм

'll NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.40 (t, ЗН), 1.50 (d, ЗН), 2.60 (s, ЗН),

3.10 (q, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.50 (s, ЗН), 3.60-3.80 (m, 2Н), 3.90 (t, 2Н),

4.40 (t, 2Н), 5.60 (m, 1Н), 8.80 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.80 (s, 1H). LRMS (TSP): 430.3 (MH⁺).

Пример 18 5-{2-Бутокси-5-[3-(диметиламино)пропаноил]-3-пиридинил}-3-етил2-(2-метоксиетил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-</]пиримидин-7-он

Диметиламин хидрохлорид (280 mg, 31 mmol) се прибавя към формалдехид (72 mg, 2 mL от 37-41% воден разтвор) и сместа се оставя в ултразвукова баня, докато бялото твърдо вещество се разтвори. След 30 минути се прибавя оцетен анхидрид (1.2 mL) и сместа се затопля на водна баня до получаването на бистър разтвор. Част от този разтвор (0.16 mL) се прибавя към 5-(5-ацетил-2-бутокси-3пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3d I пиримидин-7-он (Пример 16) (100 mg, 0.24 mmol) и полученият разтвор се загрява на водна баня. След 1 час реакционната смес се охлажда и се екстрахира от наситен разтвор на натриев бикарбонат с етилацетат. Органичната фаза се измива със следваща порция разтвор на натриев бикарбонат и след това със солна луга, изсушава се (MgSO₄) и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от 100% дихлорометан до 10% метанол:дихлорометан), давайки 50 mg вещество.

‘н NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.50 (m, 2Н),

1.95 (m, 2Н), 2.35 (s, 6Н), 2.80 (t, 2Н), 3.10 (q, 2Н), 3.20 (t, 2Н), 3.30 (s,

ЗН), 3.90 (t, 2Н), 4.45 (t, 2Н), 4.65 (t, 2Н), 8.80 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н),

10.60 (s, 1Н).

LRMS (TSP): 471.3 (MH⁺).

ο ·· ·· ·· · · ···· ··· ···· • · · ···· · 1fQ · • ♦ · · · · ···· · · Ijy φ ··· · · · ··· ·· ···· ·· · ·· ····

Пример 19

5-{2-Бутокси-5-[3-(4-етил-1-пиперазинил)пропаноил]-3-пиридинил}-

3-етил-2-(2-метоксиетил)-2.6-дихидро-7Н-пиразоло[4.3-7]пиримидин-

7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 18.

Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.10 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2Н), 1.95 (m, 2Н), 2.40 (q, 2Н), 2.40-2.70 (m, 8Н), 2.85 (t, 2Н),

3.10 (q, 2Н), 3.20 (t, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.90 (t, 2Н), 4.40 (t, 2Н), 4.70 (t, 2Н), 8.80 (s, IH), 9.20 (s, IH), 10.60 (s, IH).

LRMS (TSP): 540.1 (MH⁺).

Пример 20

5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-1-(2-метоксиетил)-1,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 1 с използване на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 15.

Y NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.60 (m, 2Н),

1.95 (m, 2Н), 3.00 (q, 2Н), 3.35 (s, ЗН), 3.85 (t, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 4.80 (t, 2Н), 8.40 (s, IH), 9.00 (s, IH), 10.95 (s, IH).

LRMS (TSP): 497.8 (MH⁺).

Пример 20a (Пример за получаване)

5-(2-Бутокси-5-триметил силил етинил-3-пиридинил)-3-етил-1-(2метоксиетил)-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-0/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 14 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 20.

Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.25 (s, 9Η), 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН),

1.60 (m, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 3.00 (q, 2Н), 3.35 (s, ЗН), 3.85 (t, 2Н), 4.60 (t, • ·

· ·· • · · · • · · : ι?ο.· ·· ····

2H), 4.80 (t, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).

LRMS (TSP): 467.5 (MH⁺).

Пример 20b

5-(2-Бутокси-5-етинил-3-пиридинил)-3-етил-1-(2-метоксиетил)-1,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 15 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 20а.

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2Н), • 1.90 (m, 2Н), 3.00 (q, 2Н), 3.20 (s, 1Н), 3.35 (s, ЗН), 3.80 (t, 2H), 4.60 (t,

2H), 4.80 (t, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).

LRMS (TSP): 396.4 (MH⁺).

j Пример 21

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-1 -(2-метоксиетил)-1,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 16 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 20.

ф 'Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.60 (m, 2Н),

1.90 (m, 2Н), 2.60 (s, ЗН), 3.00 (q, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.80 (t, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 4.75 (t, 2Н), 8.80 (s, 1Н), 9.20 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).

LRMS (TSP): 413.9 (MH⁺).

Пример 22

I

I 5-(5-Иодо-2-изобутокси-3-пирилинил)-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 1 с използване на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 14.

I ^!Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.10 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н), ί

I

?.

I i

• · ·· · • ·

2.25 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.30 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.00 (s,

1H), 10.70 (s, 1H).

LRMS (TSP): 468.1 (MH⁺).

Пример23

Метил 6-изобутокси-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-2Япиразоло-[4,3-й/]пиримидин-5-ил)никотинат

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 2 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 22.

• 'н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.15 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н),

2.30 (m, 1Н), 3.00 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).

LRMS (TSP): 400.1 (MH⁺).

Пример 24

6-Изобутокси-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-2Нпиразоло[4.3А]-пиримидин-5-ил)никотинова киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 3 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 23.

'll NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.10 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н),

2.25 (m, 1Н), 3.05 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.10 (br s, 1H).

LRMS (TSP): 386.1 (MH⁺).

Пример 25

5-(5-(4,4-Диметил-4,5-дихидро-1,3-оксазол-2-ил)-2-изобутокси-3пиридинил]-2-метил-3-пропил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3б/]пиримидин-7-он

6-Изобутокси-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-2Н• · ·

пиразоло[4,3-/]-пиримидин-5-ил)никотинова киселина (Пример 24) (200 mg, 0.52 mmol) се разтваря в дихлорометан и се прибавя оксалилхлорид (0.18 mL, 2.8 mmol), последван от 1 капка Ν,Νдиметилформамид. Сместа се разбърква в продължение на 2 часа и разтворителят се отстранява във вакуум, сместа се прави азеотропна с допълнително количество дихлорометан. Дихлорометановият разтвор на киселинния хлорид след това се прибавя към разтвор на 2-амино-2-метил-1-пропанол (0.05 mL, 0.52 mmol) и диизопропилетиламин (0.09 mL, 0.62 mmol) в дихлорометан и сместа се разбърква в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с допълнително количество дихлорометан и се измива с 1 N разтвор на лимонена киселина, последван от солна луга. Органичната фаза се изсушава (MgSO₄) и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря отново в дихлорометан и се прибавя тионилхлорид (0.05 mL, 0.62 mmol). След 2 часа разтворът се измива с вода и след нея с разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се изсушава и се концентрира. Суровият остатък се пречиства посредством бърза колонна хроматография (50% етилацетат:пентан като елуент), давайки съединението от заглавието.

'н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (d, 6Н), 1.05 (t, ЗН), 1.40 (s, 6Н),

1.80 (m, 2Н), 2.00 (m, 1Н), 3.10 (t, 2Н), 4.10 (s, 2Н), 4.20 (d, 2Н), 4.25 (s, ЗН), 8.60 (s, 1Н), 8.75 (s, 1H).

LRMS (TSP): 439.0 (MH⁺).

Пример 26 6-Изобутокси-ЛЛ/У-лиметил-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро2Н-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-5-ил)никотинамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 5 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 24.

*Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.10 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н),

2.30 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.20 (br s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).

LRMS (TSP): 413.3 (MH⁺).

Пример 27 5-(5-Етинил-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7П-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он

5-(5-Йодо-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-й?]пиримидин-7-он (Пример 22) (3 g, 6.42 mmol), триметилсилилацетилен (4.5 mL, 32.1 mmol), мед(1)йодид (37 mg, 0.19 mmol), Pd(PPh3)2Cl₂ (13.5 mg, 0.19 mmol) се разбъркват заедно при 40°C в продължение на 16 часа в азотна атмосфера в смес от ацетонитрил (50 mL) и триетиламин (50 mL). Разтворителят се изпарява и суровата смес се разделя между 3% разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат. Органичната фаза се концентрира и се разтваря отново в ацетонитрил. Прибавя се тетраетиламониев флуорид (1.27 g, 8.52 mmol) и сместа се разбърква

1.5 часа при стайна температура. Прибавя се следваща порция тетраетиламониев флуорид и сместа се разбърква още 1.5 часа. Органичната фаза се изпарява и суровата смес се разделя между 3% разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат. Органичната фаза се изсушава (MgSO₄) и се концентрира, давайки съединението от заглавието под формата на бежово твърдо вещество (2.35 g) *Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.10 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н),

2.30 (m, 1Н), 3.00 (t, 2H), 3.20 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).

TLC (1:1 етилацетат/пентан): R_f = 0.25.

Пример 28

5-[2-Изобутокси-5-(1П-1,2,3-триазол-5-ил)-3-пиридинил]-2-метил-3пропил-2,6-дихидро-7П-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он ·· ·

5-(5-Етинил-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он (Пример 27) (200 mg, 0.54 mmol) и триметилсилилазид (630 mg, 5.4 mmol) се разбъркват в продължение на 14 часа при 170°С в херметизиран съд под налягане. Реакционната смес се охлажда и се разделя между етилацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Кафявата утайка се отделя чрез филтруване и двете фази се разделят. Органичната фаза се измива с по-голямо количество разтвор на натриев бикарбонат и солна луга, изсушава се с (MgSO₄) и се концентрира. Остатъкът се смесва с първоначалната утайка и се пречиства посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от дихлорометан до 5% метанол: дихлорометан), давайки 109 mg бяло твърдо вещество (49%).

'll NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 0.90 (t, ЗН), 1.00 (d, 6Н), 1.75 (m, 2Н),

2.20 (m, 1Н), 2.90 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).

LRMS (ES): 409.0 (MH⁺).

Пример 29

5-(5-Гликолил-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-^]пиримидин-7-он

5-(5-Етинил-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-<7]пиримидин-7-он (Пример 27) (1 g, 2.7 mmol) и PhJ(O₂CCF₃)₂ (2.59 g, 6.02 mmol) се разбъркват енергично в азотна атмосфера в смес от дихлорометан: ацетонитрил :Н₂О (45 mL, 80:10:1). След 10 часа сместа се охлажда, разрежда се с дихлорометан и се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се изсушава (MgSO₄) и се изпарява, давайки суровия продукт. Бързата колонна хроматография (95% дихлорометан: метанол) дава 300 mg от чистото съединение и допълнително още 300 mg леко онечистен продукт.

^ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.10 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н),

2.30 (m, 1Н), 3.00 (t, 2H), 3.40 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.90 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).

TLC: Rf = 0.3 (95% дихлорометан:5% MeOH).

Пример 30 5-[5-(2-Хлороацетил)-2-изобутокси-3-пиридинил]-2-метил-3-пропил-

2.6- дихидро-7Я-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он

5-(5-Гликолил-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-

2.6- дихидро-7Н-пиразоло[4,3-й?]пиримидин-7-он (Пример 29) (0.3 g, 0.75 mmol), триетиламин (0.14 mL, 0.98 mmol) и метансулфонил хлорид (0.07 mL, 0.9 mmol) се разбъркват в продължение на 24 часа при стайна температура в дихлорометан (7 mL). Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се изсушават (MgSO₄) и се изпарява. Полученият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (елуиране с 97% дихлорометан:3% метанол), давайки 200 mg от съединението от заглавието.

*Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.15 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н),

2.30 (m, 1Н), 3.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).

TLC: R_f = 0.3 (97% дихлорометан:3% MeOH)

Пример 31 5-{2-Изобутокси-5-[2-(4-морфолиншт)ацетил]-3-пиридинил}-2метил-3-пропил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-^]пиримидин-7-он 5-[5-(2-Хлороацетил)-2-изобутокси-3-пиридинил]-2-метил-3пропил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-(/]пиримидин-7-он (Пример 30) (100 mg, 0.24 mmol), триетиламин (0.04 mL, 0.29 mmol) и морфолин (0.023 mL, 0.26 mmol) се разбъркват в дихлорометан (3 mL) в азотна • · • · • · • · • · атмосфера в продължение на 16 часа. Сместа се излива в етилацетат и се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се изсушава (MgSO₄) и се концентрира. Полученият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (елуиране с 97% дихлорометан:3% метанол), давайки 80 mg от съединението от заглавието под формата на бежова пяна.

*Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.15 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н),

2.30 (m, 1Н), 2.60 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 3.80 (m, 6H), 4.05 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).

Ш TLC: R_f = 0.3 (97% дихлорометан:3% МеОН)

Пример 32 5-{5-[2-(4-Етил-1-пиперазинил)ацетил]-2-изобутокси-3-пиридинил}2-метил-3-пропил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава както в Пример 31.

^!Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.10 (d, 6Н), 1.10 (t, ЗН),

1.80 (m, 2Н), 2.25 (m, 1Н), 2.40 (q, 2H), 2.40-2.70 (m, 8H), 3.00 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.60 (s, • 1H).

TLC: Rf = 0.5 (89% дихлорометан: 10% метанол: 1% амоняк)

Пример 33 5-(2-Бутокси-5-гликолил-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-д(|пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 29 при използване на Пример 15.

*Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2Н),

1.95 (m, 1Н), 3.10 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.40 (t, 1H), 3.90 (t, 2H), 4.40 (t,

2H), 4.65 (t, 2H), 4.90 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).

LRMS (TSP): 430.4 (MH⁺).

• · • € • ·

Пример 34 5-[2-Бутокси-5-(4-морфолинилацетил)-3-пиридинил]-3-етил-2-(2метоксиети.тт)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-0/]пиримидин-7-он

Към охладен в лед разтвор на 5-(2-бутокси-5-гликолил-3пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3</]-пиримидин-7-он (Пример 33) (150 mg, 0.35 mmol) и тетрабромметан (140 mg, 0.42 mmol) в дихлорометан (3 mL) се прибавя бавно трифенилфосфин (110 mg, 0.42 mmol) в дихлорометан (1 mL). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура. След 2 часа се прибавят още тетрабромметан (25 mg, 0.075 mmol) и трифенилфосфин и разбъркването продължава още 2 часа. Концентрирането и пречистването на полученото вещество посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране с етилацетат/пентан (10:90 до 70:30) дава 5-[2-бутокси-5-(2-бромоацетил)-3-пиридинил]-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6-дихидро-7Нпиразоло[4,3-б?]-пиримидин-7-он, който се използва без каквото и да е допълнително пречистване (леко онечистване с трифенилфосфин оксид).

5-[2-Бутокси-5-(2-бромоацетил)-3-пиридинил]-3-етил-2-(2метоксиетил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-(/]пиримидин-7-он (205 mg, 0.42 mmol) се разтваря в дихлорометан и разтворът се охлажда до 0°С. Прибавят се морфолин (54 mg, 0.62 mmol) и триетиламин (84 mg, 0.83 mmol), сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат, измива се с вода (двукратно), с наситен натриев бикарбонат (двукратно) и със солна луга, изсушава се (MgSO₄) и се концентрира. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране 20% етилацетат/пентан : 100% етилацетат : 3% метанол/етилацетат) дава 70 mg от търсения продукт.

^XH NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.60 (m, 2H),

1.95 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 3.05 (q, 2H), 3.25 (s, ЗН), 3.75 (m, 6H), 3.90 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.60 (s, 1H). LRMS (ES): 499.1 (MH⁺).

Пример 35

6-Бутокси-5-[3-етил-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Нпиразоло[4,3-7]пиримидин-5-ил]никотинонитрил

Мед(1) цианид (35 mg, 0.39 mmol) се смесва със съединението, посочено в заглавието на Пример 1 (130 mg, 0.26 mmol), в N- • метилпиролидинон (3 mL) и полученият разтвор се загрява в продължение на 14 часа при 150°С в азотна атмосфера. Реакционната смес се охлажда и се разделя между етилацетат и вода. Прибавя се концентриран амониев хидроксид и органичният слой се отделя, измива се с по-голямо количество амонячен разтвор и солна луга, изсушава се (MgSO₄), филтрува се и се изпарява, давайки кафяво твърдо вещество.

^ХН NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.50 (m, 2Н),

1.90 (m, 2Н), 3.10 (q, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.90 (t, 2Н), 4.40 (t, 2Н), 4.65 (t, • 2Н), 8.55 (s, 1Н), 9.00 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).

LRMS (TSP): 397.2 (MH⁺).

Пример 36

6-Изобутокси-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-277пиразоло[4,3-7]-пиримидин-5-ил)никотинонитрил

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 35.

^ХН NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.10 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н),

2.30 (m, 1Н), 3.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).

ЙЙМ • ·

« ·

LRMS (TSP): 367.0 (MH⁺).

Пример 37 (Пример за получаване) 6-Изобутокси-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-2Нпиразо.тто[4,3-б?]пиримидин-5-ил)-3-пиридинкарботиоамид

Към разбърквана суспензия на 6-изобутокси-5-(2-метил-7оксо-3-пропил-6,7-дихидро-2Я-пиразоло[4,3-с/]пиримидин-5-ил)никотинонитрил (Пример 36) (150 mg, 0.41 mmol) в (EtO)2P(S)SH (0.5 mL) си прибавя вода (2 капки). Сместа се разбърква при стайна ф температура. След 5 часа се прибавя още (EtO)₂P(S)SH (0.5 mL) и дихлорометан (5 mL), за да се подпомогне разбъркването. След 14 часа реакционната смес се разрежда с дихлорометан и се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. След филтруване и разделяне на фазите органичната фаза се измива отново с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солна луга, изсушава се (MgSO₄) и се концентрира. Полученият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от 100% дихлорометан до 96% дихлорометан : метанол), давайки 80 mg от търсения продукт.

• *Н NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 0.90 (t, ЗН), 0.95 (d, 6Н), 1.70 (m, 2Н),

2.10 (m, ΙΗ), 2.80 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 8.60 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).

LRMS (TSP): 366.9 (MH⁺).

Пример 38 5-[2-Изобутокси-5-(4-мети.тт-1,3-тиязол-2-ил)-3-пиридинил]-2-метил-

3-пропил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он

6-Изобутокси-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-2Нпиразоло[4,3-б?]-пиримидин-5-ил)-3-пиридинкарботиоамид (Пример 37) (77 mg, 0.19 mmol) и хлороацетон (36 mg, 0.38 mmol) се загряват

• ·

до кипене в продължение на 14 часа в етанол (5 mL). Реакционната смес се охлажда и се концентрира. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от 100% дихлорометан до 3% метанол:дихлорометан) дава 65 mg от съединението от заглавието.

^ХН NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.10 (d, 6Н), 1.85 (m, 2Н),

2.30 (m, 1Н), 2.55 (s, ЗН), 3.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).

LRMS (TSP): 438.9 (MH⁺).

Пример 39 (Пример за получаване) У-Хидрокси-6-изобутокси-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро2Н-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-5-ил)-3-пиридинкарбоксимидамид

Калиев трет-бутоксид (61 mg, 0.54 mmol) се прибавя към разбърквана суспензия на хидроксиламин хидрохлорид (38 mg, 0.54 mmol) в 2-метил-1-пропанол (5 mL). След 2-3 минути се прибавя 6изобутокси-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-2Нпиразоло[4,3-б/]пиримидин-5-ил)никотинонитрил (Пример 36) (200 mg, 0.54 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 5 часа при кипене. Допълнително се прибавят 1 еквивалент калиев трет-бутоксид и хидроксиламин хидрохлорид и загряването при кипене продължава 14 часа. Реакционната смес се охлажда и се концентрира. Остатъкът се разпрашава с дихлорометан и се филтрува, а твърдото вещество се промива с допълнително количество дихлорометан. филтратът се изпарява и пречиства посредством бърза колонна хроматография (елуиране с етилацетат + 2% амоняк), давайки 65 mg от съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество.

^!Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.80 (t, ЗН), 0.95 (d, 6Н), 1.60 (m, 2Н),

2.10 (m, 1Н), 2.80 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 5.00 (br s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

LRMS (TSP): 399.8 (MH⁺).

Пример 40 (Пример за получаване) 5-{5-[[(Ацетижжси)имино](амино)метилф-2-изобутокси-3пирипинил}-2-метил-3-пропип-2.6-лихилро-7Я-пиразоло[4.3<7]пиримидин-7-он

А-Хидрокси-6-изобутокси-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7дихидро-2Я-пиразоло[4,3-е/]пиримидин-5-ил)-3пиридинкарбоксимидамид (Пример 39) (65 mg, 0.16 mmol), Ν,Νдиметиламинопиридин (24 mg, 0.20 mmol), оцетна киселина (9.7 mg, 0.16 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етил-карбодиимид хидрохлорид (37.5 mg, 0.20 mmol) се разбъркват в диоксан (2 mL) в продължение на 14 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и полученият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (елуиране с 90% дихлорометан:метанол), давайки търсения продукт (58 mg) под формата на бяло твърдо вещество.

‘н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.10 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н),

2.30 (s, ЗН), 2.25 (m, 1Н), 2.95 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 5.25 (br s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

LRMS (El): 442.1 (MH⁺).

Пример 41 5-[2-Изобутокси-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-пиридинил]-2метил-3-пропил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-07]пиримидин-7-он

5-{5-[[(Ацетилокси)имино](амино)метил]-2-изобутокси-3пиридинил}-2-метил-3-пропил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3<Дпиримидин-7-он (Пример 40) (55 mg, 0.13 mmol) се загрява в продължение на 3 часа при 190°С. След охлаждане оксадиазолът се пречиства посредством бърза колонна хроматография (елуиране с

50:1 дихлорометан:метанол), давайки 21 mg жълто твърдо вещество.

NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.10 (d, 6H), 1.80 (m, 2H),

2.30 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

LRMS (ES): 424.1 (MH⁺).

Пример 42 5-[2-Изобутокси-5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-пиридинил]-2метил-3-пропил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримвдин-7-он

5-(5-Йодо-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-<7]пиримидин-7-он (Пример 22) (200 mg, 0.42 mmol) и /V-хидроксиетанимидамид (ЕР 795 328) (95 mg, 1.28 mmol) се суспендират в толуен (4 mL) и се прибавя триетиламин (86 mg, 0.85 mmol). Прибавя се Pd(PPh₃)₂C12 (15 mg, 0.02 mmol) и се поставя в предварително загрята до 95°С маслена баня в среда на въглероден монооксид с налягане 1 atm. След 4 часа се прибавят следваща порция ацетамидоксим (50 mg), триетиламин (43 mg) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (15 mg) се прибавят и разбъркването продължава 14 часа при 95°С. Охладената реакционна смес се разрежда с етилацетат и се измива с вода и солна луга, изсушава се (MgSO₄), филтрува се и се изпарява. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от дихлорометан : 1% метанолщихлорометан) дава 70 mg от търсения продукт.

^jH NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.10 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н),

2.30 (m, 1Н), 2.50 (s, ЗН), 3.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 9.00 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

LRMS (TSP): 424.1 (MH⁺).

Пример 43

5-[2-Изобутокси-5-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-3-пиридинил]-2-метил-

3-пропил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-7-он

5-[2-Изобутокси-5-циано-3-пиридинил]-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он (Пример 36) (200 mg, 0.55 mmol), триметилсилилазид (0.069 mL, 0.54 mmol) и дибутилкалаен оксид (54 mg, 0.22 mmol) се загряват при 80°С в толуен (10 mL) в продължение на 14 часа. Реакционната смес се прехвърля в обшит с политетрафлуоретилен (PTFE) херметически затворен съд, прибавя се допълнително 0.069 mL триметилсилилазид и реакционната смес се загрява още 5 часа при 80°С. След охлаждане и филтруване филтратът се разрежда с пентан. Утаява се допълнително количество твърдо вещество, което се смесва с първоначалната утайка и се пречиства посредством бърза колонна хроматография (елуиране с дихлорометан/метанол/ амоняк в съотношение 5:1:0.1), давайки 144 mg от търсения продукт.

^ХН NMR (300 MHz, CD₃OD): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.10 (d, 6Н), 1.80 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 3.10 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 8.90 (s, 1H),

8.95 (s, 1H).

LRMS (ES): 410.1 (MH⁺).

Пример 44 5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил-2-[2-(диметиламино)етил]-3-етил-

2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 1 от Подготовка 17.

^ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2Н),

1.85 (m, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.80 (t, 2Н), 3.00 (q, 2Н), 4.40 (t, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 8.40 (s, 1Н), 8.95 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

LRMS (TSP): 511.3 (MH⁺).

Примери 44a до 44c

Следващите съединения са получени по метода от Пример 44 • ♦ · • ·

от подходящи пиразолокарбоксамиди.

Пр.	R	LRMS (МН)⁺	^NMR
44а	./Х/NJ	553	(400 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 3.05 (q, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.40 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
44Ь		3	623	(400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.40 (br s, 2H), 2.90 (br s, 2H), 3.10 (q, 2H), 4.30 (m, 3H), 4.60 (t, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
44с		)	612.2	(400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.65 (br s, 2H), 5.20 (m, 1H), 8.40

(s, 1Н), 9.00 (s, 1Н), 10.80 (s, 1Н).

Пример 45 (Пример за получаване) 5-(2-Бутокси-5-триметилсилилетинил-3-пиридинил)-2-[2(лиметиламино)-етил]-3-етил-2,6-дихилро-7Н-пиразоло[4,3/]пиримипин-7-он

Pd(PPh₃)₂C12 (11.2 mg, 0.016 mmol) и мед(1) йодид (3 mg, 0.016 mmol) се прибавят при стайна температура в азотна атмосфера към разбърквана суспензия от 5-(2-бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-2-[2(диметиламино)етил]-3-етил-2,6-дихидро-7П-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он (Пример 44) (330 mg, 0.647 mmol) в триетиламин (8 mL) и ацетонитрил (2 mL). Сместа се загрява при 60°С в продължение на 3 часа, охлажда се и се екстрахира от солна луга с дихлорометан (2 х 100 mL). Органичната фаза се изсушава (MgSO₄) и се концентрира, давайки жълто твърдо вещество. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (елуиране с 5% метанол/ 95% дихлорометан) дава търсения продукт под формата на бледокафяво масло (290 mg, 93%).

* ^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 0.30 (s, 9Н), 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН),

1.50 (m, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 2.30 (s, ЗН), 2.90 (t, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 4.40 (t, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 8.30 (s, 1Н), 8.80 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

LRMS (TSP): 481.3 (MH⁺).

Примери 45a до 45c

Следващите съединения са получени по метода от Пример 45:

от подходящи йодни съединения.

Пр.	R	LRMS (МН)⁺	^XHNMR
45а		523 МН⁺	(300 MHz, CDC1₃): δ = 0.25 (s, 9Η), 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.50 (m, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 2.50 (m, 4Н), 2.95 (t, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 3.70 (m, 4Н), 4.40 (t, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 8.40 (s, 1Н), 8.80 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
45Ь	х/у	615 -MNa⁺	(400 MHz, CDCI3): δ = 0.25 (s, 9H), 1.00 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.55 (ra, 2H), 1.90 (ra, 4H), 2.40 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 3.10 (ra, 2H), 4.40 (m, 3H), 4.60 (t, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

• · · · с · · • · · · · · · • · · · · · · • ······· 1βπ · • · · · · ·· · ······

45с

О χ

582.4 - МН⁺

(400 MHz, CDCI3): δ = 0.25 (s, 9Н), 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.40 (s, 9Н), 1.50 (m, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 3.00 (q, 2Н), 4.40 (t, 2Н), 4.50 (t, 2Н), 4.60 (br s, 2H), 5.25 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).

Пример 46 5-(2-Бутокси-5-етинил-3-пиридинил)-2-[2-(диметиламино)етил]-3етил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-дГ|пиримидин-7-он

Калиев флуорид (72.5 mg, 1.25 mmol) се прибавя при стайна температура към разбъркван разтвор на 5-(2-бутокси-5триметилсилилетинил-3-пиридинил)-2-[2-(диметиламино)-етил]-3етил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он (Пример 45) (300 mg, 0.625 mmol) в ЯД-диметилформамид (10 mL) и вода (2 mL). След 2 часа реакционната смес се излива в солна луга и се екстрахира с етилацетат (2 х 100 mL) Органичната фаза се изсушава (MgSO₄) и се концентрира, давайки търсения продукт (285 mg) под формата на бледокафяво масло.

‘Н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.50 (m, 2Н),

1.90 (m, 2Н), 2.30 (s, 6Н), 2.90 (t, 2Н), 3.00 (q, 2Н), 4.40 (t, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 8.40 (s, 1Н), 8.80 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).

LRMS (ES): 409 (MH⁺).

Примери 46a до 46c

Следващите съединения са получени по метода от Пример 46 мм • · · · • · · •: 158.· ·· ····

от подходящи триметилсилилови съединения.

Пр.	R	LRMS (МН)⁺	^XHNMR
46а	о	451	(400 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.50 (m, 2Н), 1.90 (m, 2Н), 2.50 (m, 4Н), 2.95 (t, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 3.20 (s, 1Н), 3.70 (m, 4H), 4.40 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
46Ь	X'/:	3	521	(400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.90 (m, 4H), 2.40 (br s, 2H), 2.90 (br s, 2H), 3.05 (q, 2H), 3.20 (s, 1H), 4.40 (m, 3H), 4.60 (t, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
46с	---\---- °Ч ' ч. *	)	393.3	(400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 3.20 (s, 1H), 4.35 (t,

2Н), 4.60 (t, 2Н), 4.65 (br s, 2Н), 5.20 (m, 1Н), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).

Пример 47 5-(5-Аиети.п-2-бутокси-3-пиридинил)-2-[2-(диметиламино)етил]-3етил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он

LV Сярна киселина (1 mL) се прибавя при стайна температура към разбъркван разтвор на 5-(2-бутокси-5-етинил-3-пиридинил)-2[2-(диметиламино)етил]-3-етил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3б/]пиримидин-7-он (Пример 46) (280 mg, 0.69 mmol) в ацетон (8 mL). Прибавя се живачен сулфат (40 mg, 0.14 mmol) и сместа се загрява в продължение на 5 часа при кипене. Реакционната смес се охлажда, разрежда се с метанол (10 mL), филтрува се и филтратът се измива с допълнително количество метанол. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разделя между етилацетат (100 mL) и наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 mL). Водната фаза се измива с още 100 mL етилацетат и смесените органични екстракти се изсушават (MgSO₄) и се концентрират. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (елуиране с 95% дихлорометан/метанол) дава търсения продукт под формата на оцветено в кремаво твърдо вещество (140 mg).

'н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.50 (m, 2Н),

1.90 (m, 2Н), 2.60 (s, ЗН), 2.90 (t, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 4.40 (t, 2Н), 4.70 (t, 2Н), 8.80 (s, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 10.60 (s, 1H).

LRMS (TSP): 427.5 (MH⁺).

Примери 47a до 47c

Следващите съединения са получени по метода от Пример 47

от подходящи ацетиленови съединения.

Пр.	R	LRMS (MH)⁺	^XHNMR
48	о	469	(400 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.50 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.40 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 8.80 (s, IH), 9.20 (s, IH), 10.60 (s, IH).
49*	Y^NH	440	(400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 3.30 (d, 2H), 4.40 (m, IH), 4.45 (t, 2H), 8.80 (s, IH), 9.20 (s, IH), 10.60 (br s, IH).

99 99 9 ·*·

9 9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 · «« • · 9 9 9 9 9999 9 9 1<19

9 9 9 9 9 9 ^ХГ ¹ · »· 9999 99 9 999999

50*		539.5	(300 MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.45 (s, 9Н), 1.50 (m, 2Н), 1.90 (m, 4Н), 2.40 (m, 2Н), 2.65 (s, ЗН), 2.90 (m, 2Н), 3.10 (q, 2Н), 4.30 (br s, ЗН), 4.65 (m, 2H), 8.80 (s, ΙΗ), 9.20 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
50а*	*	411.6	(300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.00 (q, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 5.40 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.65 (br s, 1H).

* Хидролизата на ацетилена до ацетил (както в Пример 47) посредством киселина води до получаване и на двете съединения, посочени в заглавията от Пример 49 и Пример 50 през хидролиза на трет-бутилкарбаматната група в условията на реакцията.

** Хидролизата на ацетилена до ацетил (както в Пример 47) посредством киселина се оставя да се извършва по-дълъг период от време, за да се улесни пълното хидролизиране на третбутилкарбаматната група в условията на реакцията.

Пример 51

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-( 1 -метил-4пиперидинил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(4пиперидинил)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-г/]пиримидин-7-он (Пример 49) (100 mg, 0.23 mmol) се разтваря в дихлорометан (10 mL) • · · ·· ····· • · · · · · ·· ···· ·· ·

и се прибавя формалдехид (27 mg, 0.01 mL от 37-41% разтвор). След 30 минути разбъркване се прибавя натриев триацетоксиборохидрид (108 mg, 0.51 mmol) и разбъркването продължава 14 часа. Прибавят се допълнително формалдехид (0.01 mL от 37-41% разтвор) и натриев триацетоксиборохидрид (108 mg, 0.51 mmol) и разбъркването продължава още 4.5 часа. Изходното съединение все още не е изразходвано, така че се прибавят формалдехид (0.01 mL от 37-41% разтвор) и натриев триацетоксиборохидрид (108 mg, 0.51 mmol) и разбъркването продължава още 18 часа. Реакционната смес се разрежда с дихлорометан, измива се с разтвор на натриев бикарбонат и след това със солна луга, изсушава се (MgSO₄) и се концентрира. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (елуиране с 94:6:0.6 дихлорометан/метанол/0.88 амоняк) дава търсения продукт (41 mg) под формата на бяло твърдо вещество.

*Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2Н),

1.90 (m, 4Н), 2.15 (t, 2Н), 2.35 (s, ЗН), 2.55 (m, 2Н), 2.65 (s, ЗН), 3.00 (m, 4Н), 4.20 (m, 1Н), 4.65 (t, 2Н), 8.80 (s, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 10.50 (s, 1Н).

LRMS (TSP): 453.4 (MH⁺).

Пример 51 a

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-( 1-метил-Зазетидинил)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 51 с използване на съединението от Пример 50а като изходно вещество.

'll NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.55 (m, 2Н),

1.95 (m, 2Н), 2.50 (s, ЗН), 2.60 (s, ЗН), 3.00 (q, 2Н), 3.80 (t, 2Н), 3.90 (t, 2Н), 4.65 (t, 2Н), 5.10 (m, 1Н), 8.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).

I ·· · · · · · · · · · ···· ··· ···«

LRMS (TSP): 425.6 (MH⁺).

Пример 52 5-(2-Етокси-5-нитропиридин-3-ил)-2-метил-2,6-дихидро-7Нпиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он

Смес от съединенията, посочени в заглавията на Подготовки 29 (3.85 g, 27.5 mmol) и 26 (8.26 g, 30.6 mmol), в З-метил-З-пентанол (80 mL) се загрява на обратен хладник в продължение на 2^х/₂ часа, след което се охлажда. Реакционната смес се разделя между дихлорометан и солна киселина (2N), получената утайка се филтрува, измива се с вода и диетилетер и се изсушава, филтратът се отделя и органичният слой се измива със солна киселина (2N), наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и солна луга, след което се изсушава (MgSO₄) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разпрашава с диетилетер и полученото твърдо вещество се филтрува и се изсушава. Изолираните твърди вещества се смесват, давайки съединението, посочено в заглавието (6.9 g, 79%).

^ХН NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.35 (t, ЗН), 4.10 (s, ЗН), 4.54 (q, 2H), 8.39 (s, Ш), 8.70 (d, Ш), 9.19 (d, Ш), 11.92 (s, 1H).

LRMS 317(MH)⁺

Получено: C, 49.36; H, 3.82; N, 26.57. C₁3H₁₂N₆O₄ изисква C, 49.18; H, 3.77; N, 26.53%.

Пример 53

3-Бромо-5-(2-етокси-5-нитропиридин-3-ил)-2-метил-2,6-дихидро-7Япиразоло[4,3-д?]пиримидин-7-он

Смес от съединението, посочено в заглавието на Пример 52 (6.9 g, 21.8 mmol), бром (1.35 mL, 26.2 mmol) и натриев ацетат (2.7 g, 32.7 mmol) в оцетна киселина (100 mL) се загрява на обратен • · ·

• ·

хладник в продължение на 7 часа, след което оставя се да се охлади. Прибавя се допълнително количество бром (0.35 mL, 6.8 mmol) и реакционната смес се разбърква още 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и се прави азеотропна с толуен. Остатъкът се разделя между дихлорометан и вода и получената утайка се отделя чрез филтруване, измива се с дихлорометан, с вода и след това с диетилетер и се изсушава, филтратът се отделя и органичният слой се измива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и със солна луга, след което се изсушава (MgSO₄) и се изпарява при ф

понижено налягане, давайки жълто твърдо вещество. Изолираните твърди вещества се смесват, суспендират се в етилацетат и се разбъркват в продължение на 30 минути. Получената утайка се отделя чрез филтруване и се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието (7.66 g, 89%).

'н NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.35 (t, ЗН), 4.10 (s, ЗН), 4.54 (q, 2H), 8.70 (d, 1H), 9.20 (d, 1H), 12.16 (s, 1H).

LRMS 394.6 (MH)⁺

Получено: C, 39.51; H, 2.80; N, 21.27. C₁₃H_nBrN₆O₄ изисква C, 39.63; © H, 2.73; N, 21.36%.

Пример 54

3-Бромо-5-(5-амино-2-етокси-пиридин-3-ил)-2-метил-2,6-дихидро7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он

Към разтвор на 3-бромо-5-(2-етокси-5-нитропиридин-3-ил)-2метил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он (Пример 53) (7.66 g, 19.4 mmol) в оцетна киселина (100 mL) се прибавя титанов трихлорид (20.93 g, 140 mL от 15% разтвор в солна киселина). След 2 часа оцетната киселина се изпарява и остатъкът се прави азеотропен с толуен. Разделя се между разтвор на натриев бикарбонат и дихлорометан и титановите соли се отделят чрез филтруване, за да се подпомогне разделянето на водната фаза и органичните фази. Водният слой се насища с натриев хлорид и се реекстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се изсушава (MgSO4) и се концентрира, давайки твърд остатък. Разпрашаването с етилацетат дава 3 g чисто вещество.

^ХН NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.40 (t, ЗН), 3.80 (br s, 2H), 4.00 (s, ЗН), 4.40 (q, 2H), 7.65 (s, Ш), 8.10 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).

LRMS (TSP): 363.8, 366.8 (MH⁺).

Пример 55

3-Бромо-5-(2-етокси-5-йодо-3-пиридинил)-2-метил-2,6-дихидро-7Нпиразоло[4,3-^]пиримидин-7-он

Бутилнитрит (282 mg, 2.74 mmol) се прибавя на капки при стайна температура към разбърквана суспензия от съединението, посочено в заглавието на Пример 54 (200 mg, 0.55 mmol), в дийодометан (2 mL). След 1 час реакционната смес се затопля в продължение на 2 часа при 40-50°С. Сместа се охлажда и пречиства директно посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от дихлорометан до 98% дихлорометан/5% метанол), давайки търсения продукт под формата на кафяво твърдо вещество (60 mg, 23%).

^ХН NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.50 (t, ЗН), 4.15 (s, ЗН), 4.60 (q, 2Н),

8.40 (s, 1Н), 9.00 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).

LRMS (TSP): 475.6 (MH⁺).

Пример 56 (Пример за получаване)

3-Бромо-5-(2-етокси-5-триметилсилилетини.п-3-пирицинил)-2-метил-

2.6-лихилро-7Н-пиразоло[4.3-<7]пиримилин-7-он • · ·· ·« · ·« ·· ···· ··· · · · · • · · · · · · · · · • · · ·· ······· >Д6 · • · · · · · * ^ν· ·· ···· ·· · ·· ····

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 14 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 55.

^ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.25 (s, 9Н), 1.55 (t, ЗН), 4.20 (s, ЗН),

4.65 (q, 2Н), 8.40 (s, 1Н), 8.85 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).

LRMS (TSP): 446.3 и 448.5 (MH⁺).

Пример 57

3-Бромо-5-(2-етокси-5-етинил-3-пиридинил)-2-метил-2,6-дихидро7Н-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 15 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 56.

^ХН NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.50 (t, ЗН), 3.20 (s, 1Н), 4.10 (s, ЗН),

4.65 (q, 2Н), 8.35 (s, 1Н), 8.80 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).

LRMS (ES): 373 (MH⁺).

Пример 58 5-(5-Ацетил-2-етокси-3-пиридинил)-3-бромо-2-метил-2,6-дихидро7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он

Смес от 3-бромо-5-(2-етокси-5-етинил-3-пиридинил)-2-метил-

2,6-дихидро-7/7-пиразоло[4,3-<7]пиримидин-7-он (Пример 57) (750 mg, 2 mmol), IN H₂SO₄ (2 mL) и HgSO₄ (50 mg, 0.17 mmol) в ацетон (25 mL) се разбърква 10 часа при кипене и след това 14 часа при стайна температура. Допълнително се прибавя H₂SO₄ (5 mL of IN) и се загрява при кипене още 4 часа. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява, а остатъкът се разделя между дихлорометан и вода. След алкализиране с твърд натриев бикарбонат се образува бяла утайка, която се отделя чрез филтруване преди разделянето на фазите. Органичният слой се изсушава (MgSO₄), концентрира се и се ·· · • · : 147.· смесва с отфилтруваното преди това твърдо вещество, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на слабо разтворимо твърдо вещество.

‘н NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.30 (t, ЗН), 2.60 (s, ЗН), 4.10 (s,

ЗН), 4.40 (q, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 12.00 (br s, 1H).

LRMS (TSP): 393.7 (MH⁺).

Пример 59 5-(5-Ацетил-2-етокси-3-пиридинил)-3-[6-(диметиламино)-3пиридинил]-2-метил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-7-он

Калиев карбонат (35 mg, 0.25 mmol), б-(диметиламино)пиридин-3-илборна киселина дихидрохлорид (42 mg, 0.25 mmol) и 5(5-ацетил-2-етокси-3-пиридинил)-3-бромо-2-метил-2,6-дихидро-7Нпиразоло[4,3-б/]-пиримидин-7-он (Пример 58) (50 mg, 0.13 mmol) се суспендират в диоксан/вода (2 mL от смес 4:1) и реакционната смес се поставя за 5 минути в предварително загрята маслена баня (120°С). Сместа се охлажда и се прибавя Pd(PPh₃)₄ (14 mg, 0.012 mmol). Сместа се загрява отново при кипене в продължение на 2 часа. Прибавят се още Pd(PPh₃)₄ (15 mg, 0.012 mmol) и 6-(диметиламино)пиридин-3-илборна киселина дихидрохлорид (32 mg, 0.25 mmol) и загряването при кипене продължава 14 часа. Охладената реакционна смес се концентрира и остатъкът се разделя между дихлорометан и вода и се филтрува през слой от Celite®. Органичният слой се измива с наситен натриев бикарбонат и солна луга, изсушава се (MgSO₄), филтрува се и се изпарява. Оставащото жълто твърдо вещество се пречиства посредством бърза колонна хроматография (градиент на елуиране от дихлорометан/0.2% амоняк до 99% дихлорометан/метанол/0.5% амоняк), давайки 30 mg от съединението, посочено в заглавието. Следващото пречистване посредством разпрашаване с етер и прекристализация в ·· · изопропилалкохол, дават 18 mg от чистия продукт.

¹Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.60 (t, ЗН), 2.60 (s, ЗН), 3.20 (s, 6Н),

4.20 (s, ЗН), 4.80 (q, 2Н), 6.70 (d, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 8.80 (s, 1Н), 9.20 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).

LRMS (TSP) 434.5 (MH⁺).

Пример 60 5-(5-Амино-2-етокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6-дихидро7Н-11иразоло[4,3-/]пиримидин-7-он

Към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 23 (12 g, 35 mmol) в трет-бутанол (300 mL) се прибавя калиев трет-бутоксид (15.5 g, 0.14 mol). Сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 39 часа, след което се охлажда (реакцията все още не е завършила). Разтворителят се отстранява във вакуум и получената гъста смес се разтваря във вода и се неутрализира до pH 5 с 2N солна киселина. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (3 х) и органичната фаза се изсушава (MgSO₄) и се концентрира. Пречистването посредством бърза колонна хроматография (етилацетат като елуент) дава 1.5 g от желания продукт и възстановено изходно вещество.

‘Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.50 (t, ЗН), 1.80 (m, 2Н), 3.00 (t, 2Н), 3.60 (br s, 2H), 4.10 (s, ЗН), 4.60 (q, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).

Пример 61 А-[6-Етокси-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-2/7пиразоло[4,3-/]пиримидин-5-ил)-3-пиридинил]метансулфонамид

Към разбъркван разтвор на 5-(5-амино-2-етокси-3пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3<7]пиримидин-7-он (Пример 60) (158 mg, 0.48 mmol) в пиридин (3 mL) при стайна температура в продължение на 16 часа се прибавя

• · · • ·

метансулфонил хлорид (0.056 mL, 7.24 mmol). Сместа се разделя между 3% разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат. Органичният слой се измива с 0.5N солна киселина и с вода, изсушава се (MgSO₄) и се изпарява, давайки 0.1 g жълто твърдо вещество. Разпрашаване с дихлорометан (двукратно) дава търсения продукт под формата на жълто твърдо вещество (50 mg).

^!Н NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.30 (t, ЗН), 1.70 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 3.00 (s, ЗН), 4.00 (s, ЗН), 4.40 (q, 2H), 7.95 (s, 1H),

8.15 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 11.60 (s, 1H).

• LRMS (TSP): 407.3 (MH⁺).

Пример 62 М[6-Етокси-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-2Нпиразоло[4,3-г/]-пиримидин-5-ил)-3-пиридинил]никотинамид

Никотинова киселина (68 mg, 0.55 mmol) в дихлорометан (2 mL) се третира в азотна атмосфера с оксалилхлорид (0.24 mL, 2.75 mmol) и се прибавя 1 капка ^///-диметилформамид. След 2 часа разтворителят се отстранява във вакуум, прави се на два пъти азеотропен с дихлорометан, като дава бяло твърдо вещество. Към него се прибавя 5-(5-амино-2-етокси-3-пиридинил)-2-метил-3пропил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он (Пример 60) (150 mg, 0.46 mmol), дихлорометан (5 mL) и триетиламин (0.16 mL,

1.15 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа. Сместа се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат (двукратно). Смесените органични екстракти се изсушават (MgS0₄) и се концентрират, давайки бежово полутвърдо вещество. Бързата колонна хроматография (градиент на елуиране от 5% метанол: дихлорометан до 10% метанол: дихлорометан) дава 35 mg от търсения продукт под формата на бежово твърдо вещество.

В ·· ·· ··· · ·· • · · · ··· ···· *Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 1.80 (m, 2Н),

2.90 (t, 2Н), 4.00 (s, ЗН), 4.60 (q, 2Н), 7.40 (m, IH), 8.25 (d, IH), 8.65 (m, 2H), 9.00 (s, IH), 9.20 (s, IH), 10.00 (s, IH), 10.90 (s, IH).

TLC (10% метанол:дихлорометан) - R_f = 0.42

Пример 63 5-(2-Пропокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-2Япиразоло-[4,3-7]пиримидин-5-ил]никотинат

Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Подготовка 32 (1.0 g, 2.3 mmol), в н-пропанол (10 mL) и етилацетат (0.5 mL) се третира с калиев трет-бутоксид (253 mg, 2.3 mmol) и се загрява при кипене в продължение на 24 часа. След изпаряване до сухо реакционната смес се разделя между етилацетат и вода, при което се утаява бяло твърдо вещество, което се отделя чрез филтруване. Органичната фаза се отделя, изсушава се над Na₂SO₄, концентрира се и се смесва с горното твърдо вещество и сместа се измива с етилацетат и се прекристализира в горещ метанолдихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (553 mg, 1.3 mmol).

^ХН NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.9 (t, ЗН), 1.3 (t, ЗН), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.8-2.95 (2H, br m), 4.25 (t, 2H), 8.25 (s, IH), 8.5 (s, IH).

LRMS (TSP) 426 (MH⁺), 443 (MNH₄ ⁺).

Анализ: получено C, 42.40; H, 3.69; N, 16.39. Изчислено за C₁₅H₁₆JN₅O₂: C, 42.37; H, 3.796; N, 16.47%.

Примери 64 и 65 трет-Бутил [3-етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7дихидро- 1Н-пиразоло[4,3-7]пиримидин-1 -ил]ацетат и трет-бутил [3-етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7дихидро-2Н-пиразоло[4,3-7]пиримидин-2-ил]аттетат

·· · •« ·· • · · · • · · •: 151.· ·· ····

Разтвор на съединението от заглавието на Пример 63 (450 mg,

1.1 mmol) в Ν, N-диметилформамид (10 mL) се третира с цезиев карбонат (345 mg, 1.1 mmol) и трет-бутил бромоацетат (156 pL, 1.1 mmol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа се прибавя допълнително количество трет-бутил бромоацетат (50 pL, 0.3 mmol) и реакционната смес се разбърква още 0.5 часа. Реакционната смес се разрежда с вода (75 mL) и се екстрахира с етилацетат (4 х 25 mL). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (25 mL), изсушават се над Na₂SO₄ и се концентрират, • а остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография (дихлорометан:метанол:0.88 амоняк (95:5:0.5) като елуент). Първият елуиран от колоната изомер е съединението от Пример 64 - трет-бутил-[3-етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-

7-оксо-6,7-дихидро-1Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-1-ил]ацетат, който изкристализира в диизопропил етер (83 mg, 0.15 mmol).

^lH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.1 (t, ЗН), 1.4 (t, ЗН), 1.5 (s, 9Н), 1.92.05 (m, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 4.5 (t, 2Н), 5.25 (s, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 9.05 (s, 1Н), 11.0 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 541 (MH⁺).

C₂₁H₂₆JN₅O₄: C, 46.75; H, 4.86; N, 12.98%.

Вторият изомер (съединението от Пример 65) - трет-бутил [3етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Ппиразоло[4,3-б/]-пиримидин-2-ил]ацетат също изкристализира в диизопропил етер (147 mg, 0.27 mmol).

‘н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.4-1.6 (m, 12Н), 1.95-2.05 (m, 2H), 3.0 (q, 2H), 4.6 (t, 2H), 5.0 (s, 2H), 8.4 (s, Ш), 8.95 (s, Ш), 10.75 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 541 (MH⁺), 558 (MNH₄ ⁺).

·· · • · · · · · ···· · · fCO · • · · · · · · ·· ·»·♦ *· · ·· ····

Анализ: получено С, 46.71; Н, 4.83; N, 12.86. Изчислено за C21H26N5O4J: С, 46.75; Н, 4.86; N, 12.98%.

Изомерите се разграничават посредством изследване на пОе. Пример 66 [3-Етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7-дихидро-1Нпиразол o[4.3-d] пиримидин-1 -и л] опетня киселина

Съединението, посочено в заглавието на Пример 64 (50 mg, 0.1 mmol) се разтваря в трифлуорооцетна киселина (0.5 mL) и разтворът се оставя да престои една нощ при стайна температура. Трифлуорооцетната киселина се отстранява чрез изпаряване и получената смола се разтваря в етилацетат (2 mL). Изкристализира бяло твърдо вещество, което се измива с допълнително количество етилацетат и дава съединението, посочено в заглавието (63% добив).

^ХН NMR (400 MHz, F₃CCO₂D): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.3 (t, ЗН), 1.8-1.95 (m, 2H), 3.0 (q, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.6 (s, 2H), 8.55 (s, Ш), 8.9 (s, 1H). LRMS (ES - положителен йон) 484 (MH⁺), 506 (MNa⁺).

(ES - отрицателен йон) 438 (M-CO₂H), 482 (M-H).

Пример 67 [3-Етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Япиразоло[4,3-Щпиримидин-2-ил]оцетна киселина

Съединението, посочено в заглавието, се получава с 65% добив от трет-бутил-[3-етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7оксо-6,7-дихидро-2Я-пиразоло[4,3-(7]-пиримидин-2-ил]ацетат (съединението от Пример 65) с използване на метода от Пример 66, като се получава бяло твърдо вещество.

^ХН NMR (400 MHz, F₃CCO₂D): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.3 (t, ЗН), 1.8-1.95 (m, 2H), 3.05 (q, 2H), 4.5 (t, 2H), 5.4 (s, 2H), 8.5 (s, Ш), 8.85 (s, 1H). LRMS (ES - положителен йон) 484 (MH⁺), 506 (MNa⁺).

·· ·· ·· · ·* ·· • · · · · · · · · ·· • · · ··· · ··· • ♦ · · · · ♦··· · ·*54 · • · · · · ·· ·· ···· 99 9 999999 (ES - отрицателен йон) 438 (М-СО₂Н), 482 (М-Н).

ПримербВ [5-(5-Ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро1 Н-пиразоло[4,3-^]пиримидин-1 -шт]оцетна киселина

Съединението от заглавието на Пример 64 (100 mg, 0.19 mmol) се разтваря в ацетонитрил (3 mL) при 30°С и се прибавят триортотолилфосфин (10 mg, 0.03 mmol), паладиев ацетат (3.5 mg), триетиламин (44 pL, 0.32 mmol) и бутилвинилетер (51 pL, 0.39 mmol). Получената смес се загрява до кипене в продължение на 10 часа, оставя се да се охлади до стайна температура, прибавя се солна киселина (6 М, 1.5 mL) и сместа се оставя на разбъркване при стайна температура в продължение на 6 часа. Прибавя се вода (5 mL) и реакционната смес се екстрахира с етилацетат (3x5 mL). Смесените органични екстракти се измиват с наситена солна луга (5 mL), изсушават се над Na₂SO₄ и се концентрира до жълта смола. Пречистването посредством колонна хроматография (дихлорометан:метанол:оцетна киселина (90:10:1) като елуент) дава остатък, който се прекристалризира в етилацетат и се пречиства допълнително посредством колонна хроматография (дихлорометан: метанол:оцетна киселина (90:10:1) като елуент) и накрая се прекристализира в етилацетат, давайки бяло твърдо вещество (18 mg, 0.04 mmol).

*Н NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.3 (t, ЗН), 1.7-1.85 (m, 2H), 2.6 (s, ЗН), 2.85 (q, 2H), 4.4 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 8.05 (s, ΙΗ),

8.95 (s, 1H), 12.3 (br s, 1H).

LRMS (ES - отрицателен йон) 354 (M-CO₂H), 398 (M-H).

5-(2-Пропокси-5-йодо-3-пиридинил)-1-метил-3-пропил-1,6-дихидро7Н-пиразоло[4,3-<7]пиримидин-7-он • ·· • · · · • · · •: t54.· •β ····

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 33 (1.0 g,

2.1 mmol) се разтваря в пропанол (25 mL), прибавя се калиев третбутоксид (200 mg, 1.8 mmol) и получената смес се загрява до кипене в продължение на 3.5 часа. След отстраняване на пропанола във вакуум, остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (дихлорометан:метанол (99:1) като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (0.83 g, 86%).

*Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.15 (t, ЗН), 1.8-2.05 (m, 4Н), 2.95 (t, 2Н), 4.25 (s, ЗН), 4.55 (t, 2Н), 8.45 (s, 1Н), 9.05 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).

LRMS (ES - отрицателен йон) 452 (M-H), (ES - положителен йон) 454 (MH⁺).

Анализ: получено С, 44.92; Н, 4.36; N, 15.33. Изчислено за C₁₇H₂₀JN₅O₂: С, 45.05; Н, 4.45; N, 15.45%.

5-( 1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1 Я-пиразоло[4,37]пиримидин-5-ил)-6-пропоксиникотинонитрил

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението, посочено в заглавието на Пример 69, с използване на метода от Пример 35.

Температура на топене 174-6°С.

'll NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.2 (t, ЗН), 1.8-2.1 (m, 4Н), 2.95 (t, 2Н), 4.25 (s, ЗН), 4.65 (t, 2Н), 8.55 (s, 1Н), 9.1 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).

LRMS (TSP) 353 (MH⁺).

Пример 71

1-Метил-5-[2-пропокси-5-(1Я-тетразол-5-ил)-3-пиридинил]-3-пропил1,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он ·· ·* ·· · · ·· • · · * · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · ··♦· · ♦ · • · · · · · · -UjJ· ·· ···· ·« · ft ····

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от заглавието на Пример 70 с използване на метода от Пример 43.

’н NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.9-1.05 (m, 6H), 1.65-1.85 (m, 4H),

2.8 (t, 2H), 4.15 (s, ЗН), 4.4 (t, 2H), 8.55 (s, Ш), 8.95 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).

LRMS (TSP) 396 (MH⁺).

Пример 72 Етил-3-[5-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]-2-пропионат

Разтвор на етилпропионат (0.2 mL, 1.9 mmol) в тетрахидрофуран (5 mL) се охлажда до -65°С и към него се прибавя втор-бутиллитий (1.3 М в циклохексан, 1.5 mL, 1.9 mmol), като температурата се поддържа <-65°С. След 1 час се прибавя разтвор на цинк хлорид в тетрахидрофуран (0.5 М, 12 mL, 5.7 mmol) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура, разбърква се още 0.5 часа, охлажда се в лед и се прибавя съединението от заглавието на Пример 69 (430 mg, 0.95 mmol), в тетрахидрофуран (5 mL) заедно с дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(П) (35 mg) в тетрахидрофуран (2 mL). Реакционната смес се загрява до 50°С в продължение на 2 часа, прибавя се допълнително дихлоробис (трифенилфосфин)паладий(П) (35 mg) и сместа се загрява още 3 часа. След охлаждане се прибавят вода (5 mL) и диетилетер (5 mL), сместа се филтрува през Celite® и водната фаза се екстрахира с диетилетер (3 х 15 mL). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (15 mL), изсушават се над MgSO₄, концентрират се и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (етилацетат:пентан (1:4) като елуент). Съединението, посочено в заглавието, се получава под формата на бледожълто твърдо вещество (128 mg, 0.3 mmol) след кристализация в диизопропилетер.

156.· • · · · · 'Η NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.15 (t, ЗН), 1.4 (t, ЗН),

1.8-2.1 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 4.25 (s, ЗН), 4.35 (t, 2H), 4.6 (t, 2H), 8.5 (s, Ш), 8.95 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).

LRMS (TSP) 424 (MH⁺).

Анализ: получено C, 61.84; H, 5.89; N, 16.33. Изчислено за C22H25N₅O₄.0.25H₂O: C, 61.74; H, 6.01; N, 16.36%.

Пример 73 5-[5-(3-Хидрокси-5-изоксазолил)-2-пропокси-3-пиридинил]-1-метил-

3-пропил-1,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он

Суспензия от съединението, посочено в заглавието на Пример 72 (110 mg, 0.3 mmol) в етанол (10 mL) се прибавя към хидроксиламин хидрохлорид (54 mg, 0.8 mmol) във воден разтвор на натриев хидроксид (0.26 Μ, 1 mL) и полученият разтвор се загрява в продължение на 16 часа при 30°С. Етанолът се отстранява във вакуум, прибавя се вода (10 mL) и полученият разтвор се подкислява до pH 2 (концентрирана солна киселина) преди екстрахиране с етилацетат (3 х 20 mL). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (20 mL), изсушават се над MgSO₄, концентрират се и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (елуиране с градиент на смес от етилацетат:пентан (20:80 до 100:0) и след това етилацетат:метанол (90:10)) и желаното съединение изкристализира в метанол, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (35 mg, 0.1 mmol).

Температура на топене 239-241°С ^ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.15 (t, ЗН), 1.85-2.1 (m,

4Н), 2.95 (t, 2Н), 4.25 (s, ЗН), 4.6 (t, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 8.65 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).

LRMS (TSP) 411 (MH⁺).

Анализ: получено C, 58.41; H, 5.41; N, 20.31. Изчислено за • · · · · ft · • ft ft · · ft ft • · · ft ft ft ft • · ft · · ft ft ft ft ft ft • · · · · · ·· ···· · · ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft : 157.· ft ft ft ft ft ft

C22H22N6O4: C, 58.53; H, 5.40; N, 20.48%

Пример 74 5-(5-Амино-2-пропокси-3-пиридинил)-1-метил-3-пропил-1,6-дихидро7Я-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он и

Пример 74а Бензил-5-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Н-пиразоло[4,3б?]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинилкарбамат

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 36 (3.0 g,

6.1 mmol) и калиев хексаметилдисилазид (1.97 g, 12.2 mmol) в третбутанол (200 mL) се загряват в продължение на 2 часа до 80°С, оставят се да се охладят и се концентрират във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат (150 mL) и се измива с вода (75 mL) и солна луга (50 mL), изсушава се над MgSO₄ и се пречиства посредством колонна хроматография (елуиране с градиент от етилацетат:пентан (20:80 до 50:50)). Изолират се два компонента. По-липофилния (R_f=0.75 в 1:1 етилацетат:пентан) е бензил 5-(1метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Я-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-5ил)-6-пропокси-3-пиридинилкарбамат (777 mg, 1.6 mmol), а пополярният компонент (R_f=0.5 в 1:1 етилацетат:пентан) е съединението, посочено в заглавието (0.49 g, 1.4 mmol).

^ХН NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.1 (t, ЗН), 1.85-2.0 (m, 4H), 2.9 (t, 2H), 3.6 (s, 2H), 4.25 (s, ЗН), 4.45 (t, 2H), 7.75 (d, 1H),

8.2 (d, 1H), 11.3 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 343 (MH⁺).

Пример 75 {[5-( 1 -Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро- 1Я-пиразоло[4,3д?]пиримидин-5-ил}-6-пропокси-3-пиридинил]амино}оттетна киселина

Разтвор на натриев бромоацетат (48 mg, 0.33 mmol) във вода (1 mL) се прибавя към съединението, посочено в заглавието на Пример 74 (100 mg, 0.3 mmol), и сместа се загрява до кипене в продължение на 5 дни. Допълнително се прибавя същото количество натриев бромоацетат (48 mg, 0.33 mmol) и загряването продължава още един ден. След охлаждане реакционната смес се екстрахира с етилацетат (3 х 2.5 mL) и смесените екстракти се изсушават над MgSO₄ и се пречистват посредством колонна хроматография (дихлорометан: метанол.’оцетна киселина (390:10:1) като елуент), давайки след разпрашаване в диизопропилетер жълто твърдо вещество (16 mg, 0.04 mmol).

^ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.0 (t, ЗН), 1.1 (t, ЗН), 1.8-2.0 (m, 4Н),

2.9 (t, 2Н), 4.05 (s, 2Н), 4.25 (s, ЗН), 4.45 (t, 2Н), 7.65 (d, 1Н), 8.2 (d, 1H), 11.25 (br s, 1H).

LRMS (ES - отрицателен йон) 399 (M-H).

Анализ: получено C, 56.61; Η, 5.98; Ν, 20.43. Изчислено за

C₁₉H₂₄N₆O₄ +0.2Н₂О: С, 56.48; Н, 6.09; N, 20.80%

Пример 76 А-[5-(1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Н-пиразоло[4,3<Дпиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]-Я(метилсулфонил)метансулфонамид

Метансулфонилхлорид (0.02 mL, 0.3 mmol) се прибавя към разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 74 (100 mg, 0.3 mmol), и триетиламин (0.08 mL, 0.6 mmol) в дихлорометан (5 mL) и реакционната смес се разбърква в продължение на 6 часа при стайна температура. След разреждане с дихлорометан (5 mL) реакционната смес се измива с вода (5 mL) и със солна луга (5 mL), изсушава се над MgSO₄ и се концентрира до сух остатък. Пречистването посредством колонна хроматография (елуиране с • · · · · · · • · · · · · · • · · ·· ····· • · · · · · ·*···· ·* ·

159.· • · · · · градиент етилацетат:пентан (30:70 до 50:50)) дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (97 mg, 0. 2 mmol).

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.0 (t, ЗН), 1.1 (t, ЗН), 1.8-1.95 (m, 2Н), 2.0-2.2 (m, 2Н), 2.9 (t, 2Н), 3.5 (s, 6Н), 4.25 (s, ЗН), 4.6 (t, 2Н), 8.25 (d, 1Н), 8.75 (d, 1H), 10.9 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 499 (MH⁺).

Анализ: получено C, 45.58; H, 5.16; N, 16.67. Изчислено за C₁₉H₂₆N₆O₆S₂: C, 45.77; H, 5.26; N, 16.86%

Пример 77 У-[5-(1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Я-пиразоло[4,3й?]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]метансулфонамид

Съединението, посочено в заглавието на Пример 76 (56 mg, 0.1 mmol), се разтваря в пропанол (1.4 mL) и воден разтвор на КОН (1 М, 0.14 mL) и сместа се загрява в продължение на 2.5 часа при 45°С. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се разрежда с вода (2 mL) и се подкислява до pH 2-3 с коцентрирана солна киселина, давайки утайка, която се отстранява чрез филтруване, измива се с вода и диетилетер преди сушене и дава съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (26 mg, 0.06 mmol).

Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0.95 (t, ЗН), 1.1 (t, ЗН), 1.8-1.95 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.25 (s, 3H), 4.5 (t, 2H),

6.25 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 11 (br s, 1H).

LRMS (ES - отрицателен йон) 419 (M-H).

Пример 78

Метил 3-{[5-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Я-пиразоло[4,3d] -пиримидин-5-ил) -6-пропокси-З-пиридинил] амино } -3оксопропаноат

160.· • · · · · ·

Метилмалонилхлорид (31 pL, 0.3 mmol) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 74 (100 mg, 0.3 mmol), и триетиламин (0.08 mL, 0.6 mmol) в дихлорометан (5 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура, разрежда се с дихлорометан (5 mL), измива се с вода (2 х 2.5 mL), изсушава се над MgSO₄ и се концентрира до оранжево/кафяво твърдо вещество. Пречистването посредством колонна хроматография (етилацетат като елуент) дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (96 mg, 0.22 mmol).

\н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.15 (t, ЗН), 1.85-2.1 (m, 4Н), 2.95 (t, 2Н), 3.75 (s, 2Н), 3.95 (s, ЗН), 4.3 (s, ЗН), 4.55 (t, 2Н), 8.65 (s, 1Н), 8.85 (s, 1H), 9.3 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H).

LRMS (ES - положителен йон) 443 (MH⁺).

Анализ: получено С, 56.88; Н, 5.87; N, 18.74. Изчислено за C₂₁H₂₆N₆O₅: С, 57.00; Н, 5.92; N, 18.70%

Пример 79 А-[5-(1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Я-пиразоло[4,3<7]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]-3-оксо-р-аланин

Натриев хидроксид (2 N, aq., 1 mL) се прибавя към разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 78 (79 mg, 0.18 mmol), в метанол (10 mL) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 19 часа, концентрира се във вакуум и остатъкът се разтваря във вода (20 mL). След промиване с дихлорометан (20 mL), водната фаза се подкислява до pH 2-3 с 2 М НС1 и получената бяла утайка се отстранява чрез филтруване и се изсушава, давайки съединението, посочено в заглавието (58 mg, 0.14 mmol).

Температура на топене 261-262°С ·· · : wi.· ‘Η NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.9-1.0 (m, 6H), 1.65-1.8 (m, 4H),

2.7-2.85 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H), 8.3 (s, 1H),

8.5 (s, 1H), 10.35 (br s, 1H)

LRMS (ES - отрицателен йон) 427 (M-H)

Анализ: получено C, 54.32; Η, 5.47; Ν, 18.86. Изчислено за

C₂₀H₂₄N₆O₅;0.75H₂O: С, 54.35; Η, 5.82; Ν, 19.02%

Пример 80 ({[5-(1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Я-пиразоло[4,3г7]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]амино}сулфонил)-

оттетна киселина

Хлоросулфонил хлорид (878 mg, 4.6 mmol) в ацетонитрил (10 mL) се третира с вода (0.08 mL, 4.6 mmol), разбърква се в продължение на 10 минути при стайна температура, концентрира се във вакуум и остатъкът се разтваря в дихлорометан (10 mL). 1.17 mL от този разтвор на капки се прибавят към разбъркван разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 74 (200 mg, 0.6 mmol) и триетиламин (0.16 mL, 1.2 mmol) в дихлорометан (10 mL). След 14 часа реакционната смес се екстрахира с воден разтвор на натриев хидроксид (2 М, 2 х 10 mL) и смесените водни екстракти се подкисляват до pH 3 с концентрирана солна киселина и се екстрахират обратно с дихлорометан (3 х 10 mL). Смесените органични екстракти се изсушават над MgSO₄ и се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (елуиране с градиент на дихлорометан: метанол (95:5 до 80:20), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на кремаво твърдо вещество (132 mg, 0.4 mmol).

Температура на топене 267-270°С 'Н NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 0.9-1.0 (m, 6H), 1.65-1.8 (m, 4H),

2.85 (t, 2H), 3.5 (s, 2H), 4.15 (s, ЗН), 4.3 (t, 2H), 8.3 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), ·· · • ·

10.5 (br s, 1H), 12.0 (br s, 1H)

LRMS (ES - отрицателен йон) 463 (M-H)

Пример 81

1-Метил-5-(5-{4-[(4-метилфенил)сулфонил]-1-пиперазинил}-2.11ропокси-3-пирилинил)-3-пропил-1.6-дихидро-7Я-пиразоло-4,3/]пиримидин-7-он

Към разбърквана суспензия на съединението, посочено в заглавието на Пример 74 (100 mg, 0.3 mmol), в ЯДдиизопропилетиламин (0.5 mL) се прибавя ЯД-бис-(2-хлороетил)-4ф метилбензенсулфонамид (86 mg, 0.3 mmol) и сместа се загрява до кипене. След и 3 и след 6 часа се прибавят 2 допълнителни порции от Л/У-бис-(2-хлороетил)-4-метилбензенсулфонамид (всяка по 86 mg, 0.3 mmol). След общо 21 часа реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, разрежда се с етилацетат (2.5 mL) и се пречиства посредством колонна хроматография (предварителна абсорбция, елуиране с градиент на етилацетат:пентан (20:80 до 30:70), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество (119 mg, 0.21 mol).

*Н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.1 (t, ЗН), 1.85-2.0 (m, • 4H), 2.45 (s, ЗН), 2.9 (t, 2H), 3.25 (br s, 8H), 4.3 (s, 3H), 4.5 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 11.3 (br s, 1H).

LRMS (ES - отрицателен йон) 564 (M-H).

Пример 82 Метил {[5-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]амино}аттетат

Съединението, посочено в заглавието на Пример 74 (200 mg,

0.6 mmol), и метилбромоацетат (55 pL, 0.58 mmol) се разтварят в

A/V-диизопропиламин (2 mL) и сместа се загрява до кипене в продължение на 20 часа. След охлаждане реакционната смес се абсорбира върху силикагел и се пречиства посредством колонна ·· ·

· · • · · · • · · •: if3.· • · · · · · хроматография (етилацетат:пентан (50:50) като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (139 mg, 0.34 mmol).

Температура на топене 175°С ^ХН NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1.0 (t, ЗН), 1.15 (t, ЗН), 1.8-1.95 (m, 4Н), 2.9 (t, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 3.95 (d, 2Н), 4.25 (s, ЗН), 4.45 (t, 2Н), 7.65 (d, 1Н), 8.15 (d, 1H), 11.25 (br s, 1H)

LRMS (ES - отрицателен йон) 413 (M-H)

Анализ: получено C, 57.86; Η, 6.32; Ν, 20.21. Изчислено за • C₂₀H₂₆N₆O₄: С, 57.96; Η, 6.32; Ν, 20.28%.

Пример 83

Метил 2-{[5-(1 -метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1 Н-пиразоло[4,3/]-пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]амино}пропаноат

Съединението, посочено в заглавието на Пример 74 (300 mg, 0.9 mmol) и метил 2-бромопропионат (98 pL, 0.9 mmol) се разтварят в ДА-диизопропил етил амин (3 mL) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа, след което се прибавя допълнително количество метил 2-бромопропионат (24 pL, 0.2 mmol) и сместа се загрява при кипене в продължение на 6 часа. Охладената реакционна смес се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (предварително абсорбиране, етилацетат:пентан (3:10) като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (258 mg, 0.6 mmol).

Температура на топене 185-7°С *Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.15 (t, ЗН), 1.55 (d, ЗН),

1.85-2.0 (m, 4Н), 2.9 (t, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 4.1 (t, 1Н), 4.3 (s, ЗН), 4.45 (t,

2H), 7.7 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 11.4 (br s, 1H).

LRMS (ES - отрицателен йон) 427 (M-H).

·· ·

9

9 9 9

9 9 •: и*.· • · · · · ·

Анализ: получено С, 58.77; Н, 6.62; N, 19.13. Изчислено за

C₂₁H₂₈N₆O₄;0.1 EtOAc: С, 58.78; Н, 6.64; N, 19.22%

Пример 84 У-[5-(1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]аланин

Съединението, посочено в заглавието на Пример 83 в метанол (5 mL) се третира с разтвор на натриев хидроксид (64 mg, 1.6 mmol) във вода (2 mL) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа. След концентриране на реакционната смес във вакуум се прибавя вода (5 mL) и разтворът се подкислява с концентрирана солна киселина (5 капки), давайки бяла утайка, която се отстранява чрез филтруване, и се изсушава във вакуум, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество (180 mg, 0.43 mmol).

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.1 (t, ЗН), 1.6 (d, ЗН),

1.8-2.0 (m, 4Н), 2.9 (t, 2Н), 4.2 (t, 1Н), 4.25 (s, ЗН), 4.45 (t, 2Н), 7.7 (d, 1Н), 8.15 (d, 1H), 11.3 (br s, 1H).

LRMS (ES - отрицателен йон) 413 (M-H), 827 (M₂-H).

Анализ: получено C, 57.12; H, 6.23; N, 19.92. Изчислено за

C₂₀H₂₆N₆O₄;0.3H₂O: C, 57.21; H, 6.39; N, 20.02%

Пример 85

2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 39 (2.1 g,

4.1 mmol) се разтваря в трет-бутанол (40 mL), разтворът се дегазира, третира се с калиев хексаметилдисилазид (2.66 g, 16.4 mmol) и се загрява в продължение на 24 часа при 60°С. Получената смес се концентрира и остатъкът се разтваря във вода (200 mL), екстрахира се с дихлорометан (3 х 100 mL) и смесените органични екстракти се ·· · lt>5.· • ···· изсушават над MgSO₄, концентрират се и се прекристализират в етилацетат, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (1.15 g, 2.4 mmol).

'll NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1.4 (t, ЗН), 1.5 (t, ЗН), 2.3 (t, 6Н), 2.9 (t, 2Н), 3.0 (q, 2Н), 4.4 (t, 2Н), 4.6 (q, 2Н), 8.4 (s, 1Н), 9.0 (s, 1H) LRMS (TSP) 483 (MH⁺)

Пример 86

5-{2-(2-( Диметил амино)етил]-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-2Нпиразоло-[4,3-б7]пиримидин-5-ил}-6-етоксиникотинова киселина

Съединението, посочено в заглавието на Пример 85 (1.27 g, 2.6 mmol) в метанол (100 mL) се третира с диметилсулфоксид (5 mL), триетиламин (2.6 mL, 18.4 mmol), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (434 mg, 1 mmol) и паладий(П) ацетат (414 mg, 1.8 mmol) и получената смес се загрява в продължение на 14 часа при 75°С с CO с налягане 482.6 kPa (70 psi). След филтруване през Arbocel® реакционната смес се разделя между дихлорометан (150 mL) и вода (150 mL) и органичната фаза се отделя, изсушава се над MgSO₄ и се концентрира до оранжево масло. Пречистването посредством колонна хроматография (елуиране с градиент на дихлорометан: метанол като елуент (100:0 до 90:10)) дава метил 5-{2-[2(диметиламино)-етил]-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-2Я-пиразоло[4,3/]пиримидин-5-ил}-6-етоксиникотинат под формата на слабо онечистено бледооранжево твърдо вещество (1.18 g).

^ХН NMR (400 MHz, CDCI3): 1.4 (t, ЗН), 1.45 (t, ЗН), 2.3 (s, 6Н), 2.9 (t, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 3.95 (s, ЗН), 4.4 (t, 2Н), 4.7 (q, 2Н), 8.9 (s, 1Н), 0.25 (s, 1H)

LRMS (TSP) 415 (MH⁺)

Суровият метилестер (1.18 g) се разтваря в диоксан (20 mL) и • · ·· · • · • · · ·· ······· If) 6 · • · · · · · · r · ·· ···· ·· · ·· ···· се третира с воден разтвор на натриев хидроксид (2 М, 3.4 mL) и полученият разтвор се разбърква в продължение на 14 часа при стайна температура, след което диоксанът се отстранява във вакуум, а оставащият воден разтвор се измива с толуен (150 mL), подкислява се с концентрирана солна киселина до pH 2 и се концентрира до твърд остатък. Разпрашаването с горещ етанол (70 mL) дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (710 mg, 1.8 mmol).

'll NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.3 (t, ЗН), 1.35 (t, ЗН), 2.8 (s, 6H), 3.1 (q, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.4 (q, 2H), 4.75 (t, 2H), 8.4 (s, IH), 8.8 (s, IH), 10.5 (br s, IH), 11.9 (s, IH).

LRMS (TSP) 401 (MH⁺).

Пример 87 5-{2-[2-(Диметиламино)етил]-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-2Япиразоло-[4,3-7]пиримидин-5-ил}-6-етокси-А-метокси-7Уметилникотинамид

Съединението, посочено в заглавието на Пример 86 (710 mg, 1.8 mmol), се разтваря в дихлорометан (150 mL), прибавят се 1хидроксибензотриазол хидрат (263 mg, 1.95 mmol), Ν,Νдиизопропилетиламин (1.26 mL, 7 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (374 mg, 1.95 mmol), последвани от ΛζΟ-диметилхидроксиламин хидрохлорид (173 mg, 1.8 mmol) и получената смес се разбърква в продължение на 14 часа при стайна температура. Прибавят се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (80 mL) и дихлорометан (50 mL), органичната фаза се отстранява и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х 50 mL). Смесените органични фази се изсушават над MgSO₄, концентрират се и се пречистват посредством колонна хроматография (дихлорометан до 10% метанол в дихлорометан като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата • ·

на жълто масло (590 mg, 1.3 mmol).

^!Н NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1.4 (t, ЗН), 1.55 (t, 2H), 2.3 (s, 6H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.0 (q, 2H), 3.4 (s, ЗН), 3.6 (s, ЗН), 4.35-4.45 (m, 2H),

4.7 (q, 2H), 8.7 (s, 1H), 9.2 (s, 1H).

LRMS (TSP) 444 (MH⁺).

Пример 88 5-[2-(ТТиклобутилокси)-5-нитро-3-пиридинил]-1-метил-3-пропил-1,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 45 (1.0 g,

2.66 mmol) и калиев хексаметилдисилазид (1.72 g, 10.63 mmol) се суспендират в циклобутанол (5 ml) и етилацетат (0.5 ml) и се загрява до кипене в продължение на 14 часа. След охлаждане разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря във вода (20 ml) и се екстрахира с метиленхлорид (3 х 50 ml). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (50 ml), изсушават се над MgSO₄ и се концентрират до жълто твърдо вещество (~ 800 mg). Пречистването посредством колонна хроматография (елуиране с 3:7 етилацетат:пентан) дава съединението, посочено в заглавието (295 mg, 0.76 mmol).

Температура на топене 212-4°С.

*Н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.75-2.1 (m, 4Н), 2.3-2.4 (m, 2Н), 2.5-2.7 (m, 2Н), 2.95 (t, 2Н), 4.3 (s, ЗН), 5.5-5.6 (m, 1Н), 9.1 (s,

1H), 9.5 (s, 1H),1O.8 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 385 (MH⁺).

Анализ: получено C, 56.03; H, 5.28; N, 21.63. Изчислено за

C₁₈H₂₀N₆O₄ : C, 56.24; H, 5.24; N, 21.86%

Пример 89

А-[6-(Циклобутилокси)-5-(1 -метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1 Η-

• ♦ ·

9 пиразоло[4,3-7]пиримидин-5-ил)-3-пиридинил]ацетамид и

Пример 90

5-[5-Амино-2-(ттиклобутилокси)-3-пиридинил]-1-метил-3-пропил-1.6пихилро-7Я-пиразоло[4,3-<7]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Пример 88 (266 mg, 0.69 mmol) се разтваря в ледена оцетна киселина (10 ml) и съдът се зарежда с 5% Pd върху въглен (20 mg) и се разбърква в присъствието на водород (60 psi) в продължение на 14 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване (Arbocel*) и остатъкът се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря във вода (5 ml), алкализира се до pH 8 (5% разтвор на NaHCO₃) и се екстрахира с метиленхлорид (3 х 20 ml). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (20 ml), изсушават се над MgSO₄, редуцират се във вакуум и се пречистват посредством колонна хроматография (първо с 98:2 метиленхлорид:метанол като елуент, след това с 30:70:1 етилацетат:пентан:0.88 амоняк). Получава се 5-[5-амино-2-(циклобутилокси)-3-пиридинил]-1-метил3-пропил-1,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он (70 mg, 0.19 mmol) заедно с Я-[6-(циклобутилокси)-5-(1-метил-7-оксо-3-пропил-

6,7-дихидро-1Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-5-ил)-3-пиридинил]ацетамид (34 mg, 0.09 mmol).

5-[5-алшно-2- (циклобутилокси )-3-пиридинил ]-1-метил-3-пропил-1,6дихидро- 7Н-пиразоло[4, З-d]пирилшдин- 7-он:

Температура на топене 185-185.5°С.

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.65-2.0 (m, 4Н), 2.2-2.35 (m, 2Н), 2.5-2.6 (m, 2Н), 2.9 (t, 2Н), 3.6 (s, 2Н), 4.25 (s, ЗН), 5.3-5.4 (m,

1Н), 7.75 (s, 1H), 8.2 (1H, s), 11.3 (br s, 1 H).

LRMS (TSP) 355 (MH⁺).

Анализ: получено C, 60.73; H, 6.37; N, 22.89. Изчислено за ♦ · 4« · · · · · · * ···· · · · ···· • · · ·· ·····«· 1ЛО · • · · · · · · · ·· ···· ·· · ·· ····

C₁₈H₂₂N₆O₂.0.1H₂O: C, 60.85; H, 6.33; N, 23.14%

N-[6- (циклобутилокси )-5-(1 -метил-7-оксо-З-пропил-б, 7-guxugpo-lHпиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил ) -3-пиридинил/ацетамид: Температура на топене 279-281°С.

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.0 (t, ЗН), 1.65-1.9 (m, 4Н), 2.2 (s, ЗН), 2.25-2.3 (m, 2Н), 2.5-2.6 (m, 2Н), 2.85 (t, 2Н), 4.2 (s, ЗН), 5.35-5.4 (m, 1Н), 7.2 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 11.0 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 397 (MH⁺).

Пример 91 У-[6-(Пропокси)-5-(1 -метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1 Япиразоло[4,3-<7]пиримидин-5-ил)-3-пиридинил]-У,У-диметилуреа

Към разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 74 (100 mg, 0.29 mmol), 4-диметиламинопиридин (2 mg) и триетиламин (0.08 ml, 0.58 mmol) в метиленхлорид (5 ml) се прибавя диметилкарбамоилхлорид (0.03 ml, 0.32 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на 10 дни при стайна температура, концентрира се във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (елуиране с етилацетат), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (105 mg, 0.25 mmol).

Температура на топене 219-220°С.

^ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.02 (t, ЗН), 1.13 (t, ЗН), 1.8-1.9 (m, 2Н), 1.9-2.0 (m, 2Н), 2.90 (t, 2Н), 3.06 (s, 6Н), 4.26 (s, ЗН), 4.52 (t, 2Н),

6.26 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 11.2 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 414 (MH⁺).

Анализ: получено C, 57.96; H, 6.58; N, 23.65. Изчислено за C₂₀H₂₇N₇O3: C, 58.10; H, 6.58; N, 23.71% • · ·· · · · ·< ·· • · · · ··· · · · · • · · · · · ···· · · 1ЛА · ··· ·· · ♦ ^v · ·· ···· ·· · ·· · ···

Пример 92

V-[6-(Проп»кси)-5-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6_;7-лихилро-1Нпиразоло[4,3-д?]пиримидин-5-ил)-3-пиридинил]ацетамид

Към разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 74 (100 mg, 0.29 mmol), в тетрахидрофуран (1 ml) се прибавя оцетен анхидрид (30 mL, 0.35 mmol) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Прибавят се наситен натриев карбонат (10 ml) и етилацетат (10 ml) и водната фаза се отделя и се екстрахира с етилацетат (2 х 10 ml). Смесените органични екстракти се измиват с вода (20 ml) и солна луга (20 ml), изсушават се над MgSO₄ и се концентрират до получаване на съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (101 mg, 0.26 mmol).

Температура на топене 252-3°С:

*Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.02 (t, ЗН), 1.13 (t, ЗН), 1.80-2.0 (m, 4Н), 2.23 (s, ЗН), 2.90 (t, 2Н), 4.26 (s, ЗН), 4.52 (t, 2Н), 7.13 (br s, 1H),

8.61 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 11.15 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 385 (MH⁺).

Анализ: получено C, 59.08; H, 6.26; N, 21.45. Изчислено за C₁₉H₂₄N₆O₃.0.1 H₂O: C, 59.09; H, 6.32; N, 21.76%

Пример 93 5-[5-(Диметиламино)-2-пропокси-3-пиридинил]-1-метил-3-пропил-

1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-д/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Пример 74 (100 mg,

0.29 mmol), се прибавя към 37% воден разтвор на формалдехид (0.13 ml, 1.74 mmol) и мравчена киселина (0.21 ml, 5.6 mmol) и получената смес се загрява в продължение на 24 часа при 90°С. След като изстине, реакционната смес се разрежда с вода (20 ml), неутрализира се с NaOH (2М) и се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Смесените

екстракти се измиват с вода (20 ml), изсушават се над MgSO₄ и се концентрират до остатък, който се пречиства посредством колонна хроматография (елуиране с 1:4 етилацетат:пентан), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество (24 mg, 0.06 mmol).

Температура на топене 162-162.5°С.

‘il NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.03 (t, ЗН), 1.13 (t, ЗН), 1.80-2.0 (m, 4Н), 2.90 (t, 2Н), 2.97 (s, 6Н), 4.26 (s, ЗН), 4.45 (t, 2Н), 5.29 (s, 1Н), 7.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).

LRMS (TSP) 371 (MH⁺).

Анализ: получено C, 61.46; H, 7.08; N, 22.62. Изчислено за C₁₉H₂₆N₆O₂ : C, 61.60; H, 7.08; N, 22.59%

Пример 94 Пропил-5-(1-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-1Н-пиразоло[4,3/]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинилкарбамат

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 36 (114 mg, 0.23 mmol) в пропанол (15 ml) се третира с калиев бис(триметилсилиламид) (148 mg, 0.92 mmol) и получената смес се загрява в продължение на 4.5 часа при 80°С, оставя се да се охлади и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода (20 ml) и етилацетат (20 ml) и водната фаза се отделя и се екстрахира с етилацетат (2 х 20 ml). Смесените органични екстракти се измиват с вода (20 ml) и със солна луга (20 ml) и се изсушават (MgSO₄) преди концентрирането им до белезникаво твърдо вещество. Пречистването посредством колонна хроматография (елуиране с 3:10 етилацетат:пентан) дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (60 mg, 0.14 mmol).

Температура на топене 210-211 °C.

^!Н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.03 (t, ЗН), 1.13 (t, ЗН),

• · ·· ··· · · · · • · · · ··· · · · · • · · ·· ♦······ · • · · ·· · · ±9 · ·· ···· ·· · ·· ♦ ···

1.65-2.0 (m, 6H), 2.90 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.26 (s, ЗН), 4.52 (t, 2H), 6.5 (br s, 1H), 7.26 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 11.2 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 429 (MH⁺).

Анализ: получено C, 58.88; H, 6.63; N, 19.61. Изчислено за

C₂₁H₂₈N₆O₄ : C, 58.86; H, 6.59; N, 19.61%

Пример 95 3-Етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-1-[2-(4морфолинил)етил]-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-д/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 48 (15.78 g, 28.4 mmol) се разтваря в н-пропанол (200 ml), прибавят се етилацетат (6 ml) и калиев трет-бутоксид (3.2 g, 28.4 mmol) и получената смес се загрява до кипене в продължение на 6 часа. Прибавя се допълнително количество калиев трет-бутоксид (1.6 g,

14.2 mmol) и сместа се загрява още 2 h, след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разделя между вода (50 ml) и метиленхлорид (100 ml) и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2 х 100 ml) и смесените органични екстракти се изсушават над MgSO₄ и се редуцират до жълто твърдо вещество (—17 g). Пречистването посредством колонна хроматография (елуиране с етилацетат) дава съединението, посочено в заглавието (13.3 g, 24.1 mmol) заедно с възстановеното изходно съединение (2.31 g, 4.2 mmol).

Температура на топене 175-177°С.

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.1 (t, ЗН), 1.4 (t, ЗН), 1.9-2.05 (m, 2Н), 2.45-2.55 (m, 4Н), 2.85 (t, 2Н), 3.0 (q, 2Н), 3.6-3.65 (m, 4Н), 4.5 (t, 2Н), 4.7 (t, 2Н), 8.4 (s, 1Н), 9.0 (s, 1H), 10.95 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 540 (MH⁺).

Анализ: получено C, 46.79; H, 5.01; N, 15.44. Изчислено за C₂₁H₂₇N₆O₃J : C, 46.85; H, 5.05; N, 15.61% • · · ·· ····· • · · · · · • · е·»· · · · : 173.·

Пример 96 5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-1-[2-(4-морфолинил)етил]-

1,6-дихипро-7Н-пиразоло[4,3-б?]пиримилин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 49 (1.25 g, 2.3 mmol) в дегазиран н-бутанол (12 ml) се третира с калиев хексаметилдисилазид (2.18 g, 10.9 mmol) и реакционната смес се загрява до кипене в продължение на 60 часа. След отстраняване на разтворителя във вакуум остатъкът се разделя между вода и метиленхлорид, pH се довежда до 7 (2N НС1) и водната фаза се отделя и се екстрахира с метиленхлорид. Смесените органични екстракти се измиват със солна луга, изсушават се над MgSO₄ и се концентрират до остатък, който след разпрашаване с пентан, дава съединението, посочено в заглавието (0.84 g, 1.5 mmol).

'н NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.02 (t, ЗН), 1.4 (t, ЗН), 1.5-1.6 (m, 2Н), 1.85-1.95 (m, 2Н), 2.5-2.6 (m, 4Н), 2.85 (t, 2Н), 2.97 (q, 2Н), 3.63.65 (m, 4Н), 4.55 (t, 2Н), 4.75 (t, 2Н), 8.45 (d, ΙΗ), 9.05 (d, 1H), 10.95 (br s, 1H).

Пример 97

4- {[5-(2-Етокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-2Нпиразоло[4,3-д?]пиримидин-2-ил]метил}бензонитрил

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 50, в етанол с използване на метода от Пример 95.

^ХН NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.25 (t, ЗН), 1.5 (t, ЗН), 2.95 (q, 2Н), 4.6 (q, 2Н), 5.6 (s, 2Н), 7.25 (d, 2Н), 7.60 (d, 2Н), 8.40 (d, ΙΗ), 8.95 (d, 1H), 10.8 (br s, 1H).

LRMS 527 (MH⁺), 549 (MNa⁺).

Пример 98

5- (2-Пропокси-5-йопо-3-пирипинил)-3-етил-2-(2-пиридинилметил)-

9

2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-бГ|пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от заглавието на Подготовка 51 с използване на метода от Пример 95.

Температура на топене 228.9-233.8°С ^ХН NMR (400MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.25 (t, ЗН), 1.90 (m, 2Н), 3.00 (q, 2Н), 4.50 (t, 2Н), 5.65 (s, 2Н), 7.05 (d, 1Н), 7.20 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)

LRMS (ES - положителен йон) 517 (MH⁺)

Анализ: получено С, 48.73; Н, 3.89; N, 16.14. Изчислено за

C₂iH₂iO₂N₆J: С, 48.85; Н, 4.10; N, 16.28.

Пример 99 трет-Бутил 3-[3-етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7дихидро-2Я-пиразоло[4,3-^]пиримидин-2-ил]-1-азетидинкарбоксилат

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от заглавието на Подготовка 52 с използване на метода от Пример 95.

'н NMR (400MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.30 (t, ЗН), 1.43 (s, 9Н),

1.87-1.96 (m, 2Н), 3.00 (q, 2Н), 4.34 (t, 2Н), 4.49 (t, 2Н), 4.60 (br s, 2H),

5.20 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H) LRMS (TSP - положителен йон) 598.1 (MNH₄ ⁺)

Анализ: получено C, 47.54; Η, 5.02; Ν, 14.09. Изчислено за

C23H29O4N6J: С, 47.60; Н, 5.04; Ν, 14.48.

ПримерЛЮ трет-Бутил-4-[3-етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7дихидро-2Я-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-2-ил]-1пиперидинкарбоксилат

Съединението, посочено в заглавието, се получава от ·· ·

• · · • · · · • · · • : 175.· • ♦ · · · · съединението от заглавието на Подготовка 53 с използване на метода от Пример 95.

^ХН NMR (400MHz, CDC1₃): δ= 1.10 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.45 (s, 9Н),

1.92 (m, 4Н), 2.40 (m, 2Н), 2.90 (m, 2Н), 3.08 (q, 2Н), 4.38 (m, ЗН), 4.50 (t, 2Н), 8.40 (s, 1Н), 8.98 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 609.7 (MH⁺), 509.0 (MH⁺ - ВОС)

Пример 101

З-Етил-1 -[2-(4-морфолинил)етил]-5-(2-пропокси-5[(триметилсилил)етинил]-3-пиридинил)-1,6-дихидро-7Н® пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он

I | Получен по метода от Пример 14 от съединението, посочено в

I заглавието на Пример 95.

I Температура на топене 132-134°С.

I ^ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.25 (s, 9Н), 1.1 (t, ЗН), 1.4 (t, ЗН),

I 1.95-2.05 (m, 2H), 2.45-2.5 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.0 (q, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 4.55 (t, 2H), 4.7 (t, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 11 (br s, 1H).

LRMS (ES - отрицателен йон) 507 (M-H)‘. (ES - положителен йон) 509 (МН⁺).

j Анализ: получено С, 61.18; Н, 7.12; N, 16.53. Изчислено за

I | C2₆H3₆N₆O₃Si: С, 61.39; Н, 7.13; N, 16.52% j Пример 102 j

ί 5-{2-Бутокси-5-[(триметилсилил)етинил]-3-пиридинил}-3-етил-1-[2ί (4-морфолинил)етил]-1,6-дихипро-7Я-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7ι ОН j Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 14 от съединението, посочено в заглавието на Пример 96, с добив 69% (550 mg).

·< ·· • · · · • · · •: 1^6.· ·· ···· ·· ·

NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0.38 (s, 9H), 1.02 (t, ЗН), 1.42 (t, ЗН),

1.5-1.6 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.0 (q, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 4.6 (t, 2H), 4.7 (t, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).

LRMS (TSP) 524 (MH⁺).

Пример 103

4- [(5- { 2-Етокси-5- [(триметил силил )етинил ]-3-пиридинил } -З-етил-7оксо-6,7-дихидро-2Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-2и.п)метил]бензонитрил

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 14 от продукта, получен в Пример 97.

'н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0.27 (s, 9Н), 1.30 (t, ЗН), 1.54 (t, ЗН),

2.95 (q, 2Н), 4.68 (q, 2Н), 5.61 (s, 2Н), 7.30 (d, 2Н), 7.65 (d, 2Н), 8.38 (d, 1Н), 8.76 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).

Пример 104 3-Етил-5-{2-пропокси-5-[(триметилсилил)етинил]-3-пиридинил}-2(2-пиридинилметил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-</]пиримидин-7-он

Получен от съединението, посочено в заглавието на Пример 98, по метода от Пример 14.

'н NMR (400MHz, CDCI3): δ = 0.20 (s, 9Н), 1.00 (t, ЗН), 1.25 (t, ЗН),

1.90 (m, 2Н), 3.00 (q, 2Н), 4.50 (t, 2Н), 5.60 (s, 2Н), 7.00 (d, 1Н), 7.20 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H) 8.30 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 487.5 (MH⁺)

Пример 105 трет-Бутил-3-(3-етил-7-оксо-5-{2-пропокси-5[(триметилсилил)етинил]-3-пиридинил}-6,7-дихидро-2Нпиразоло[4,3-0/]пиримипин-2-ил)-1-азетидинкарбоксилат • ·· • · · · • · · : 177.· ·· ····

Получен от съединението, посочено в заглавието на Пример 99, по метода от Пример 14.

^ХН NMR (400MHz, MeOD): δ = 0.25 (s, 9H), 1.05 (t, ЗН), 1.31 (t, ЗН), 1.44 (s, 9H), 1.87-1.96 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.54- 4.80 (m, 2H), 5.18-5.25 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.74 (d, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 569 (MNH₄ ⁺), 452.0 (MH⁺)

Анализ: получено C, 60.82; H, 6.90; N, 15.15. Изчислено за

C₂₈H₃₈O₄N₆Si: C, 61.07; H, 6.95; N, 15.26.

Пример 106 трет-Бутил 4-(3-етил-7-оксо-5-{2-пропокси-5-[(триметилсилил)етинил]-3-пиридинил}-6,7-дихидро-2Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-2ип)-1 -пиперидинкарбоксилат

Получен от съединението, посочено в заглавието на Пример 100, по метода от Пример 14.

^ХН NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 0.28 (s, 9Н), 1.05 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН),

1.48 (s, 9Н), 1.92 (m, 4Н), 2.40 (m, 2Н), 2.90 (m, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 4.38 (m, ЗН), 4.55 (t, 2Н), 8.35 (s, 1Н), 8.75 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 580 (MH⁺), 479 (MH⁺ - ВОС)

Анализ: получено С, 61.86; Н, 7.24; N, 14.30. Изчислено за

C₃₀H₄₂O₄N₆Si.0.2H₂O, С, 61.87; Н, 7.34; N, 14.43

Пример 107

3-Етил-5-(5-етинил-2-пропокси-3-пиридинил)-1-[2-(4- морфолинил )етил]-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он

Получен по метода от Пример 15 от съединението, посочено в заглавието на Пример 101.

Температура на топене 137-139°С.

^ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.15 (t, ЗН), 1.4 (t, ЗН), 1.95-2.05 (m,

2Н), 2.45-2.5 (m, 4Н), 2.9 (t, 2Н), 3.0 (q, 2Н), 3.1 (s, 1Н), 3.45-3.65 (m,

• ·· • · · · • · · •: E78.· ·· ····

4H), 4.55 (t, 2Н), 4.7 (t, 2Н), 8.4 (s, 1Н), 8.9 (s, 1H), 11 (br s, 1H).

LRMS (ES - отрицателен йон) 435 (M-H)’. (ES - положителен йон) 437 (MH⁺).

Анализ: получено С, 62.75; Н, 6.47; N, 18.79. Изчислено за

С₂зН28^О₄.0.2Н₂О: С, 63.79; Н, 6.47; N, 19.25%

Пример 108

5-(2-Бутокси-5-етинил-3-пиридинил)-3-етил-1 -[2-(4морфолинил)етил]-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 15 от съединението, посочено в заглавието на Пример 102, с добив 88% (543 mg).

^ХН NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 1.0 (t, ЗН), 1.4 (t, ЗН), 1.5-1.6 (m, 2H),

1.9 (tt, 2H), 2.5-2.55 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.6-3.65 (4H, m), 4.6 (t, 2H), 4.7 (t, 2H), 8.0 (s, Ш), 8.4 (s, 1H), 8.85 (s, 1H),

10.95 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 451 (MH⁺).

Пример 109

4-{[5-(2-Етокси-5-етинил-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро2Н-пиразоло[4,3-0]пиримидин-2-ил]метил}бензонитрил

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 15 и от Пример 103 с добив 79% (147 mg).

^!Н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.28 (t, ЗН), 1.55 (t, ЗН), 2.93 (q, 2H), 3.18 (s, 1H), 4.68 (q, 2H), 5.61 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).

Пример 110

3-Етил-5-(5-етинил-2-пропокси-3-пиридинил)-2-(2-пиридинилметил)-

2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-^]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава от продукта, получен в Пример 104 по метода от Пример 15.

Температура на топене 189°С ’н NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.25 (t, ЗН), 1.95 (q, 2Н), 3.05 (q, 2Н), 3.20 (s, 1Н), 4.60 (t, 2Н), 5.65 (s, 2Н), 7.10 (d, 1Н), 7.20 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.80 (s, 1H) LRMS (TSP - положителен йон) 415 (MH⁺)

Анализ: получено С, 65.05; Н, 5.46; N, 19.16. Изчислено за C23H22O2N6.O.7H2O: С, 64.68; Н, 5.52; N, 19.68

Пример 111 трет-Бутил 3-[3-етшт-5-(5-етинил-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-

6,7-дихидро-2Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-2-ил]-1 азетидинкарбоксилат

Получен от съединението, посочено в заглавието на Пример 105, по метода от Пример 15.

^ХН NMR (400MHz, CDCI3): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.30 (t, ЗН), 1.43 (s, 9Н),

1.88-2.00 (m, 2Н), 3.00 (q, 2Н), 3.19 (s, 1Н), 4.35 (app t, 2H), 4.52 (app t, 2H), 4.60-4.80 (br s, 2H), 5.22 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 496 (MNH₄ ⁺).

Пример 112 трет-Бутил 4-[3-етил-5-(5-етинил-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-

6,7-дихидро-2Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-2-ил]-1 пиперидинкарбоксилат

Получен от съединението, посочено в заглавието на Пример 106, по метода от Пример 15.

Температура на топене 221 °C ^ХН NMR (400MHz, CDCI3): δ = 1.03 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.45 (s, 9Н), •4 ·· ·· · · ·· • 9 · · · · · · · · · ·· · ···· · · · • · · ·· ······· 1«Л · • · · · · · · -LPU* ·· ···· ·· · ·· ····

1.92 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.05 (q, 2H), 3.19 (s, 1H), 4.38 (m, 3H), 4.57 (t, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 507 (MH⁺), 524 (MNH₄ ⁺)

Пример 113

5-(5-Ацети.тт-2-пропокси-3-пиридинил)-3-етил-1-[2-(4- морфолинил)етил]-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он

Получен по метода от Пример 16 от съединението от заглавието на Пример 107.

Температура на топене 140-143°С.

'н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.15 (t, ЗН), 1.4 (t, ЗН), 1.95-2.05 (m,

2Н), 2.5-2.55 (m, 4Н), 2.7 (s, ЗН), 2.85-2.95 (m, 2Н), 3.0 (q, 2Н), 3.6-3.65 (m, 4Н), 4.65 (t, 2Н), 4.75 (t, 2Н), 8.85 (s, 1Н), 9.3 (s, 1H), 10.9 (br s,

1H).

LRMS (ES - отрицателен йон) 453 (M-H)’. (ES - положителен йон)

455 (MH⁺).

Анализ: получено С, 60.43; Н, 6.66; N, 18.22. Изчислено за

C₂₃H3₀N₆O₄.0.15Н₂О: С, 60.43; Н, 6.68; N, 18.38%

Пример 114

5-(5-Аттетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-1-[2-(4морфолинил)етил]-1,6-дихипро-7Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 16 от съединението, посочено в заглавието на Пример 108, с добив 73% (0.32 mmol).

'Н NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.02 (t, ЗН), 1.42 (t, ЗН), 1.5-1.63 (m,

2Н), 1.9-2.0 (m, 2Н), 2.45-2.58 (m, 4Н), 2.65 (s, ЗН), 2.87 (t, 2Н), 3.0 (q,

2Н), 3.55-3.68 (m, 4Н), 4.62-4.75 (m, 4Н), 8.85 (s, 1Н), 9.3 (s, 1H), 10.88 (br s, 1H).

LRMS (El - положителен йон) 469 (MH⁺).

• ·· • · · · • · · •: wi.· ·· »··»

Пример 115

4-{[5-(5-Ацетил-2-етокси-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-

2Н-пиразоло[4,3-</|пиримидин-2-ил]метил}бензонитрил

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението, посочено в заглавието на Пример 109 при използване на метода от Пример 16 с добив 65% (110 mg) ^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.25 (t, ЗН), 1.55 (t, ЗН), 2.65 (s, ЗН),

2.95 (q, 2Н), 4.75 (q, 2Н), 5.6 (s, 2Н), 7.3 (d, 2Н), 7.65 (d, 2Н), 8.85 (d, 1Н), 9.25 (d, 1H), 10.7 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 443 (MH⁺), 465 (MNa⁺).

Пример 116

5-(5-Ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-пиридинилметил)-

2,6-лихидро-7Я-пиразоло[4,3-<7]пиримидин-7-он

Получен от съединението, посочено в заглавието на Пример 110, по метода от Пример 16.

'Н NMR (400MHz, CDCI3): δ = 1.10 (t, ЗН), 1.30 (t, ЗН), 1.95 (m, 2Н), 2.60 (s, ЗН), 3.00 (q, 2Н), 4.60 (t, 2Н), 5.70 (s, 2Н), 7.10 (d, 1Н), 7.20 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.70 (s, 1H) LRMS (TSP - положителен йон) 433.4 (MH⁺)

Анализ: получено С, 58.21; Н, 5.52; N, 17.18. Изчислено за C₂3H₂₄03N₆.0.5H₂0.0.5DCM: С, 58.32; Н, 5.42; N, 17.37.

Пример 117 5-(5-Ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-2-(3-азетидинил)-3-етил-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-^]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Пример 111 (1.44 g,

3.0 mmol) в ацетон (50 ml) и сярна киселина (1N, 3 ml) се третира с живачен сулфат (268 mg, 9.0 mmol) и се загрява до кипене в продължение на 6 часа. Реакционната смес се концентрира до —20 ml във вакуум, излива се в натриев бикарбонат (наситен воден

• ·

разтвор, 20 ml) и се екстрахира с метиленхлорид (6 х 20 ml). Смесените органични екстракти се измиват със солна луга (20 ml), изсушават се над MgSO₄ и се концентрират до кафяво масло, което се разтваря в 40% трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид (50 ml) и вода (1 ml) и се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. След изпаряване във вакуум остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (елуиране с 95:5:1 метиленхлорид:метанол:0.88 амоняк), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяла хигроскопична пяна (1.65 g).

Температура на топене 128.5-130.0°С ^!Н NMR (400MHz, MeOD): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.30 (t, ЗН), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.60 (s, ЗН), 3.00-3.10 (q, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.60-4.70 (m, 4H), 5.655.78 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.90 (s, 1H) LRMS (TSP - положителен йон) 397 (MH⁺)

Пример 118 5-(5-Ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(4-пиперидинил)-2,6лихидро-7Я-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 117, с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 112.

*Н NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.10 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.90-1.99 (m, 4Н), 2.30-2.40 (m, 2Н), 2.65 (s, ЗН), 2.80 (t, 2Н), 3.08 (q, 2Н), 3.32 (app d, 2H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.62 (app t, 2H), 8.85 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) LRMS (TSP - положителен йон) 425 (MH⁺)

Анализ: получено С, 51.36; Н, 5.91; N, 15.18. Изчислено за

C₂₂H₂₈O₃N₆.1.4DCM, С, 51.43; Н, 5.69; N, 15.35

Пример 119

5-(5-Ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(1-етил-3• 9 «··· ··· ···· · · ···· · · · • · · · · · ···· · · i®q · • · · · · · · · ·· ···· ·· · ·· ···♦ азетидинил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он

Натриев цианоборохидрид (92 mg, 1.47 mmol) се прибавя под азот при стайна температура към разбъркван разтвор на съединението от заглавието на Пример 117 (500 mg, 0.98 mmol) и натриев ацетат (161 mg, 1.96 mmol) в метанол (10 ml). След 1 час сместа се излива в NaHCO₃ (наситен воден разтвор, 20 ml) и се екстрахира с дихлорометан (3 х 15 ml). Смесените органични слоеве се изсушават (MgSO₄) и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (95:5:0.5-80:20:1 етилацетат:метанол:0.88 NH₃ като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (140 mg, 0.33 mmol).

'll NMR (400 MHz, CDC1₃): δ = 0.97 (t, ЗН), 1.03 (t, ЗН), 1.30 (t, ЗН), 2.82-2.97 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 5H), 2.98 (q, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.85 (dd, 2H), 4.58 (dd, 2H), 5.05-5.17 (m, Ш), 8.79 (s, IH), 9.18 (s, IH), 10.62 (br s, IH).

LRMS (TSP - положителен йон) 426 (MH⁺)

Пример 120

5-(5-Ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-етил-2-( 1-метил-Зазетидинил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 51 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 117.

Температура на топене 175.9-177.0°С ^ХН NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.11 (t, ЗН), 1.36 (t, ЗН), 1.97 (app. q, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.92 (dd, 2H), 4.64 (dd, 2H), 5.09-5.19 (m, IH), 8.85 (d, IH), 9.23 (d, IH), 10.65 (br s, IH)

LRMS (TSP - положителен йон) 411.6 (MH⁺)

Анализ: получено С, 59.70; Н, 6.46; N, 19.81. Изчислено за

C₂₁H₂₆O₃N₆.0.7H₂O: С, 59.62; Н, 6.53; N, 19.86.

Пример 121

2-(1-Аттетил-3-азетидинил)-5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3етил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Пример 117 (100 mg, 0.25 mmol), се разтваря в метиленхлорид (15 ml). Прибавят се пиридин (20 ml, 0.25 mmol) и оцетен анхидрид (24 ml, 0.25 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура, излива се във вода (20 ml), органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (2 х 20 ml). Смесените органични екстракти се измиват с HCI (1N, 10 ml), изсушават се над MgSO₄, кондензират се във вакуум и се пречистват посредством колонна хроматография (90:10:1 метиленхлорид:метанол:амоняк като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (48 mg, 0.11 mmol).

Температура на топене 229.3-230.1°С ^ХН NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.1 (t, ЗН), 1.38 (t, ЗН), 1.90-2.08 (m, 5H), 2.62 (s, ЗН), 3.02 (q, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.56 (dd, 1H), 4.60 (dd, 2H), 5.00-5.10 (m, 1H), 5.26-5.40 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 439 (MH⁺), 456 (MNH₄ ⁺)

Анализ: получено С, 56.56; Н, 5.82; N, 17.46. Изчислено за C₂₂H₂₆O₄N₆.0.45CH₂Cl₂: С, 56.56; Н, 5.69; N, 17.63

Пример 122

2-(1-Апетил-4-пиперидинил)-5-(5-аттетил-2-пропокси-3-пиридинил)

3-етил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода

от Пример 121 от съединението, посочено в заглавието на Пример 118.

Температура на топене 213-214°С ‘Н NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.19 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.90-2.02 (m, 4Н), 2.17 (s, ЗН), 2.25-2.38 (m, 1Н), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.70-

2.80 (m, 1H), 3.08 (q, 2H), 3.21-3.30 (m, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.78-4.85 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.64 (s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 467 (MH⁺), 484 (MNH₄ ⁺), 489 ф (MNa⁺)

Анализ: получено C, 59.67; Η, 6.37; Ν, 17.15. Изчислено за C₂₄H₃₀O₄N₆.0.4H₂O.0.15CH₂C12, С, 59.62; Η, 6.44; Ν, 17.27

Пример 123 5-(5-Ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-2-(1-.уес-бутил-3-азетидинил)3-етил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 51 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 117, и бут-2-он.

ф Температура на топене 176.5-177.7°С 'Н NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 0.85 (t, ЗН), 0.93 (d, ЗН), 1.06 (t, ЗН), 1.11-1.18 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.99 (q, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 5.06-5.13 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 453 (MH⁺)

Анализ: получено С, 60.03; Н, 6.93; N, 17.14. Изчислено за C24H32O3N6.O.4H2O.O.3CH2CI2: С, 60.15; Н, 6.94; N, 17.32

Пример 124 5-(5-Ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(1-изопропил-3йй • ·♦ · · • · · · ··· ···· • · · ·· ······· · • · · · · · · Ф'-' · ·· ···· ·· · ·· ···· азетидинил)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 51 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 117, и ацетон.

Температура на топене 162.8-163.6°С ‘н NMR (400MHz, MeOD): δ = 1.00 (app. d, 9H), 1.30 (t, 3H), 1.84 (app. q, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.62-2.72 (m, 1H), 3.00-3.10 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.25 (t, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.90 (s, 1H) LRMS (TSP - положителен йон) 439 (MH⁺)

Анализ: получено С, 61.92; Н, 6.84; N, 18.70. Изчислено за

C₂₃H₃₀O₃N₆.0.1CH₂Cl₂: С, 62.07; Н, 6.81; N, 18.80

Пример 125

5-(5-А11ети.п-2-пропокси-3-пиридинил )-3-етил-2-( 1 -метил-4пиперидинил)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-й?]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 51 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 118.

Температура на топене 219.0-220.0°С 'll NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.05 (t, ЗН), 1.38 (t, ЗН), 2.85-2.95 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.30 (s, ЗН), 2.50 (q, 2H), 2.62 (s, ЗН), 3.00-3.05 (m, 4H), 4.15-4.25 (m, Ш), 4.59 (t, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.55 (s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 439 (MH⁺)

Анализ: получено С, 61.68; Н, 6.72; N, 18.61. Изчислено за

C₂₃H₃₀O₃N₆.0.2H₂O.0.1DCM, С, 61.57; Н, 6.84; N, 18.65

5-(5-Ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-етил-2-( 1 -етил-4пиперидинил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-</]пиримидин-7-он • · · · · · · ·* «· ···· · · · ·· · · • · · · · · ···· · ·W7 * ··· · · ·· ' · ♦ · ···· ·· · ·· ····

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 51 с използване на съединението, посочено в заглавието на Пример 118 и ацеталдехид.

^ХН NMR (400MHz, CDCI3): δ = 1.05-1.15 (m, 6Н), 1.39 (t, ЗН), 1.902.00 (m, 5Н), 2.07-2.22 (m, 1Н), 2.42-2.58 (m, 4Н), 2.62 (s, ЗН), 3.00-3.10 (m, ЗН), 3.10-3.20 (m, 1Н), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 453 (MH⁺)

Анализ: получено С, 62.13; Н, 7.05; N, 17.65. Изчислено за • С₂4Нз20зМ₆.0.2Н₂0.0.1СН2С12.0.1СНзОН, С, 62.13; Н, 7.11; N, 17.96 Пример 127 2-[5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-2-(циклопропилметил)-3етил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 56 (240 mg, 0.60 mmol), и цезиев карбонат (587 mg, 1.80 mmol) се разтварят в н-бутанол (12 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 5 часа под азот. н-Бутанолът се отстранява във вакуум, а остатъкът се разделя между дихлорометан (30 ml) и вода (30 ml). Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира с • дихлорометан (2 х 30 ml). Смесените органични екстракти се изсушават (MgSO₄) и се концентрират във вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (99:1 метиленхлорид:метанол като елуент) и след това се прекристализира в дихлорометан/диизопропилетер, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на кремаво твърдо вещество (48 mg, 0.12 mmol).

Температура на топене 184-185°С *Н NMR (400MHz, CDCI3): δ = 0.45 (d, 2Н), 0.60 (d, 2Н), 0.98 (t, ЗН), 1.38 (m, 1Н), 1.40 (t, ЗН), 1.52 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.03 • · • · ·· ·· · ·* ···· ··· ···· • · · ·· ······· IgQ · • · · · · · · · ·· ···· ·· · ·· ···· (q, 2H), 4.18 (d, 2H), 4.64 (t, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H).

LRMS (TSP - положителен) 410 (MH⁺)

Анализ: получено C, 64.28; H, 6.66; N, 17.03. Изчислено за C22H27O3N5: C, 64.53; H, 6.65; N, 17.10.

Пример 128 2-[5-(5-Ацетил-2-етокси-3-пиридинил)-2-((циклопропил)метил)-3етил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 56 (250 mg, 0.63 mmol), и цезиев карбонат (612 mg, 1.88 mmol) се разтварят в етанол (15 ml) в присъствието на разпратени молекулни сита и сместа се загрява в продължение на 16 часа на обратен хладник под азот. Допълнително се прибавят цезиев карбонат (103 mg, 0.32 mmol) и разпратени молекулни сита и сместа се прехвърля в колба и се загрява в продължение на 6 часа при 100°С. Сместа се разрежда с етилацетат (50 ml), филтрува се за отстраняване на молекулните сита и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между дихлорометан (50 ml) и вода (50 ml), органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира допълнително с дихлорометан (2 х 30 ml). Смесените органични слоеве се изсушават (MgSO₄) и се концентрират във вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (99:1 метиленхлорид:метанол; след това 1:1 етилацетат:пентан като елуенти), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на кремаво твърдо вещество (45 mg, 0.12 mmol). Температура на топене 200-201°С ^ТН NMR (400MHz, CDCI3): δ = 0.45 (d, 2Н), 0.60 (m, 2Н), 1.39 (m,

1Н),1.42 (t, ЗН), 1.52 (t, ЗН), 2.61 (s, ЗН), 3.03 (q, 2Н), 4.18 (d, 2Н), 4.71 (q, 2Н), 8.81 (s, 1Н), 9.22 (s, 1Н), 10.59 (br s, 1H).

LRMS (ES - положителен) 382 (MH⁺) • · · · • · · • · · ·· ······· wg · • · · · · · · -Чг-⁷ · ·· ···· ·· · ·· ····

Анализ: получено С, 59.89; Н, 5.80; N, 17.01. Изчислено за C₂₀H₂₃O₃N₅.0.3CH₂Cl₂: С, 59.92; Н, 5.85; N, 17.21.

Пример 129 трет-Бутил4-[5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7дихидро-2Я-пиразоло[4,3-^]пиримидин-2-ил]-1пиперидинкарбоксилат

Съединението, посочено в заглавието на Подготовка 62 (3.70 g, 7.00 mmol) и цезиев карбонат (6.84 g, 21.0 mmol) се разтварят в нбутанол (60 ml) в присъствието на разпратени молекулни сита и се ф загрява в продължение на 2 часа на обратен хладник под азот. След отстраняване на разтворителя във вакуум сместа се разделя между етилацетат (100 ml) и вода (50 ml). Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Смесените органични слоеве се изсушават (MgSO₄), концентрират се във вакуум и суровият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (99:1 метиленхлорид:метанол като елуент). Прибавянето на диетилетер дава съединението, посочено в заглавието, под формата на бял прах (1.55 g, 2.88 mmol).

Температура на топене 194-195°С • *Н NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.42 (t, ЗН), 1.49 (s, 9H),

1.52 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.63 (s, ЗН), 2.90 (m, 2H), 3.07 (q, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.66 (t, 2H), 8.84 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H)

LRMS (TSP - положителен) 539 (MH⁺), 439 (MH⁺ - BOC) Анализ: получено C, 62.15; H, 7.17; N, 15.53. Изчислено за C₂₈H₃₈O₅N₆: C, 62.44; H, 7.11; N, 15.60.

Пример 130 5-(5-Аттетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(4-пиперидинил)-2,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он * · ·

Към разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 129 в сух метиленхлорид (10 ml) се прибавя трифлуорооцетна киселина (7 ml, 40% обемни) и сместа се разбърква в продължение на 45 минути при стайна температура под азот. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между NaHCO₃ (наситен воден разтвор, 50 ml) и метиленхлорид (100 ml). Органичният слой се отделя (емулсия) и се измива с вода (50 ml). Органичният слой се отстранява и водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (2 х 50 ml). Смесените органични екстракти се изсушават (MgSO₄) и се концентрират във вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (95:5:0.5 метиленхлорид:метанол:0.88 NH₃ като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието (съдържащо следи от онечиствания; и се използва в суров вид в следващия етап).

^!Н NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 0.98 (t, ЗН), 1.39 (t, ЗН), 1.50 (m, 2H),

1.90 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.61 (s, ЗН), 2.81 (m, 2H), 3.03 (q, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.62 (t, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.19 (s, 1H) LRMS (TSP - положителен) 439 (MH⁺)

Пример 131

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-2-(1-ацетил-4-пиперидинил)-3етил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва метода от Пример 121 от съединението, посочено в заглавието на Пример 130.

Температура на топене 156-157°С ^ХН NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 0.98 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.50 (m, 2H),

1.89 (m, 2H), 1.98 (t, 2H), 2.11 (s, ЗН), 2.29 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.73 (t, 1H), 3.06 (q, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.46 (m,

1H), 4.62 (t, 2H), 4.79 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.57 (br s, • · ·· ·

1Н).

LRMS (TSP - положителен) 481 (MH⁺)

Анализ: получено C, 60.21; H, 6.58; N, 16.68. Изчислено за

C25H₃2O4N₆.0.3H₂O.0.2CH2C12: C, 60.18; H, 6.61; N, 16.71.

Пример 132 5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидинил)-

2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Пример 119 (120 mg, 0.28 mmol), и цезиев карбонат (274 mg, 0.84 mmol) се разтварят в нбутанол (4 ml) и се загряват в продължение на 96 часа при 90°С под азот с молекулни сита. След това сместа се разделя между вода (10 ml) и дихлорометан (10 ml). Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира допълнително с дихлорометан (3 х 15 ml). Смесените органични слоеве се изсушават (MgSO₄) и се концентрират във вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (95:5:0.5-90:10:1 етилацетат:метанол:0.88 NH₃ като елуенти), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на безцветно стъкло (77 mg, 0.18 mmol).

Температура на топене 91.6-93.7°С '11 NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.00-1.05 (m, 6H), 1.38 (t, ЗН), 1.50-

1.62 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.63 (s, ЗН), 2.63-2.70 (m, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H).

LRMS (TSP - положителен йон) 439 (MH⁺)

Анализ: получено С, 60.73; Н, 7.06; N, 18.03. Изчислено за

C₂₃H₃₀O₃N₆.0.2MeOH.0.1 DIPE: С, 60.88; Н, 7.26; N, 17.90

Пример 133

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-пиридинилметил)·♦ · ·· · ···· ·· · • · · ·· ······· 1®0· • · · · · · · · ·· ···· ·· « ·· ····

2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-^]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от заглавието на Пример 116 по метода от Пример 132.

NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.35 (t, ЗН), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.60 (s, ЗН), 3.05 (q, 2H), 4.60 (t, 2H), 5.65 (s, 2H), 7.10 (d, ΙΗ), 7.20 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.85 (s, 1H),

9.25 (s, 1H), 11.65 (s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 447 (MH⁺) • Анализ: получено С, 63.73; Н, 5.91; N, 18.02. Изчислено за С24Н₂бОз^₆-0.25Н₂О.0.1 EtOAc: С, 63.74; Н, 5.98; N, 18.28. Пример 134

5-(5-Ацетил-2-изобутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(2пиридинилметил)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-ои

^ХН NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.10 (d, 6Н), 1.30 (t, ЗН), 2.30 (m, ΙΗ), • 2.60 (s, ЗН), 3.00 (q, 2Н), 4.45 (d, 2Н), 5.65 (s, 2Н), 7.10 (d, ΙΗ), 7.25 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.70 (s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 447 (MH⁺)

Анализ: получено С, 62.47; Н, 5.87; N, 16.70. Изчислено за C₂₄H₂₆O₃N₆.0.5H₂O. 0.5EtOAc: С, 62.51; Н, 6.25; N, 16.82. Пример 135 5-(5-Ацетил-2-изобутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-( 1 -метил-4пиперидинил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от заглавието на Пример 125, като се следва метода • · · · • · · • : 1?з.· ·· ···· от Пример 132.

Температура на топене 195.0-196.0°С ^ХН NMR (300MHz, CDC1₃): δ = 1.08 (d, 6H), 1.38 (t, ЗН), 1.88 (d, 2H),

2.10 (t, 2H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (q, 2H), 2.62 (s, 3H),

2.88-3.05 (m, 4H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)

LRMS (TSP - положителен йон) 453 (MH⁺)

Анализ: получено С, 63.15; Н, 7.24; N, 17.90. Изчислено за C₂₄H₃₂0₃N₆.0.3H₂0.0.1DIPE; С, 63.11; Н, 7.32; N, 17.95 Пример 136 5-(5-Ацетил-2-изобутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(1-метил-3азетидинил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-0?]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 132 от съединението, посочено в заглавието на Пример 120.

‘н NMR (400MHz, CDC1₃): δ = 1.10 (d, 6H), 1.39 (t, ЗН), 2.22-2.37 (m, Ш), 2.50 (s, ЗН), 2.62 (s, ЗН), 3.05 (q, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.45 (d, 2H), 5.14 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.62 (br s, 1H) LRMS (TSP - положителен йон) 425.5 (MH⁺)

Пример 137

2-( 1 - Аиетил-4-пиперидинил )-5-[2-бутокси-5-( 1 -хидроксиетил)-3пири л инил ]-3-етил-2.6-дихидро-7Н-пиразоло [4.3-^]пиримилин-7-он

Към суспензия от съединението, посочено в заглавието на Пример 131 (140 mg, 0.3 mmol), в сух метанол (3 ml) при 0°С под азот се прибавя натриев борохидрид (6 mg, 0.15 mmol). След 30 минути разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се разделя между етилацетат (20 ml) и вода (20 ml). Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира допълнително с етилацетат (2 х 20 ml). Смесените органични слоеве се измиват със солна луга (20 ·· · ·· ·· • · · · • · · • : ι?4.· • · ··· · ml), изсушават се (MgSO₄) и се концентрират във вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством бърза колонна хроматография (98:2 до 95:5 метиленхлорид:метанол като елуент), давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяла пяна (120 mg, 0.25 mmol).

¹II NMR (300MHz, CDCI3): δ = 1.00 (t, ЗН), 1.40 (t, ЗН), 1.54 (m, 2Н), 1.60 (d, ЗН), 1.91 (m, 2Н), 2.01 (t, 2Н), 2.13 (m, 1Н), 2.17 (s, ЗН), 2.32 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.78 (t, 1H), 3.08 (q, 2H), 3.28 (t, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.83 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), ф 8.86 (s, 1H), 10.84 (br s, 1H).

LRMS (TSP - положителен) 483.8 (MH⁺)

Пример 138

5-(5-Ацетил-2-етокси-3-пиридинил)-3-етил-1-((1 -метил-1 Я-имидазол2-ил)метил]-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-0]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава по метода от Пример 128 от съединението, посочено в заглавието на Подготовка 63.

Температура на топене 217.9-218.7°С ^ХН NMR (400MHz, CDCI3): δ = 1.18 (t, ЗН), 1.58 (t, ЗН), 2.61 (s, ЗН),

2.95 (q, 2Н), 3.75 (s, ЗН), 4.70 (q, 2Н), 5.83 (s, 2Н), 6.80 (s, 1Н), 6.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.88 (br s, 1H) LRMS (TSP - положителен) 422 (MH⁺)

Анализ: получено C, 59.50; H, 5.46; N, 23.11. Изчислено за C₂₁H₂₃O₃N₇: C, 59.85; H, 5.50; N, 23.26.

Пример 139 5-(2-Бутокси-5-тетрахидро-2-фуранил-3-пиридинил)-3-етил-2-(2метоксиетил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-^]пиримидин-7-он

Разтвор на съединението, посочено в заглавието на Пример 12 (50 mg, 0.11 mmol), в етанол (10 ml) се зарежда с с 10% Pd върху ·· · • · • · · · • · · •: us .· • · ··· · въглен (15 mg) и се разбърква в продължение на 6 часа с водород под налягане 60 psi при стайна температура. След отстраняване на катализатора чрез филтруване реакционната смес се концентрира във вакуум и се пречиства посредством колонна хроматография (елуиране с метиленхлорид до 98:2 метиленхлорид:метанол), давайки след утаяване в диетилетер съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (15 mg, 0.03 mmol).

^ХН NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.0 (t, ЗН), 1.4 (t, ЗН), 1.45-1.6 (m, 2Н), 1.8-1.95 (m, ЗН), 2.0-2.1 (m, 2Н), 2.3-2.4 (m, 1Н), 3.15 (q, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 3.9 (t, 2Н), 3.9-4.0 (m, 1Н), 4.1-4.2 (m, 1Н), 4.45 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.95 (app t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 10.8 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 442 (MH⁺), 464 (MNa⁺).

Пример 140

5-[5-Апстил-2-(2-метоксиетокси)-3-пиридинил]-3-[6-(диметиламино)-

3-пиридинил]-2-метил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-0?]пиримидин-7он

Съединението, посочено в заглавието, се получава с добив 28% (25 mg) от съединението от заглавието на Пример 59 по метода от Пример 132 с използване на 2-метоксиетанол.

'll NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 2.6 (s, ЗН), 3.2 (s, 6Н), 3.58 (s, ЗН), 3.87 (t, 2Н), 4.18 (s, ЗН), 4.8 (t, 2Н), 6.7 (d, 1Н), 7.8 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.9 (br s, 1H).

LRMS (TSP) 464 (MH⁺).

Пример 141 5-(5-Иодо-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието, се получава от съединението от заглавието на Подготовка 64 с използване на ·· · • · · · • · · · • · · • · · · • · · • * · · · ·

метода от Пример 1 и изобутанол като разтворител.

'н NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.0 (ЗН, t), 1.1 (6Н, d), 1.75-1.9 (2Н, m), 2.2-2.35 (1Н, m), 3.0 (2H, t), 4.1 (ЗН, s), 4.35 (2H, d), 8.4 (1H, s),

8.95 (1H, s).

Анализ: получено C, 46.1; H, 4.70; N, 14.85. Изчислено за Ci₈H₂2N₅O₂J : C, 46.26; H, 4.75; N, 14.99%

Пример 142 5-[2-Изобутокси-5-(метилсулфинил)-3-пиридинил]-2-метил-3пропил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Пример 141 (500 mg, 1.07 mmol), и тиоуреа (90 mg, 1.18 mmol) се суспендират в Ν,Νдиметилформамид (3 ml), дегазиран при 70°С, и се третират с бис(триетилфосфин)никел(П) хлорид (20 mg, 0.05 mmol). Прибавя се натриев цианоборохидрид (80 μΐ от 1М разтвор в тетрахидрофуран, 0.08 mmol) и получената черна реакционна смес се загрява в продължение на 3/4 часа преди да се прибавят допълнително бис(триетилфосфин)никел(П) хлорид (60 mg, 0.16 mmol) и натриев цианоборохидрид (160 μΐ от 1М разтвор в тетрахидрофуран, 0.16 mmol) и реакционната смес се загрява още 6 часа. Получената зелена реакционна смес се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавя калциев оксид (90 mg, 1.6 mmol). След 1 час се прибавя метилйодид (150 ml, 2.4 mmol) и сместа се разбърква още 1 час. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (20 ml) и лимонена киселина (10% воден разтвор, 20 ml), органичната фаза се отделя и се измива с допълнително количество лимонена киселина (2 х 20 ml) и със солна луга (20 ml) и се изсушава (MgSO₄), давайки суров 5-[2-изобутокси-5-(метилсулфанил)-3-пиридинил]-2-метил-3пропил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-/]пиримидин-7-он.

Суровият сулфид (284 mg, допустими 0.73 mmol) се разтваря в леденостуден метиленхлорид (4 ml) и изопропилалкохол (1 ml), ·· 4· • · · ·· ····

третира се с 3-хлоропербензоена киселина (230 mg от 55% активно вещество, 0.73 mmol) и се оставя на разбъркване в продължение на 1 час при 0°С, след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат (20 ml), измива се с натриев карбонат (10% воден разтвор, 2x5 ml), със солна луга (5 ml) и се изсушава (MgSO₄) преди концентрирането му до твърд остатък, който се пречиства посредством колонна хроматография (етилацетат:пентан 1:1 до етилацетат и след това етилацетат: метанол 99:1), давайки проба за анализ от съединението, посочено в заглавието (50 mg, 0.13 mmol) заедно с онечистен сулфоксид (66 mg, 0.16 mmol).

*Н NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.0 (ЗН, t), 1.1 (6H, d), 1.75-1.85 (2H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.8 (3H, s), 3.0 (2H, t), 4.1 (3H, s), 4.4 (2H, d), 8.5 (1H, s), 9.0 (lH,s), 10.7 (1H, br s).

LRMS (TSP) 404 (MH⁺), 426 (MNa⁺).

Пример 143 5-[2-Изобутокси-5-(метилсулфонил)-3-пиридинил]-2-метил-3пропил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-д?]пиримидин-7-он

Съединението, посочено в заглавието на Пример 142 (36 mg, 0.09 mmol) в леденостуден метиленхлорид (3 ml) се третира с 3хлоропербензоена киселина (36 mg, 50% чиста, 0.09 mmol) и се разбърква в продължение на 2 часа при охлаждане в лед. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (20 ml), измива се с натриев карбонат (10% воден разтвор, 2 х 20 ml) и със солна луга (20 ml), изсушава се (MgSO₄) и се концентрира, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (37 mg, 0.09 mmol).

^ХН NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.0 (ЗН, t), 1.1 (6H, d), 1.75-1.9 (2H, m), 2.25-2.4 (1H, m), 3.0 (2H, t), 3.2 (3H, s), 4.1 (3H, s), 4.5 (2H, d), 8.8

9 · • 9 9

9 9 9

9 9999

9 9

9 ·· · · •· · · •· · •· · · • ♦· ·· ····

99

9 9 9 •: К·· 99 9999 (1Н, d), 9.2 (1H, d), 10.6 (1H, br s).

LRMS (TSP) 420 (MH⁺).

Биологична активност

Установено е, че съединенията от изобретението притежават активности in vitro като инхибитори на cGMP PDE5 със стойности за 1С₅₀ не по-малко от 100 пМ.

Следващата таблица илюстрира активностите in vitro на редица съединения от изобретението като инхибитори на cGMP PDE5.

Пример	1С₅₀(пМ)
5	8.5
16	6.55
34	30.7
48	2.45
49	18
59	1.41
64	7
65	4
71	1
72	0.3
73	5
75	5
76	3
77	0.9
78	0.3
79	1.6
80	0.9
81	2
82	4
83	2
84	7.5

• ·

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с обща формула I:

О или негова фармацевтично или ветеринарно приемлива сол и/или солват, където

X представлява О или NR⁵;

R¹ представлява Н, нисш алкил, Het, алкилНе!, арил или алкиларил (като последните пет групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, ζ 7 циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR, OC(O)R, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵);

R² представлява H, хало, циано, нитро, OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³, SO2NR¹⁴R¹⁵, нисш алкил, Het, алкидНе^ арил или алкиларил (като последните пет групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰Rⁿ, NR¹²R¹³ и SO2NR¹⁴R¹⁵);

β

R представлява H, нисш алкил, алкилНе! или алкиларил (като последните три групи са евентуално заместени и/или • · · • · завършват с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR , OC(O)R , C(O)R , C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵);

R⁴ представлява H, хало, циано, нитро, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³,

NR¹⁶Y(O)R¹⁷, N[Y(O)R¹⁷]2, SOR¹⁸, SO2R¹⁹, C(O)AZ, нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, Het, алкилНе!, арил, алкиларил (като последните седем групи са евентуално заместени и/или завършват с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵);

Y представлява C или S(O);

А представлява нисш алкилен

Z представлява OR⁶, хало, Het или арил (като последните две групи са евентуално заместени с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³ и SO₂NR¹⁴R¹⁵);

R¹⁰ и R¹¹ представляват независимо един от друг Н или нисш алкил (последният е евентуално заместен и/или завършва с един или повече заместители, избрани от хало, циано, нитро, нисш алкил, хало(нисш алкил), OR⁶, OC(O)R⁷, C(O)R⁸, C(O)OR⁹, C(O)NR^10aR^lla, NR¹²R¹³, SO2NR¹⁴R¹⁵ и NR²⁰S(O)2R²¹, или Het, или арил, евентуално заместен с една или повече от последните споменати тринадесет групи) или единият от R¹⁰ и R¹¹ може да бъде нисш алкокси, амино или Het, като последните две групи са евентуално заместени с нисш алкил.

R^10a и R^lla представляват независимо един от друг R¹⁰ и R¹¹, както е дефинирано по-горе, с това изключение, че те не представляват групи, които включват нисш алкил, Het или арил, когато тези три групи са заместени и/или завършват (както е подходящо) с един или повече заместители, включващи една или повече C(O)NR^10aR^lla и/или NR¹²R¹³ групи;

R¹² и R¹³ представляват независимо един от друг Н или нисш алкил (като последният е евентуално заместен и/или завършва с един или повече заместители, избрани от OR⁶, C(O)OR⁹, C(O)NR²²R²³ и NR²⁴R²⁵), единият от R¹² или R¹³ може да бъде С(О)нисш алкил или C(O)Het (където Het е евентуално заместен с нисш алкил) или R и R заедно представляват С₃.₇ алкилен (който алкилен е евентуално ненаситен, евентуално заместен с една или повече нисши алкилови групи и/или евентуално прекъснат от О или NR²⁶);

R¹⁴ и R¹⁵ представляват независимо един от друг Н или нисш алкил или R¹⁴ и R¹⁵, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероциклен пръстен;

16 17

R и R представляват независимо един от друг Н или нисш алкил (чиято последна група е евентуално заместена и/или завършва с един или повече заместители, избрани от OR⁶, C(O)OR⁹, C(O)NR²²R²³ и NR²⁴R²⁵) или единият от R¹⁶ и R¹⁷ може да бъде Het или арил, като последните две групи са евентуално заместени с нисш алкил;

представляват независимо един от друг Н или нисш алкил;

• · · :2Q2 .· • * · · · ·

IO IQ

R и R представляват независимо един от друг нисш алкил;

R²¹ представлява нисш алкил или арил;

ОА 07 ОЙ

R представлява Н, нисш алкил, арил, C(O)R или S(O)₂R ;

R представлява Н, нисш алкил или арил;

R представлява нисш алкил или арил;

Het представлява евентуално заместена четири- до дванадестетчленна хетероциклена група, която съдържа един или повече хетероатоми, избрани от азот, кислород и/или сяра при условие, че (i) R⁴ не е NH2, когато: R¹ е С4.3 алкил, евентуално заместен с фенил, Het или N-свързана хетероциклена група, избрана от пиперидинил и морфолинил; където споменатата фенилова група е евентуално заместена с един или повече заместителя, избрани от Cf.4 алкокси; хало; CN; CF3, OCF₃ или С_ь4 алкил, където споменатата Сх.₄ алкилова група е евентуално заместена с Cf.₄халоалкил или С_ь4 халоалкокси, всеки от които е заместен с един или повече халогенни атома; и R е Cf.₆ алкил;

(ii) R⁴ не е NH₂ или NO₂, когато: X е О; и R² е Н, хало, евентуално заместен нисш алкил, OR⁶, C(O)NR¹⁰Rⁿ, C(O)OR⁹, NR¹²R¹³, ЬГНС(О)-нисш алкил, циано, арил, алкиларил, Het или алкилНе1 (като последните четири групи са евентуално заместени); и (iii) R⁴ не е Н, когато: X е О; и R² е Н, евентуално заместен нисш алкил, OR⁶, C(O)NR¹⁰R¹¹, C(O)OR⁹, NR¹²R¹³, NHC(O)-HHcni алкил, циано, арил, алкиларил, Het или алкилНе! (като последните четири групи са евентуално заместени).

• ·
2. Съединение съгласно претенция 1, където R¹ представлява евентуално заместен нисш алкил.
3. Съединение съгласно претенция 2, където R¹ е нисш алкил, нисш алкил, завършващ на нисш алкокси, нисш алкил, завършващ на nr¹²r¹³ или нисш алкил, завършващ на TV-морфолино.
4. Съединение съгласно претенция 1, където R представлява

4-пиперидинилова група, евентуално заместена при азотния атом на пиперидиниловата група с нисш алкил или C(O)OR⁹.
5. Съединение съгласно всяка претенция от 1 до 4, където R²представлява C(O)NR R , NR R , нисш алкил, евентуално прекъснат от един или повече О, S или N, евентуално заместен при N с нисш алкил или ацил, или евентуално заместен арил или Het.
6. Съединение съгласно претенция 5, където R представлява

10 11 12 13

C(O)NR R , NR R , С_м алкил, евентуално прекъснат от О или

N, евентуално заместен при N с нисш алкил, евентуално заместен фенил, или евентуално заместен пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, пиразол-4-ил, оксадиазол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тетрахидрофуран-2-ил и имидазо[1,2а]пиридин-6-ил.
7. Съединение съгласно всяка претенция от 1 до 6, където R³представлява нисш алкил.
8. Съединение съгласно всяка претенция от 1 до 7, където X е

O.
9. Съединение съгласно всяка претенция от 1 до 8, където R⁴ представлява хало, евентуално заместен Het, евентуално заместен арил, C(O)R⁸, C(O)AZ, C(O)OR⁹, C(O)NR¹⁰R¹¹, NR¹²R¹³ или • · • · β

NR¹⁶Y(O)R¹⁷.
10. Съединение съгласно претенция 9, където R⁴ е СОСН₃ или NHB, където В представлява Н, SO₂CH₃ или C(O)Het.
11. Съединение съгласно всяка претенция от 1 до 8, където R⁴представлява йодо, нисш алкил, нисш алкинил (като последните две групи са заместени и/или завършват с C(O)OR⁹ (където R⁹представлява Н или Сь6 алкил)), N(H)Y(O)R¹⁷, N[Y(O)R¹⁷]2, евентуално заместен Het или NR R (където R и R заедно представляват С₃.₅ алкилен, прекъснат от О или N-S(O)₂(евентуално заместен арил)).
12. Съединение съгласно претенция 11, където R⁴

17 17 представлява N(H)Y(O)R (където R представлява С_м алкил, евентуално заместен и/или завършващ с С(О)ОН или С(О)О-нисш алкил) или нисш алкинил, завършващ с C(O)O-C_lw4 алкил.
13. Съединение съгласно претенция 1, което е:

5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-1-(2-метоксиетил)-1,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

5-(5-Йодо-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

5-(2-Бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-2-[2-(4-морфолинил)етил]-3-етил2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

трет-Бутил-4-[5-(2-бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7дихидро-2Н-пиразоло[4,3-7]пиримидин-2-ил] -1пиперидинкарбоксилат;

трет-Бутил-3-[5-(2-бутокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7дихидро-2Н-пиразоло[4,3-7]пиримидин-2-ил]-1-азетидинкарбоксилат;

• ·

5-(2-Пропокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-2Япиразоло-[4,3-7]пиримидин-5-ил]никотинат;

трет-Бутил-[3-етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7дихидро-1Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-1-ил]ацетат;

трет-Бутил-[3-етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7дихидро-2Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-2-ил]ацетат;

[3-Етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7-дихидро-1Япиразоло[4,3-7]пиримидин- 1-ил]оцетна киселина;

[3-Етил-5-(5-йодо-2-пропокси-3-пиридинил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Япиразоло[4,3-7]пиримидин-2-ил]оцетна киселина;

5- (2-Пропокси-5-йодо-3-пиридинил)- 1-метил-З-пропил- 1,6-дихидро7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

2-[2-(Диметиламино)етил]-5-(2-етокси-5-йодо-3-пиридинил)-3-етил-

2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

6- Бутокси-5-[3-етил-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-6,7-дихидро-2Япиразоло[4,3-7]пиримидин-5-ил]-Я-метокси-Я-метилникотинамид;

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(2-метоксиетил)-2,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

5-[5-Ацетил-2-(2-метокси-1-метилетокси)-3-пиридинил]-3-етил-2-(2метоксиетил)-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

5- (5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-1-(2-метоксиетил)-1,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

6- Изобутокси-ЯД-диметил-5-(2-метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-

2Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-5-ил)никотинамид;

5-(5-Гликолил-2-изобутокси-3-пиридинил)-2-метил-3-пропил-2,6дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-2-[2-(диметиламино)етил]-3етил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-2-[2-(4-морфолинил)етил]-3етил-2,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-7]пиримидин-7-он;

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридил)-2-[2-(4-пиперидинил)етил]-3-етилΜ · • *

2.6- дихидро-7Н-пиразоло[4,3-^]пиримидин-7-он;

трет-Бутил-4-[2-(5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-

6.7- дихидро-2Н-пиразоло[4,3-<7]пиримидин-2-ил)етил]-1пиперидинкарбоксилат;

5-(5-Ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(1-метил-411ипсридинил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-(7]пиримидин-7-он;

[5-(5-Ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро1Н-пиразол о[ 4,3-<7]пиримидин- 1-ил]оцетна киселина;

5-( 1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро- 1Я-пиразоло[4,3</]пиримидин-5-ил)-6-пропоксиникотинонитрил;

1-Метил-5-[2-пропокси-5-(1Н-тетразол-5-ил)-3-пиридинил]-3-пропил-

1,6-дихидро-7Я-пиразоло[4,3-б?]пиримидин-7-он;

5-[5-(3-Хидрокси-5-изоксазолил)-2-пропокси-3-пиридинил]-1-метилЗ-пропил-1,6-дихидро-77/-пиразоло[4,3-<7]пиримидин-7-он;

5-(5-Амино-2-пропокси-3-пиридинил)-1-метил-3-пропил-1,6-дихидро7Н-пиразоло[4,3-б/]пиримидин-7-он;

{[5-(1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-Ш-пиразоло[4,3б/]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]амино}оцетна киселина;

Я-[5-( 1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро- 1Н-пиразоло[4,3<7]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]метансулфонамид;

Я-[5-( 1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро- Ш-пиразоло[4,3Щпиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]-3-оксо-р-аланин; ({[5-(1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-Ш-пиразоло[4,3<7]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3пиридинил] амино } сулфонил )оцетна киселина;

Я-[5-(1-Метил-7-оксо-3-пропил-6,7-дихидро-Ш-пиразоло[4,3<7]пиримидин-5-ил)-6-пропокси-3-пиридинил]аланин;

5-{2-[2-(Диметиламино)етил]-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-2Нпиразоло-[4,3-й?]пиримидин-5-ил}-6-етоксиникотинова киселина; или

5-{2-[2-(Диметиламино)етил]-3-етил-7-оксо-6,7-дихидро-2Н·· ·· · ·« ·· _ · ··· ···· • · ··*» » _а : .· ·: : ··:· ·: 207.· ·· «··· .. _{а аа аааа} пиразоло-[4,3-б/]пиримидин-5-ил}-6-етокси-А-метокси-Аметилникотинамид.
14. Съединение съгласно всяка претенция от 1 до 13, без допълнителните условия, за използване като фармацевтично средство.
15. Съединение, съгласно всяка претенция от 1 до 13, без допълнителните условия, за използване като ветеринарно средство.
16. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно всяка претенция от 1 до 13, без допълнителните условия, в смес със фармацевтично или ветеринарно приемливо помощно средство, разредител или носител.
17. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че е фармацевтичен състав.
18. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че е ветеринарен състав.
19. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 13, без допълнителните условия, за производството на лекарство за лечение или профилактика на медицинско състояние, за което се изисква инхибиране на cGMP PDE5.
20. Метод за лечение или превенция на медицинско състояние, за което се изисква инхибиране на cGMP PDE5, който се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно всяка претенция от 1 до 13, без допълнителните условия, на пациент, нуждаещ се от такова лечение.
21. Използване съгласно претенция 19 или метод съгласно претенция 20, където състоянието е мъжка еректилна дисфункция (MED), импотентност, женска сексуална дисфункция (FSD), клиторна дисфункция, смущение от хипоактивно сексуално желание при жени, смущение в сексуалната възбудимост при жени, смущение • · · · 4 4 · _ф ·· ···· 44 4 4444 от сексуална болка при жени или женска сексуална оргазмова дисфункция (FSOD).
22. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва:

(а) циклизация на съответното съединение с формула II: където R¹, R², R³, R⁴ и X са съгласно претенция 1;

(b) за съединения с формула I, в които R¹ представлява нисш алкил, Het, арилHet, арил, алкилНе! или алкиларил (като последните пет групи са евентуално заместени според дефинираното по-горе във връзка с R¹), алкилиране на съответното съединение с формула I, в която R¹ представлява Н;

(c) превръщане, отстраняване или въвеждане на заместител при арилова, или Het-група, или при фенилова/пиридинилова или пиразолова група на съединение с формула I;

(d) превръщане на една R група в друга чрез замяна на алкоксид с алкоксид или с амино;

(е) взаимодействие на съответни съединения с формула VIII:

ο

VIII

12 3 където L е отцепваща се група и R , R , R и X са според дефинираното преди това за съединения с формула I, със съединение, съдържащо група R^4a, която може да замени L;

(f) освобождаване от защита на защитеното производно на съединение с формула I;

(g) за съединения с формула I, в които R представлява C(O)NR¹⁰R¹¹ и R¹⁰ и R¹¹ са според дефинираното преди това за съединения с формула I, взаимодействие на съответните съединения с формула I, в които R представлява С(О)ОН (или производно на карбоксилната киселина) със съединение с формула HNR¹⁰Rⁿ, в която R¹⁰ и R¹¹ са според дефинираното преди това за съединения с формула I;

2 Q (h) за съединения с формула I, в които R представлява C(O)OR , циклизация на съответните съединения с формула VI:

VI • · • · ft ·

2X0 .· • · · ft ft където R¹, R³, R⁴ и X са според дефинираното преди това за съединения с формула I и R^9alk представлява евентуално заместена нисша алкилова група според дефинираното по-горе, последвана от отстраняване на алкиловата група R^9alk (ако е необходимо) посредством хидролиза и/или (ако е необходимо) замяна е евентуално допълнително заместена алкилова група;

(i) за съединения с формула I, в които R представлява евентуално заместен нисш алкил (който алкил е разклонен и ненаситен при въглеродния атом, който е прикачен към останалата част от молекулата), NR¹²R¹³, циано, арил или Het (като Het група е или ароматна или ненаситена при въглеродния атом, който е прикачен към останалата част от молекулата), чрез крос-свързване на съответните съединения с формула XXIV:

XXIV където Hal представлява С1, Вг или J, и R¹, R³, R⁴ и X са съгласно претенция 1, с използване на съединение с формула където R^2a представлява евентуално заместен нисш алкил (който алкил е разклонен и ненаситен при въглеродния атом, който е прикачен към М), NR R , циано, арил или Het (която Het група е или ароматна или ненаситена при въглеродния атом, който е прикачен към М), R и R са съгласно претенция 1 и М • *>

представлява евентуално заместена метална или борна група, която група е годна за реакции на крос-свързване; или (j) за съединения с формули IA и IB, в които R² представлява нисш ацил, нисш алкоксикарбонил или нисш алкинил, посредством реакция на крос-свързване между съответните съединения с формула XXIV, както е дефинирано по-горе, и реагент или реагенти, които могат да предоставят нисшата ацилова, нисшата алкоксикарбонилова или нисшата алкинилова група (или групи, еквивалентни на тях).
23. Съединение с формула ПА или с формула ПВ, според дефинираното в претенция 22.
24. Използване съгласно претенция 19 или метод съгласно претенция 20, където състоянието е мъжка еректилна дисфункция (MED), импотентност, женска сексуална дисфункция (FSD), клиторна дисфункция, смущение от хипоактивно сексуално желание при жени, смущение в сексуалната възбудимост при жени, смущение от сексуална болка при жени или женска сексуална оргазмова дисфункция (FSOD).
25. Използване съгласно претенция 19 или метод съгласно претенция 20, където състоянието е мъжка еректилна дисфункция (MED).