CN105377846B - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I的PDE1抑制剂、它们的生产方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。

Description

有机化合物
本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/788,551的优先权，通过引用将其内容合并入本文。
技术领域
本发明涉及如下所述的式I的PDE1抑制性化合物、它们的生产方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。这些化合物可用于例如治疗涉及多巴胺D1受体细胞内途径障碍的疾病，例如尤其是帕金森病、抑郁、发作性睡眠、精神病、认知功能损害，例如精神分裂症中的认知功能损害、或者可通过增强的孕酮信号传导途径被改善的障碍，例如雌性性功能障碍。
发明背景
已经鉴定了十一个家族的磷酸二酯酶(PDE)，但是仅I族的PDE，即Ca2+-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)已经被证明介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号传导途径。三种已知的CaM-PDE基因，即PDE1A、PDE1B和PDE1C均在人中枢神经系统组织中表达。PDE1A在脑中表达，在海马区的CA1至CA3层和小脑中以高水平表达，在纹状体中以低水平表达。PDE1B主要在纹状体、齿状回、嗅束中和在与多巴胺D1受体共定位的额叶前皮质中表达。其表达与具有高水平分布的脑区域相关。虽然PDE1B主要在中枢神经系统中表达，但是其也存在于中性粒细胞中。PDE1C更广泛地在脑中表达。也在心脏和血管平滑肌中表达。
环核苷酸磷酸二酯酶通过使这些环核苷酸水解为它们各自的无活性5’-单磷酸(5’AMP和5’GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号传导。CaM-PDE在介导脑细胞中、特别是称为基底核或纹状体的脑区域内的脑细胞中的信号转导方面起关键作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，从而引起效应子如钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII)和钙调磷酸酶的活化以及CaM-PDE的活化，导致cAMP和cGMP降低。另一方面，多巴胺D1受体活化引起核苷酸环化酶活化，从而导致cAMP增加。这种环核苷酸进而活化蛋白激酶A(PKA；cAMP-依赖性蛋白激酶)。已知cGMP的产生通过各种刺激发生在牵涉认知功能的组织中，例如高胞内钙水平诱导的一氧化氮产生和随后活化蛋白激酶G(PKG；cGMP-依赖性蛋白激酶)。PKG和PKA磷酸化下游信号转导途径元件如DARPP-32(多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)。磷酸化的DARPP-32进而抑制蛋白磷酸酶-1(PP-1)的活性，从而增加底物蛋白如孕酮受体(PR)的磷酸化状态，导致诱导生理反应。D1受体信号传导在精神分裂症中受到破坏，促成该病中的认知缺损。cAMP和cGMP在认知功能中的作用已经在动物研究中得到充分建立。在啮齿类动物中的研究已经表明通过多巴胺D1或孕酮受体的活化来诱导cAMP和cGMP合成增强与各种生理反应相关的孕酮信号传导，所述生理反应包括一些啮齿类动物中与交配感受性相关的脊柱前凸反应。参见Mani等人,Science(2000)287：1053，其内容引入本文作为参考。
因此，CaM-PDE可影响基底核(纹状体)中的多巴胺调节的和其它的细胞内信号传导途径，包括但不限于氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号传导途径。
磷酸二酯酶(PDE)活性、特别是磷酸二酯酶1(PDE1)活性在脑组织中作为运动活动以及学习和记忆的调节剂起作用。PDE1是调节细胞内信号传导途径的治疗靶点，优选在神经系统中，包括但不限于多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、内啡肽细胞内信号传导途径和孕酮信号传导途径。例如，PDE1B抑制应当通过保护cGMP和cAMP免受降解来增强多巴胺D1激动剂的作用，并且应当通过抑制PDE1活性类似地抑制多巴胺D2受体信号传导途径，所述PDE1活性是D2受体-介导的胞内钙疾病的结果。细胞内钙水平的长期升高与各种疾病中的细胞死亡有关，特别是与神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病以及导致中风和心肌梗塞的循环系统障碍中的细胞死亡有关。因此，PDE1抑制剂有潜能可用于以多巴胺D1受体信号传导活性降低为特征的疾病，如帕金森病、多动腿综合征、抑郁、发作性睡眠和认知缺损(cognitive impairment)。PDE1抑制剂还可用于可通过增强孕酮信号传导而被减轻的疾病，如雌性性功能障碍。
因此，人们仍然需要选择性地抑制PDE1活性的化合物。
发明概述
本发明提供式I的化合物：
其中
(i)R1是H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(ii)R2和R3独立地是H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；
(iii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(iv)R5是芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如1-羟基乙基)；
(v)R6和R7独立地是H或芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-6烷基(例如甲基或乙基)和卤素(例如F或Cl)，例如未取代的苯基或被一个或多个卤素(例如F)取代的苯基或被一个或多个C1-6烷基和一个或多个卤素取代的苯基或被一个C1-6烷基和一个卤素取代的苯基，例如4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；和
(vi)n是1、2、3或4，
该化合物为游离或盐的形式。
在一个实施方案中，如上所述的式I的化合物是式I(i)的化合物：
其中
(i)R1是H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(ii)R2和R3独立地是H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；
(iii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(iv)R5是芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如1-羟基乙基)；
(v)R6和R7独立地是H或芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-6烷基(例如甲基或乙基)和卤素(例如F或Cl)，例如未取代的苯基或被一个或多个卤素(例如F)取代的苯基或被一个或多个C1-6烷基和一个或多个卤素取代的苯基或被一个C1-6烷基和一个卤素取代的苯基，例如4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；和
(vi)n是1、2、3或4，
该化合物为游离或盐的形式。
在另一个实施方案中，如上所述的式I的化合物是式式I(ii)的化合物：
其中
(i)R1是H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(ii)R2和R3独立地是H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；
(iii)R4是H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(iv)R5是芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如1-羟基乙基)；和
(v)R6和R7独立地是H或芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-6烷基(例如甲基或乙基)和卤素(例如F或Cl)，例如未取代的苯基或被一个或多个卤素(例如F)取代的苯基或被一个或多个C1-6烷基和一个或多个卤素取代的苯基或被一个C1-6烷基和一个卤素取代的苯基，例如4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基，
该化合物为游离或盐的形式。
本发明还提供如下式I、I(i)和I(ii)的化合物：
1.1式I或I(i)，其中n是1,2或3；
1.2式I或I(i)，其中n是1或2；
1.3式I，其中n是1；
1.4式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.3中任意一个，其中R1是H或C1-3烷基(例如甲基)；
1.5式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.3中任意一个，其中R1是H；
1.6式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.3中任意一个，其中R1是C1-4烷基；
1.7式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.3中任意一个，其中R1是甲基；
1.8式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.7中任意一个，其中R2和R3独立地是H或C1-5烷基(例如甲基或乙基)；
1.9式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.7中任意一个，其中R2和R3独立地是H或C1-4烷基(例如甲基)；
1.10式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.7中任意一个，其中R2和R3均为C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)；
1.11式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.7中任意一个，其中R2和R3均为C1-4烷基(例如甲基)；
1.12式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.7中任意一个，其中R2和R3均为甲基；
1.13式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.12中任意一个，其中R4是H或C1-3烷基(例如甲基或乙基)；
1.14式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.12中任意一个，其中R4是H；
1.15式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)的基团取代的芳基(例如苯基)，例如被一个-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)或一个C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)取代；
1.16式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-4烷基(例如-C(＝O)-CH3)和C1-4-羟基烷基(例如1-羟基乙基)的基团取代的芳基(例如苯基)，例如被一个-C(＝O)-C1-4烷基(例如-C(＝O)-CH3)或一个C1-4-羟基烷基(例如1-羟基乙基)取代；
1.17式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)的基团取代的苯基；
1.18式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)的基团取代的苯基，例如被一个-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)或一个C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)取代，例如其中R5是4-乙酰基苯基或4-(1-羟基乙基)苯基；
1.19式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-4烷基(例如-C(＝O)-CH3)和C1-4-羟基烷基(例如1-羟基乙基)的基团取代的苯基，例如被一个-C(＝O)-C1-4烷基(例如-C(＝O)-CH3)或一个C1-4-羟基烷基(例如1-羟基乙基)取代，例如其中R5是4-乙酰基苯基或4-(1-羟基乙基)苯基；
1.20式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)取代的芳基；
1.21式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个-C(＝O)-C1-4烷基(例如-C(＝O)-CH3)取代的芳基；
1.22式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)取代的芳基；
1.23式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个-C(＝O)-C1-4烷基(例如-C(＝O)-CH3)取代的芳基；
1.24式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个-C(＝O)-CH3取代的芳基；
1.25式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)取代的芳基；
1.26式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个C1-4-羟基烷基(例如1-羟基乙基)取代的芳基；
1.27式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)取代的芳基；
1.28式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个C1-4-羟基烷基(例如1-羟基乙基)取代的芳基；
1.29式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个1-羟基乙基取代的芳基；
1.30式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)取代的苯基；
1.31式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个-C(＝O)-C1-4烷基(例如-C(＝O)-CH3)取代的苯基；
1.32式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)取代的苯基；
1.33式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个-C(＝O)-C1-4烷基(例如-C(＝O)-CH3)取代的苯基；
1.34式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个-C(＝O)-CH3取代的苯基；
1.35式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是4-乙酰基苯基；
1.36式I、I(i)、I(ii)或0－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)取代的苯基；
1.37式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个或多个C1-4-羟基烷基(例如1-羟基乙基)取代的苯基；
1.38式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)取代的苯基；
1.39式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个C1-4-羟基烷基(例如1-羟基乙基)取代的苯基；
1.40式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是被一个1-羟基乙基取代的苯基；
1.41式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.14中任意一个，其中R5是4-(1-羟基乙基)苯基；
1.42式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R6和R7独立地是H或被一个或多个独立地选自C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基或乙基)和卤素(例如F或Cl)的基团取代的芳基(例如苯基)，例如被一个或多个(例如两个)卤素(例如F)取代的苯基或被一个或多个C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和一个或多个卤素(例如F)取代的苯基或被一个C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和一个卤素(例如F)取代的苯基，例如4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；
1.43式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个或多个独立地选自C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和卤素(例如F或Cl)的基团取代的芳基(例如苯基)，例如R6是被一个或多个(例如两个)卤素(例如F)取代的苯基或被一个C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和一个卤素(例如F)取代的苯基，例如其中R6是4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；
1.44式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41，其中R7是H，且R6是被一个或多个独立地选自C1-4烷基(例如甲基)和卤素(例如F)的基团取代的芳基(例如苯基)，例如R6是被一个或多个(例如两个)卤素(例如F)取代的苯基或被一个C1-4烷基(例如甲基)和一个卤素(例如F)取代的苯基，例如其中R6是4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；
1.45式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个或多个卤素(例如F)取代的芳基(例如苯基)；
1.46式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被两个卤素(例如F)取代的芳基(例如苯基)；
1.47式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个卤素(例如F)取代的芳基(例如苯基)；
1.48式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被两个F取代的芳基(例如苯基)；
1.49式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个F取代的芳基(例如苯基)；
1.50式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个或多个C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和一个或多个卤素(例如F)取代的芳基(例如苯基)；
1.51式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个或多个C1-4烷基(例如甲基)和一个或多个卤素(例如F)取代的芳基(例如苯基)；
1.52式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和一个卤素(例如F)取代的芳基(例如苯基)；
1.53式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个C1-4烷基(例如甲基)和一个卤素(例如F)取代的芳基(例如苯基)；
1.54式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个甲基和一个F取代的芳基(例如苯基)；
1.55式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个或多个卤素(例如F)取代的苯基；
1.56式中任意一个I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41，其中R7是H，且R6是被两个卤素(例如F)取代的苯基；
1.57式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个卤素(例如F)取代的苯基；
1.58式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R6是被两个F取代的苯基；
1.59式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个F取代的苯基；
1.60式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是3,4-二氟苯基；
1.61式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是4-氟苯基；
1.62式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个或多个C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和一个或多个卤素(例如F)取代的苯基；
1.63式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个或多个C1-4烷基(例如甲基)和一个或多个卤素(例如F)取代的苯基；
1.64式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和一个卤素(例如F)取代的苯基；
1.65式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个C1-4烷基(例如甲基)和一个卤素(例如F)取代的苯基；
1.66式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是被一个甲基和一个F取代的苯基；
1.67式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.41中任意一个，其中R7是H，且R6是4-氟-3-甲基苯基；
1.68式I、I(i)或I(ii)中任意一个，其中R1是C1-4烷基(例如甲基)；R2和R3独立地是C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)；R4是H；R5是被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)的基团取代的芳基(例如苯基)，例如R5是被一个-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)或一个C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)取代的芳基(例如苯基)，例如其中R5是4-乙酰基苯基或4-(1-羟基乙基)苯基；R6是被一个或多个独立地选自C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和卤素(例如F)的基团取代的芳基(例如苯基)，例如被一个或多个(例如两个)卤素(例如F)取代的苯基或被一个或多个C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和一个或多个卤素(例如F)取代的苯基或被一个C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和一个卤素(例如F)取代的苯基，例如其中R6是4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；和R7是H；
1.69式I(ii)，其中R1是C1-4烷基(例如甲基)；R2和R3独立地是C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)；R4是H；R5是被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)的基团取代的芳基(例如苯基)，例如R5是被一个-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)或一个C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)取代的芳基(例如苯基)，例如其中R5是4-乙酰基苯基或4-(1-羟基乙基)苯基；R6是被一个或多个独立地选自C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和卤素(例如F)的基团取代的芳基(例如苯基)，例如被一个或多个(例如两个)卤素(例如F)取代的苯基或被一个或多个C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和一个或多个卤素(例如F)取代的苯基或被一个C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)和一个卤素(例如F)取代的苯基，例如其中R6是4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；且R7是H；
1.70式1.69，其中R2和R3独立地是C1-4烷基(例如甲基)；R5是被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-4烷基(例如-C(＝O)-CH3)和C1-4-羟基烷基(例如1-羟基乙基)的基团取代的芳基(例如苯基)，例如R5是被一个-C(＝O)-C1-4烷基(例如-C(＝O)-CH3)或一个C1-4-羟基烷基(例如1-羟基乙基)取代的芳基(例如苯基)，例如其中R5是4-乙酰基苯基或4-(1-羟基乙基)苯基；R6是被一个或多个独立地选自C1-4烷基(例如甲基)和卤素(例如F)取代的芳基(例如苯基)，例如被一个或多个(例如两个)卤素(例如F)的基团取代的苯基或被一个或多个C1-4烷基(例如甲基)和一个或多个卤素(例如F)取代的苯基或被一个C1-4烷基(例如甲基)和一个卤素(例如F)取代的苯基，例如其中R6是4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；且R7是H；
1.71前式中任意一个，其中R5是芳基(例如苯基)，其仅在4-位上被-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-C1-4烷基，例如-C(＝O)-CH3)或C1-6-羟基烷基(例如C1-4-羟基烷基，例如1-羟基乙基)取代，例如其中R5是4-乙酰基苯基或4-(1-羟基乙基)苯基)；
1.72前式中任意一个，其中所述化合物选自：
1.73前式中任意一个，其中所述化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的)cGMP水解，例如其在固定金属亲和微粒试剂PDE测定法中、例如实施例5中所述的该测定法中，IC50小于1μM，优选小于500nm，更优选小于50nM，仍然更优选小于10nM，最优选小于或等于5nM，
该化合物为游离或盐的形式。
如果上下文没有特别说明或者无法从上下文清楚确定的话，本文的下述术语具有以下含义：
(a)本文所用的“烷基”是饱和或不饱和的烃部分，优选是饱和的，优选具有1至6个碳原子，优选具有1至4个碳原子，其可以是直链的或支链的，并且可以任选被单-、二-或三-取代，例如卤素(例如Cl或F)或羧基单-、二-或三-取代。
(b)本文所用的“羟基烷基”是饱和烃部分，优选具有1至6个碳原子，优选具有1至4个碳原子，其可以是直链或支链的，并且可以被羟基单-、二-或三-取代。
(c)本文所用的“卤代烷基”是饱和烃部分，优选具有1至6个碳原子，优选具有1至4个碳原子，其可以是直链或支链的，并且可以被卤素单-、二-或三-取代。对于二-或三-取代的卤代烷基，卤素可以相同(例如二氯甲基)或不同(例如氯氟甲基)。
(d)本文所用的“芳基”是单环或二环芳族烃，优选是苯基，其任选被取代，例如任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如Cl或F)、C1-6-卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基和羧基的基团取代。在一些实施方案中，除被本文公开的基团取代外，芳基还可以被芳基或杂芳基取代，形成例如联苯基或吡啶基苯基。
(e)本文所用的“杂芳基”是其中构成芳族环的原子中的一个或多个是硫或氮而非碳的芳族部分，例如吡啶基或噻二唑基，其可以任选被取代，例如任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如Cl或F)、C1-6-卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基和羧基的基团取代。
(f)本文所用的“羟基”是-OH。
(g)本文所用的“羧基”是-COOH。
(h)本文所用的“卤素”是F、Cl、Br或I。
本发明的化合物、例如式I、I(i)或I(ii)的化合物、例如式1.1－1.73中任意一个可以以游离形式或盐形式、例如以酸加成盐形式存在。在本说明书中，除非另有说明，否则诸如“本发明的化合物”的语言应当理解为包括任意形式、例如游离形式或酸加成盐形式或者在化合物含有酸性取代基的情况下碱加成盐形式的化合物。本发明的化合物意欲用作药物，因而药学上可接受的盐是优选的。不适于药物用途的盐可用于例如分离或纯化游离的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，因此也包括在内。
本发明的化合物在一些情况下还可以以前药形式存在。前药形式是在体内转化为本发明的化合物的化合物。例如，当本发明的化合物含有羟基或羧基取代基时，这些取代基可以形成生理学上可水解的和可接受的酯。本文所用的“生理学上可水解的和可接受的酯”意指在生理条件下可以水解生成酸(在本发明的化合物具有羟基取代基的情况下)或醇(在本发明的化合物具有羧基取代基的情况下)的本发明的化合物的酯，它们自身在待施用的剂量下是生理学上可耐受的。因此，当本发明的化合物含有羟基时(例如化合物-OH)，该化合物的酰基酯前药、即化合物-O-C(O)-C1-4烷基可以在体内水解，一方面形成生理学上可水解的醇(化合物-OH)，另一方面形成酸(例如HOC(O)-C1-4烷基)。或者，当本发明的化合物含有羧酸时(例如化合物-C(O)OH)，该化合物的酸酯前药、即化合物-C(O)O-C1-4烷基可以水解形成化合物-C(O)OH和HO-C1-4烷基。因此，正如应当理解的那样，该术语包括常规的药用前药形式。
本发明还提供了制备本发明的化合物的方法和使用本发明的化合物治疗下文给出的疾病和障碍(尤其是治疗以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的疾病如帕金森病、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、ADHD、多动腿综合征、抑郁、认知缺损例如精神分裂症的认知缺损、发作性睡眠以及可通过增强孕酮信号传导而被减轻的疾病如雌性性功能障碍)或者诸如精神病或青光眼等疾病或障碍)的方法。该列表不是穷举性的，可以包括下文所给出的其它疾病和障碍。
在另一个实施方案中，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐或前药形式的本发明的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
发明详述
制备本发明的化合物的方法
本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐可以采用本文所描述的和所举例的方法以及通过与之类似的方法和通过化学领域已知的方法来制备。这类方法包括但不限于下文所述的那些。如果不能通过商业途径获得，则用于这些方法的原料可以通过选自化学领域的操作采用类似于或相似于已知化合物的合成的技术来制备。可以采用WO 2006/133261、WO 2009/075784、WO 2010/065148、WO 2010/065149和/或WO 2010/065151中所述或类似地所述的方法制备各种原料、中间体和/或本发明的化合物。将本文引述的所有参考文献完整地引入本文参考。
本发明的化合物包括它们的对映异构体、非对映异构体和外消旋体以及它们的多晶型物、水合物、溶剂合物和复合物。在本发明的范围内的一些个别化合物可以含有双键。在本发明中双键的描述意指包括双键的E和Z异构体。此外，本发明范围内的一些化合物可能含有一个或多个不对称中心。本发明包括任意旋光纯立体异构体以及立体异构体的任意组合的应用。
本发明的化合物还涵盖它们的稳定和不稳定的同位素。稳定的同位素是与相同种类(即元素)的丰富核素相比含有一个另外的中子的非放射性同位素。预期包含这类同位素的化合物的活性将被保留，并且这类化合物还将具有用于测量非同位素类似物的药动学的功用。例如，本发明的化合物的某个位置上的氢原子可以被氘(一种非放射性的稳定同位素)替换。已知的稳定同位素的实例包括但不限于氘、13C、15N、18O。或者，与相同种类(即元素)的丰富核素相比含有另外的中子并且是放射性的不稳定的同位素例如123I、131I、125I、11C、18F可以替换I、C和F的相应的丰富种类。本发明的化合物的有用同位素的另一个实例是11C同位素。这些放射性同位素可用于放射成像和/或本发明的化合物的药动学研究。制备WO 2011/043816中公开的PDE1抑制剂的同位素的方法可以用于制备本发明化合物的同位素，将该文献的内容完整地引入参考。
熔点是未经校正的，(dec)表示分解。温度以摄氏度(℃)给出；除非另有说明，否则操作在室温或环境温度下、即在18－25℃范围内的温度下进行。色谱法意指闪式硅胶色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行。NMR数据是主要特征(diagnostic)质子的δ值，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)给出。使用用于信号形状的常规缩写。偶合常数(J)以Hz给出。对于质谱法(MS)，报道分子的最低质量主要离子，其中同位素分裂导致多重质谱峰。溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。在NMR谱复杂的情况下，仅报道特征信号。
术语和缩略语：
BOP＝苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸
BOC＝叔丁氧基羰基
CAN＝硝酸铈(IV)铵
DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DIPEA＝二异丙基乙基胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
Et2O＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
equiv.＝当量
h＝小时
HPLC＝高效液相色谱法
LDA＝二异丙基氨基锂
LiHMDS＝双(三甲硅烷基)氨化锂
MeOH＝甲醇
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺
NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮
NaHCO3＝碳酸氢钠
NH4OH＝氢氧化铵
Pd2(dba)3＝三[二亚苄基丙酮]二钯(0)
PMB＝对甲氧基苄基
POCl3＝三氯氧化磷
SOCl2＝亚硫酰氯
TFA＝三氟乙酸
TFMSA＝三氟甲磺酸，和
THF＝四氢呋喃。
下文举例说明了本发明的合成方法。除非另有说明，否则基团R的含义如上文式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个中所给出的那样。
在本发明的一个方面，可以通过使式IIa的化合物与丙二酸和乙酐在乙酸中经加热至例如约90℃约3小时且然后冷却合成中间体式IIb的化合物：
其中R1是H或C1-4烷基，例如甲基。
可以通过例如使中间体IIb与例如氯化化合物例如POCl3、有时使用少量水和加热、例如加热至约80℃约4小时且然后冷却制备中间体IIc：
可以通过使中间体IIc与例如P1-L在溶剂例如DMF和碱例如K2CO3、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、三乙胺、二异丙基乙胺等在室温或加热下反应形成中间体IId：
其中P1是保护基[例如对-甲氧基苄基(PMB)或BOC]；L是离去基团，例如卤素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。优选地，P1是PMB，且所述碱是碳酸钾。
可以通过使中间体IId与肼或水合肼在溶剂例如甲醇中反应并且加热例如回流约4小时且然后冷却制备中间体IIe：
可以通过例如使中间体IIe与POCl3和DMF反应形成中间体IV：
其中R1如上述对式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个所定义，例如甲基。
可以通过使中间体IVa与例如F1-X在溶剂例如DMF中与碱例如K2CO3在室温下反应形成中间体IVb(反应1)：
其中F1是例如被卤素取代的苄基，例如4-溴苄基，且X是卤素(例如Br)。
可以通过使用适合的方法除去保护基P1由中间体IVb合成中间体IVc。例如。如果P1是PMB基团，则可以用CAN或TFA/TFMSA在室温除去它(反应2)：
其中如果P1是BOC，则可以通过使用酸例如盐酸或TFA使该化合物脱保护。
可以通过使中间体IVc与例如氯化化合物例如POCl3反应且任选地使用加热例如回流约2天或以上或在150－200℃在密封小瓶中使用微波仪器加热约5－10分钟且然后冷却制备中间体IVd(反应3)：
可以通过使中间体IVd与氨基醇在碱性条件下在溶剂例如DMF或NMP中反应且加热、然后冷却形成中间体IVe(反应4A)：
其中R1、R2、R3和R4如上述对式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个所定义。
或者，可以通过与氨基醇和偶合试剂例如BOP在碱例如DBU的存在下反应直接由中间体IVc合成中间体IVe(反应4B)：
其中R1、R2、R3和R4如上述对式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个所定义。
可以通过使IVe的化合物与例如脱水剂/卤化剂例如SOCl2在溶剂例如CH2Cl2中在室温下反应或在35℃加热几小时且然后冷却形成中间体IVf(反应5)：
可以通过使中间体IVf与例如催化剂例如铜盐和2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮和碱例如碳酸铯在溶剂例如NMP中经加热几小时反应形成中间体IVg(反应6)：
其中F2是二芳基醚。
可以通过使中间体IVg与例如TFA和TFMSA在溶剂例如CH2Cl2中在室温下反应形成中间体IVh(反应7)：
可以通过使中间体IVh与R5-(CH2)n-L在碱例如K2CO3的存在下在溶剂例如DMF中在室温下反应形成中间体IVi(反应8)：
其中R5和n如上述对式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个所定义，且L是离去基团，例如卤素(例如Br)。
可以通过使中间体IVi与例如卤化剂例如六氯乙烷、NCS、NBS、I2和碱例如LiHMDS在溶剂例如THF中在低温下反应形成中间体IVj，其中X是卤素(例如Cl)(反应9)：
可以通过使中间体IVj(其中X是卤素(例如Cl))与NHR6R7和催化剂经加热反应形成本发明的化合物(反应10)：
其中R6和R7如上述对式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个所定义。
在本发明的另一个方面，可以通过使中间体IIc与肼或水合肼在溶剂例如甲氧基乙醇中反应并且回流约30分钟且然后冷却制备中间体IIf：
可以通过使式IIe的化合物与例如芳基异硫氰酸酯或异氰酸酯在溶剂例如DMF中反应并且在110℃加热约2天且然后冷却合成中间体Va：
其中R6如上述对式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个所定义。
可以通过使用适合的方法除去保护基P1形成中间体Vb。例如，如果P1是PMB基团，则可以使用AlCl3或TFA/TFMSA在室温下除去它。还可以使用类似方法由IIf的化合物直接制备中间体Vb，但是收率相对较低。
可以通过例如使中间体Vb与例如氯化化合物例如POCl3反应制备中间体Vc。可以在大气压下进行反应并且回流约2天或在150～200℃在密封小瓶中使用微波仪器加热约10分钟，且然后冷却(反应11)：
可以通过使中间体Vc与氨基醇在碱性条件下在溶剂例如DMF中反应制备中间体Vd。可以将该反应体系加热过夜，且然后冷却(反应12)：
其中R1、R2、R3、R4和R6如上述对式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个所定义。
可以通过使中间体Vd与例如脱水剂例如SOCl2在溶剂例如CH2Cl2中在室温下反应过夜或在35℃加热约4小时且然后冷却形成中间体Ve(反应13)：
可以通过使中间体Ve与例如R5-(CH2)n-L在溶剂例如DMF和碱例如K2CO3中在室温下或经加热反应形成本发明的化合物(反应14)：
其中R5如上述对式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个所定义，且L是离去基团，例如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
使用本发明的化合物的方法
本发明的化合物可用于治疗以cAMP和cGMP介导的途径的破坏或损害为特征的疾病，所述cAMP和cGMP介导的途径的破坏或损害例如是由环核苷酸合成诱导物如多巴胺和氧化氮(NO)抑制或水平降低造成的PDE1表达增加或cAMP和cGMP表达降低的结果。通过防止PDE1致使cAMP和cGMP降解、由此增加cAMP和cGMP的细胞内水平，本发明的化合物增强了环核苷酸合成诱导物的活性。
本发明提供了治疗下述病症中任意一种或多种的方法：
(i)神经变性疾病，包括帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动失调；
(ii)精神障碍，包括抑郁、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性精神障碍、焦虑、睡眠障碍例如发作性睡眠、认知功能损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋剂戒断和药物成瘾；
(iii)循环和心血管障碍，包括脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉高血压例如肺动脉高血压和性功能障碍，包括如国际申请号PCT/US2014/16741中所述的心血管疾病和相关障碍，将该文献的内容引入本文参考；
(iv)呼吸系统和炎性障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和变应性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病
(v)可以通过孕酮信号传导缓解的疾病，例如雌性性功能障碍；
(vi)例如精神病、青光眼或眼内压升高这样的疾病或障碍；
(vii)创伤性脑损伤；
(viii)以在表达PDE1的细胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信号传导途径的抑制)为特征的任意疾病或病症；和/或
(ix)以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的任意疾病或病症，
包含对有此需要的人或动物患者施用有效量的本发明的化合物，例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物，其为游离形式或药学上可接受的盐或前药形式。
在一个尤其优选的实施方案中，本发明提供了治疗或预防发作性睡眠的方法。在该实施方案中，PDE1抑制剂可以用作唯一的治疗剂，但是也可以与其它活性剂组合使用或共同施用。因此，本发明还包括治疗发作性睡眠的方法，该方法包括给有此需要的人或动物患者同时、相继或并行施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐或前药形式的下述物质：
(i)PDE1抑制剂，例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物；和
(ii)促进觉醒或调控睡眠的化合物，例如选自(a)中枢神经系统刺激物-苯丙胺化合物和苯丙胺样化合物，例如哌甲酯、右苯丙胺、甲基苯丙胺和匹莫林；(b)莫达非尼，(c)抗抑郁药，例如三环抗抑郁药(包括丙米嗪、地昔帕明、氯米帕明和普罗替林)和选择性血清素再摄取抑制剂(包括氟西汀和舍曲林)；和/或(d)γ羟基丁酸或γ羟基丁酸盐/酯(GHB)。
在另一个实施方案中，本发明还提供了治疗或预防可通过增强孕酮信号传导而被减轻的病症的方法，该方法包括给有此需要的人或动物患者施用有效量的游离形式或药学上可接受的盐或前药形式的式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物。可通过增强孕酮信号传导而被改善的疾病或病症包括但不限于雌性性功能障碍、继发闭经(例如运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退症)、经前期综合征、早产、不孕例如反复流产导致的不孕、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松、自身免疫性疾病、多发性硬化、前列腺增大、前列腺癌和甲状腺功能减退症。例如，通过增强孕酮信号传导，PDE1抑制剂可以通过对子宫内层的作用而用于促进卵植入，并且可以用于帮助由于对妊娠的免疫应答或低孕酮功能而有流产倾向的女性维持妊娠。新的PDE1抑制剂、例如本文所述的新的PDE1抑制剂还可用于在绝经后女性中增强激素替代疗法的有效性，例如与雌激素/雌二醇/雌三醇和/或孕酮/孕激素类组合施用，以及用于雌激素-诱导的子宫内膜增生和癌。本发明的方法还可用于动物繁殖，例如以诱导待繁殖的非人雌性哺乳动物的性感受性和/或动情期。
在该实施方案中，PDE1抑制剂可以作为唯一的治疗剂用于前述的治疗或预防方法中，但是也可以与其它活性剂组合使用或共同施用，例如与激素替代疗法联用。因此，本发明还包括治疗可通过增强孕酮信号传导而被改善的障碍的方法，该方法包括给有此需要的人或动物患者同时、相继或并行施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐或前药形式的下述物质：
(i)PDE1抑制剂，例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物，和
(ii)激素，例如选自雌激素和雌激素类似物(例如雌二醇、雌三醇、雌二醇酯)以及孕酮和孕酮类似物(例如孕激素类)。
本发明还提供了增强或增加细胞或组织中多巴胺D1细胞内信号传导活性的方法，该方法包括使所述细胞或组织与足以抑制PDE1B活性的量的本发明的化合物、例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物接触。
本发明还提供了在需要其的患者中治疗PDE1-相关性障碍、尤其是多巴胺D1受体细胞内信号传导途径障碍或可通过增强孕酮信号传导途径而被减轻的障碍的方法，该方法包括给患者施用有效量的游离形式或药学上可接受的盐或前药形式的本发明的化合物、例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物，其中PDE1活性调节DARPP-32和/或GluR1AMPA受体的磷酸化。
在另一个方面，本发明还提供了治疗青光眼或升高的眼内压的方法，该方法包括给有此需要的患者的眼局部施用在眼相容性载体中的治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的PDE1抑制剂。但是，治疗也可以包括全身疗法。全身疗法包括例如能直接到达血流的治疗或者口服施用方法。
本发明还提供了包含PDE1抑制剂的用于局部眼用的药物组合物；例如眼用溶液剂、混悬剂、乳膏剂或软膏剂，其包含游离形式或眼科可接受的盐形式的本发明的PDE1抑制剂、例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物以及与之组合或联合的眼科可接受的稀释剂或载体。
任选地，PDE1抑制剂可以与第二种可用于治疗青光眼或升高的眼内压的药物相继或同时施用。在施用两种活性剂的情况下，每种活性剂的治疗有效量可低于单一疗法中产生活性所需的量。因此，亚阈值量(即，低于单一疗法中产生功效所需的水平的量)可被认为是治疗有效的，并且也可以被称为有效量。实际上，施用具有不同作用机理和不同副作用性质的不同活性剂的优点可以是降低两种药物之一或二者的剂量和副作用以及增强或增加它们作为单一疗法的活性。
因此，本发明提供了治疗选自青光眼和升高的眼内压的病症的方法，该方法包括与有效量的、例如亚阈值量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的PDE1抑制剂、例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物并行、同时或相继给有此需要的患者施用有效量的、例如亚阈值量的已知降低眼内压的活性剂，从而使得已知降低眼内压的活性剂的量和PDE1抑制剂的量组合对于治疗该病症是有效的。
在一个实施方案中，两种活性剂之一或二者局部施用于眼。因此，本发明提供了减少青光眼或升高的眼内压治疗的副作用的方法，该方法是通过与有效量的PDE1抑制剂并行、同时或相继施用降低剂量的已知降低眼内压的活性剂来进行的。但是，也可以采用局部施用以外的方法如全身治疗施用。
任选的用于与PDE1抑制剂组合使用的另外的一种或多种活性剂可以例如选自现有药物，典型地包括前列腺素、毛果芸香碱、肾上腺素或局部β阻滞剂治疗(例如用噻吗洛尔进行)以及全身施用的碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺。也可以采用胆碱酯酶抑制剂如毒扁豆碱和乙膦硫胆碱，它们具有与毛果芸香碱相似的作用。目前用于治疗青光眼的药物包括例如：
1.前列腺素类似物如拉坦前列素(Xalatan)、比马前列素(Lumigan)和曲伏前列素(Travatan)，其增加房水的色素层-巩膜流出。比马前列素还增加小梁流出。
2.局部β-肾上腺素能受体拮抗剂如噻吗洛尔、左布诺洛尔(Betagan)和倍他洛尔，其减少睫状体的房水产生。
3.α2-肾上腺素能激动剂如溴莫尼定(Alphagan)，其通过双重机制起作用，即减少房水产生和增加色素层-巩膜流出。
4.选择性较低的拟交感神经药如肾上腺素和地匹福林(Propine)增加房水通过小梁网和可能通过色素层巩膜流出途径的流出，这可能是通过β2-激动剂作用产生的。
5.缩瞳剂(拟副交感神经药)如毛果芸香碱通过睫状肌的收缩起作用，使小梁网变紧和使房水流出增加。
6.碳酸酐酶抑制剂如多佐胺(Trusopt)、布林唑胺(Azopt)、乙酰唑胺(Diamox)通过抑制睫状体中的碳酸酐酶降低房水分泌。
7.毒扁豆碱也用于治疗青光眼和胃排空延迟。
例如，本发明提供了药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的本发明的PDE1抑制剂、例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物和一种活性剂与药学上可接受的稀释剂或载体的组合或联合，所述活性剂选自以下的活性剂：(i)前列腺素类、乌诺前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素或比马前列素；(ii)α肾上腺素能激动剂如溴莫尼定、阿可乐定或地匹福林和(iii)毒蕈碱激动剂如毛果芸香碱。例如，本发明提供了眼用制剂，其包含游离形式或眼科可接受的盐形式的本发明的PDE-1抑制剂、例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物和比马前列素、abrimonidine、溴莫尼定、噻吗洛尔或其组合，以及与之组合或联合的眼科可接受的稀释剂或载体。但是，除了选择组合外，本领域普通技术人员可选择适宜的选择性受体亚型激动剂或拮抗剂。例如，对于α肾上腺素能激动剂，本领域普通技术人员可选择例如对α1肾上腺素能受体有选择性的激动剂或对α2肾上腺素能受体有选择性的激动剂如溴莫尼定。对于β-肾上腺素能受体拮抗剂，本领域普通技术人员可根据适宜的治疗应用选择对β1或β2或β3有选择性的拮抗剂。本领域普通技术人员还可选择对特定受体亚型如M1-M5有选择性的毒蕈碱激动剂。
可以将PDE1抑制剂以眼用组合物形式施用，其包括眼用溶液、软膏剂或软膏剂。眼用组合物还可以包括降眼内压药。
在另一个实施例中，所公开的PDE-1抑制剂可以与亚阈值量的降低眼内压的活性剂组合，所述活性剂可以是比马前列素眼用溶液、酒石酸溴莫尼定眼用溶液或酒石酸溴莫尼定/马来酸噻吗洛尔眼用溶液。
除了上述方法，还已经令人惊奇地发现，PDE1抑制剂可用于治疗精神病，例如以精神病症状如幻觉、妄想狂样的或怪异的妄想或者言语和思维紊乱为特征的任意病症例如精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍和躁狂，例如在急性躁狂发作和双相性精神障碍中。不意欲束缚于任何理论，据信典型和非典型抗精神病药如氯氮平主要在多巴胺D2受体上显示它们的拮抗活性。但是，PDE1抑制剂主要在多巴胺D1受体上起作用以增强信号传导。通过增强D1受体信号传导，PDE1抑制剂能增强各脑区域例如伏核神经元和前额皮质中的NMDA受体功能。这种功能增强可以例如在含有NR2B亚基的NMDA受体中看到，并且可以例如经由Src和蛋白激酶A家族的激酶的活化发生。
因此，本发明提供了治疗精神病例如精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍和躁狂(例如在躁狂发作和双相性精神障碍中)的新方法，该方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的磷酸二酯酶-1(PDE1)抑制剂，例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物。
PDE1抑制剂可以作为唯一的治疗剂用于前述治疗或预防方法中，但是也可以与其它活性剂组合使用或共同施用。因此，本发明还包括治疗精神病例如精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍或躁狂的方法，该方法包括给有此需要的患者同时、相继或并行施用治疗有效量的：
(i)游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的PDE1抑制剂；和
(ii)游离形式或药学上可接受的盐形式的抗精神病药，例如
典型抗精神病药，例如
丁酰苯类，例如氟哌啶醇(Haldol,Serenace)、氟哌利多(Droleptan)；
酚噻嗪类，例如氯丙嗪(Thorazine,Largactil)、氟奋乃静(Prolixin)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、硫利达嗪(Mellaril,Melleril)、三氟拉嗪(Stelazine)、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪(Vesprin)、左美丙嗪(Nozinan)、异丙嗪(Phenergan)、匹莫齐特(Orap)；
噻吨类，例如氯普噻吨、三氟噻吨(Depixol,Fluanxol)、替沃噻吨(Navane)、珠氯噻醇(Clopixol,Acuphase)；
非典型抗精神病药，例如
氯氮平(Clozaril)、奥氮平(Zyprexa)、利培酮(Risperdal)、喹硫平(Seroquel)、齐拉西酮(Geodon)、氨磺必利(Solian)、帕潘立酮(Invega)、阿立哌唑(Abilify)、联苯芦诺；去甲氯扎平。
在一个特定的实施方案中，本发明的化合物特别可用于治疗或预防精神分裂症。
游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物特别可用于治疗帕金森病、精神分裂症、发作性睡眠、青光眼和雌性性功能障碍。
在另一个方面，本发明提供了延长或增强睫毛生长的方法，该方法是通过与有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的PDE1抑制剂并行、同时或相继给有此需要的患者的眼施用有效量的前列腺素类似物例如比马前列素来进行的。
在另一个方面，本发明提供了治疗或预防创伤性脑损伤的方法，该方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的PDE1抑制剂，例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物。创伤性脑损伤(TBI)涵盖原发性损伤以及继发性损伤，既包括局灶性脑损伤，又包括弥散性脑损伤。继发性损伤是产生自离散的亚细胞过程(例如由活性氧类导致的毒性、谷氨酸受体的过刺激、钙的过度流入和炎性增量调节)的生物反应的多重的、平行的、相互作用的和相互依赖的级联，所述亚细胞过程由初始(原发性)损伤后的炎性应答和过程引起或被其加剧。
本发明还提供了：
(i)如上所述的本发明的化合物，例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物，例如其用于如上所述的任意方法或任意疾病或病症的治疗中，
(ii)游离形式或药学上可接受的盐的形式的如上所述的本发明的化合物，例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物(用于制备药物)用于治疗如上所述的任意疾病或病症中的用途，
(iii)药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的如上所述的本发明的化合物，例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体的组合或联合，和
(iv)药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的如上所述的本发明的化合物，例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体的组合或联合，其用于治疗如上所述的任意疾病或病症。
因此，本发明提供了游离形式或药学上可接受的盐的形式的如上所述的本发明的化合物、例如式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物或药物组合物形式中的本发明的化合物(用于制备药物)用于治疗或预防下列疾病的任意一种或多种中的用途：帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和/或药物诱导的运动失调；抑郁、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性精神障碍、焦虑、睡眠障碍、发作性睡眠、认知缺损例如精神分裂症的认知缺损、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋剂戒断和/或药物成瘾；脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压例如肺动脉高血压和/或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或变应性鼻炎以及自身免疫性和炎性疾病；和/或雌性性功能障碍、运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退症、经前期综合征、早产、不孕、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松、多发性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲状腺功能减退症、雌激素-诱导的子宫内膜增生和/或癌；和/或以在表达PDE1的细胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信号传导途径的抑制)为特征和/或以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的任意疾病或病症；和/或可通过增强孕酮信号传导而被改善的任意疾病或病症。
本发明还提供了游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物在(制备药物)用于治疗或预防如下疾病中的任意一种或多种中的用途：
a)青光眼或升高的眼内压，
b)精神病，例如以精神病症状如幻觉、妄想狂样的或怪异的妄想或者言语和思维紊乱为特征的任意病症，例如精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍和躁狂，例如在急性躁狂发作和双相性精神障碍中，
c)创伤性脑损伤和/或
d)中枢和外周神经变性障碍，特别是与炎症要素相关的那些。
短语“本发明的化合物”或“本发明的PDE1抑制剂”涵盖本文所公开的任意和所有化合物、例如上文所述的式I、I(i)、I(ii)或1.1－1.73中任意一个的化合物，所述化合物是游离形式或盐形式。
因此，措辞“治疗”应理解为包括疾病症状的预防和治疗或改善以及疾病病因的治疗。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗本文公开的疾病或病症的方法。在另一个实施方案中，本发明提供用于预防如本文公开的疾病或障碍的方法。
对于治疗方法，措辞“有效量”意欲涵盖治疗特定疾病或障碍的治疗有效量。
术语“肺动脉高血压”意欲涵盖肺动脉血压过高。
术语“患者”包括人或非人(即动物)患者。在一个实施方案中，本发明涵盖人和非人。在另一个实施方案中，本发明涵盖非人。在其它实施方案中，该术语涵盖人。
本公开物中所用的术语“包含”意欲是开放式的，不排除另外的未述及的要素或方法步骤。
本发明的化合物特别可用于治疗帕金森病、发作性睡眠和雌性性功能障碍。
游离形式或药学上可接受的盐的形式的本发明的化合物可用作唯一的治疗剂，但是也可以与其它活性剂组合使用或共同施用。例如，由于本发明的化合物增强D1激动剂如多巴胺的活性，它们可以与常规的多巴胺能用药如左旋多巴和左旋多巴辅助物(adjunct)(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱药同时、相继或并行施用，例如在患有帕金森病的患者的治疗中。另外，本发明的新的PDE1抑制剂、例如本文所述的本发明的新的PDE1抑制剂也可以与雌激素/雌二醇/雌三醇和/或孕酮/孕激素类组合施用以增强激素替代疗法或雌激素-诱导的子宫内膜增生或癌治疗的有效性。
实施本发明所用的剂量当然将根据例如待治疗的具体疾病或病症、所用的具体的本发明的化合物、施用模式和所需的疗法而改变。本发明的化合物可以通过任何合适的途径施用，包括口服、胃肠外、透皮或通过吸入施用，但是优选口服施用。一般而言，以约0.01至2.0mg/kg级别的剂量口服施用显示可获得令人满意的结果，例如对于治疗上文所给出的疾病而言。因此，在较大的哺乳动物例如人中，用于口服施用的适用的日剂量将在约0.75至150mg范围内，其可方便地每天一次施用或者以分剂量每天施用2至4次或者以缓释形式施用。因此，用于口服施用的单位剂型例如可以包含约0.2至75或150mg、例如约0.2或2.0至50、75或100mg本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
包含本发明的化合物的药物组合物可以采用盖仑制剂领域中已知的常规稀释剂或赋形剂和技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊剂、溶液剂和混悬剂等。
实施例
下文举例说明了各种本发明的化合物的合成方法。本发明化合物的中间体以及本发明其它化合物(例如式1.73的化合物)及其盐可以采用与下文所述类似的方法和/或通过一般与详述部分中所概述的那些类似的方法和通过化学领域已知的方法制得。
实施例1
7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
(a)2-(4-溴苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
将7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(161g,562mmol)、1-溴-4-(溴甲基)苯(157g,628mmol)和K2CO3(93.2g,674mmol)在DMF(800mL)中的混悬液在室温搅拌至反应完成。将该反应混合物倾入水(5L)。过滤后，依次用水和乙醇洗涤滤饼，然后真空干燥，得到226g产物(收率：88％).MS(ESI)m/z 455.1[M+H]+。
(b)2-(4-溴苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
将TFA(500mL)缓慢地加入到2-(4-溴苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(226g,496mmol)在二氯甲烷(320mL)中的混悬液中，然后缓慢地加入TFMSA(160mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。用水(4L)和乙酸乙酯(2L)处理得到的残余物，在室温搅拌30min，然后过滤。用水充分洗涤滤饼，以除去残留的酸，然后用乙酸乙酯洗涤。用加热的烘箱干燥得到的白色固体，得到159g产物(收率：96％)。MS(ESI)m/z 335.0[M+H]+。
(c)6-氯-5-甲基-2-(4-溴苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将2-(4-溴苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(159g,475mmol)混悬于POCl3(300mL)，然后缓慢地加热至回流。将该混合物回流60h后，减压除去POCl3。将得到的残余物溶于二氯甲烷(5L)，冷却至0℃，然后用饱和碳酸氢钠调整至pH 8－9。过滤后，用水将得到的固体洗涤2次，然后真空干燥，得到157g产物(收率：94％)。MS(ESI)m/z 353.0[M+H]+。
(d)6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基)-5-甲基-2-(4-溴苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
将6-氯-5-甲基-2-(4-溴苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(157g,444mmol)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(236g,2.65mol)在NMP(1.3L)中的混合物在120－125℃加热2h，然后倾入冷水。过滤后，用水将滤饼洗涤2次，然后真空干燥，得到134g产物(收率：74％)。MS(ESI)m/z 406.1[M+H]+。
(e)2-(4-溴苄基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
将亚硫酰氯(67mL,922mmol)滴加到6-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基)-5-甲基-2-(4-溴苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(134g,330mmol)在DMF(800mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌至反应完成。将该混合物倾入冷水，用氢氧化铵水溶液调整至pH 8－9。过滤后，用水洗涤得到的固体，然后真空干燥，得到118g产物(收率：92％)。MS(ESI)388.1[M+H]+。
(f)2-(4-苯氧基苄基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
将2-(4-溴苄基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(118g,304mmol)加入到苯酚(57g,606mmol)和碳酸铯(200g,614mmol)在NMP(900mL)中的混悬液中，然后加入2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(7mL,33.5mmol)和CuCl(15g,152mmol)。将该反应混合物在120℃在氩气气氛中加热10h。反应完成后，用水(4L)稀释该混合物，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到103g产物(收率：84％)。MS(ESI)m/z 402.2[M+H]+。
(g)7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
将TFA(600mL)加入2-(4-苯氧基苄基)-7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(103g,257mmol)在二氯甲烷(210mL)中的混悬液中，得到黄褐色溶液，然后加入TFMSA(168mL)。将该反应混合物在室温搅拌至原料消失。将该混合物倾入冷水(3L)。过滤后，用水将滤饼洗涤2次，然后用氢氧化铵水溶液碱化，然后在搅拌的同时加入乙酸乙酯。过滤沉淀的固体，依次用水洗涤3次、乙酸乙酯洗涤2次、甲醇洗涤1次，然后真空干燥，得到45g产物(收率：80％)。MS(ESI)m/z220.2[M+H]+。
(h)7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
将7,8-二氢-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(438mg,2.0mmol)、1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮(520mg,2.4mmol)和K2CO3(828mg,6.0mmol)在DMF(18mL)中的混悬液在室温搅拌过周末。减压除去溶剂。用碱性氧化铝柱纯化得到的残余物，得到634mg产物(收率：90％)。MS(ESI)m/z 352.2[M+H]+。
(i)7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-氯-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
在-20℃将1.0M LiHMDS(2.5mL,2.5mmol)的THF溶液滴加到7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(580mg,1.65mmol)和六氯乙烷(782mg,3.32mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中。将该反应混合物在-20℃搅拌30min，然后用乙酸(60μL)猝灭。减压除去溶剂，用碱性氧化铝柱纯化得到的残余物，得到273mg产物(收率：43％)。MS(ESI)m/z 386.2[M+H]+。
(j)7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
用氩气给在叔戊醇(1.3mL)中的7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-氯-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(150mg,0.389mmol)、4-氟苯胺(41μL,0.428mmol)和碳酸钾(107mg,0.775mmol)脱气，然后加入Xantphos(9.0mg,0.016mmol)和Pd2(dba)3(7.13mg,0.0078mmol)。再次给该混悬液脱气，然后加热至110℃。将该反应混合物在110℃在氩气气氛中搅拌24h。后处理后，用半制备型HPLC纯化粗混合物，得到107mg终产物，为甲酸盐(HPLC纯度：96％；收率：54％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.06-7.00(m,3H),6.99–6.92(m,2H),6.92–6.86(m,2H),4.91(s,2H),3.77(s,2H),3.37(s,3H),2.57(s,3H),1.48(s,6H).MS(ESI)m/z 461.2[M+H]+。
实施例2
7,8-二氢-2-(4-(1-羟基乙基)苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
在-20℃将NaBH4(18mg,0.48mmol)缓慢地加入到7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(22mg,0.048mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中。将该反应混合物在-10℃搅拌3h，然后用水(0.5mL)猝灭。过滤后，通过半制备型HPLC纯化得到的粗产物，得到20mg纯产物，为甲酸盐(HPLC纯度：98％；收率：82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.15(s,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.03–6.94(m,2H),6.82–6.73(m,2H),5.13(s,2H),4.66(q,J＝6.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.17(s,1H),3.08(s,3H),1.34–1.19(m,9H).MS(ESI)m/z 463.2[M+H]+
实施例3
7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(3,4-二氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
合成方法按照与实施例1类似的方式进行，其中在步骤(j)中加入3,4-二氟苯胺而不是4-氟苯胺。得到终产物，为甲酸盐(HPLC纯度：99％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.15(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.32–7.12(m,3H),6.72(ddd,J＝12.8,6.9,2.7Hz,1H),6.57(m,1H),5.28(s,2H),3.58(s,2H),3.10(s,3H),2.53(s,3H),1.26(s,6H).MS(ESI)m/z 479.2[M+H]+
实施例4
7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
合成方法按照与实施例1类似的方式进行，其中在步骤(j)中加入4-氟-3-甲基苯胺而不是4-氟苯胺。得到终产物，为甲酸盐(HPLC纯度：98％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.96–6.85(m,2H),6.79–6.66(m,2H),4.89(s,2H),3.75(s,2H),3.40(s,3H),2.57(s,3H),2.11(d,J＝1.8Hz,3H),1.47(s,6H).MS(ESI)m/z 475.2[M+H]+
实施例5
使用IMAP磷酸二酯酶测定试剂盒体外测量PDE1抑制
磷酸二酯酶1(PDE1)是将环鸟苷单磷酸(cGMP)转化为5'-鸟苷单磷酸(5'-GMP)的钙/钙调蛋白依赖性磷酸二酯酶。PDE1还可以将修饰的cGMP底物、例如荧光分子cGMP-荧光素转化为相应的GMP-荧光素。由cGMP-荧光素生成GMP-荧光素可以采用例如IMAP(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)固定金属亲和微粒试剂进行定量。
简言之，IMAP试剂以高亲和力与在GMP-荧光素中发现而未在cGMP-荧光素中发现的游离5’-磷酸结合。所得的GMP-荧光素-IMAP复合物相对于cGMP-荧光素而言是大的。在大的、缓慢倒转的复合物中结合的小的荧光团可以与未结合的荧光团区分开，因为它们发荧光时所发射的光子保留了与激发荧光所用的光子相同的极性。
在磷酸二酯酶测定法中，不能与IMAP结合并因而几乎不保留荧光偏振的cGMP-荧光素被转化为GMP-荧光素，当与IMAP结合时GMP-荧光素使得荧光偏振(Δmp)产生大的增加。因此，以Δmp的减小来检测磷酸二酯酶的抑制。
酶测定法
材料：除IMAP试剂(反应缓冲液，结合缓冲液，FL-GMP和IMAP小珠)外，所有化学物质均得自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)，IMAP试剂得自分子Molecular Devices(Sunnyvale,CA)。
测定法：可以采用如下磷酸二酯酶：例如本领域技术人员可以在HEK或SF9细胞中产生3’,5’-环核苷酸特异性牛脑磷酸二酯酶(Sigma,St.Louis,MO)和重组全长人PDE1A和PDE1B(分别是r-hPDE1A和r-hPDE1B)。PDE1酶用50％甘油重构至2.5U/ml。于30℃、在pH 7.5下，1单位的酶每分钟将1.0μmol 3’,5’-cAMP水解为5’-AMP。将一份酶加入1999份反应缓冲液(30μM CaCl2,10U/ml钙调蛋白(Sigma P2277),10mM Tris-HCl pH7.2,10mM MgCl2,0.1％BSA,0.05％NaN3)中，得到1.25mU/ml的终浓度。将99μl稀释的酶溶液加入平底96孔聚乙烯板的各孔中，向其中加入1μl溶于100％DMSO的供试化合物。将供试化合物与酶混合并于室温预孵育10分钟。
在384孔微量滴定板中，通过合并4份酶和抑制剂混合物与1份底物溶液(0.225μM)引发FL-GMP转化反应。将反应物于室温在暗处孵育15分钟。向384孔板的各孔中加入60μl结合试剂(IMAP小珠在补充有1:1800消泡剂稀释液的结合缓冲液中的1:400稀释液)停止反应。将板于室温孵育1小时以使得IMAP结合进行至完全，然后置于Envision多模式微量板读数器(PerkinElmer,Shelton,CT)中以测量荧光偏振(Δmp)。
以Δmp降低形式测得的GMP浓度的降低表示PDE活性的抑制。通过在0.0037nM至80,000nM范围内的8至16个浓度的化合物存在下测量酶活性、然后用药物浓度－ΔmP作图来测定IC50值，其使得可以用非线性回归软件(XLFit；IDBS,Cambridge,MA)来估算IC50值。
可以在如本文对PDE1抑制活性所述的测定法或类似的方式中选择并且测试本发明的化合物。本发明的示例性化合物(例如实施例1、2、3和4的化合物)具有小于或等于5nm的IC50值。本发明的示例性化合物的Ki值如下表1中所示。
表1
实施例 r-hPDE1A–Ki(μm) r-hPDE1B–Ki(μm)
1 0.0002 0.001
2 0.0005 0.004
3 0.0003 0.004
4 0.0001 0.0004
实施例6
新目标认知试验
为了测定本发明化合物的认知增强作用，可以用新目标认知(NOR)试验评估候选化合物。本试验方案详细描述在Ennaceur等人,Behav.Brain Res.(1988)31：47－59和Prickaerts等人,Eur.J.Pharmacol.(1997)337：125－136中，将这些文献各自的内容完整地引入本文参考。在该方案中，将大鼠在时间T1时引入室并且允许探察两个相同的“熟习目标”6分钟。24小时后，将它们再引入该室，其中用新的目标替代熟悉目标的一个。然后测量“鉴别指数”，即花费在接近新目标上的超过熟悉目标的时间测量值。由于啮齿动物在4小时内在T1时忘记原始实验，所以具有24h间隔的该试验是强认知增强的量度。
可以改变本试验方案以评价不同的记忆期。存在3个通常的记忆期，即获取、巩固和恢复。在这种改变的方案中，在T1前2小时给予大鼠候选化合物并且在24h后不进行另外的给药的情况下测试。这是获取过程的试验。此外。在T1试验后不同的另外的时间时进行施用，以便理解化合物在记忆巩固和恢复中的有效性。具体地讲，这些给药时间代表获取(T1–2h)、早期巩固(T1+0.1h)、后期巩固(T1+3h)和恢复(T2–2h)。
使用上述方案或与上述类似地，显示当在T1前2小时对大鼠施用时，实施例1的化合物具有0.1mg/kg PO的最小有效剂量。
实施例7
PDE1抑制剂对雌性大鼠性反应的影响
如Mani等人,Science(2000)287:1053中所述测量了PDE1抑制剂对雌性大鼠脊柱前凸反应的影响，将该文献的内容引入本文参考。将卵巢切除和插套管的野生型大鼠预先给予2μg雌激素，24小时后脑室内(icv)注射孕酮(2μg)、本发明的PDE1抑制剂(0.1mg、1.0mg或2.5mg)或芝麻油溶媒(对照)。测试这些大鼠在雄性大鼠存在下的脊柱前凸反应。用脊柱前凸商(LQ＝脊柱前凸次数/10次骑跨×100)对脊柱前凸反应进行定量。
实施例8
氟哌啶醇诱导的僵住症模型
为了评价对使用典型和非典型抗精神病药治疗的精神分裂症中存在的运动缺陷和在帕金森病患者中的潜在有益作用，可以在僵住症模型逆转中测试本发明的化合物，其中用有效的多巴胺D2受体拮抗剂例如氟哌啶醇或利培酮诱导运动僵直或僵住症。该方法使用“棒紧握试验”，其中放置小鼠的前爪以便握紧3mm-直径悬挂的木制棒。通过记录时间测量“跌落潜伏期(step down latency)”，直到小鼠使其爪从木制棒到底部表面移动。僵住症是防止小鼠脱离棒的肌群僵硬。在该模型中诱导的僵住症减轻表明化合物在锥体束外副作用频繁的精神分裂症中和帕金森病中都具有有益作用。
总计十七(17)只8周龄雄性C57BL/6小鼠(Jackson Laboratories)用于测试实施例1的化合物的作用的典型实验。将小鼠分成六个(6)组(N＝2，溶媒组；N＝3只小鼠/药物治疗组)，其接受如下治疗：单独的溶媒、单独的氟哌啶醇(3mg/Kg PO)、单独的实施例1的化合物(0.3mg/Kg PO)、氟哌啶醇(3mg/Kg PO)+实施例1的化合物(0.1mg/Kg PO)、氟哌啶醇(3mg/Kg PO)+实施例1的化合物(0.3mg/Kg PO)或氟哌啶醇(3mg/Kg PO)+实施例1的化合物(1mg/Kg PO)。在施药后2、3、4和6小时对每只小鼠记录僵住症评分。用于测量僵住症的室由装配3mm-直径木制棒的树脂玻璃笼组成，所述3mm-直径木制棒以水平方向固定在高于笼子底部上方4cm。对于每个测试期，使小鼠的两个前爪置于棒上，同时使后爪位于树脂玻璃底部。将直到小鼠的两个爪从棒上跌落至底部表面上的潜伏期(即跌落潜伏期)记录至多120秒。如果小鼠即刻跌落(放置后少于10秒)，则进行另一次尝试至最多10次尝试。如果10次尝试中无一超过10秒，则将记录的最长期限用作僵住症评分。否则，在120秒测试期间记录最初僵住症期限(>10秒)。对于每个治疗组计算平均跌落潜伏期。在氟哌啶醇治疗后实施例1的化合物对跌落潜伏期的作用通过如下方式进行统计学评价：通过方差分析(ANOVA,F5,16)，然后在全部测试剂量中的每个时间点应用Newman-Keuls因果多重比较检验。
通过使用本实施例中所述或类似的方案，显示实施例1的化合物在0.1mg/Kg的最小有效剂量下在僵住症模型中具有活性。
实施例9
人肝微粒体中代谢速率的测量
稳定性方案
将收集的人肝微粒体(最终蛋白质浓度0.5mg/ml)与测试化合物(终浓度1μM)一起在NADPH再生系统的存在下孵育。最终缓冲液组成为：1mM EDTA、100mM磷酸钾pH 7.5。通过添加辅因子NADPH启动反应并且在37℃0、15、30、45和60分钟孵育后通过添加包含分析内标的冷乙腈终止。在4℃以4000rpm离心20分钟后，使用HPLC/MS/MS将上清液转移用于分析，以便测量测试化合物的消失。相对于0时点计算随时间剩余的测试化合物的百分比。基于15－60min.时间点剩余化合物的百分比计算固有清除率。
通过使用本实施例中所述或与之类似的方案，显示实施例1的化合物具有171分钟的T1/2，显示实施例3的化合物具有78分钟的T1/2，且显示实施例4的化合物具有67分钟的T1/2。

Claims (37)

1.游离形式或盐形式的式I的化合物：
其中
(i)R1是C1-4烷基；
(ii)R2和R3独立地是C1-6烷基；
(iii)R4是H；
(iv)R5是苯基，其被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基和C1-6-羟基烷基的基团取代；
(v)R6和R7独立地是H或苯基，其任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基和卤素的基团取代；和
(vi)n是1或2。
2.游离形式或盐形式的权利要求1的化合物，其中该化合物是式I(i)的化合物：
其中
(i)R1是C1-4烷基；
(ii)R2和R3独立地是C1-6烷基；
(iii)R4是H；
(iv)R5是苯基，其任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基和羟基C1-6-烷基的基团取代；
(v)R6和R7独立地是H或被一个或两个卤素取代的苯基或被一个或两个C1-6烷基和一个或两个卤素取代的苯基或被一个C1-6烷基和一个卤素取代的苯基；和
(vi)n是1或2。
3.游离形式或盐形式的权利要求1的化合物，其中该化合物是式I(ii)的化合物：
其中
(i)R1是C1-4烷基；
(ii)R2和R3独立地是C1-6烷基；
(iii)R4是H；
(vi)R5是苯基，其任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基和羟基C1-6-烷基的基团取代；和
(v)R6和R7独立地是H或苯基，其任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基和卤素的基团取代。
4.游离形式或盐形式的权利要求3的化合物，其中
(i)R1是C1-4烷基；
(ii)R2和R3独立地是C1-6烷基；
(iii)R4是H；
(iv)R5是被一个或多个独立地选自-C(＝O)-CH3和1-羟基乙基的基团取代的苯基；
(v)R6是被一个或两个独立地选自C1-6烷基和卤素的基团取代的苯基；和
(vi)R7是H。
5.游离形式或盐形式的权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
6.药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求1－5中任一项的化合物与药学上可接受上的稀释剂或载体。
7.药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求1－5中任一项的化合物与药学上可接受上的稀释剂或载体，用作药物。
8.游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求1－5中任一项的化合物在制备用于治疗如下病症的任一种的药物中的用途：帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、药物诱导的运动失调、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、睡眠障碍、认知缺损、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋剂戒断、药物成瘾、脑血管疾病、充血性心脏病、高血压、性功能障碍、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、变应性鼻炎、自身免疫疾病、炎性疾病、运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退症、经前期综合征、早产、不孕、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松、多发性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲状腺功能减退症、雌激素-诱导的子宫内膜增生或癌、青光眼、眼内压升高、精神病、创伤性脑损伤和/或以在表达PDE1的细胞中cAMP和/或cGMP的低水平为特征和/或以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的任意疾病或病症；和/或可通过增强孕酮信号传导而被改善的任意疾病或病症。
9.权利要求8的用途，其中所述高血压是肺动脉高血压。
10.权利要求8的用途，其中所述痴呆是阿尔茨海默病。
11.权利要求8的用途，其中所述认知缺损是精神分裂症的认知缺损。
12.权利要求8的用途，其中所述睡眠障碍是发作性睡眠。
13.权利要求8的用途，其中所述性功能障碍是雌性性功能障碍。
14.权利要求8的用途，其中所述脑血管疾病是中风。
15.权利要求8的用途，其中所述精神病是分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍和躁狂。
16.权利要求8的用途，所述药物还包含选自雌二醇、雌三醇、雌二醇酯、孕酮和孕激素的化合物。
17.游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求1－5中任一项的化合物在制备用于治疗双相性精神障碍、抑郁和焦虑的药物中的用途。
18.游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求1－5中任一项的化合物在制备用于延长或增强睫毛生长的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述药物还包含前列腺素类似物。
20.游离形式或盐形式的权利要求1的化合物，其中该化合物是
21.游离形式或盐形式的权利要求1的化合物，其中该化合物是
22.游离形式或盐形式的权利要求1的化合物，其中该化合物是
23.游离形式或盐形式的权利要求1的化合物，其中该化合物是
24.药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求20－23中任一项的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
25.药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求20－23中任一项的化合物，该药物组合物用作药物。
26.权利要求3的化合物，其中
(i)R5是任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基和羟基C1-6-烷基的基团取代的苯基；和
(ii)R6和R7独立地是H或任选地被一个或两个独立地选自C1-6烷基和卤素的基团取代的苯基。
27.权利要求26的化合物，其中
(i)R1是C1-4烷基；
(ii)R2和R3独立地是C1-6烷基；
(iii)R4是H；
(iv)R5是被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基和羟基C1-6-烷基的基团取代的苯基；
(v)R6是被一个或两个独立地选自C1-6烷基和卤素的基团取代的苯基；和
(ii)R7是H。
28.权利要求20的化合物，其中该化合物为药学上可接受的盐。
29.权利要求21的化合物，其中该化合物为药学上可接受的盐。
30.权利要求22的化合物，其中该化合物为药学上可接受的盐。
31.权利要求23的化合物，其中该化合物为药学上可接受的盐。
32.药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求4的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
33.药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求27的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
34.药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求20的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
35.药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求21的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
36.药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求22的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
37.药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药学上可接受的盐的形式的权利要求23的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
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KR (1) KR102240326B1 (zh)
CN (1) CN105377846B (zh)
AR (1) AR095347A1 (zh)
AU (1) AU2014234990B2 (zh)
CA (1) CA2906640C (zh)
DK (1) DK2970279T3 (zh)
ES (1) ES2836129T3 (zh)
HK (1) HK1220688A1 (zh)
IL (1) IL241573B (zh)
MX (1) MX2015013042A (zh)
PL (1) PL2970279T3 (zh)
RU (1) RU2679142C2 (zh)
TW (1) TWI659032B (zh)
UY (1) UY35467A (zh)
WO (1) WO2014151409A1 (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006133261A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
DK2240490T3 (da) 2007-12-06 2013-12-16 Takeda Pharmaceutical Organiske forbindelser
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
WO2011153138A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
JP6051210B2 (ja) 2011-06-10 2016-12-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP6549040B2 (ja) 2013-02-17 2019-07-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
AU2014234990B2 (en) 2013-03-15 2017-11-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9545406B2 (en) 2013-03-15 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Method of treating a CNS injury with a PDE1 inhibitor
JP6696904B2 (ja) 2014-01-08 2020-05-20 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 製剤および医薬組成物
ES2745819T3 (es) 2014-08-07 2020-03-03 Intra Cellular Therapies Inc Derivados de imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4-ona con actividad inhibidora de la PDE1
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
ES2857567T3 (es) * 2014-09-17 2021-09-29 Intra Cellular Therapies Inc Derivados de 7,8-dihidro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5h)-ona como inhibidores de fosfodiesterasa 1 (PDE1) para tratar enfermedades, trastornos o lesiones del sistema nervioso central (SNC)
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
RU2702732C1 (ru) 2014-12-06 2019-10-10 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
BR112017012007B1 (pt) 2014-12-06 2022-11-01 Intra-Cellular Therapies, Inc Compostos orgânicos inibitórios de pde2, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento de um distúrbio mediado por pde2
TW201643167A (zh) * 2015-04-22 2016-12-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之咪唑並三酮
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
EP3436083A4 (en) * 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
TWI729109B (zh) 2016-04-12 2021-06-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
ES2906107T3 (es) * 2016-09-12 2022-04-13 Intra Cellular Therapies Inc Usos novedosos
WO2018073251A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 H. Lundbeck A/S Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors
CN109803653A (zh) 2016-10-28 2019-05-24 H.隆德贝克有限公司 包括给予咪唑并吡嗪酮的组合治疗
MX2019004763A (es) 2016-10-28 2019-07-01 H Lundbeck As Tratamientos de combinacion que comprenden imidazopirazinonas para el tratamiento de trastornos psiquiatricos y/o cognitivos.
EP3395806B1 (en) * 2017-04-24 2020-04-08 IGM Group B.V. Simple oxidative functionalization of alkyl aryl ketones
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用
CA3099283A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US11628171B2 (en) 2019-03-13 2023-04-18 Children's Medical Center Corporation Method for treating brain or nerve injury
EP4284806A1 (en) * 2021-01-27 2023-12-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. Salt crystals

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080188492A1 (en) * 2005-06-06 2008-08-07 Intra-Cellular Therapies, Inc Organic Compounds
CN101970444A (zh) * 2007-12-06 2011-02-09 细胞内治疗公司 有机化合物
CN102232077A (zh) * 2008-12-06 2011-11-02 细胞内治疗公司 有机化合物
US20120053190A1 (en) * 2009-05-13 2012-03-01 Fienberg Allen A Organic compounds

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6032638B2 (ja) 1976-09-01 1985-07-29 武田薬品工業株式会社 ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体
JPS58500966A (ja) 1981-04-22 1983-06-09 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエ−ミツシエ　フアブリ−ク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング 新規ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、その製法及びこれを含有する医薬品
US4469868A (en) 1982-05-24 1984-09-04 Warner-Lambert Company Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
KR920004437B1 (ko) 1989-09-12 1992-06-05 삼성전자 주식회사 금전등록기의 거래선 관리방법
NZ238609A (en) 1990-06-21 1993-12-23 Schering Corp Polycyclic guanine derivatives; preparation, pharmaceutical compositions,
US5202328A (en) 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
EP0686157A1 (en) 1993-02-26 1995-12-13 Schering Corporation 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5824683A (en) 1995-11-28 1998-10-20 Schering Corporation 2'- 4'-halo- 1,1'-biphenyl!-4-yl!methyl!-5'-methyl-spiro cyclopentane-1,7' (8'H)- 3H! imidazo 2,1-b!purin!-4' (5'H)-ones
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
IT1291372B1 (it) 1997-05-21 1999-01-07 Schering Plough S P A Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie
US6013621A (en) 1997-10-17 2000-01-11 The Rockfeller University Method of treating psychosis and/or hyperactivity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
WO1999051582A1 (fr) 1998-03-31 1999-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes heterocycliques azotes
US6133273A (en) 1998-05-08 2000-10-17 American Home Products Corporation Pyrazolopyrimidine-2,4-dione sulfonamides
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU5636900A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
US6316444B1 (en) 1999-06-30 2001-11-13 Merck & Co., Inc. SRC kinase inhibitor compounds
DE19931206A1 (de) 1999-07-07 2001-01-11 Stief Christian Arzneimittel zur Erhöhung des cAMP-Spiegels und deren Verwendung
ES2250186T3 (es) 1999-09-10 2006-04-16 MERCK & CO., INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
US6372743B1 (en) 1999-09-30 2002-04-16 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted pyrazlo (1,5-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo (1,5-a) 1,3,5-triazines
CZ20021151A3 (cs) 1999-10-11 2003-03-12 Pfizer Inc. 5-(2-substituovaný-5-heterocyklylsulfonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-ony jako inhibitory fosfodiesterasy
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
IL152925A (en) 1999-10-21 2010-04-15 Pfizer Pharmaceutical preparations for the treatment of neurological disease containing an inhibitor of ring guanizine '3', 5 '- monophosphate phosphodiesterase 5 and one of gabapentin or pregabalin
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001255849B8 (en) 2000-04-19 2006-04-27 Lilly Icos, Llc. PDE-V inhibitors for treatment of Parkinson's Disease
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
BR0208078A (pt) 2001-03-16 2004-03-02 Pfizer Compostos pirazol[4,3-d]pirimidinona como inibidores de cgmp pde
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
ATE395349T1 (de) 2001-08-28 2008-05-15 Schering Corp Polycyclische guanin phosphodiesterase inhibitoren
WO2003020702A2 (en) 2001-08-31 2003-03-13 The Rockefeller University Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain
US6943171B2 (en) 2001-11-09 2005-09-13 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors
WO2003070174A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
CA2477253A1 (en) 2002-02-21 2003-09-04 The Rockefeller University Compositions and method for regulation of calcium-dependent signalling in brain
US20070191402A1 (en) * 2002-05-17 2007-08-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of searching substrate having antidiabetic activity
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1613747A1 (en) 2003-03-31 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Crystal structure of 3 ,5 -cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof
EA200501548A1 (ru) 2003-04-01 2006-02-24 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии
WO2005023806A2 (en) 2003-09-05 2005-03-17 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
EP1919287A4 (en) 2005-08-23 2010-04-28 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY
JP5453086B2 (ja) * 2006-06-06 2014-03-26 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
US20070286890A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 John Garnett Walt Eyelash applicator and method
ES2411604T3 (es) 2006-11-13 2013-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
US9006258B2 (en) 2006-12-05 2015-04-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Method of treating female sexual dysfunction with a PDE1 inhibitor
EP2240028B1 (en) 2007-12-06 2016-07-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrazolopyrimidine-4,6-dione derivatives and their use as pharmaceutical
AU2009322905A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
GEP20146046B (en) 2008-12-06 2014-02-25 Intracellular Therapies Inc Organic compounds
CA2740385A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CN102238872A (zh) 2008-12-06 2011-11-09 细胞内治疗公司 有机化合物
ES2638912T3 (es) 2008-12-06 2017-10-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
EP2400970A4 (en) 2009-02-25 2012-07-18 Intra Cellular Therapies Inc PDE 1 INHIBITOR FOR OPHTHALMIC DISORDERS
US8858911B2 (en) 2009-10-08 2014-10-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase 1-targeting tracers and methods
JP5894148B2 (ja) 2010-05-31 2016-03-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
WO2011153138A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP5879336B2 (ja) 2010-05-31 2016-03-08 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP6051210B2 (ja) 2011-06-10 2016-12-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
AR091507A1 (es) 2012-06-21 2015-02-11 Intra Cellular Therapies Inc SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA
AU2014234990B2 (en) 2013-03-15 2017-11-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080188492A1 (en) * 2005-06-06 2008-08-07 Intra-Cellular Therapies, Inc Organic Compounds
CN101970444A (zh) * 2007-12-06 2011-02-09 细胞内治疗公司 有机化合物
CN102232077A (zh) * 2008-12-06 2011-11-02 细胞内治疗公司 有机化合物
US20120053190A1 (en) * 2009-05-13 2012-03-01 Fienberg Allen A Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2970279B1 (en) 2020-09-16
TWI659032B (zh) 2019-05-11
US9598426B2 (en) 2017-03-21
JP2018197261A (ja) 2018-12-13
AU2014234990B2 (en) 2017-11-16
EP2970279A1 (en) 2016-01-20
JP6638036B2 (ja) 2020-01-29
WO2014151409A1 (en) 2014-09-25
BR112015023592A2 (pt) 2017-07-18
DK2970279T3 (da) 2020-11-30
US20140275131A1 (en) 2014-09-18
US9556186B2 (en) 2017-01-31
AU2014234990A1 (en) 2015-11-12
JP6437519B2 (ja) 2018-12-12
US20160039835A1 (en) 2016-02-11
KR20150131320A (ko) 2015-11-24
US20170231994A1 (en) 2017-08-17
US9073936B2 (en) 2015-07-07
US20160031895A1 (en) 2016-02-04
AR095347A1 (es) 2015-10-07
IL241573B (en) 2020-04-30
ES2836129T3 (es) 2021-06-24
TW201443057A (zh) 2014-11-16
JP2016512842A (ja) 2016-05-09
CN105377846A (zh) 2016-03-02
PL2970279T3 (pl) 2021-05-31
MX2015013042A (es) 2016-05-05
RU2679142C2 (ru) 2019-02-06
HK1220688A1 (zh) 2017-05-12
RU2015143672A (ru) 2017-04-27
UY35467A (es) 2014-10-31
EP2970279A4 (en) 2016-08-31
CA2906640C (en) 2021-07-20
KR102240326B1 (ko) 2021-04-13
CA2906640A1 (en) 2014-09-25

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BR112015023592B1 (pt) Compostos orgânicos inibidores de pde1, composição farmacêutica que compreende os mesmos e uso terapêutico dos ditos compostos e da dita composição

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