JP2018197261A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、下記式IのPDE1阻害化合物、その製造法、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物は、例えば、とりわけ、パーキンソン病、うつ病、ナルコレプシー、精神病および例えば、統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンD1受容体細胞内経路の障害が関与する疾患またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害、例えば、女性性機能不全の処置に有用である。
ホスホジエステラーゼ群(PDEs)の11ファミリーが同定されているが、Ca2+カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ群(CaM−PDEs)であるファミリーIのPDEsのみが、カルシウムシグナル伝達経路および環状ヌクレオチド(例えばcAMPおよびcGMP)シグナル伝達経路の両者を介在することが示されている。PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cの3種の既知CaM−PDE遺伝子は、全てヒト中枢神経系組織で発現する。PDE1Aは脳で発現され、海馬のCA1〜CA3層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。PDE1Bは主に線条体、歯状回、嗅索および前頭前野皮質でドーパミンD1受容体と共存して発現される。その発現は、一般にドーパミン作動性神経支配が高レベルである脳領域と相関する。PDE1Bは主に中枢神経系で発現されるが、好中球に存在する。PDE1Cは脳でより偏在性に発現され、心臓および血管平滑筋で発現される。
本発明は、遊離形態または塩形態の式I
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R5は場合により−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R6およびR7は独立してHであるかまたは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC1−6アルキルと1個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは1個のC1−6アルキルと1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルであり;
(vi) nは1、2、3または4である。〕
の化合物を提供する。
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R5は場合により−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R6およびR7は独立してHであるかまたは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC1−6アルキルと1個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは1個のC1−6アルキルと1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルであり;
(vi) nは1、2、3または4である。〕
の化合物である。
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R5は場合により−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R6およびR7は独立してHであるかまたは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC1−6アルキルと1個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは1個のC1−6アルキルと1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルである。〕
の化合物である。
1.1 nが1、2または3である、式IまたはI(i);
1.2 nが1または2である、式IまたはI(i);
1.3 nが1である、式I;
1.4 R1がHまたはC1−3アルキル(例えば、メチル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.3のいずれか;
1.5 R1がHである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.3のいずれか;
1.6 R1がC1−4アルキルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.3のいずれか;
1.7 R1がメチルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.3のいずれか;
1.8 R2およびR3が独立してHまたはC1−5アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.7のいずれか;
1.9 R2およびR3が独立してHまたはC1−4アルキル(例えば、メチル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.7のいずれか;
1.10 R2およびR3がいずれもC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.7のいずれか;
1.12 R2およびR3がいずれもメチルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.7のいずれか;
1.13 R4がHまたはC1−3アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.12のいずれか;
1.14 R4がHである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.12のいずれか;
1.15 R5が独立して−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)から選択される1個以上の基で置換されている、例えば1個の−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)または1個のC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.16 R5が−C(=O)−C1−4アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−4−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されている、例えば1個の−C(=O)−C1−4アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)または1個のC1−4−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.17 R5が場合により−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.18 R5が−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキルから選択される1個以上の基で置換されている、例えば、1−ヒドロキシエチル)、例えば1個の−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)または1個のC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、例えばR5が4−アセチルフェニルまたは4−(1−ヒドロキシエチル)フェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.19 R5が−C(=O)−C1−4アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−4−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から選択される1個以上の基で置換されている、例えば1個の−C(=O)−C1−4アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)または1個のC1−4−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、例えばR5が4−アセチルフェニルまたは4−(1−ヒドロキシエチル)フェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.20 R5が1個以上の−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)で置換されているアリールである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.22 R5が1個の−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)で置換されているアリールである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.23 R5が1個の−C(=O)−C1−4アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)で置換されているアリールである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.24 R5が1個の−C(=O)−CH3で置換されているアリールである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.25 R5が1個以上のC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているアリールである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.26 R5が1個以上のC1−4−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているアリールである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.27 R5が1個のC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているアリールである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.28 R5が1個のC1−4−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているアリールである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.29 R5が1−ヒドロキシエチルで置換されているアリールである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.30 R5が1個以上の−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.32 R5が1個の−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.33 R5が1個の−C(=O)−C1−4アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.34 R5が1個の−C(=O)−CH3で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.35 R5が4−アセチルフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.36 R5が1個以上のC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.37 R5が1個以上のC1−4−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.38 R5が1個のC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.39 R5が1個のC1−4−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.40 R5が1個の1−ヒドロキシエチルで置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.14のいずれか;
1.42 R6およびR7が独立してHまたはC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えば1個以上(例えば、2個)のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)と1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個のC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)と1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.43 R7がHであり、R6がC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、例えばR6が1個以上(例えば、2個)のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個のC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)と1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルである、例えばR6が4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.44 R7がHであり、R6がC1−4アルキル(例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、F)から独立して選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、例えばR6が1個以上(例えば、2個)のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個のC1−4アルキル(例えば、メチル)と1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニル、例えばR6が4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.45 R7がHであり、R6が1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.46 R7がHであり、R6が2個のハロゲン(例えば、F)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.47 R7がHであり、R6が1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.48 R7がHであり、R6が2個のFで置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.49 R7がHであり、R6が1個のFで置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.50 R7がHであり、R6が1個以上のC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)と1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.52 R7がHであり、R6が1個のC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)と1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.53 R7がHであり、R6が1個のC1−4アルキル(例えば、メチル)と1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.54 R7がHであり、R6が1個のメチルと1個のFで置換されているアリール(例えば、フェニル)である、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.55 R7がHであり、R6が1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.56 R7がHであり、R6が2個のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.57 R7がHであり、R6が1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.58 R6が2個のFで置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.59 R7がHであり、R6が1個のFで置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.60 R7がHであり、R6が3,4−ジフルオロフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.62 R7がHであり、R6が1個以上のC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)と1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.63 R7がHであり、R6が1個以上のC1−4アルキル(例えば、メチル)と1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.64 R7がHであり、R6が1個のC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)と1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.65 R7がHであり、R6が1個のC1−4アルキル(例えば、メチル)と1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.66 R7がHであり、R6が1個のメチルと1個のFで置換されているフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.67 R7がHであり、R6が4−フルオロ−3−メチルフェニルである、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.41のいずれか;
1.68 R1がC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;R2およびR3が独立してC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)であり;R4がHであり;R5が独立して−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)から選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり、例えばR5が1個の−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)または1個のC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり、例えばR5が4−アセチルフェニルまたは4−(1−ヒドロキシエチル)フェニルであり;R6がC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、F)から選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えば1個以上(例えば、2個)のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)と1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個のC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)と1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルであり、例えばR6が4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルであり;R7がHである、式I、I(i)またはI(ii)のいずれか;
1.69 R1がC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;R2およびR3が独立してC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)であり;R4がHであり;R5が独立して−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)から選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり、例えばR5が1個の−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−C1−4アルキル、例えば、−C(=O)−CH3)または1個のC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、C1−4−ヒドロキシアルキル、例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり、例えばR5が4−アセチルフェニルまたは4−(1−ヒドロキシエチル)フェニルであり;R6がC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、F)から選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えば1個以上(例えば、2個)のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)と1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個のC1−6アルキル(例えば、C1−4アルキル、例えば、メチル)と1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルであり、例えばR6が4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルであり;R7がHである、式I(ii);
1.70 R2およびR3が独立してC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;R5が−C(=O)−C1−4アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−4−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えばR5が1個の−C(=O)−C1−4アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)または1個のC1−4−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり、例えばR5が4−アセチルフェニルまたは4−(1−ヒドロキシエチル)フェニルであり;R6がC1−4アルキル(例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、F)から独立して選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えば1個以上(例えば、2個)のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC1−4アルキル(例えば、メチル)と1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個のC1−4アルキル(例えば、メチル)と1個のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルであり、例えばR6が4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルであり;R7がHである、1.69;
1.72 化合物が
1.73 化合物が、例えば実施例5に記載のような、固定化金属親和性粒子試薬PDEアッセイで、cGMPのホスホジエステラーゼ介在(例えば、PDE1介在)加水分解を、例えば、1μM未満、好ましくは500nm未満、より好ましくは50nM未満、さらに好ましくは10nM未満、最も好ましくは5nM以下のIC50で阻害する、上記項目のいずれか。
(a) ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、飽和または不飽和炭化水素基であり、これは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により、例えば、ハロゲン(例えば、ClまたはF)またはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
(g) ここで使用する“カルボキシ”は−COOHである。
(h) ここで使用する“ハロゲン”はF、Cl、BrまたはIである。
本発明の化合物の製造法
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ここに記載し、例示する方法を使用して、およびそれに類似する方法によりおよび化学分野で知られる方法により製造できる。このような方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質は、市販されていなければ、既知化合物の合成に類するまたは準ずる技術を使用して、化学技術から選択される方法により製造し得る。種々の出発物質、中間体および/または本発明の化合物を、WO2006/133261、WO2009/075784、WO2010/065148、WO2010/065149および/またはWO2010/065151に記載する方法を使用して、またはこれらの記載と同様に、製造し得る。ここで引用する全ての引用文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
BOP=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
BOC=tert−ブチルオキシカルボニル、
CAN=硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et2O=ジエチルエーテル、
EtOAc=酢酸エチル、
equiv.=当量
h=時間、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
LDA=リチウムジイソプロピルアミド、
LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、
MeOH=メタノール、
NBS=N−ブロモスクシンイミド、
NCS=N−クロロスクシンイミド、
NMP=N−メチル−2−ピロリドン、
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NH4OH=水酸化アンモニウム、
Pd2(dba)3=トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(0)
PMB=p−メトキシベンジル、
POCl3=オキシ塩化リン、
SOCl2=塩化チオニル、
TFA=トリフルオロ酢酸、
TFMSA=トリフルオロメタンスルホン酸および
THF=テトラヒドロフラン。
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素(NO)のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害またはレベル減少による、PDE1発現増加またはcAMPおよびcGMP発現減少の結果としての、cAMPおよびcGMP介在経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。PDE1によるcAMPおよびcGMPの分解を阻止し、それによりcAMPおよびcGMPの細胞内レベルを上昇させることにより、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導因子の活性を増強する。
(i) パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬物誘発性運動障害を含む神経変性疾患;
(ii) うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤離脱症状および薬物嗜癖を含む精神障害;
(iii) 国際出願番号PCT/US2014/16741(その内容を引用により本明細書に包含される)に記載された心血管疾患および関連障害を含む、脳血管疾患、卒中、うっ血性心疾患、高血圧、肺高血圧、例えば、肺動脈性高血圧および性機能不全を含む循環障害および心血管障害;
(iv) 喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎を含む呼吸器障害および炎症性障害、ならびに自己免疫性および炎症性疾患;
(v) 女性性機能不全のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患;
(vi) 精神病、緑内障または高眼圧のような疾患または障害;
(vii) 外傷性脳損傷;
(viii) PDE1を発現する細胞における、低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態;および/または
(ix) ドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる、あらゆる疾患または状態
の一つ以上の処置方法であって、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.73のいずれかの化合物の有効量を、これを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
(i) PDE1阻害剤、例えば、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.73のいずれかの化合物および
(ii) 例えば、(a)中枢神経系賦活剤−アンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、右旋性アンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン;(b)モダフィニル、(c)抗うつ剤、例えば、三環系薬物(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む);および/または(d)ガンマヒドロキシ酪酸(GHB)から選択される、覚醒状態を促進するまたは睡眠を制御する化合物
の治療有効量を、同時的に、逐次的にまたは同時共治療的に、これを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
(i) PDE1阻害剤、例えば、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.73のいずれかの化合物および
(ii) 例えば、エストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン類)から選択されるホルモン
の治療有効量を、一緒に、逐次的にまたは同時に、これを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
1. 房水のブドウ膜強膜流出を増加させる、ラタノプロスト(キサラタン)、ビマトプロスト(ルミガン)およびトラボプロスト(トラバタンズ)のようなプロスタグランジンアナログ。ビマトプロストはまた小柱流出も増加させる。
2. 毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール(ベタガン)およびベタキソロールのような局所βアドレナリン受容体アンタゴニスト。
3. 水性産生減少およびブドウ膜強膜流出増加の2機構により作用する、ブリモニジン(アルファガン)のようなα2−アドレナリンアゴニスト。
4. エピネフリンおよびジピベフリン(プロピン)のような低選択性交感神経模倣剤は、恐らく、β2−アゴニスト作用により、線維柱帯網および恐らくブドウ膜強膜経路からの房水流出を増加させる。
5. ピロカルピンのような縮瞳剤(副交感神経模倣剤)は、毛様体筋肉の収縮、線維柱帯網の締め付けにより作用し、房水の流出を増加させる。
6. ドルゾラミド(トルソプト)、ブリンゾラミド(エイゾプト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)のような炭酸脱水酵素阻害剤は、毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により房水分泌を低下させる。
7. フィゾスチグミンはまた緑内障および胃排出遅延の処置にも使用される。
(i)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のPDE1阻害剤;および
(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(ハルドール、セレネース)、ドロペリドール(ドロレプタン);
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(ソラジン、ラーガクティル)、フルフェナジン(プロリキシン)、ペルフェナジン(トリラホン)、プロクロルペラジン(コンパジン)、チオリダジン(メラリル、メレリル)、トリフロペラジン(ステラジン)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(ベスプリン)、レボメプロマジン(ノジナン)、プロメタジン(フェネルガン)、ピモジド(オーラップ);
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol、フルアンキソール)、チオチキセン(ナーベン)、ズクロペンチキソール(Clopixol、Acuphase);
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(ジプレキサ)、リスペリドン(リスパダール)、クエチアピン(セロクエル)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(インヴェガ)、アリピプラゾール(エビリファイ)、ビフェプルノックス;ノルクロザピン
の治療有効量を、一緒に、逐次的にまたは同時に、これを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
(i) 例えば上に示した方法のいずれか疾患または状態のいずれかの処置において使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記本発明の化合物、例えば、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.73のいずれかの化合物、
(ii) 上に示した疾患または状態のいずれかの処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記本発明の化合物、例えば、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.73のいずれかの化合物の使用、
(iii) 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記本発明の化合物、例えば、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.73のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、医薬組成物および
(iv) 上に示した疾患または状態のいずれかの処置に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、前記本発明の化合物、例えば、式I、I(i)、I(ii)または1.1〜1.73のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、医薬組成物
も提供する。
a) 緑内障、高眼圧、
b) 精神病、例えば、幻覚、偏執症または奇異な妄想または解体した会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害および急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病のような精神病症状により特徴付けられるあらゆる状態、
c) 外傷性脳損傷および/または
d) 中枢および末梢変性障害、特に炎症要素を伴うもの
の一つ以上の処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用も提供する。
用語“肺高血圧”は、肺動脈性高血圧を包含することを意図する。
7,8−ジヒドロ−2−(4−アセチルベンジル)−3−(4−フルオロフェニルアミノ)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(161g、562mmol)、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(157g、628mmol)およびK2CO3(93.2g、674mmol)のDMF(800mL)懸濁液を、室温で反応が完了するまで撹拌する。反応混合物を水(5L)に注加する。濾過後、フィルターケーキを水およびエタノールで連続的に洗浄し、減圧下乾燥して、226gの生成物を得る(収率:88%)。MS (ESI) m/z 455.1 [M+H]+
TFA(500mL)を、2−(4−ブロモベンジル)−7−(4−メトキシベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(226g、496mmol)の塩化メチレン(320mL)懸濁液にゆっくり添加し、TFMSA(160mL)をゆっくり添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を水(4L)および酢酸エチル(2L)で処理し、室温で30分撹拌し、濾過する。フィルターケーキを水で徹底的に洗浄して、残存する酸を除去し、酢酸エチルで洗浄する。得られた白色固体を加熱オーブンで乾燥して、159gの生成物を得る(収率:96%)。MS (ESI) m/z 335.0 [M+H]+
2−(4−ブロモベンジル)−5−メチル−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4,6(5H,7H)−ジオン(159g、475mmol)をPOCl3(300mL)に懸濁し、ゆっくり加熱還流する。混合物を60時間還流後、POCl3を減圧下除去する。得られた残渣を塩化メチレン(5L)に溶解し、0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでpH8〜9に調節する。濾過後、得られた固体を水で2回洗浄し、減圧下乾燥して、157gの生成物を得る(収率:94%)。MS (ESI) m/z 353.0 [M+H]+
6−クロロ−5−メチル−2−(4−ブロモベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(157g、444mmol)および2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(236g、2.65mol)のNMP(1.3L)中の混合物を120〜125℃で2時間加熱し、冷水に注加する。濾過後、フィルターケーキを水で2回洗浄し、減圧下乾燥して、134gの生成物を得る(収率:74%)。MS (ESI) m/z 406.1 [M+H]+
塩化チオニル(67mL、922mmol)を、6−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イルアミノ)−5−メチル−2−(4−ブロモベンジル)−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4(5H)−オン(134g、330mmol)のDMF(800mL)溶液に滴下する。反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌する。混合物を冷水に注加し、水酸化アンモニウム水溶液でpH8〜9に調節する。濾過後、得られた固体を水で洗浄し、減圧下乾燥して、118gの生成物を得る(収率:92%)。MS (ESI) 388.1 [M+H]+
2−(4−ブロモベンジル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(118g、304mmol)を、フェノール(57g、606mmol)および炭酸セシウム(200g、614mmol)のNMP(900mL)懸濁液に添加し、2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオン(7mL、33.5mmol)およびCuCl(15g、152mmol)を添加する。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、120℃で10時間加熱する。反応完了後、混合物を水(4L)で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を蒸発乾固する。得られた粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、103gの生成物を得る(収率:84%)。MS (ESI) m/z 402.2 [M+H]+
TFA(600mL)を、2−(4−フェノキシベンジル)−7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(103g、257mmol)の塩化メチレン(210mL)懸濁液に添加し、黄褐色溶液を得て、TFMSA(168mL)を添加する。反応混合物を、出発物質が消失するまで室温で撹拌する。混合物を冷水(3L)に注加する。濾過後、フィルターケーキを水で2回洗浄し、水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルを撹拌しながら添加する。沈殿した固体を濾過し、水で3回、酢酸エチルで2回およびメタノールで1回連続的に洗浄し、減圧下乾燥して、45gの生成物を得る(収率:80%)。MS (ESI) m/z 220.2 [M+H]+
7,8−ジヒドロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(438mg、2.0mmol)、1−(4−(ブロモメチル)フェニル)エタノン(520mg、2.4mmol)およびK2CO3(828mg、6.0mmol)のDMF(18mL)懸濁液を、週末の間室温で撹拌する。溶媒を減圧下除去する。得られた残渣を塩基性酸化アルミナカラムで精製して、634mgの生成物を得る(収率:90%)。MS (ESI) m/z 352.2 [M+H]+
THF中1.0M LiHMDS(2.5mL、2.5mmol)を、7,8−ジヒドロ−2−(4−アセチルベンジル)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(580mg、1.65mmol)およびヘキサクロロエタン(782mg、3.32mmol)の塩化メチレン(8mL)溶液に−20℃で滴下する。反応混合物を−20℃で30分撹拌し、酢酸(60μL)で反応停止させる。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣を塩基性酸化アルミナカラムで精製して、273mgの生成物を得る(収率:43%)。MS(ESI) m/z 386.2 [M+H]+
7,8−ジヒドロ−2−(4−アセチルベンジル)−3−クロロ−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン(150mg、0.389mmol)、4−フルオロベンズエナミン(41μL、0.428mmol)および炭酸カリウム(107mg、0.775mmol)のtert−アミルアルコール(1.3mL)溶液をアルゴンで脱気し、キサントホス(9.0mg、0.016mmol)およびPd2(dba)3(7.13mg、0.0078mmol)を添加する。懸濁液を再び脱気し、110℃に加熱する。反応混合物を、アルゴン下、110℃で24時間撹拌する。日常的後処理後、粗製の混合物を半分取HPLCで精製して、107mgの最終生成物をギ酸塩として得る(HPLC純度:96%;収率:54%)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 3H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). MS(ESI) m/z 461.2 [M+H]+
7,8−ジヒドロ−2−(4−(1−ヒドロキシエチル)ベンジル)−3−(4−フルオロフェニルアミノ)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
7,8−ジヒドロ−2−(4−アセチルベンジル)−3−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
7,8−ジヒドロ−2−(4−アセチルベンジル)−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニルアミノ)−5,7,7−トリメチル−[2H]−イミダゾ−[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(5H)−オン
IMAPホスホジエステラーゼアッセイキットを使用するインビトロPDE1阻害測定
ホスホジエステラーゼ1(PDE1)は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)を5’−グアノシン一リン酸(5’−GMP)に変換するカルシウム/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。PDE1はまた蛍光分子cGMP−フルオレセインのようなcGMP基質を、対応するGMP−フルオレセインに変換もできる。cGMP−フルオレセインからのGMP−フルオレセインの産生を、例えば、IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
材料:Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能なIMAP試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、FL−GMPおよびIMAPビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ:次のホスホジエステラーゼ酵素群を使用し得る:当業者により、例えば、HEKまたはSF9細胞で産生され得る、3’,5’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)および組み換え完全長ヒトPDE1AおよびPDE1B(それぞれr−hPDE1Aおよびr−hPDE1B)。PDE1酵素を、50%グリセロールで2.5U/mlに再構成する。1単位の酵素は、pH7.5で、30℃で、1分あたり1.0μmoleの3’,5’−cAMPを、5’−AMPに加水分解する。1部の酵素を1999部の反応緩衝液(30μM CaCl2、10U/mlのカルモジュリン(Sigma P2277)、10mM トリス−HCl pH7.2、10mM MgCl2、0.1%BSA、0.05%NaN3)に添加し、1.25mU/mlの最終濃度とする。99μlの希釈酵素溶液を、平底96ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに100%DMSOに溶解した1μlの試験化合物を添加する。試験化合物を混合し、酵素と、10分、室温でプレインキュベートする。
新奇物体認識アッセイ
本発明の化合物の認知増強作用を測定するために、候補化合物を、新奇物体認識(NOR)アッセイで評価し得る。このアッセイプロトコルは、Ennaceur et al., Behav. Brain Res. (1988) 31:47-59およびPrickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 337:125-136に記載され、これら各々の内容を、その全体を引用により本明細書に包含させる。このプロトコルにおいて、ラットを、T1時にチャンバーに入れ、二つの同一の“慣れた物体”を6分間調べさせる。24時間後、再びこのチャンバーに入れ、そこでは慣れた物体の一方が、新奇物体と置き換わっている。慣れた物体以上に新奇物体に接近して過ごす時間の指標である“識別指数”を測定し得る。齧歯類は、T1時の元の経験を4時間以内に忘れるため、24時間間隔のこの試験は、強い認知増強の測定となる。
雌ラットにおける性応答に対するPDE1阻害剤作用
雌ラットにおけるロードシス応答に対するPDE1阻害剤の作用を、Mani, et al., Science (2000) 287: 1053(その内容を引用により本明細書に包含させる)に記載のように測定し得る。卵巣切除およびカニューレ処置野生型ラットを、2μg エストロゲンで刺激し、24時間後、プロゲステロン(2μg)、本発明のPDE1阻害剤(0.1mg、1.0mgまたは2.5mg)またはゴマ油媒体(対照)を脳室内(icv)注射する。ラットを、雄ラットの存在下、ロードシス応答について試験し得る。ロードシス応答を、ロードシス商(LQ=ロードシスの回数/10マウント×100)により定量する。
ハロペリドール誘発カタレプシーモデル
定型および非定型抗精神病剤で処置している統合失調症患者およびパーキンソン病患者に存在する運動異常に対する有益な効果の可能性を評価するために、本発明の化合物を、すくみまたはカタレプシーを、ハロペリドールまたはリスペリドンのような強力なドーパミンD2受容体アンタゴニストにより誘発したカタレプシーモデルの回復において試験し得る。本方法は、マウスの前足を、3mm直径の、釣り下げた木の棒を握るように置く、“バーグリップ試験”を使用する。“ステップダウン潜時”を、マウスが、足を木の棒から床面に動かすまでの時間を記録することにより測定する。カタレプシーは、マウスを棒から動けなくする、筋系のすくみである。このモデルにおいて誘発されたカタレプシーの現象は、本化合物が、錐体外路副作用が頻繁である統合失調症およびパーキンソン病の両者における有益な効果を有することを示す。
ヒト肝臓ミクロソームにおける代謝速度の測定
安定性プロトコル
貯留ヒト肝臓ミクロソーム(最終タンパク質濃度0.5mg/ml)を、試験化合物(最終濃度1μM)と、NADPH再生系の存在下でインキュベートする。最終緩衝液組成は1mM EDTA、100mM リン酸カリウム、pH7.5である。補因子NADPHの添加により反応を開始させ、37℃で0分、15分、30分、45分および60分インキュベーション後、内部分析標準を含む冷アセトニトリルの添加により停止させる。4000rpmで20分、4℃で遠心分離後、上清を、試験化合物の消失を測定するためのHPLC/MS/MSを使用する分析に使用する。経時的に残存する試験化合物の量を、0時点と比較して計算する。固有のクリアランス速度を、15〜60分時点で残存する化合物のパーセンテージに基づき、計算した。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
1. 遊離形態または塩形態の式I
(i) R 1 はHまたはC 1−4 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R 2 およびR 3 は独立してHまたはC 1−6 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R 4 はHまたはC 1−4 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R 5 は場合により−C(=O)−C 1−6 アルキル(例えば、−C(=O)−CH 3 )およびC 1−6 −ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R 6 およびR 7 は独立してHであるかまたは場合によりC 1−6 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC 1−6 アルキルと1個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは1個のC 1−6 アルキルと1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニル;および
(vi) nは1、2、3または4である。〕
の化合物。
2. 遊離形態または塩形態の式I(i)
(i) R 1 はHまたはC 1−4 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R 2 およびR 3 は独立してHまたはC 1−6 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R 4 はHまたはC 1−4 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R 5 は場合により−C(=O)−C 1−6 アルキル(例えば、−C(=O)−CH 3 )およびC 1−6 −ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R 6 およびR 7 は独立してHであるかまたは場合によりC 1−6 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC 1−6 アルキルと1個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは1個のC 1−6 アルキルと1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルであり;
(vi) nは1、2、3または4である。〕
の化合物である、項1に記載の化合物。
3. 遊離形態または塩形態の式I(ii)
(i) R 1 はHまたはC 1−4 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R 2 およびR 3 は独立してHまたはC 1−6 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R 4 はHまたはC 1−4 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R 5 は場合により−C(=O)−C 1−6 アルキル(例えば、−C(=O)−CH 3 )およびC 1−6 −ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R 6 およびR 7 は独立してHであるかまたは場合によりC 1−6 アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC 1−6 アルキルと1個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは1個のC 1−6 アルキルと1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルである。〕
の化合物である、項1または2に記載の化合物。
4.
(i) R 1 がC 1−4 アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii) R 2 およびR 3 が独立してC 1−6 アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii) R 4 がHであり;
(iv) R 5 が−C(=O)−C 1−6 アルキル(例えば、−C(=O)−CH 3 )およびC 1−6 −ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R 6 がC 1−6 アルキル(例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えば1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC 1−6 アルキルと1個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは1個のC 1−6 アルキルと1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルであり;
(vi) R 7 がHである、
遊離形態または塩形態の、項1〜3のいずれかに記載の化合物。
5. 化合物が、遊離形態または塩形態の
6. 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項1〜5のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
7. 次のパーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬物誘発性運動障害、うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤離脱症状、薬物嗜癖、脳血管疾患、卒中、うっ血性心疾患、高血圧、肺高血圧、性機能不全、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、自己免疫性疾患、炎症性疾患、女性性機能不全、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期障害、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜増殖症または癌、緑内障、高眼圧、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害および急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病、外傷性脳損傷および/またはPDE1を発現する細胞における、低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)および/またはドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態および/またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得るあらゆる疾患または状態のいずれかの処置方法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項1〜5のいずれかに記載の化合物または項6に記載の医薬組成物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法。
8. 状態がパーキンソン病である、項7に記載の方法。
9. 状態が認知機能障害である、項7に記載の方法。
10. 状態が統合失調症の認知機能障害である、項7に記載の方法。
11. 状態がナルコレプシーである、項7に記載の方法。
12. さらに中枢神経系賦活剤、モダフィニル、抗うつ剤およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される1種以上の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む、項11に記載の方法。
13. 状態が女性性機能不全である、項7に記載の方法。
14. さらにエストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類から選択される1種以上の化合物をこれを必要とする患者に投与することを含む、項13に記載の方法。
15. 緑内障または高眼圧の処置法であって、眼科用適合性担体中の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項1〜5のいずれかに記載の化合物の有効量を、これを必要とする患者の眼に局所投与することを含む、方法。
16. 外傷性脳損傷の処置法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項1〜5のいずれかに記載の化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法。
17. 睫毛を長くするまたは成長を促進する方法であって、プロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロスト有効量を、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項1〜5のいずれかに記載の化合物の有効量と同時に、一緒にまたは逐次的に投与することを含む、方法。
18. 項7〜17に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項1〜5のいずれかに記載の化合物または項6に記載の医薬組成物の使用。
19. 睫毛を長くするまたは成長を促進するための、プロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストの、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項1〜5のいずれかに記載の化合物の有効量と同時の、一緒のまたは逐次的な使用。
20. 項7〜17に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項1〜5のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、医薬組成物。
21. 医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項1〜5のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
22. 遊離形態または塩形態の
23. 遊離形態または塩形態の
24. 遊離形態または塩形態の
25. 遊離形態または塩形態の
26. 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項22〜25のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物。
27. 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項22〜25のいずれかに記載の化合物または項26に記載の医薬組成物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、項7〜17に記載の状態のいずれかの処置法。
28. 項7〜17に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項22〜25のいずれかに記載の化合物または項26に記載の医薬組成物の使用。
29. 項7〜17に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項22〜25のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、医薬組成物。
30. 医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の項22〜25のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
Claims (30)
- 遊離形態または塩形態の式I
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R5は場合により−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R6およびR7は独立してHであるかまたは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC1−6アルキルと1個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは1個のC1−6アルキルと1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニル;および
(vi) nは1、2、3または4である。〕
の化合物。 - 遊離形態または塩形態の式I(i)
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R5は場合により−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R6およびR7は独立してHであるかまたは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC1−6アルキルと1個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは1個のC1−6アルキルと1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルであり;
(vi) nは1、2、3または4である。〕
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 遊離形態または塩形態の式I(ii)
(i) R1はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(ii) R2およびR3は独立してHまたはC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iii) R4はHまたはC1−4アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり;
(iv) R5は場合により−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R6およびR7は独立してHであるかまたは場合によりC1−6アルキル(例えば、メチルまたはエチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)、例えば非置換フェニルまたは1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC1−6アルキルと1個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは1個のC1−6アルキルと1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルである。〕
の化合物である、請求項1または2に記載の化合物。 - (i) R1がC1−4アルキル(例えば、メチル)であり;
(ii) R2およびR3が独立してC1−6アルキル(例えば、メチル)であり;
(iii) R4がHであり;
(iv) R5が−C(=O)−C1−6アルキル(例えば、−C(=O)−CH3)およびC1−6−ヒドロキシアルキル(例えば、1−ヒドロキシエチル)から独立して選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)であり;
(v) R6がC1−6アルキル(例えば、メチル)およびハロゲン(例えば、FまたはCl)から独立して選択される1個以上の基で置換されているアリール(例えば、フェニル)、例えば1個以上のハロゲン(例えば、F)で置換されているフェニルまたは1個以上のC1−6アルキルと1個以上のハロゲンで置換されているフェニルまたは1個のC1−6アルキルと1個のハロゲンで置換されているフェニル、例えば4−フルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルまたは4−フルオロ−3−メチルフェニルであり;
(vi) R7がHである、
遊離形態または塩形態の、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - 化合物が、遊離形態または塩形態の
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 次のパーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬物誘発性運動障害、うつ病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、例えば、統合失調症の認知機能障害、認知症、トゥレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、覚醒剤離脱症状、薬物嗜癖、脳血管疾患、卒中、うっ血性心疾患、高血圧、肺高血圧、性機能不全、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、自己免疫性疾患、炎症性疾患、女性性機能不全、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期障害、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜増殖症または癌、緑内障、高眼圧、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想性障害および急性躁病エピソードおよび双極性障害におけるような躁病、外傷性脳損傷および/またはPDE1を発現する細胞における、低レベルのcAMPおよび/またはcGMP(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)および/またはドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態および/またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得るあらゆる疾患または状態のいずれかの処置方法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物または請求項6に記載の医薬組成物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 状態がパーキンソン病である、請求項7に記載の方法。
- 状態が認知機能障害である、請求項7に記載の方法。
- 状態が統合失調症の認知機能障害である、請求項7に記載の方法。
- 状態がナルコレプシーである、請求項7に記載の方法。
- さらに中枢神経系賦活剤、モダフィニル、抗うつ剤およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される1種以上の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む、請求項11に記載の方法。
- 状態が女性性機能不全である、請求項7に記載の方法。
- さらにエストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類から選択される1種以上の化合物をこれを必要とする患者に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 緑内障または高眼圧の処置法であって、眼科用適合性担体中の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の有効量を、これを必要とする患者の眼に局所投与することを含む、方法。
- 外傷性脳損傷の処置法であって、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 睫毛を長くするまたは成長を促進する方法であって、プロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロスト有効量を、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の有効量と同時に、一緒にまたは逐次的に投与することを含む、方法。
- 請求項7〜17に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物または請求項6に記載の医薬組成物の使用。
- 睫毛を長くするまたは成長を促進するための、プロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストの、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の有効量と同時の、一緒のまたは逐次的な使用。
- 請求項7〜17に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 遊離形態または塩形態の
- 遊離形態または塩形態の
- 遊離形態または塩形態の
- 遊離形態または塩形態の
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項22〜25のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物。
- 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項22〜25のいずれかに記載の化合物または請求項26に記載の医薬組成物の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、請求項7〜17に記載の状態のいずれかの処置法。
- 請求項7〜17に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項22〜25のいずれかに記載の化合物または請求項26に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項7〜17に記載の状態のいずれかの処置または予防的処置のための(医薬の製造における)、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項22〜25のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共に含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項22〜25のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
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