ES2836129T3

ES2836129T3 - Compuestos orgánicos

Info

Publication number: ES2836129T3
Application number: ES14768690T
Authority: ES
Inventors: Peng Li; Hailin Zheng; Jun Zhao; Lawrence Wennogle
Original assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Current assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2021-06-24
Anticipated expiration: 2034-03-13
Also published as: TW201443057A; CA2906640A1; KR102240326B1; AU2014234990B2; BR112015023592A2; AU2014234990A1; US9598426B2; US9073936B2; US9556186B2; EP2970279A4; JP6437519B2; EP2970279A1; AR095347A1; CN105377846B; PL2970279T3; HK1220688A1; US20170231994A1; EP2970279B1; RU2679142C2; UY35467A

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que (i) R1 es H o alquilo C1-4 (p. ej., metilo o etilo); (ii) R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1-6 (p. ej., metilo o etilo); (iii) R4 es H o alquilo C1-4 (p. ej., metilo o etilo); (iv) R5 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)- alquilo C1-6 (p. ej., -C(=O)-CH3) e hidroxialquilo C1-6 (p. ej., 1-hidroxietilo); (v) R6 y R7 son independientemente H o arilo (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6 (p. ej., metilo o etilo) y halógeno (p. ej., F o CI), por ejemplo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con uno o más alquilos C1-6 y uno o más halógenos o fenilo sustituido con un alquilo C1-6 y un halógeno, por ejemplo 4- fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo; y (vi) n es 1,2,3 o 4, en forma libre o de sal.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos orgánicos

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos inhibidores de PDE1 de Fórmula I según se describe posteriormente, a procedimientos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Estos compuestos son útiles, p. ej., en el tratamiento de enfermedades que implican trastornos de la ruta intracelular del receptor de dopamina D1, tales como, entre otras, enfermedad de Parkinson, depresión, narcolepsia, psicosis, daño a la función cognitiva, p. ej., en la esquizofrenia, o trastornos que se pueden mejorar a través de una intensificación de la ruta de señalización de progesterona, p. ej., disfunción sexual femenina.

Antecedentes de la invención

Se han identificado once familias de fosfodiesterasas (PDE), pero solo se ha mostrado que las PDE de la Familia I, las fosfodiesterasas dependientes de Ca2+-calmodulina (CaM-PDEs), medien en las rutas de señalización tanto del calcio como de nucleótidos cíclicos (p. ej. cAMP y cGMP). Los tres genes de CaM-PDE conocidos, PDE1A, PDE1B, y PDE1C, se expresan todos en el tejido del sistema nervioso central humano. PDE1A se expresa en el cerebro con altos niveles en las capas CA1 a CA3 del hipocampo y el cerebelo y a un nivel bajo en el núcleo estriado. PDE1B se expresa predominantemente en el núcleo estriado, la circunvolución dentada, el tracto olfativo y en la corteza prefrontal colocalizada con el receptor de dopamina D1. Su expresión se correlaciona generalmente con regiones cerebrales que tienen altos niveles de inervación dopaminérgica. Aunque PDE1B se expresa principalmente en el sistema nervioso central, está presente en neutrófilos. PDE1C se expresa más ubicuamente en el cerebro y se expresa en el corazón y el músculo liso vascular.

Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos disminuyen la señalización intracelular de cAMP y cGMP al hidrolizar estos nucleótidos cíclicos hasta sus respectivos 5'-monofosfatos (5' AMP y 5' GMP) inactivos. Las CaM-PDE representan un papel crítico en la mediación de la transducción de señales en células cerebrales, particularmente dentro de una zona del cerebro conocida como los núcleos basales o el cuerpo estriado. Por ejemplo, la activación del receptor de glutamato tipo NMDA y/o la activación del receptor de dopamina D2 dan como resultado un incremento en las concentraciones de calcio intracelular, conduciendo a una activación de efectores tales como cinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII) y calcineurina y a una activación de CaM-PDE, dando como resultado una reducción en cAMP y cGMP. La activación del receptor de dopamina D1, por otra parte, conduce a una activación de adenilato ciclasas, dando como resultado un incremento en cAMP. A su vez, este nucleótido cíclico activa proteína cinasa A (PKA; proteína cinasa dependiente de cAMP). Se sabe que la producción de cGMP se produce en tejidos implicados en la función cognitiva a través de diversas estimulaciones tales como producción de óxido nítrico inducida por altos niveles de calcio intracelular y que posteriormente activa la proteína cinasa G (PKG; proteína cinasa dependiente de cGMP). PKG y PKA fosforilan aguas abajo elementos de la ruta de transducción de señales tales como DARPP-32 (fosfoproteína regulada por dopamina y cAMP) y proteína de unión a elementos sensibles a cAMP (CREB). A su vez, la DARPP-32 fosforilada inhibe la actividad de fosfatos de proteína-1 (PP-1), incrementando de ese modo el estado de fosforilación de proteínas de sustrato tales como receptor de progesterona (PR), conduciendo a una inducción de respuestas fisiológicas. La señalización del receptor de D1 está alterada en la esquizofrenia, contribuyendo a un deterioro cognitivo en la enfermedad. El papel de cAMP y cGMP en la función cognitiva se ha establecido bien en estudios en animales. Estudios en roedores también han sugerido que inducir la síntesis de cAMP y cGMP a través de la activación del receptor de dopamina D1 o progesterona intensifica la señalización de progesterona asociada con diversas respuestas fisiológicas, incluyendo la respuesta lordótica asociada con la receptividad al apareamiento en algunos roedores. Véase Mani, et aI., Science (2000) 287: 1053. Por lo tanto, las CaM-PDE pueden afectar a rutas de señalización reguladas por dopamina y otras intracelulares en los núcleos basales (núcleo estriado), incluyendo, pero no limitadas a, las rutas de señalización intracelulares de óxido nítrico, noradrenérgicas, de neurotensina, de CCK, de VIP, de serotonina, de glutamato (p. ej., receptor de NMDA, receptor de AMPA), de GABA, de acetilcolina, de adenosina (p. ej., receptor de A2A), de receptor cannabinoide, de péptido natriurético (p. ej., ANP, BNP, ^cN^p), DARPP-32 y de endorfinas.

La actividad de fosfodiesterasas (PDE), en particular, la actividad de fosfodiesterasa 1 (PDE1), funciona en el tejido cerebral como un regulador de la actividad locomotriz y el aprendizaje y la memoria. PDE1 es un objetivo terapéutico para la regulación de rutas de señalización intracelulares, preferiblemente en el sistema nervioso, incluyendo, pero no limitadas a, una ruta de señalización de receptor de dopamina D1, de receptor de dopamina D2, de óxido nítrico, noradrenérgica, de neurotensina, de CCK, de VIP, de serotonina, de glutamato (p. ej., receptor de NMDA, receptor de AMPA), de GABA, de acetilcolina, de adenosina (p. ej., receptor de A2A), de receptor cannabinoide, de péptido natriurético (p. ej., ANP, BNP, CNP), de endorfinas y una ruta de señalización de progesterona. Por ejemplo, la inhibición de PDE1B actuaría para potenciar el efecto de un agonista de dopamina D1 al proteger a cGMP y cAMP de la degradación, y de modo similar inhibiría las rutas de señalización del receptor de dopamina D2, al inhibir la actividad de PDE1 que es una consecuencia de los incrementos mediados por receptor de D2 en el calcio intracelular. La elevación crónica en los niveles de calcio intracelular está conectada con la muerte celular en numerosos trastornos, particularmente en enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington y en trastornos del sistema circulatorio que conducen a apoplejía e infarto de miocardio. Por lo tanto, los inhibidores de PDE1 son potencialmente útiles en enfermedades caracterizadas por una actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1, tales como enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, depresión, narcolepsia y deterioro cognitivo tal como un deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia. Los inhibidores de PDE1 también son útiles en enfermedades que pueden ser aliviadas mediante la intensificación de la señalización de progesterona tales como disfunción sexual femenina.

Inhibidores de PDE1 útiles conocidos se divulgan en los documentos WO 2006/133261 A2, WO 2012/1710616 A1, US 2008/0188492 A1 y US 2012/0053190 A1.

Así, existe una necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la actividad de PDE1.

Compendio de la invención

La invención proporciona un compuesto de Fórmula I:

en la que

(i) R¹es H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(ii) R²y R³son independientemente H o alquilo C^1-6(p. ej., metilo o etilo);

(iii) R⁴es H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(iv) R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-CH³) e hidroxialquilo C^1-6(p. ej., 1 -hidroxietilo);

(v) R⁶y R⁷son independientemente H o arilo (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-6(p. ej., metilo o etilo) y halógeno (p. ej., F o CI), por ejemplo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-6y uno o más halógenos o fenilo sustituido con un alquilo C^1-6y un halógeno, por ejemplo 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo; y

(vi) n es 1,2,3 o 4,

en forma libre o de sal.

En una realización, el compuesto de Fórmula I según se describe anteriormente es un compuesto de Fórmula I(i): en la que

(i) Rⁱes H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(ii) R²y R³son independientemente H o alquilo C^1-6(p. ej., metilo o etilo);

(iii) R⁴es H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(iv) R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-CH³) e hidroxialquilo C^1-6(p. ej., 1-hidroxietilo); (v) R6 y R7 son independientemente H o arilo (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-6(p. ej., metilo o etilo) y halógeno (p. ej., F o CI), por ejemplo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-6y uno o más halógenos o fenilo sustituido con un alquilo C^1-6y un halógeno, por ejemplo 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo; y (vi) n es 1,2,3 o 4,

en forma libre o de sal.

En otra realización, el compuesto de Fórmula I según se describe anteriormente es un compuesto de Fórmula I(ii):

(i) R¹es H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(ii) R²y R³son independientemente H o alquilo C^1-6(p. ej., metilo o etilo);

(iii) R⁴es H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(iv) R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-CH³) e hidroxialquilo C^1-6(p. ej., 1-hidroxietilo); y

(v) R⁶y R⁷son independientemente H o arilo (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-6(p. ej., metilo o etilo) y halógeno (p. ej., F o CI), por ejemplo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-6y uno o más halógenos o fenilo sustituido con un alquilo C^1-6y un halógeno, por ejemplo 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo,

en forma libre o de sal.

La invención proporciona además compuestos de Fórmula I, I(i) y I(ii) como sigue:

1.1 Fórmula I o I(i), en las que n es 1,2 o 3;

1.2 Fórmula I o I(i), en la que n es 1 o 2;

1.3 Fórmula I, en la que n es 1;

1.4 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.3, en las que R¹es H o alquilo C^1-3(p. ej., metilo);

1.5 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.3, en las que R¹es H;

1.6 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.3, en las que R¹es alquilo C^1-4;

1.7 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.3, en las que Ri es metilo;

1.8 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.7, en las que R²y R³son independientemente H o alquilo C^1-5(p. ej., metilo o etilo);

1.9 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.7, en las que R²y R³son independientemente H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo);

1.10 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.7, en las que R²y R³son ambos alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo);

1.11 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.7, en las que R²y R³son ambos alquilo C^1-4(p. ej., metilo);

1.12 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.7, en las que R²y R³son ambos metilo;

1.13 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.12, en las que R⁴es H o alquilo C^1-3(p. ej., metilo o etilo);

1.14 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.12, en las que R⁴es H;

1.15 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.14, en las que R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-CH3) e hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C¹-⁴, p. ej., 1-hidroxietilo), por ejemplo sustituido con un -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-CH3) o un hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C¹-⁴, p. ej., 1-hidroxietilo); 1.16 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-4(p. ej., -C(=O)-CH3) e hidroxialquilo C^1-4(p. ej., 1-hidroxietilo), por ejemplo sustituido con un -C(=O)-alquilo C^1-4(p. ej., -C(=O)-CH3) o un hidroxialquilo C^1-4(p. ej., 1-hidroxietilo);

1.17 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-CH3) e hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C¹-⁴, p. ej., 1-hidroxietilo);

1.18 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-CH³) e hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C¹-⁴, p. ej., 1-hidroxietilo), por ejemplo sustituido con un -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-CH3) o un hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C¹-⁴, p. ej., 1-hidroxietilo), por ejemplo en las que R5 es 4-acetilfenilo o 4-(1 -hidroxietilo)fenilo;

1.19 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-4(p. ej., -C(=O)-CH3) e hidroxialquilo C^1-4(p. ej., 1-hidroxietilo), por ejemplo sustituido con un -C(=O)-alquilo C^1-4(p. ej., -C(=O)-CH3) o un hidroxialquilo C^1-4(p. ej., 1-hidroxietilo), por ejemplo en las que R⁵es 4-acetilfenilo o 4-(1-hidroxietilo)fenilo;

1.20 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es arilo sustituido con uno o más -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-CH3);

1.21 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es arilo sustituido con uno o más -C(=O)-alquilo C^1-4(p. ej., -C(=O)-CH³);

1.22 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es arilo sustituido con un -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C^1-4, p. ej., -C(=O)-CH³);

1.23 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es arilo sustituido con un -C(=O)-alquilo C^1-4(p. ej., -C(=O)-CH³);

1.24 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es arilo sustituido con un -C(=O)-CH³;

1.25 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es arilo sustituido con uno o más hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C^1-4, p. ej., 1-hidroxietilo);

1.26 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es arilo sustituido con uno o más hidroxialquilo C^1-4(p. ej., 1-hidroxietilo);

1.27 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es arilo sustituido con un hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C^1-4, p. ej., 1-hidroxietilo);

1.28 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es arilo sustituido con un hidroxialquilo C^1-4(p. ej., 1-hidroxietilo);

1.29 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es arilo sustituido con un 1 -hidroxietilo;

1.30 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con uno o más -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-CH3);

1.31 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con uno o más -C(=O)-alquilo C^1-4(p. ej., -C(=O)-CH3);

1.32 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con un -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-C^h3);

1.33 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con un -C(=O)-alquilo C^1-4(p. ej., -C(=O)-CHa);

1.34 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con un -C(=O)-CH3;

1.35 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.14, en las que R⁵es 4-acetilfenilo;

1.36 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con uno o más hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C¹-⁴, p. ej., 1 -hidroxietilo);

1.37 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con uno o más hidroxialquilo C^1-4(p. ej., 1 -hidroxietilo);

1.38 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con un hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C¹-⁴, p. ej., 1 -hidroxietilo);

1.39 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con un hidroxialquilo C^1-4(p. ej., 1 -hidroxietilo);

1.40 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 0-1.14, en las que R⁵es fenilo sustituido con un 1 -hidroxietilo;

1.41 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.14, en las que R⁵es 4-(1-hidroxietilo)fenilo;

1.42 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R6 y R⁷son independientemente H o arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo o etilo) y halógeno (p. ej., F o CI), por ejemplo fenilo sustituido con uno o más (p. ej., dos) halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y uno o más halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con un alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y un halógeno (p. ej., F), por ejemplo 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo;

1.43 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y halógeno (p. ej., F o CI), por ejemplo R6 es fenilo sustituido con uno o más (p. ej., dos) halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con un alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y un halógeno (p. ej., F), por ejemplo en las que R6 es 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo;

1.44 Las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-4(p. ej., metilo) y halógeno (p. ej., F), por ejemplo R6 es fenilo sustituido con uno o más (p. ej., dos) halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con un alquilo C^1-4(p. ej., metilo) y un halógeno (p. ej., F), por ejemplo en las que R6 es 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo;

1.45 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más halógenos (p. ej., F);

1.46 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con dos halógenos (p. ej., F);

1.47 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con un halógeno (p. ej., F);

1.48 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con dos F;

1.49 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con un F; 1.50 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más alquilos C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y uno o más halógenos (p. ej., F);

1.51 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más alquilos C^1-4(p. ej., metilo) y uno o más halógenos (p. ej., F);

1.52 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R7 es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con un alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y un halógeno (p. ej., F);

1.53 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con un alquilo C^1-4(p. ej., metilo) y un halógeno (p. ej., F);

1.54 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con un metilo y un F;

1.55 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R⁶es fenilo sustituido con uno o más halógenos (p. ej., F);

1.56 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es fenilo sustituido con dos halógenos (p. ej., F);

1.57 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es fenilo sustituido con un halógeno (p. ej., F);

1.58 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R6 es fenilo sustituido con dos F;

1.59 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es fenilo sustituido con un F;

1.60 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es 3,4-difluorofenilo;

1.61 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R⁶es 4-fluorofenilo;

1.62 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R⁶es fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y uno o más halógenos (p. ej., F);

1.63 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-4(p. ej., metilo) y uno o más halógenos (p. ej., F);

1.64 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es fenilo sustituido con un alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y un halógeno (p. ej., F);

1.65 Cualquier Fórmula I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en la que R⁷es H y R6 es fenilo sustituido con un alquilo C^1-4(p. ej., metilo) y un halógeno (p. ej., F);

1.66 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es fenilo sustituido con un metilo y un F; 1.67 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.41, en las que R⁷es H y R6 es 4-fluoro-3-metilfenilo;

1.68 Cualquiera de las Fórmulas I, I(i) o I(ii), en las que R¹es alquilo C^1-4(p. ej., metilo); R²y R³son independientemente alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo); R⁴es H; R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-CH3) e hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C¹-⁴, p. ej., 1 -hidroxietilo), por ejemplo R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con un -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-CH3) o un hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C¹-⁴, p. ej., 1 -hidroxietilo), por ejemplo en las que R⁵es 4-acetilfenilo o 4-(1 -hidroxietil)fenilo; R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y halógeno (p. ej., F), por ejemplo fenilo sustituido con uno o más (p. ej., dos) halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y uno o más halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con un alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y un halógeno (p. ej., F), por ejemplo en las que R6 es 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo; y R⁷es H',

1.69 La Fórmula I(ii), en la que R¹es alquilo C^1-4(p. ej., metilo); R²y R³son independientemente alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo); R⁴es H; R, es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-CH3) e hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C¹-⁴, p. ej., 1 -hidroxietilo), por ejemplo R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con un -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C¹-⁴, p. ej., -C(=O)-CH3) o un hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C¹-⁴, p. ej., 1 -hidroxietilo), por ejemplo en la que R⁵es 4-acetilfenilo o 4-(1-hidroxietilo)fenilo; R6 es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y halógeno (p. ej., F), por ejemplo fenilo sustituido con uno o más (p. ej., dos) halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y uno o más halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con un alquilo C^1-6(p. ej., alquilo C¹-⁴, p. ej., metilo) y un halógeno (p. ej., F), por ejemplo en la que R6 es 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo; y R⁷es H;

1.70 La Fórmula 1.69, en la que R²y R³son independientemente alquilo C^1-4(p. ej., metilo); R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-4(p. ej., -C(=O)-CH³) e hidroxialquilo C^1-4(p. ej., 1-hidroxietilo), por ejemplo R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con un -C(=O)-alquilo C^1-4(p. ej., -C(=O)-CH³) o un hidroxialquilo C^1-4(p. ej., 1-hidroxietilo), por ejemplo en la que R⁵es 4-acetilfenilo o 4-(1-hidroxietilo)fenilo; R⁶es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-4(p. ej., metilo) y halógeno (p. ej., F), por ejemplo fenilo sustituido con uno o más (p. ej., dos) halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-4(p. ej., metilo) y uno o más halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con un alquilo C^1-4(p. ej., metilo) y un halógeno (p. ej., F), por ejemplo en la que R⁶es 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo; y R⁷es H;

1.71 Cualquiera de las Fórmulas precedentes, en las que R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido solamente en la posición 4 con -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-alquilo C^1-4, p. ej., -C(=O)-CH³) o hidroxialquilo C^1-6(p. ej., hidroxialquilo C^1-4, p. ej., 1-hidroxietilo), por ejemplo en las que R⁵es 4-acetilfenilo o 4-(1-hidroxietilo)fenilo);

1.72 Cualquiera de las Fórmulas precedentes, en las que el compuesto se selecciona de:

fosfodiesterasa (p. ej., mediada por PDE1) de cGMP, p. ej., con una IC⁵⁰de menos de 1 pM, preferiblemente menos de 500 nM, más preferiblemente menos de 50 nM, aún más preferiblemente menos de 10 nM, lo más preferiblemente menos de o igual a 5 nM en un ensayo de PDE con reactivo en partículas con afinidad para metales inmovilizados, por ejemplo, según se describe en el Ejemplo 5, en forma libre o de sal.

Si no se especifica otra cosa o está claro a partir del contexto, los siguientes términos de la presente memoria tienen los siguientes significados:

(a) "Alquilo" según se usa en la presente memoria es un resto hidrocarbonado saturado o insaturado, preferiblemente saturado, que tiene preferiblemente de uno a seis átomos de carbono, que tiene preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado, y opcionalmente puede estar mono-, di- o trisustituido, p. ej., con halógeno (p. ej., CI o F) o carboxi.

(b) "Hidroxialquilo" según se usa en la presente memoria es un resto hidrocarbonado saturado, que tiene preferiblemente de uno a seis átomos de carbono, que tiene preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado, y está mono-, di- o trisustituido con hidroxi.

(c) "Haloalquilo" según se usa en la presente memoria es un resto hidrocarbonado saturado, que tiene preferiblemente de uno a seis átomos de carbono, que tiene preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono, que puede ser lineal o ramificado, y está mono-, di- o trisustituido con halógeno. Para haloalquilo di- o trisustituido, los halógenos pueden ser iguales (p. ej., diclorometilo) o diferentes (p. ej., clorofluorometilo).

(d) "Arilo" según se usa en la presente memoria es un hidrocarburo aromático mono- o bicíclico, preferiblemente fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido, p. ej., opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^{i -6}(p. ej., metilo), halógeno (p. ej., CI o F), haloalquilo C^{i -6}(p. ej., trifluorometilo), hidroxi y carboxi. En algunas realizaciones, el arilo, además de estar sustituido con los grupos divulgados en la presente memoria, está sustituido además con un arilo o un heteroarilo para formar, p. ej., bifenilo o piridilfenilo.

(e) "Heteroarilo" según se usa en la presente memoria es un resto aromático en el que uno o más de los átomos que constituyen el anillo aromático es azufre o nitrógeno en lugar de carbono, p. ej., piridilo o tiadiazolilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos, p. ej., opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-6(p. ej., metilo), halógeno (p. ej., CI o F), haloalquilo C^1-6(p. ej., trifluorometilo), hidroxi y carboxi.

(f) "Hidroxi" según se usa en la presente memoria es -OR.

(g) "Carboxi" según se usa en la presente memoria es -COOH.

(h) "Halógeno" según se usa en la presente memoria es F, CI, Br o I.

Los Compuestos de la Invención, p. ej., los compuestos de Fórmulas I, I(i) o I(ii), p. ej., cualquiera de las Fórmulas 1.1-1.73, pueden existir en forma libre o de sal, p. ej., como sales por adición de ácidos. En esta memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, se ha de entender que una expresión tal como "Compuestos de la Invención" abarca los compuestos en cualquier forma, por ejemplo, forma libre o de sal por adición de ácido o, cuando los compuestos contienen sustituyentes ácidos, en forma de sal por adición de base. Los Compuestos de la Invención están destinados al uso como productos farmacéuticos, por lo tanto, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, sales que sean inadecuadas para usos farmacéuticos pueden ser útiles, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de Compuestos de la Invención libres o sus sales farmacéuticamente aceptables y por lo tanto también se incluyen.

En algunos casos, los Compuestos de la Invención también existen en forma de profármaco. Una forma de profármaco es un compuesto que se convierte en el cuerpo en un Compuesto de la Invención. Por ejemplo, cuando los Compuestos de la Invención contienen sustituyentes hidroxi o carboxi, estos sustituyentes pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables. Según se usa en la presente memoria, "éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable" significa ésteres de Compuestos de la Invención que sean hidrolizables bajo condiciones fisiológicas para dar ácidos (en el caso de Compuestos de la Invención que tengan sustituyentes hidroxi) o alcoholes (en el caso de Compuestos de la Invención que tengan sustituyentes carboxi) que sean fisiológicamente tolerables a las dosis que se vayan a administrar. Por lo tanto, cuando el Compuesto de la Invención contenga un grupo hidroxi, por ejemplo, Compuesto-OH, el profármaco de éster acílico de este compuesto, es decir, Compuesto-O-C(O)-alquilo C^1-4, se puede hidrolizar en el cuerpo para formar el alcohol (Compuesto-OH) fisiológicamente hidrolizable por una parte y el ácido por otra (p. ej., HOC(O)-alquilo C^1-4). Alternativamente, cuando el Compuesto de la Invención contenga un ácido carboxílico, por ejemplo, Compuesto-C(O)OH, el profármaco de éster de ácido de este compuesto, es decir, Compuesto-C(O)O-alquilo C^1-4, se puede hidrolizar para formar Compuesto-C(O)OH y HO-alquilo C^1-4. Como se apreciará, el término abarca así formas farmacéuticas de profármaco convencionales.

La invención también proporciona métodos para elaborar los Compuestos de la Invención y métodos para usar los Compuestos de la Invención para el tratamiento de enfermedades y trastornos como los indicados posteriormente (especialmente el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una reducción en la actividad de señalización del receptor de dopamina D1, tales como enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del cromosoma X frágil, ADHD, síndrome de las piernas inquietas, depresión, deterioro cognitivo, p. ej., deterioro cognitivo de la esquizofrenia, narcolepsia y enfermedades que pueden ser aliviadas por la intensificación de la señalización de progesterona tales como disfunción sexual femenina o una enfermedad o trastorno tal como psicosis o glaucoma). Esta lista no pretende ser exhaustiva y puede incluir otras enfermedades y trastornos como los indicados posteriormente.

En otra realización, la invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención, en forma libre, de sal farmacéuticamente aceptable o de profármaco, mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

Métodos para Elaborar Compuestos de la Invención

Los Compuestos de la Invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden elaborar usando los métodos que se describen y ejemplifican en la presente memoria y mediante métodos similares a los mismos y mediante métodos conocidos en la especialidad química. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, los descritos posteriormente. Si no están disponibles comercialmente, las materias primas para estos procedimientos se pueden elaborar mediante procedimientos que se seleccionan de la especialidad química usando técnicas que sean similares o análogas a la síntesis de compuestos conocidos. Materias primas, productos intermedios y/o Compuestos de la Invención diversos se pueden preparar usando métodos descritos o de forma similar a lo descrito en los documentos WO 2006/133261, WO 2009/075784, WO 2010/065148, WO 2010/065149 y/o WO 2010/065151.

Los Compuestos de la Invención incluyen sus enantiómeros, diastereoisómeros y racematos, así como sus polimorfos, hidratos, solvatos y complejos. Algunos compuestos individuales dentro del alcance de esta invención pueden contener dobles enlaces. Se entiende que las representaciones de dobles enlaces en esta invención incluyen tanto el isómero E como el Z del doble enlace. Además, algunos compuestos dentro del alcance de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos. Esta invención incluye el uso de cualquiera de los estereoisómeros ópticamente puros así como cualquier combinación de estereoisómeros.

También se pretende que los Compuestos de la Invención abarquen sus isótopos estables e inestables. Los isótopos estables son isótopos no radiactivos que contienen un neutrón adicional en comparación con los núclidos abundantes de la misma especie (es decir, elemento). Se espera que la actividad de los compuestos que comprenden estos isótopos se retenga, y este compuesto también tendría utilidad para medir la farmacocinética de los análogos no isotópicos. Por ejemplo, el átomo de hidrógeno en una cierta posición de los Compuestos de la Invención se puede reemplazar por deuterio (un isótopo estable que no es radiactivo). Ejemplos de isótopos estables conocidos incluyen, pero no se limitan a, deuterio, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁸O. Alternativamente, isótopos inestables, que son isótopos radiactivos que contienen neutrones adicionales en comparación con los núclidos abundantes de la misma especie (es decir, elemento), p. ej., ¹²³I, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹¹C, ¹⁸F, pueden reemplazar a la correspondiente especie abundante de I, C y F. Otro ejemplo de isótopo útil del compuesto de la invención es el isótopo ¹¹C. Estos radioisótopos son útiles para estudios de diagnóstico radiológico por imagen y/o farmacocinéticos de los compuestos de la invención. Métodos para elaborar isótopos de inhibidores de PDE1 divulgados en el documento WO 2011/043816 se pueden usar para elaborar los isótopos de los compuestos de esta invención.

Los puntos de fusión están sin corregir y (desc.) indica descomposición. Las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); a menos que se indique otra cosa, las operaciones se llevan a cabo a temperatura normal o ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25°C. Cromatografía significa cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se lleva a cabo sobre placas de gel de sílice. Los datos de RMN están en los valores d de protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como un patrón interno. Se usan abreviaturas convencionales para la conformación de las señales. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz. Para los espectros de masas (MS), el ion principal de masa más baja se presenta para moléculas en las que la división del isótopo da como resultado múltiples picos espectrales de masas. Las composiciones de las mezclas de disolventes se dan como porcentajes en volumen o relaciones en volumen. En caso de que los espectros de RMN sean complejos, solo se presentan las señales de diagnóstico.

Términos y abreviaturas:

BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio

BOC = terc-butiloxicarbonilo,

CAN = nitrado de amonio y cerio (IV),

DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DIPEA = diisopropiletilamina,

DMF = N,N-dimetilformamida,

DMSO = dimetilsulfóxido,

Et²O = éter dietílico,

EtOAc = acetato de etilo,

equiv. = equivalente o equivalentes,

h = hora u horas,

HPLC = cromatografía de líquidos de alta resolución,

LDA = diisopropilamida de litio,

LiHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio,

MeOH = metanol,

NBS = N-bromosuccinimida,

NCS = N-clorosuccinimida,

NMP = N-metil-2-pirrolidona,

NaHCÜ³= bicarbonato sódico,

NH⁴OH = hidróxido amónico,

Pd²(dba)³= tris[dibencilidenacetona]dipaladio(0)

PMB = p-metoxibencilo,

POCl³= oxicloruro de fósforo,

SOCl²= cloruro de tionilo,

TFA = ácido trifluoroacético,

TFMSA = ácido trifluorometanosulfónico y

THF = tetrahidrofurano.

Los métodos sintéticos de esta invención se ilustran posteriormente. Los significados para los grupos R se indican anteriormente para cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73 a menos que se indique otra cosa.

En un aspecto de la invención, los compuestos intermedios de fórmula lIb se pueden sintetizar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula IIa con ácido malónico y anhídrido acético en ácido acético con calentamiento, p. ej., hasta aproximadamente 90°C durante aproximadamente 3 horas, y a continuación enfriamiento:

en donde R¹es H o alquilo C^1-4, p. ej., metilo.

El producto intermedio lIe se puede preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar el producto intermedio lIb con, por ejemplo, un compuesto clorante tal como POCh, a veces con pequeñas cantidades de agua y calor, p. ej., calentamiento hasta aproximadamente 80°C durante aproximadamente 4 horas, y a continuación enfriamiento:

El producto intermedio lId se puede formar al hacer reaccionar el producto intermedio lIe con, por ejemplo P¹-L en un disolvente tal como DMF y una base tal como K²CO³, bicarbonato sódico, carbonato de cesio, hidróxido sódico, trietilamina, diisopropiletilamina o similares a temperatura normal o con calentamiento:

en donde P1 es un grupo protector [p. ej., el grupo p-metoxibencilo (PMB) o BOC]; L es un grupo de salida tal como un halógeno, mesilato o tosilato. Preferiblemente, P1 es PMB y la base es carbonato potásico.

El producto intermedio lIe se puede preparar al hacer reaccionar el producto intermedio lId con hidracina o hidrato de hidracina en un disolvente tal como metanol y con calentamiento, p. ej. a reflujo durante aproximadamente 4 horas, y a continuación enfriamiento:

El producto intermedio IVa se puede formar, por ejemplo. al hacer reaccionar el producto intermedio lIe con POCl³y DMF:

en donde R¹es como se define previamente para cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, p. ej., tal como un grupo metilo.

El producto intermedio IVb se puede formar al hacer reaccionar el producto intermedio IVa con, por ejemplo, F¹-X en un disolvente tal como DMF con una base tal como K²CO³a temperatura normal (Reacción 1):

en donde F1 es, por ejemplo, bencilo sustituido con un halógeno tal como 4-bromobencilo y X es un halógeno (p. ej., Br).

El producto intermedio IVc se puede sintetizar a partir del producto intermedio IVb al retirar el grupo protector P1 con un método apropiado. Por ejemplo, si P1 es un grupo PMB, entonces se puede retirar con CAN o TFA/TFMSA a temperatura normal (Reacción 2):

El producto intermedio IVd se puede preparar al hacer reaccionar el producto intermedio IVc con, por ejemplo, un compuesto clorante tal como POCl³y opcionalmente con calentamiento, p. ej., reflujo durante aproximadamente 2 días o más o calentamiento a 150~200°C durante aproximadamente 5-10 minutos en un vial cerrado herméticamente con un instrumento de microondas y a continuación enfriamiento (Reacción 3):

El producto intermedio IVe se puede formar al hacer reaccionar el producto intermedio IVd con un aminoalcohol bajo una condición básica en un disolvente tal como DMF o NNP y calentamiento y a continuación enfriamiento (Reacción

4A):

en donde R¹, R², R³y R⁴son como se definen previamente para cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73.

Alternativamente, el producto intermedio IVe se puede sintetizar directamente a partir del producto intermedio IVc al hacer reaccionar con un aminoalcohol y un reactivo de acoplamiento tal como BOP en presencia de una base tal como DBU (Reacción 4B):

en donde Rⁱ, R², R³y R⁴son como se definen previamente para cualquiera de las Formulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73.

El producto intermedio IVf se puede formar al hacer reaccionar un compuesto de IVe con, por ejemplo, un agente deshidratante/halogenante tal como SOCl²en un disolvente tal como CH²Cl²a temperatura normal o calentados a 35°C durante varias horas y a continuación enfriados (Reacción 5):

El producto intermedio IVg se puede formar al hacer reaccionar el producto intermedio IVf con, por ejemplo, catalizadores tales como una sal de cobre y 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como NNP con calentamiento durante varias horas (Reacción 6):

en donde F2 es un éter diarílico.

El producto intermedio IVh se puede formar al hacer reaccionar el producto intermedio IVg con, por ejemplo, TFA y TFMSA en un disolvente tal como CH²Cl²a temperatura normal (Reacción 7):

El producto intermedio IVi se puede formar al hacer reaccionar el producto intermedio IVh con R⁵-(CH²)ⁿ-L en presencia de una base, por ejemplo K²CO³, en un disolvente tal como DMF a temperatura normal (Reacción 8):

en donde R⁵y n son como se definen previamente para cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73 y L es un grupo de salida tal como un halógeno (p. ej., Br).

El producto intermedio IVj en el que X es halógeno (p. ej., CI) se puede formar al hacer reaccionar el producto intermedio IVi con, por ejemplo, un agente halogenante tal como hexacloroetano, NCS, NBS, I²y una base tal como LiHMDS en un disolvente tal como THF a baja temperatura (Reacción 9):

Los Compuestos de la Invención se pueden formar al hacer reaccionar el producto intermedio IVj en el que X es halógeno (p. ej., CI) con NHR⁶R⁷y un catalizador con calentamiento (Reacción 10):

en donde R6 y R⁷son como se definen previamente para cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73.

En otro aspecto de la invención, el producto intermedio IIf se puede preparar al hacer reaccionar el producto intermedio lIe con hidracina o hidrato de hidracina en un disolvente tal como metoxietanol y reflujo durante aproximadamente 30 minutos y a continuación enfriamiento:

El producto intermedio Va se puede sintetizar al hacer reaccionar un compuesto de fórmula lie con, por ejemplo, un isotiocianato o isocianato de arilo en un disolvente tal como DMF y calentar a 1102C durante aproximadamente 2 días y a continuación enfriar:

donde R6 es como se define previamente para cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73.

El producto intermedio Vb se puede formar al retirar el grupo protector P1 con un método apropiado. Por ejemplo, si P1 es un grupo PMB, entonces se puede retirar con AÍCÍ3 o TFA/TFMSA a temperatura normal. El producto intermedio Vb también se puede preparar directamente a partir de un compuesto de iif usando métodos similares, pero los rendimientos son relativamente bajos.

El producto intermedio Vc se puede preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar el producto intermedio Vb con, por ejemplo, un compuesto clorante tal como POCl³. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica y reflujo durante aproximadamente 2 días o calentamiento a 150~200°C durante aproximadamente 10 minutos en un vial cerrado herméticamente con un instrumento de microondas y a continuación enfriamiento (Reacción 11):

El producto intermedio Vd se puede preparar al hacer reaccionar el producto intermedio Vc con un aminoalcohol bajo una condición básica en un disolvente tal como DMF. La reacción se puede calentar durante la noche y a continuación enfriarse (Reacción 12):

en donde R¹, R², R³, R⁴y R⁶son como se definen previamente para cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73.

El producto intermedio Ve se puede formar al hacer reaccionar el producto intermedio Vd con, por ejemplo, un agente deshidratante tal como SOCl²en un disolvente tal como CH²CL a temperatura normal durante la noche o calentamiento a 35°C durante aproximadamente 4 horas y a continuación enfriamiento (Reacción 13):

Los Compuestos de la Invención se pueden formar al hacer reaccionar el producto intermedio Ve con, por ejemplo, R⁵-(CH²)ⁿ-L en un disolvente tal como DMF y una base tal como K²CO³a temperatura normal o con calentamiento (Reacción 14):

en donde R⁵es como se define previamente para cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73 y L es un grupo de salida tal como un halógeno, mesilato o tosilato.

Métodos para usar los Compuestos de la Invención

Los Compuestos de la Invención son útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una alteración o un daño a las rutas mediadas por cAMP y cGMP, p. ej., como resultado de un incremento en la expresión de PDE1 o una disminución en la expresión de cAMP y cGMP debido a la inhibición o la reducción de niveles de inductores de la síntesis de nucleótidos cíclicos, tales como dopamina y óxido nítrico (NO). Al prevenir la degradación de cAMP y cGMP mediante PDE1, incrementando de ese modo los niveles intracelulares de cAMP y cGMP, los Compuestos de la Invención potencian la actividad de inductores de la síntesis de nucleótidos cíclicos.

La invención proporciona métodos de tratamiento de una cualquiera o más de las siguientes afecciones:

(i) Enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, temblores, discinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos del movimiento inducidos por fármacos;

(ii) Trastornos mentales, incluyendo depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, ansiedad, trastornos del sueño, p. ej., narcolepsia, deterioro cognitivo, p. ej., deterioro cognitivo de la esquizofrenia, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del cromosoma X frágil, abstinencia de psicoestimulantes y drogadicción;

(iii) Trastornos circulatorios y cardiovasculares, incluyendo cerebrovasculopatía, apoplejía, cardiopatía congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar, p. ej., hipertensión arterial pulmonar, y disfunción sexual, incluyendo cardiovasculopatías y trastornos relacionados según se describe en la Solicitud Internacional N° PCT/US2014/16741;

(iv) Trastornos respiratorios e inflamatorios, incluyendo asma, neumopatía obstructiva crónica y rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias;

(v) Enfermedades que se pueden aliviar mediante la intensificación de la señalización de progesterona tales como disfunción sexual femenina;

(vi) Una enfermedad o un trastorno tal como psicosis, glaucoma o presión intraocular elevada;

(vii) Lesión cerebral traumática;

(viii) Cualquier enfermedad o afección caracterizada por bajos niveles de cAMP y/o cGMP (o inhibición de las rutas de señalización de cAMP y/o cGMP) en células que expresan PDE1; y/o

(ix) Cualquier enfermedad o afección caracterizada por una reducción en la actividad de señalización del receptor de dopamina D1,

que comprenden administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o de profármaco, a un paciente humano o animal que lo necesite.

En una realización especialmente preferida, la invención proporciona métodos de tratamiento o profilaxis para la narcolepsia. En esta realización, se pueden usar inhibidores de PDE1 como un único agente terapéutico, pero también se pueden usar en combinación o para la coadministración con otros agentes activos. Así, la invención comprende además un método para tratar la narcolepsia que comprende administrar simultáneamente, secuencialmente o contemporáneamente cantidades terapéuticamente eficaces de

(i) un inhibidor de PDE1, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, y (ii) un compuesto para promover el desvelo o regular el sueño, p. ej., seleccionado de (a) estimulantes del sistema nervioso central-anfetaminas y compuestos anfetaminoides, p. ej., metilfenidato, dextroanfetamina, metanfetamina y pemolina; (b) modafinilo, (c) antidepresivos, p. ej., compuestos tricíclicos (incluyendo imipramina, desipramina, clomipramina y protriptilina) e inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (incluyendo fluoxetina y sertralina); y/o (d) gammahidroxibutirato (GHB),

en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o de profármaco, a un paciente humano a animal que lo necesite.

En otra realización, la invención proporciona además métodos de tratamiento o profilaxis de una afección que pueda ser aliviada mediante la intensificación de la señalización de progesterona, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o de profármaco, a un paciente humano a animal que lo necesite. Enfermedades o afecciones que pueden ser mejoradas por la intensificación de la señalización de progesterona incluyen, pero no se limitan a, disfunción sexual femenina, amenorrea secundaria (p. ej., amenorrea inducida por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo), síndrome premenstrual, parto prematuro, esterilidad, por ejemplo esterilidad debida a abortos espontáneos repetidos, ciclos menstruales irregulares, metrorragia anormal, osteoporosis, una enfermedad autoinmunitaria, esclerosis múltiple, hipertrofia prostática, cáncer de próstata e hipotiroidismo. Por ejemplo, al intensificar la señalización de progesterona, los inhibidores de PDE1 se pueden usar para fomentar la implantación del huevo a través de efectos sobre el revestimiento del útero, para ayudar a mantener el embarazo en mujeres que son propensas a abortos espontáneos debido a una respuesta inmunitaria al embarazo o baja función de la progesterona. Los nuevos inhibidores de PDE1, p. ej., que se describen en la presente memoria, también pueden ser útiles para intensificar la eficacia de la hormonoterapia restitutiva, p. ej., administrados en combinación con estrógeno/estradiol/estriol y/o progesterona/progestinas en mujeres posmenopáusicas, e hiperplasia y carcinoma endometriales inducidos por estrógeno. Los métodos de la invención también son útiles en reproducción animal, por ejemplo para inducir la receptividad sexual y/o el estro en un animal hembra no humano que se va a cruzar.

En esta realización, los inhibidores de PDE1 se pueden usar en los siguientes métodos de tratamiento o profilaxis como un único agente terapéutico, pero también se pueden usar en combinación o para la coadministración con otros agentes activos, por ejemplo junto con hormonoterapia restitutiva. Así, la invención comprende además un método para tratar trastornos que se puedan mejorar mediante la intensificación de la señalización de progesterona, que comprenden administrar simultáneamente, secuencialmente o contemporáneamente cantidades terapéuticamente eficaces de

(i) un inhibidor de PDE1, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, y (ii) una hormona, p. ej., seleccionada de estrógeno y análogos de estrógeno (p. ej., estradiol, estriol, ésteres de estradiol) y progesterona y análogos de progesterona (p. ej., progestinas)

La invención también proporciona un método para intensificar o potenciar la actividad de señalización de dopamina D1 en una célula o un tejido, que comprende poner en contacto dicha célula o tejido con una cantidad de un Compuesto de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o de profármaco, suficiente para inhibir la actividad de PDE1.

La invención también proporciona un método para tratar un trastorno relacionado con PDE1, un trastorno de la ruta de señalización de receptor de dopamina D1 o trastornos que puedan ser aliviados mediante la intensificación de la ruta de señalización de progesterona en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un Compuesto de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o de profármaco, que inhibe la PDE1, en donde la actividad de PDE1 modula la fosforilación de DARPP-32 y/o el receptor de GluR^{1 a}M^pA.

En otro aspecto, la invención también proporciona un método para el tratamiento para el glaucoma o la presión intraocular elevada que comprende la administración tópica de una cantidad terapéuticamente eficaz de un Inhibidor de PDE1 de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en un portador oftálmicamente compatible, al ojo de un paciente que lo necesite. Sin embargo, el tratamiento puede incluir alternativamente una terapia sistémica. La terapia sistémica incluye un tratamiento que pueda alcanzar directamente la corriente sanguínea o métodos de administración oral, por ejemplo.

La invención proporciona además una composición farmacéutica para uso oftálmico tópico que comprende un inhibidor de PDE1; por ejemplo, una solución, suspensión, crema o pomada oftálmica que comprende un Inhibidor de PDE1 de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, en forma libre o de sal oftalmológicamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o portador oftalmológicamente aceptable.

Opcionalmente, el inhibidor de PDE1 se puede administrar secuencialmente o simultáneamente con un segundo fármaco útil para el tratamiento del glaucoma o la presión intraocular elevada. Cuando se administran dos agentes activos, la cantidad terapéuticamente eficaz de cada agente puede estar por debajo de la cantidad necesaria para la actividad como monoterapia. Según esto, una cantidad subliminar (es decir, una cantidad por debajo del nivel necesario para la eficacia como monoterapia) se puede considerar terapéuticamente eficaz y también se puede denominar alternativamente una cantidad eficaz. En efecto, una ventaja de administrar diferentes agentes con diferentes mecanismos de acción y diferentes perfiles de efectos secundarios puede ser reducir la dosificación y los efectos secundarios de cualquiera de los agentes o ambos, así como para intensificar o potenciar su actividad como monoterapia.

La invención proporciona así el método de tratamiento de una afección seleccionada de glaucoma y presión intraocular elevada que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz, p. ej., una cantidad subliminar, de un agente que se sabe que reduce la presión intraocular concomitantemente, simultáneamente o secuencialmente con una cantidad eficaz, p. ej., una cantidad subliminar, de un Inhibidor de PDE1 de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, de modo que la cantidad del agente que se sabe que reduce la presión infraocular y la cantidad del inhibidor de PDE1 en combinación sean eficaces para tratar la afección.

En una realización, uno de los agentes o ambos se administran tópicamente al ojo. Así, la invención proporciona un método para reducir los efectos secundarios del tratamiento del glaucoma o la presión intraocular elevada al administrar una dosis reducida de un agente que se sabe que reduce la presión intraocular concomitantemente, simultáneamente o secuencialmente con una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE1. Sin embargo, también se pueden utilizar métodos distintos de la administración tópica, tales como la administración terapéutica sistémica. El agente o los agentes opcionales para el uso en combinación con un inhibidor de PDE1, por ejemplo, se pueden seleccionar de los fármacos existentes, que comprenden típicamente la instilación de un tratamiento con prostaglandina, pilocarpina, epinefrina o bloqueante B, p. ej. con timolol, así como inhibidores de anhidrasa carbónica, p. ej. acetazolamida, administrados sistémicamente. También se pueden emplear inhibidores de colinesterasa tales como fisostigmina y ecotiopato y tienen un efecto similar al de la pilocarpina. Fármacos usados actualmente para tratar el glaucoma incluyen así, p. ej.,

1. Análogos de prostaglandina tales como latanoprost (Xalatan), bimatoprost (Lumigan) y travoprost (Travatan), que incrementan el drenaje uveoescleral del humor acuoso. El bimatoprost también incrementa el drenaje trabecular.

2. Antagonistas de receptores adrenérgicos B tales como timolol, levobunolol (Betagan) y betaxolol, que disminuyen la producción de humor acuoso por el cuerpo ciliar.

3. Agonistas adrenérgicos a²tales como brimonidina (Alphagan), que trabajan mediante un mecanismo doble, disminuyendo la producción de humor acuoso e incrementando el drenaje uveoescleral.

4. Simpatomiméticos menos selectivos como epinefrina y dipivefrina (Propine) incrementan el drenaje de humor acuoso a través de la red trabecular y posiblemente a través de la ruta del drenaje uveoescleral, probablemente mediante una acción agonista de B²..

5. Agentes mióticos (parasimpatomiméticos) como pilocarpina trabajan mediante la contracción del músculo ciliar, estrechando la red trabecular y permitiendo el incremento del drenaje del humor acuoso.

6. Inhibidores de anhidrasa carbónica como dorzolamida (Trusopt), brinzolamida (Azopt), acetazolamida (Diamox) reducen la secreción del humor acuoso al inhibir la anhidrasa carbónica en el cuerpo ciliar.

7. La fisostigmina también se usa para tratar el glaucoma y el vaciado gástrico retardado.

Por ejemplo, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un Inhibidor de PDE1 de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, y un agente seleccionado de (i) los prostanoides, unoprostona, latanoprost, travoprost o bimatoprost; (ii) un agonista adrenérgico a tal como brimonidina, apraclonidina o dipivefrina y (iii) un agonista muscarínico, tal como pilocarpina, en combinación o asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la invención proporciona formulaciones oftálmicas que comprenden un Inhibidor de PDE-1 de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, junto con bimatoprost, abrimonidina, brimonidina, timolol o sus combinaciones, en forma libre o de sal oftalmológicamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o portador oftalmológicamente aceptable. Sin embargo, además de seleccionar una combinación, un experto normal en la especialidad puede seleccionar un agonista o antagonista selectivo apropiado de un subtipo de receptor. Por ejemplo, para un agonista adrenérgico a, se puede seleccionar un agonista selectivo para un receptor adrenérgico a¹o un agonista selectivo para un receptor adrenérgico a²tal como brimonidina, por ejemplo. Para un antagonista de receptores adrenérgicos B, se puede seleccionar un antagonista selectivo bien para B¹, bien para B²o bien para B³, dependiendo de la aplicación terapéutica apropiada. También se puede seleccionar un agonista muscarínico selectivo para un subtipo de receptor particular tal como M¹-M⁵.

El inhibidor de PDE1 se puede administrar en la forma de una composición oftálmica, que incluye una solución, crema o pomada oftálmica. La composición oftálmica puede incluir adicionalmente un agente reductor de la presión intraocular. En otro ejemplo más, los inhibidores de PDE1 divulgados se pueden combinar con una cantidad subliminar de un agente reductor de la presión intraocular que puede ser una solución oftálmica de bimatoprost, una solución oftálmica de tartrato de brimonidina o una solución oftálmica de tartrato de brimonidina/maleato de timolol.

Además de los susodichos métodos, también se ha descubierto sorprendentemente que los inhibidores de PDE1 son útiles para tratar la psicosis, por ejemplo, cualesquiera afecciones caracterizadas por síntomas psicóticos tales como alucinaciones, delirios paranoides o extraños o habla y pensamiento desorganizados, p. ej., esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico, trastorno delirante y manía, tal como en episodios maniáticos agudos y trastorno bipolar. Sin pretender limitarse por ninguna teoría, se cree que fármacos antipsicóticos típicos y atípicos tales como clozapina tienen principalmente su actividad antagonista en el receptor de dopamina D2. Sin embargo, los inhibidores de PDE1 actúan principalmente para intensificar la señalización en el receptor de dopamina D1. Al intensificar la señalización del receptor de D1, los inhibidores de PDE1 pueden incrementar la función del receptor de NMDA en diversas regiones cerebrales, por ejemplo, en neuronas del núcleo accumbens y en la corteza prefrontal. Esta intensificación de la función se puede observar, por ejemplo, en receptores de NMDA que contienen la subunidad NR2B, y se puede producir p. ej., a través de la activación de la familia de cinasas Src y proteína cinasa A.

Por lo tanto, la invención proporciona un nuevo método para el tratamiento de una psicosis, p. ej., esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico, trastorno delirante y manía, tal como en episodios maniáticos agudos y trastorno bipolar, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de fosfodiesterasa-1 (PDE1) de la invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite.

Los inhibidores de PDE1 se pueden usar en los métodos de tratamiento o profilaxis precedentes como un único agente terapéutico, pero también se pueden usar en combinación o para la coadministración con otros agentes activos. Así, la invención comprende además un método para tratar una psicosis, p. ej., esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico, trastorno delirante o manía, que comprende administrar simultáneamente, secuencialmente o contemporáneamente cantidades terapéuticamente eficaces de:

(i) un Inhibidor de PDE1 de la Invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable; y

(ii) un antipsicótico, p. ej.,

Antipsicóticos típicos, p. ej.,

butirofenonas, p. ej. haloperidol (Haldol, Serenace), droperidol (Droleptan);

fenotiacinas, p. ej., clorpromacina (Thorazine, Largactil), flufenacina (Prolixin), perfenacina (Trilafon), proclorperacina (Compazine), tioridacina (Mellaril, Melleril), trifluoperacina (Stelazine), mesoridacina, periciacina, promacina, triflupromacina (Vesprin), levomepromacina (Nozinan), prometacina (Phenergan), pimocida (Orap);

tioxantenos, p. ej., clorprotixeno, flupentixol (Depixol, Fluanxol), tiotixeno (Navane), zuclopentixol (Clopixol, Acuphase);

Antipsicóticos atípicos, p. ej.,

clozapina (Clozaril), olanzapina (Zyprexa), risperidona (Risperdal), quetiapina (Seroquel), ciprasidona (Geodon), amisulprida (Solian), paliperidona (Invega), aripiprazol (Abilify), bifeprunox, norclozapina, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite.

En una realización particular, los Compuestos de la Invención son particularmente útiles para el tratamiento o la profilaxis de la esquizofrenia.

Los Compuestos de la Invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, son particularmente útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la narcolepsia, el glaucoma y la disfunción sexual femenina.

En otro aspecto más, la invención proporciona un método para alargar o intensificar el crecimiento de las pestañas al administrar una cantidad eficaz de un análogo de prostaglandina, p. ej., bimatoprost, concomitantemente, simultáneamente o secuencialmente con una cantidad eficaz de un Inhibidor de PDE1 de la Invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, al ojo de un paciente que lo necesite.

En otro aspecto más, la invención proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de una lesión cerebral traumática que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un Inhibidor de PDE1 de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente que lo necesite. Una lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés) abarca una lesión primaria, así como una lesión secundaria, incluyendo lesiones cerebrales tanto focalizadas como difusas. Las lesiones secundarias son cascadas múltiples, paralelas, interactivas e interdependientes de reacciones biológicas que surgen de procesos subcelulares discretos (p. ej., toxicidad debida a especies de oxígeno reactivas, sobreestimulación de receptores de glutamato, aflujo excesivo de calcio y regulación inflamatoria al alza) que son provocados o exacerbados por la respuesta inflamatoria y progresan después de la lesión inicial (primaria). La presente invención también proporciona

(i) un Compuesto de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, según se describen anteriormente en la presente memoria, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, para el uso en cualquier método o en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección como las indicadas anteriormente en la presente memoria,

(ii) el uso de un Compuesto de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, según se describen anteriormente en la presente memoria, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, (en la fabricación de un medicamento) para tratar cualquier enfermedad o afección como las indicadas anteriormente en la presente memoria,

(iii) una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, según se describen anteriormente en la presente memoria, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, y

(iv) una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, según se describen anteriormente en la presente memoria, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación o asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección como las indicadas anteriormente en la presente memoria.

Por lo tanto, la invención proporciona el uso de un Compuesto de la Invención, p. ej., un compuesto según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, según se describen anteriormente en la presente memoria, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, o un Compuesto de la Invención en una forma de composición farmacéutica (en la fabricación de un medicamento) para el tratamiento o el tratamiento profiláctico de una cualquiera o más de las siguientes enfermedades: enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, temblores, discinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y/o trastornos del movimiento inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, ansiedad, un trastorno del sueño, narcolepsia, deterioro cognitivo, p. ej., deterioro cognitivo de la esquizofrenia, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del cromosoma X frágil, abstinencia de psicoestimulantes y/o drogadicción; cerebrovasculopatía, apoplejía, cardiopatía congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar, p. ej., hipertensión arterial pulmonar, y/o disfunción sexual, asma, neumopatía obstructiva crónica y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina; amenorrea inducida por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome premenstrual, parto prematuro, esterilidad, ciclos menstruales irregulares, metrorragia anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, hipotiroidismo, y/o hiperplasia y/o carcinoma endometrial inducidos por estrógeno; y/o cualquier enfermedad o afección caracterizada por bajos niveles de cAMP y/o cGMP (o inhibición de la ruta de señalización de cAMP y/o cGMP) en células que expresan PDE1, y/o por una reducción en la actividad de señalización del receptor de dopamina D1; y/o cualquier enfermedad o afección que se pueda mejorar mediante la intensificación de la señalización de progesterona.

La invención también proporciona el uso de un Compuesto de la Invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, (la fabricación de un medicamento) para el tratamiento o el tratamiento profiláctico de uno cualquiera o más de:

a) glaucoma, presión intraocular elevada,

b) psicosis, por ejemplo, cualesquiera afecciones caracterizadas por síntomas psicóticos tales como alucinaciones, delirios paranoides o extraños o habla y pensamiento desorganizados, p. ej., esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico, trastorno delirante y manía, tal como en episodios maniáticos agudos y trastorno bipolar.

c) lesión cerebral traumática, y/o

d) trastornos degenerativos centrales y periféricos, particularmente aquellos con componentes inflamatorios.

La expresión "Compuestos de la Invención" o "Inhibidor de PDE1 de la Invención" abarca todos y cada uno de los compuestos divulgados en la presente memoria, p. ej., compuestos según cualquiera de las Fórmulas I, I(i), I(ii) o 1.1-1.73, según se describen anteriormente en la presente memoria, en forma libre o de sal.

Se ha de entender según esto que las palabras "tratamiento" y "tratar" abarcan la profilaxis y el tratamiento o la mejora de síntomas de una enfermedad, así como el tratamiento de la causa de la enfermedad. En una realización, la invención proporciona un método para el tratamiento de la enfermedad o el trastorno divulgados en la presente memoria. En otra realización, la invención proporciona un método para la profilaxis de una enfermedad o un trastorno como los divulgados en la presente memoria.

Para los métodos de tratamiento, la palabra "cantidad eficaz" está destinada a abarcar una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar una enfermedad o un trastorno específicos.

El término "hipertensión pulmonar" está destinado a abarcar la hipertensión arterial pulmonar.

El término "paciente" incluye un paciente humano o no humano (es decir, animal).

En una realización, la invención abarca tanto un ser humano como un animal no humano. En otra realización, la invención abarca un animal no humano. En otra realización, el término abarca un ser humano.

El término "que comprende" según se usa en esta divulgación está destinado a ser abierto y no excluye elementos o etapas del método no citados adicionales.

Los Compuestos de la Invención son útiles en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la narcolepsia y la disfunción sexual femenina.

Los Compuestos de la Invención, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, se pueden usar como un único agente terapéutico, pero también se pueden usar en combinación o para la coadministración con otros agentes activos. Por ejemplo, como los Compuestos de la Invención potencian la actividad de agonistas de D1, tales como dopamina, se pueden administrar simultáneamente, secuencialmente o contemporáneamente con medicaciones dopaminérgicas convencionales, tales como levodopa y adyuvantes de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de dopamina y anticolinérgicos, p. ej., en el tratamiento de un paciente que tiene enfermedad de Parkinson. Además, los nuevos inhibidores de PDE1, p. ej., como los descritos en la presente memoria, también se pueden administrar en combinación con estrógeno/estradiol/estriol y/o progesterona/progestinas para intensificar la eficacia de la hormonoterapia restitutiva o el tratamiento de hiperplasia o carcinoma endometrial inducidos por estrógeno.

Por supuesto, las dosificaciones empleadas en la práctica de la presente invención variarán dependiendo, p. ej., de la enfermedad o afección particular que se vaya a tratar, del Compuesto de la Invención particular usado, del modo de administración y de la terapia deseada.

Los Compuestos de la Invención se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada, incluyendo oralmente, parenteralmente, transdérmicamente o mediante inhalación, pero preferiblemente se administran oralmente. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios, p. ej., para el tratamiento de enfermedades como las indicadas anteriormente en la presente memoria con la administración oral en dosificaciones del orden de aproximadamente 0,01 a 2,0 mg/kg. Según esto, en mamíferos superiores, por ejemplo, seres humanos, una dosificación diaria indicada para la administración oral estará en el intervalo de aproximadamente 0,75 a 150 mg, convenientemente administrados una vez al día o en dosis divididas de 2 a 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación unitaria para la administración oral pueden comprender así de aproximadamente 0,2 a 75 o 150 mg, p. ej. de aproximadamente 0,2 o de 2,0 a 50, 75 o 100 mg de un Compuesto de la Invención, junto con un diluyente o portador para el mismo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden Compuestos de la Invención se pueden preparar usando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la especialidad galénica. Así, las formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones y similares.

Ejemplos

Los métodos sintéticos para diversos Compuestos de la Invención se ilustran posteriormente. Los productos intermedios de los Compuestos de la Invención, así como otros Compuestos de la Invención (p. ej., compuestos de Fórmula 1.73) y sus sales se pueden elaborar usando los métodos que se describen de forma similar posteriormente y/o mediante métodos similares a los descritos generalmente en la descripción detallada y mediante métodos conocidos en la especialidad química.

Ejemplo 1

7,8-Dihidro-2-(4-acetilbencil)-3-(4-fluorofenilamino)-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona

(a) 2-(4-Bromobencil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidino-4,6(5H,7H)-diona

Una suspensión de 7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidino-4,6(5H,7H)-diona (161 g, 562 mmol), 1-bromo-4-(bromometilo) (157 g, 628 mmol) y K²CO³(93.2 g, 674 mmol) en D^mF (800 ml) se agita a temperatura normal hasta que se complete la reacción. La mezcla de reacción se vierte en agua (5 l). Después de la filtración, la torta filtrante se lava con agua y etanol sucesivamente, y a continuación se seca bajo vacío para dar 226 g de producto (rendimiento: 88%). MS (ESI) m/z 455.1 [M+H]⁺.

(b) 2-(4-Bromobencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d] pirimidino-4,6(5H,7H)-diona

Se añade lentamente TFA (500 ml) a una suspensión de 2-(4-bromobencil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidino-4,6(5H,7H)-diona (226 g, 496 mmol) en cloruro de metileno (320 ml), y a continuación se añade lentamente TFMSA (160 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura normal durante la noche. Los disolventes se retiran bajo presión reducida. El residuo obtenido se trata con agua (4 l) y acetato de etilo (2 l), se agita a temperatura normal durante 30 min. y a continuación se filtra. La torta filtrante se lava a fondo con agua para retirar ácidos residuales, seguido por lavado con acetato de etilo. Los sólidos blancos obtenidos se secan en un horno calentado para dar 159 g de producto (rendimiento: 96%). MS (ESI) m/z 335,0 [M+H]⁺.

(c) 6-Cloro-5-metil-2-(4-bromobencil)-2H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4(5H)-ona

Se suspende 2-(4-bromobencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidino-4,6(5H,7H)-diona (159 g, 475 mmol) en POCl3 (300 ml) y a continuación se calienta lentamente hasta reflujo. Después de que la mezcla se someta a reflujo durante 60 h, el POCl3 se retira bajo presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en cloruro de metileno (5 l), se enfría hasta 0°C y a continuación se ajusta hasta pH 8-9 con bicarbonato sódico saturado. Después de la filtración, los sólidos obtenidos se lavan con agua dos veces y a continuación se secan bajo vacío para dar 157 g de producto (rendimiento: 94%). MS (ESI) m/z 353,0 [M+H]⁺.

(d) 6-(1-Hidroxi-2-metilpropan-2-ilamino)-5-metil-2-(4-bromobencil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona

Una mezcla de 6-cloro-5-metil-2-(4-bromobencil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (157 g, 444 mmol) y 2-amino-2-metilpropan-1-ol (236 g, 2,65 mol) en NMP (1,3 l) se calienta a 120-125°C durante 2 h y a continuación se vierte en agua fría. Después de la filtración, la torta filtrante se lava con agua dos veces y a continuación se seca bajo vacío para dar 134 g de producto (rendimiento: 74%). MS (ESI) m/z 406,1 [M+H]⁺.

(e) 2-(4-Bromobencil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona

Se añade gota a gota cloruro de tionilo (67 ml, 922 mmol) a una solución de 6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilamino)-5-metil-2-(4-bromobencil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (134 g, 330 mmol) en DMF (800 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura normal hasta que se completa la reacción. La mezcla se vierte en agua fría y a continuación se ajusta hasta pH 8-9 con solución acuosa de hidróxido amónico. Después de la filtración, los sólidos obtenidos se lavan con agua y a continuación se secan bajo vacío para dar 118 g de producto (rendimiento: 92%). MS (ESI) 388,1 [M+H]⁺.

(f) 2-(4-Fenoxibencil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona

Se añade 2-(4-bromobencil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (118 g, 304 mmol) a una suspensión de fenol (57 g, 606 mmol) y carbonato de cesio (200 g, 614 mmol) en NMP (900 ml), seguido por 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona (7 ml, 33,5 mmol) y CuCI (15 g, 152 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 120°C bajo atmósfera de argón durante 10 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se diluye con agua (4 l) y a continuación se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se evapora hasta sequedad. El producto en bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 103 g de producto (rendimiento: 84%). MS (eSi) m/z 402,2 [M+H]⁺.

(g) 7,8-Dihidro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a] pirazolo [4,3-e] pirimidin-4(5H)-ona

Se añade TFA (600 ml) a una suspensión de 2-(4-fenoxibencil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (103 g, 257 mmol) en cloruro de metileno (210 ml) para dar una solución de color canela y a continuación se añade TFMSA (168 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura normal hasta que la materia prima desaparece. La mezcla se vierte en agua fría (3 l). Después de la filtración, la torta filtrante se lava con agua dos veces y a continuación se basifica con solución acuosa de hidróxido amónico, seguido por la adición de acetato de etilo con agitación. Los sólidos precipitados se filtran, se lavan sucesivamente con agua tres veces, acetato de etilo dos veces y metanol una vez, y a continuación se secan bajo vacío para dar 45 g de producto (rendimiento: 80%). MS (ESI) m/z 220,2 [M+H]⁺.

(h) 7,8-Dihidro-2-(4-acetilbencil)-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona

Una suspensión de 7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (438 mg, 2,0 mmol), 1-(4-(bromometilo)fenilo)etanona (520 mg, 2,4 mmol) y K²CO³(828 mg, 6,0 mmol) en DMF (18 ml) se agita a temperatura normal a lo largo de un fin de semana. El disolvente se retira bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica en una columna de óxido de alúmina básico para dar 634 mg de producto (rendimiento: 90%). MS (ESI) m/z 352,2 [M+H]⁺. (i)

(i) 7,8-Dihidro-2-(4-acetilbencil)-3-cloro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona Se añade gota a gota LiHMDS 1,0 M (2,5 ml, 2,5 mmol) en THF a una solución de 7,8-dihidro-2-(4-acetilbencil)-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (580 mg, 1,65 mmol) y hexacloroetano (782 mg, 3,32 mmol) en cloruro de metileno (8 ml) a -20°C. La mezcla de reacción se agita a -20°C durante 30 min. y a continuación se desactiva con ácido acético (60 pl). Los disolventes se retiran bajo presión reducida y el residuo obtenido se purifica en una columna de óxido de alúmina básico para dar 273 mg de producto (rendimiento: 43%). MS (ESI) m/z 386,2 [M+H]⁺-

(j) 7,8-Dihidro-2-(4-acetilbencil)-3-(4-fluorofenilamino)-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona

Se desgasifican con argón 7,8-dihidro-2-(4-acetilbencil)-3-cloro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (150 mg, 0,389 mmol), 4-fluorobencenamina (41 pl, 0,428 mmol) y carbonato potásico (107 mg, 0,775 mmol) en alcohol terc-amílico (1,3 ml) y a continuación se añaden Xantphos (9,0 mg, 0,016 mmol) y Pd2(dba)3 (7,13 mg, 0,0078 mmol). La suspensión se desgasifica de nuevo y a continuación se calienta hasta 110°C. La mezcla de reacción se agita a 110°C bajo argón durante 24 h. Después del tratamiento habitual, la mezcla en bruto se purifica con una HPLC semipreparativa para dar 107 mg del producto final como una sal de formiato (pureza por HPLC: 96%; rendimiento: 54%). RMN de 1H (500 MHz, Cloroformo-d) d 8,20 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,06-7,00 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,48 (s, 6H). MS (ESI) m/z 461,2 [M+H]⁺-

Ejemplo 2

7.8- Dihidro-2-(4-(1-hidroxietilo)bencil)-3-(4-fluorofenilamino)-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona

Se añade lentamente NaBH4 (18 mg, 0,48 mmol) a una solución de 7,8-dihidro-2-(4-acetilbencil)-3-(4-fluorofenilamino)-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona (22 mg, 0,048 mmol) en metanol (1 ml) a -20°C. La mezcla de reacción se agita a -10°C durante 3 h y a continuación se desactiva con agua (0,5 ml). Después de la filtración, el producto en bruto obtenido se purifica mediante una HPLC semipreparativa para dar 20 mg de producto puro como una sal de formiato (pureza por HPLC: 98%; rendimiento: 82%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,64 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,82-6,73 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,66 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,17 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,34-1,19 (m, 9H). MS (ESI) m/z 463,2 [M+H]+

Ejemplo 3

7.8- Dihidro-2-(4-acetilbencil)-3-(3,4-difluorofenilamino)-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona

El método de síntesis es análogo al ejemplo 1, en donde se añade 3,4-difluorobencenamina en la etapa (j) en lugar de 4-fluorobencenamina. El producto final se obtiene como una sal de formiato (pureza por HPLC: 99%). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) d 8,86 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32-7,12 (m, 3H), 6,72 (ddd, J = 12,8,6,9,2,7 Hz, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,28 (s, 2h), 3,58 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,26 (s, 6H). MS (ESl) m/z 479,2 [M+H]+

Ejemplo 4

7,8-Dihidro-2-(4-acetilbencil)-3-(4-fluoro-3-metilfenilamino)-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona

El método de síntesis es análogo al ejemplo 1, en donde se añade 4-fluoro-3-metilbencenamina en la etapa (j) en lugar de 4-fluorobencenamina. El producto final se obtiene como una sal de formiato (pureza por HPLC: 98%). RMN de 1H (500 MHz, Cloroformo-d) d 8,15 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,96-6,85 (m, 2H), 6,79-6,66 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,11 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,47 (s, 6H). MS (ESI) m/z 475,2 [M+H]+

Ejemplo 5

Medida de la inhibición de PDE1 in vitro usando el estuche de ensayo de fosfodiesterasa lMAP

La fosfodiesterasa 1 (PDE1) es una enzima fosfodiesterasa dependiente de calcio/calmodulina que convierte el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) en 5'-monofosfato de guanosina (5'-GMP). La PDE1 también puede convertir un sustrato de cGMP modificado, tal como la molécula fluorescente cGMP-fluoresceína, en la correspondiente GMP-fluoresceína. La generación de GMP-fluoresceína a partir de cGMP-fluoresceína se puede cuantificar usando, por ejemplo, el reactivo de partículas con afinidad por metal inmovilizado IMAP (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).

Brevemente, el reactivo IMAP se une con alta afinidad al 5'-fosfato libre que se encuentra en GMP-fluoresceína y no en cGMP-fluoresceína. El complejo de GMP-fluoresceína-IMAP resultante es grande con relación a cGMP-fluoresceína. Los fluoróforos pequeños que están unidos en un complejo grande de giro lento se pueden distinguir de fluoróforos no unidos, debido a que los fotones emitidos cuando fluorescen retienen la misma polaridad que los fotones usados para excitar la fluorescencia.

En el ensayo de fosfodiesterasa, cGMP-fluoresceína, que no se puede unir a IMAP, y por lo tanto retiene poca polarización fluorescente, se convierte en GMP-fluoresceína, que, cuando esta unida a IMAP, proporciona un gran incremento en la polarización fluorescente (AmP). Por lo tanto, la inhibición de fosfodiesterasa se detecta como una disminución en AmP.

Ensayo enzimático

Materiales: Todos los productos químicos están disponibles de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) excepto los reactivos de IMAP (tampón de reacción, tampón de unión, FL-GMP y cuentas de IMAP), que están disponibles de Molecular Devices (Sunnyvale, CA).

Ensayo: Se pueden usar las siguientes enzimas fosfodiesterasa: fosfodiesterasa de cerebro bovino específica de nucleótido cíclico 3',5' (Sigma, St. Louis, MO) y PDE1A y PDE1B humanas de longitud completa recombinantes (rhPDE1A y r-hPDE1 B, respectivamente) que pueden ser producidas, p. ej., en células HEK o SF9 por un experto en la especialidad. La enzima PDE1 se reconstituye con glicerol al 50% hasta 2,5 U/ml. Una unidad de enzima hidrolizará 1,0 pmoles de 3',5'-cAMP hasta 5'-AMP por min. a pH 7,5 a 30°C. Se añade una parte de enzima a 1999 partes de tampón de reacción (CaCl²30 pM, 10 U/ml de calmodulina (Sigma P2277), Tris-HCI 10 mM, pH 7,2, MgCl²10 mM, BSA al 0,1%, NaN3 al 0,05%) para proporcionar una concentración final de 1,25 mU/ml. Se añaden 99 pl de solución diluida de enzima a cada pocillo de una placa de poliestireno de 96 pocillos de fondo plano a la que se añade 1 pl de compuesto de prueba disuelto en DMSO al 100%. Los compuestos de prueba se mezclan y se preincuban con la enzima durante 10 min a temperatura normal.

La reacción de conversión de FL-GMP se inicia al combinar 4 partes de mezcla de enzima e inhibidor con 1 parte de solución de sustrato (0,225 pM) en una placa de microvaloración de 384 pocillos. La reacción se incuba en la oscuridad a temperatura normal durante 15 min. La reacción se detiene mediante la adición de 60 pl de reactivo de unión (dilución 1:400 de cuentas de IMAP en tampón de unión complementado con una dilución 1:1800 de antiespumante) a cada pocillo de la placa de 384 pocillos. La placa se incuba a temperatura normal durante 1 hora para permitir que la unión a IMAP avance hasta la finalización, y a continuación se pone en un lector de microplacas multimodal Envision (PerkinElmer, Shelton, CT) para medir la polarización fluorescente (Amp).

Una disminución en la concentración de GMP, medida como una disminución de Amp, es indicativa de inhibición de la actividad de PDE. Los valores de IC⁵⁰se determinan al medir la actividad enzimática en presencia de 8 a 16 concentraciones de compuesto que varían de 0,0037 nM a 80.000 nM y a continuación representar la concentración de fármaco frente a AmP, lo que permite que se estimen los valores de IC⁵⁰usando un programa informático de regresión no lineal (XLFit; IDBS, Cambridge, MA).

Los Compuestos de la Invención se pueden seleccionar y probar en un ensayo como el descrito o similar al descrito en la presente memoria con respecto a la actividad inhibidora de PDE1. Compuestos de la Invención ejemplificados (p. ej., los compuestos de los Ejemplos 1,2, 3 y 4) tienen valores de IC⁵⁰de menos de o igual a 5 nm. Los valores de Kⁱpara Compuestos de la Invención ejemplificados son como se muestra en la Tabla 1 posteriormente.

Tabla 1

Ejemplo 6 Nuevo ensayo de reconocimiento de objetos

Para medir los efectos intensificadores de la cognición de los compuestos de la invención, los posibles compuestos se pueden evaluar en un nuevo ensayo de reconocimiento de objetos (NOR, por sus siglas en inglés). Este protocolo de ensayo se describe con detalle en Ennaceur et al., Behav, Brain Res, (1988) 31:47-59 y Prickaerts et al., Eur, J Pharmacol. (1997) 337:125-136. En este protocolo, las ratas se introducen en una cámara en el momento T1 y se deja que indaguen en dos "objetos familiares" idénticos durante seis minutos. Veinticuatro horas más tarde, se reintroducen en esta cámara, donde uno de los objetos familiares se ha reemplazado por un objeto nuevo. A continuación, se puede medir el "índice de discriminación", una medida del tiempo empleado en estrecha proximidad con el objeto nuevo sobre el familiar. Puesto que los roedores olvidarán el experimento original en T1 en 4 horas, esta prueba con un intervalo de 24 h es una medida de una fuerte intensificación cognitiva.

Este protocolo de ensayo se puede modificar a fin de evaluar diferentes fases de memoria. Existen tres fases generales de memoria, a saber, adquisición, consolidación y recuperación. En este protocolo modificado, las ratas pueden ser dosificadas con el posible compuesto dos horas antes de T1 y probarse 24 h más tarde sin dosificación adicional. Esta es una prueba del proceso de adquisición. Además, se puede realizar la administración en varios otros momentos después de la prueba en T1 para entender la eficacia del compuesto en la consolidación de la memoria y el recuerdo. Específicamente, estos momentos de dosificación representan adquisición (T1 - 2 h), consolidación temprana (T1 0,1 h), consolidación tardía (T1 3 h) y recuperación (T2 - 2 h).

Usando el protocolo descrito anteriormente o de forma similar a lo descrito anteriormente, se muestra que el compuesto del Ejemplo 1 tiene una dosis eficaz mínima de 0,1 mg/kg por vía oral cuando se administra a una rata 2 horas antes de T1.

Ejemplo 7

Efecto de los inhibidores de PDE1 sobre la respuesta sexual en ratas hembra

El efecto de los inhibidores de PDE1 sobre la respuesta lordótica en ratas hembra se puede medir como se describe en Mani, et al., Science (2000) 287: 1053. Ratas silvestres ovariectomizadas y canuladas se ceban con 2 pg de estrógeno seguido 24 horas más tarde por inyección intracerebroventricular (icv) de progesterona (2 pg), Inhibidores de PDE1 de la Invención (0,1 mg, 1,0 mg o 2,5 mg) o vehículo de aceite de sésamo (control). Las ratas se pueden probar con respecto a la respuesta lordótica en presencia de ratas macho. La respuesta lordótica se cuantifica mediante el cociente de lordosis (LQ (por sus siglas en inglés) = número de lordosis/10 montas x 100).

Ejemplo 8

Modelo de catalepsia inducida por haloperidol

Para o evaluar los efectos beneficiosos potenciales para defectos motores presentes en esquizofrénicos tratados con agentes antipsicóticos típicos y atípicos y en pacientes con enfermedad de Parkinson, los compuestos de la invención se pueden probar en un modelo de reversión de catalepsia en el que se induce bloqueo motor o catalepsia mediante potentes antagonistas del receptor de dopamina D2 tales como haloperidol o risperidona. el método usa la "prueba de agarre a la barra", en la que las patas delanteras del ratón se sitúan de modo que agarren una barra de madera suspendida de 3 mm de diámetro. Se mide una "latencia de descenso" al registrar el tiempo hasta que el ratón retira sus patas de la barra de madera hasta la superficie del suelo. La catalepsia es un bloqueo de la musculatura que impide que el ratón se mueva de la barra. La reducción en la catalepsia inducida en este modelo indicará que el compuesto tendrá un efecto beneficioso tanto en la esquizofrenia en la que son frecuentes efectos secundarios extrapiramidales como en la enfermedad de Parkinson.

Se usa un total de diecisiete (17) ratones C57BL/6 macho de ocho semanas de edad (Jackson Laboratories) en un experimento típico que prueba el efecto del compuesto del Ejemplo 1. Los ratones se dividen en seis (6) grupos (N=2 para el grupo del vehículo; N=3 ratones/grupo tratado con fármaco), recibiendo los siguientes tratamientos: Vehículo solo, haloperidol solo (3 mg/kg por vía oral), Compuesto del Ejemplo 1 solo (0,3 mg/kg por vía oral), haloperidol (3 mg/kg por vía oral) Compuesto del Ejemplo 1 (0,1 mg/kg por vía oral), haloperidol (3 mg/kg por vía oral) Compuesto del Ejemplo 1 (0,3 mg/kg por vía oral) o haloperidol (3 mg/kg por vía oral) Compuesto de Ejemplo 1 (1 mg/kg por vía oral). Se registra una puntuación de catalepsia para cada ratón a las 2, 3, 4 y 6 horas después de la administración de los fármacos. La cámara usada para medir la catalepsia está comprendida por una jaula de plexiglás equipada con un barra de madera de 3 mm de diámetro fijada horizontalmente 4 cm por encima del suelo de la jaula. Para cada sesión de prueba, ambas patas delanteras del ratón se sitúan sobre la barra mientras que las patas traseras están sobre el suelo de plexiglás. La latencia hasta que el ratón desciende ambas patas desde la barra hasta la superficie del suelo (es decir, latencia de descenso) se registra hasta 120 s. Si el ratón desciende inmediatamente (menos de 10 s después de la colocación), se realiza otro intento hasta un máximo de 10 intentos. Si uno de los 10 intentos va más allá de 10 s, la duración más prolongada registrada se usa como la puntuación de catalepsia. De otro modo, la duración cataléptica inicial (>10 s) se registra durante el tiempo de prueba de 120 s. La latencia de descenso media se calcula para cada grupo de tratamiento. El efecto del compuesto del Ejemplo 1 sobre la latencia de descenso después del tratamiento con haloperidol se evalúa estadísticamente al comparar diferencias de los grupos mediante análisis de varianza (ANOVA, F5,16) seguido por aplicación de las pruebas de comparación múltiple retrospectivas de Newman-Keuls en cada momento a través de todas las dosis probadas.

Al usar el protocolo descrito o de forma similar a lo descrito en este ejemplo, se muestra que el compuesto del Ejemplo 1 es activo en un modelo de catalepsia con una dosis eficaz mínima 0,1 mg/kg.

Ejemplo 9

Medida de tasas metabólicas en microsomas hepáticos humanos

Protocolo de estabilidad

Microsomas hepáticos humanos reunidos (concentración de proteína final 0,5 mg/ml) se incuban con compuesto de prueba (concentración final 1 pM) en presencia de un sistema de regeneración de NADPH. La composición tamponadora final es: EDTA 1 mM, fosfato potásico 100 mM, pH 7,5. Las reacciones se inician mediante la adición del cofactor NADPH y se terminan después de una incubación de 0, 15, 30, 45 y 60 minutos a 37°C mediante la adición de acetonitrilo frío que contiene el patrón de análisis interno. Después de centrifugar a 4000 rpm durante 20 minutos a 4°C, el sobrenadante se transfiere para el análisis usando HPLC/MS/MS para medir la desaparición del compuesto de prueba. El porcentaje del compuesto de prueba que permanece a lo largo del tiempo se calcula con relación al momento cero. Las tasas de depuración intrínseca se calcularon basándose en el porcentaje de compuesto que permanece en los momentos de 15-60 min.

Al usar el protocolo descrito o de forma similar a lo descrito en este ejemplo, se muestra que el compuesto del Ejemplo 1 tiene un T^1/2de 171 minutos, se muestra que el compuesto del Ejemplo 3 tiene un T^1/2de 78 minutos y se muestra que el compuesto del Ejemplo 4 tiene un T^1/2de 67 minutos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

en la que

(i) R¹es H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(ii) R²y R³son independientemente H o alquilo C^1-6(p. ej., metilo o etilo);

(iii) R⁴es H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(iv) R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-CH3) e hidroxialquilo C^1-6(p. ej., 1 -hidroxietilo);

(v) R6 y R⁷son independientemente H o arilo (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-6(p. ej., metilo o etilo) y halógeno (p. ej., F o CI), por ejemplo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-6y uno o más halógenos o fenilo sustituido con un alquilo C^1-6y un halógeno, por ejemplo 4 fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo; y

(vi) n es 1,2,3 o 4,

en forma libre o de sal.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula I(i):

en la que

(i) R¹es H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(ii) R²y R³son independientemente H o alquilo C^1-6(p. ej., metilo o etilo);

(iii) R⁴es H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(vi) n es 1,2,3 o 4,

3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula I(ii):

(i) R¹es H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(ii) R²y R³son independientemente H o alquilo C^1-6(p. ej., metilo o etilo);

(iii) R⁴es H o alquilo C^1-4(p. ej., metilo o etilo);

(iv) R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de -C(=O)-alquilo C^1-6(p. ej., -C(=O)-CH3) e hidroxialquilo C^1-6(p. ej., 1 -hidroxietilo); y

(v) R6 y R⁷son independientemente H o arilo (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-6(p. ej., metilo o etilo) y halógeno (p. ej., F o CI), por ejemplo fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o más halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-6y uno o más halógenos o fenilo sustituido con un alquilo C^1-6y un halógeno, por ejemplo 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo,

en forma libre o de sal.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde

(i) R¹es alquilo C^1-4(p. ej., metilo);

(ii) R²y R³son independientemente alquilo C^1-6(p. ej., metilo);

(iii) R4 es H;

(v) R⁵es arilo (p. ej., fenilo) sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C^1-6(p. ej., metilo) y halógeno (p. ej., F o Cl), por ejemplo fenilo sustituido con uno o más halógenos (p. ej., F) o fenilo sustituido con uno o más alquilos C^1-6y uno o más halógenos o fenilo sustituido con un alquilo C^1-6y un halógeno, por ejemplo 4-fluorofenilo o 3,4-difluorofenilo o 4-fluoro-3-metilfenilo; y

(vi) R7 es H,

en forma libre o de sal.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto se selecciona de

en forma libre o de sal.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica según la reivindicación 6, para el uso en el tratamiento de las siguientes afecciones: enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, temblores, discinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos del movimiento inducidos por fármacos, depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, ansiedad, un trastorno del sueño, narcolepsia, deterioro cognitivo, p. ej., deterioro cognitivo de la esquizofrenia, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del cromosoma X frágil, abstinencia de psicoestimulantes, drogadicción, cerebrovasculopatía, apoplejía, cardiopatía congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar, disfunción sexual, asma, neumopatía obstructiva crónica, rinitis alérgica, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, disfunción sexual femenina, amenorrea inducida por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome premenstrual, parto prematuro, esterilidad, ciclos menstruales irregulares, metrorragia anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, hipotiroidismo, hiperplasia o carcinoma endometrial inducidos por estrógeno, glaucoma, presión intraocular elevada, psicosis, p. ej., esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicótico, trastorno delirante y manía, tal como en episodios maniáticos agudos y trastorno bipolar, lesión cerebral traumática, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, o la composición farmacéutica, a un paciente que lo necesite.

8. Un método para alargar o intensificar el crecimiento de las pestañas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un análogo de prostaglandina, p. ej., bimatoprost, concomitantemente, simultáneamente o secuencialmente con una cantidad eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica según la reivindicación 6, para el uso en el tratamiento o el tratamiento profiláctico de cualquiera de las afecciones según la reivindicación 7.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento o el tratamiento profiláctico de cualquiera de las afecciones según la reivindicación 7.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para el uso como un medicamento.