KR101227738B1 - 유기 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 1-치환 또는 2-치환 (6aR,9aS)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H 또는 2H)-온 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약품 및 약학 조성물로서 사용되는 이의 용도를 제공한다.

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
본원은 2007년 12월 6일자에 출원된 미국 가출원 제61/012,040호로부터 우선권을 주장하고, 이의 내용은 참조문헌으로 본원에 포함된다.
[기술 분야]
본 발명은 1-치환 또는 2-치환 (6aR*,9aS*)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H 또는 2H)-온 화합물, 바람직하게는 하기 기재된 화학식 I의 1-치환 또는 2-치환 (6aR,9aS) (페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H 또는 2H)-온 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약품 및 약학 조성물로서 사용되는 이의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 도파민 D1 수용체 세포내 경로의 질병, 예컨대 파킨슨병, 우울증, 기면증, 예를 들면 정신분열증에서 인지 기능에 대한 손상 또는 프로게스테론 신호 전달 경로의 증강을 통해 개선될 수 있는 질병, 예를 들면 여성 성기능 장애를 비롯한 질환의 치료에 있어서 포스포디에스테라제 1(PDE1)의 억제제로서 유용한 신규한 화합물이 특히 관심 있다.
포스포디에스테라제(PDE)의 11개 패밀리가 확인되었지만, 패밀리 I에서 유일한 PDE인, Ca2+ 칼모듈린 의존 포스포디에스테라제(CaM-PDE)가 칼슘 및 환형 뉴클레오티드(예를 들면, cAMP 및 cGMP) 신호 전달 경로 둘 다를 매개하는 것으로 보인다. 3개의 공지된 CaM-PDE 유전자, PDE1A, PDE1B 및 PDE1C는 모두 중추 신경계 조직에서 발현된다. PDE1A는 해마의 CA1 내지 CA3 층 및 소뇌에서는 높은 수준으로 및 선조체에서는 낮은 수준으로 뇌 전체에 걸쳐 발현된다. 또한, PDE1A는 폐 및 심장에서 발현된다. PDE1B는 선조체, 치아이랑, 후각로 및 소뇌에서 주로 발현되고, 이의 발현은 도파민 신경분포가 높은 수준인 뇌 구역과 상관된다. PDE1B가 중추 신경계에서 주로 발현되더라도, 이는 심장에서 검출될 수 있다. PDE1C는 후상피, 소뇌 과립 세포 및 선조체에서 주로 발현된다. 또한, PDE1C는 심장 및 혈관 평활근에서 발현된다.
환형 뉴클레오티드 포스포디에스테라는제는 이 환형 뉴클레오티드를 이의 각각의 불활성 5'-모노포스페이트(5'AMP 및 5'GMP)로 가수분해함으로써 세포내 cAMP 및 cGMP 신호 전달을 감소시킨다. CaM-PDE는 뇌 세포에서, 특히 기저핵 또는 선조체로서 알려진 뇌 부분 내에서 신호 전달을 매개하는 중요한 역할을 담당한다. 예를 들면, NMDA형 글루타메이트 수용체 활성화 및/또는 도파민 D2 수용체 활성화에 의해 세포내 칼슘 농도가 증가되어, 칼모듈린 의존 키나아제 II(CaMKII) 및 칼시뉴린과 같은 이펙터가 활성화되고 CaM-PDE가 활성화됨으로써 cAMP 및 cGMP가 감소한다. 반면, 도파민 D1 수용체 활성화에 의해 뉴클레오티드 시클라아제가 활성화되어, cAMP 및 cGMP가 증가한다. 이로써, 이 환형 뉴클레오티드는 DARPP-32(도파민 및 cAMP 조절 인단백질) 및 cAMP 반응성 구성성분 결합 단백질(CREB)과 같은 다운스트림 신호 전달 경로 구성성분을 인산화하는 단백질 키나아제 G(PKG; cGMP 의존 단백질 키나아제) 및/또는 단백질 키나아제 A(PKA; cAMP 의존 단백질 키나아제)를 활성화시킨다. 이로써, 인산화된 DARPP-32는 단백질 포스페이트-1(PP-1)의 활성을 억제하여, 프로게스테론 수용체(PR)와 같은 기질 단백질의 인산화 상태를 증가시켜 생리학적 반응을 유도한다. 설치류에서의 시험은 도파민 D1 또는 프로게스테론 수용체의 활성화를 통해 cAMP 및 cGMP 합성을 유도하면 일부 설치류에서 교배에 대한 감수성과 관련되는 척주전만 반응을 비롯하여 다양한 생리학적 반응과 관련되는 프로게스테론 신호 전달을 증강시킨다는 것을 제시한다. 문헌[Mani, et al., Science (2000) 287: 1053]을 참조하고, 이의 내용은 참조문헌으로 본원에 포함된다.
따라서, CaM-PDE는 기저핵(선조체)에서 도파민 조절 신호 전달 경로 및 다른 세포내 신호 전달 경로에 영항을 미칠 뿐만 아니라, 산화 질소, 노르아드레날린, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들면, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들면, A2A 수용체), 카나비노이드 수용체, 나트륨 배설 펩티드(예를 들면, ANP, BNP, CNP), DARPP-32 및 엔도르핀 세포내 신호 전달 경로에 영향을 미칠 수 있다.
포스포디에스테라제(PDE) 활성, 특히 포스포디에스테라제 1(PDE1) 활성은 보행 활성 및 학습 및 기억의 조절자로서 뇌 조직에서 기능한다. PDE1은 세포내 신호 전달 경로, 바람직하게는 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 산화 질소, 노르아드레날린, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들면, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들면, A2A 수용체), 카나비노이드 수용체, 나트륨 배설 펩티드(예를 들면, ANP, BNP, CNP), 엔도르핀 세포내 신호 전달 경로 및 프로게스테론 신호 전달 경로를 비롯한 신경계에서의 세포내 신호 전달 경로의 조절을 위한 치료학적 표적이다. 예를 들면, PDE1B의 억제는 cGMP 및 cAMP가 분해되는 것을 방지하여 도파민 D1 효능제의 효과를 강화시키도록 작용해야 하고, 유사하게 PDE1 활성을 억제하여 도파민 D2 수용체 신호 전달 경로를 억제해야 한다. 만성적인 세포내 칼슘 수치 상승은 다양한 질병, 특히 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환 및 뇌졸중 및 심근경색증을 유발하는 순환계의 질병에서 세포 사멸과 관련된다. 따라서, PDE1 억제제는 도파민 D1 수용체 신호 전달 활성의 감소를 특징으로 하는 질환, 예컨대 파킨슨병, 하지 불안증 증후군, 우울증, 기면증 및 인지 장애에서 강력하게 유용하다. 또한, PDE1 억제제는 프로게스테론 신호 전달의 증강에 의해 개선될 수 있는 질환, 예컨대 여성 성기능 장애에서 유용하다.
따라서, PDE1 활성, 특히 PDE1B 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 필요하다.
본 발명은 유리 형태, 염 형태 또는 프로드럭 형태의 하기 화학식 Q의 1-치환 또는 2-치환 (6aR*,9aS*)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H 또는 2H)-온 화합물, 바람직하게는 1-치환 또는 2-치환 (6aR,9aS)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H 또는 2H)-온을 제공한다:
화학식 Q
Figure 112010042747166-pct00001
[상기 식 중,
(ⅰ) X는 C1-6알킬렌(예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)이고;
(ⅱ) Y는 단일 결합, 알키닐렌(예를 들면, -C≡C-), 아릴렌(예를 들면, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들면, 피리딜렌)이고;
(ⅲ) Z는 H, 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일), 할로(예를 들면, F, Br, Cl), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), -C(O)-R1, -N(R2)(R3), 또는 N 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 함유하는 C3-7시클로알킬(예를 들면, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 모르폴리닐)이고;
(ⅳ) R1은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, -OH 또는 -OC1-6알킬(예를 들면, -OCH3)이고;
(ⅴ) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
(ⅵ) R4 및 R5는 독립적으로 H, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되거나(예를 들면, 플루오로페닐, 예를 들면 4-플루오로페닐), 히드록시로 임의로 치환되거나(예를 들면, 히드록시페닐, 예를 들면 4-히드록시페닐 또는 2-히드록시페닐), 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)이고;
(ⅶ) X, Y 및 Z는 독립적으로 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환되고, 예를 들면 Z는 하나 이상의 할로(예를 들면, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일)로 치환되거나, 할로C1-6알킬로 치환되거나(예를 들면, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일), 또는 C1-6알킬로 치환된(예를 들면, 5-메틸피리드-2-일) 피리딜과 같은 헤테로아릴이거나, 또는 Z는 하나 이상의 할로로 치환된 페닐(예를 들면, 4-플루오로페닐)과 같은 아릴이고;
단, X가 비치환 메틸렌이고, Y가 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, Z가 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬 또는 시클로알킬일 때, Z는 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모) 또는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸) 기로 치환된다].
추가 실시양태에서, 본 발명은 X가 비치환 메틸렌이고, Y가 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, Z가 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬 또는 시클로알킬일 때, Z가 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모) 또는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸) 기로 치환된다는 조건을 수반하는 화학식 Q의 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기한 바대로 유리 형태, 염 형태 또는 프로드럭 형태의 상기 기재된 화학식 Q의 화합물을 더 제공한다:
1.1. X가 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환된 C1-6알킬렌(예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)인 화학식 Q;
1.2. X가 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌인 화학식 Q 또는 1.1;
1.3. X가 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환된 메틸렌인 화학식 Q, 1.1 또는 1.2;
1.4. X가 브로모로 치환된 메틸렌인 화학식 Q, 1.1, 1.2 또는 1.3;
1.5. X가 에틸렌인 화학식 Q, 1.1, 1.2, 1.3 또는 1.4;
1.6. X가 프로프-2-인-1-일렌인 화학식 Q 또는 1.1~1.5 중 어느 하나;
1.7. Y가 단일 결합, 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환된 아릴렌(예를 들면, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들면, 피리딜렌)인 화학식 Q 또는 1.1~1.6 중 어느 하나;
1.8. Y가 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환된 아릴렌(예를 들면, 페닐렌)인 화학식 Q 또는 1.1~1.7 중 어느 하나;
1.9. Y가 페닐렌 고리의 3번 위치 또는 5번 위치에서 플루오로로 임의로 치환된 페닐렌인 화학식 Q 또는 1.1~1.8 중 어느 하나;
1.10. Y가 페닐렌인 화학식 Q 또는 1.1~1.9 중 어느 하나;
1.11. Y가 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환된 헤테로아릴렌(예를 들면, 피리딜렌)인 화학식 Q 또는 1.1~1.7 중 어느 하나;
1.12. Y가 단일 결합인 화학식 Q 또는 1.1~1.7 중 어느 하나;
1.13. Y가 헤테로아릴(예를 들면, 피리드-2-일)인 화학식 Q 또는 1.1~1.7 중 어느 하나;
1.14. Z가 H, 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일), 할로(예를 들면, F, Br, Cl), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), -C(O)-R1, -N(R2)(R3), 또는 N 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 함유하는 C3-7시클로알킬(예를 들면, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 모르폴리닐)이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴이 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환된 화학식 Q 또는 1.1~1.13 중 어느 하나;
1.15. Z가 N 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 함유하는 C3-7시클로알킬(예를 들면, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 모르폴리닐)인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 중 어느 하나;
1.16. Z가 시클로펜틸인 화학식 Q 또는 1.1~1.15 중 어느 하나;
1.17. Z가 테트라히드로-2H-피란-4-일인 화학식 Q 또는 1.1~1.15 중 어느 하나;
1.18. Z가 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일)인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 중 어느 하나;
1.19. Z가 피리딜인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.18 중 어느 하나;
1.20. Z가 피리드-2-일인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.18 중 어느 하나;
1.21. Z가 3-플루오로피리드-2-일인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.18 중 어느 하나;
1.22. Z가 4-플루오로피리드-2-일인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.18 중 어느 하나;
1.23. Z가 5-플루오로피리드-2-일인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.18 중 어느 하나;
1.24. Z가 6-플루오로피리드-2-일인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.18 중 어느 하나;
1.25. Z가 하나 이상의 할로C1-6알킬로 임의로 치환된 피리딜(예를 들면, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일)과 같은 헤테로아릴인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.18 중 어느 하나;
1.26. Z가 5-트리플루오로메틸피리드-2-일인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.18 중 어느 하나;
1.27. Z가 하나 이상의 C1-6알킬로 임의로 치환된 피리딜(예를 들면, 5-메틸피리드-2-일)과 같은 헤테로아릴인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.18 중 어느 하나;
1.28. Z가 5-메틸피리드-2-일인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.18 중 어느 하나;
1.29. Z가 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 중 어느 하나;
1.30. Z가 트리플루오로메틸인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.29 중 어느 하나;
1.31. Z가 하나 이상의 할로로 임의로 치환되거나(예를 들면, 4-플루오로페닐), 할로C1-6알킬로 임의로 치환되거나, 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 페닐과 같은 아릴인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 중 어느 하나;
1.32. Z가 하나 이상의 할로로 치환되거나(예를 들면, 4-플루오로페닐), 할로C1-6알킬로 치환되거나, 또는 C1-6알킬로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 중 어느 하나;
1.33. Z가 페닐인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.36 중 어느 하나;
1.34. Z가 4-플루오로페닐인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.31 중 어느 하나;
1.35. Z가 -C(O)-R1이고, R1이 C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), -OH 또는 -OC1-6알킬(예를 들면, -OCH3)인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 중 어느 하나;
1.36. Z가 -C(O)-R1이고, R1이 메틸인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.29 중 어느 하나;
1.37. Z가 -C(O)-R1이고, R1이 트리플루오로메틸인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.29 중 어느 하나;
1.38. Z가 -C(O)-R1이고, R1이 -OH인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.29 중 어느 하나;
1.39. Z가 -C(O)-R1이고, R1이 -OC1-6알킬(예를 들면, -OCH3)인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.29 중 어느 하나;
1.40. Z가 -C(O)-R1이고, R1이 -OCH3인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.29 중 어느 하나;
1.41. Z가 -N(R2)(R3)인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 중 어느 하나;
1.42. Z가 -N(R2)(R3)이고, R2 및 R3이 메틸인 화학식 Q 또는 1.1~1.14 또는 1.32 중 어느 하나;
1.43. R4 및 R5가 독립적으로 H, C1-6알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되거나(예를 들면, 플루오로페닐, 예를 들면 4-플루오로페닐), 히드록시로 임의로 치환되거나(예를 들면, 히드록시페닐, 예를 들면 4-히드록시페닐 또는 2-히드록시페닐), 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)인 화학식 Q 또는 1.1~1.42 중 어느 하나;
1.44. R4 또는 R5가 H인 화학식 Q 또는 1.1~1.42 중 어느 하나;
1.45. R4 또는 R5 중 어느 하나가 하나 이상의 할로로 임의로 치환되거나(예를 들면, 플루오로페닐, 예를 들면 4-플루오로페닐), 히드록시로 임의로 치환되거나(예를 들면, 히드록시페닐, 예를 들면 4-히드록시페닐 또는 2-히드록시페닐), 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)인 화학식 Q 또는 1.1~1.42 중 어느 하나;
1.46. R4 또는 R5 중 어느 하나가 하나 이상의 할로로 임의로 치환되거나(예를 들면, 플루오로페닐, 예를 들면 4-플루오로페닐), 히드록시로 임의로 치환되거나(예를 들면, 히드록시페닐, 예를 들면 4-히드록시페닐 또는 2-히드록시페닐), 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)인 화학식 Q 또는 1.1~1.42 중 어느 하나;
1.47. R4 또는 R5 중 어느 하나가 페닐인 화학식 Q 또는 1.1~1.42 중 어느 하나;
1.48. R4 또는 R5 중 어느 하나가 플루오로(예를 들면, 4-플루오로페닐)로 치환된 페닐인 화학식 Q 또는 1.1~1.42 중 어느 하나;
1.49. R4 또는 R5 중 어느 하나가 히드록시로 치환되거나(예를 들면, 4-히드록시페닐), 또는 C1-6알콕시로 치환된 페닐인 화학식 Q 또는 1.1~1.42 중 어느 하나;
1.50. -X-Y-Z가 4-(5-플루오로피리드-2-일)벤질, 4-(6-플루오로피리드-2-일)벤질, 4-(3-플루오로피리드-2-일)벤질, 4-(6-트리플루오로메틸피리드-2-일)벤질, 4-(4-플루오로피리드-2-일)벤질, 4-(5-메틸피리드-2-일)벤질, 4-(4-플루오로페닐)벤질, 비페닐-4-일메틸, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-(4,6-디클로로피리드-2-일)벤질, 4-(피리드-2-일)벤질 및 4-(카르복시)벤질, 4-(메틸카르복시)벤질로부터 선택되는 상기 화학식 중 어느 하나;
1.51. R4가 H이고, R5가 페닐인 상기 화학식 중 어느 하나;
1.52. R4가 H이고, R5가 4-플루오로페닐 또는 4-히드록시페닐인 화학식 Q 또는 1.1~1.51 중 어느 하나;
1.53. 화합물이
Figure 112010042747166-pct00002
Figure 112010042747166-pct00003
Figure 112010042747166-pct00004
Figure 112010042747166-pct00005
Figure 112010042747166-pct00006
Figure 112010042747166-pct00007
Figure 112010042747166-pct00008
Figure 112010042747166-pct00009
Figure 112010042747166-pct00010
Figure 112010042747166-pct00011
Figure 112010042747166-pct00012
Figure 112010042747166-pct00013
Figure 112010042747166-pct00014
Figure 112010042747166-pct00015
Figure 112010042747166-pct00016
Figure 112010042747166-pct00017
Figure 112010042747166-pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 중 어느 하나;
1.54. 화합물이
Figure 112010042747166-pct00019
Figure 112010042747166-pct00020
Figure 112010042747166-pct00021
Figure 112010042747166-pct00022
Figure 112010042747166-pct00023
Figure 112010042747166-pct00024
Figure 112010042747166-pct00025
Figure 112010042747166-pct00026
Figure 112010042747166-pct00027
Figure 112010042747166-pct00028
Figure 112010042747166-pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 중 어느 하나;
1.55. 화합물이
Figure 112010042747166-pct00030
Figure 112010042747166-pct00031
Figure 112010042747166-pct00032
Figure 112010042747166-pct00033
Figure 112010042747166-pct00034
Figure 112010042747166-pct00035
Figure 112010042747166-pct00036
Figure 112010042747166-pct00037
Figure 112010042747166-pct00038
Figure 112010042747166-pct00039
Figure 112010042747166-pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 중 어느 하나;
1.56. 화합물이 예를 들면 실시예 15에 기재된 바와 같은 고정화 금속 친화도 입자 시약 PDE 분석에서 예를 들면 1 μM 미만, 바람직하게는 200 nM 미만, 더 바람직하게는 100 nM 미만, 더 바람직하게는 50 nM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 25 nM 미만의 IC50로 cGMP의 포스포디에스테라제 매개(예를 들면, PDE1 매개, 특히 PDE1B 매개) 가수분해를 억제하는 상기 화학식 중 어느 하나.
추가 실시양태에서, 본 발명은 X가 비치환 메틸렌이고, Y가 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, Z가 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬 또는 시클로알킬일 때, Z가 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모) 또는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸) 기로 치환된다는 조건을 수반하는 1.1~1.56 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유리 형태, 염 형태 또는 프로드럭 형태의 하기 화학식 I의 화합물(이의 거울상이성체, 부분입체이성체 및 라세미체 포함)를 제공한다:
화학식 I
Figure 112010042747166-pct00041
[상기 식 중,
(ⅰ) X는 C1-4알킬렌(예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)이고;
(ⅱ) Y는 단일 결합, 알키닐렌(예를 들면, -C≡C-), 아릴렌(예를 들면, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들면, 피리딜렌)이고;
(ⅲ) Z는 H, 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 피리드-2-일), 할로(예를 들면, F, Br, Cl), 할로C1-4알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), -C(O)-R1, -N(R2)(R3), 또는 N 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 함유하는 C3-7시클로알킬(예를 들면, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 모르폴리닐)이고;
(ⅳ) R1은 C1-4알킬, 할로C1-4알킬이고;
(ⅴ) R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
(ⅵ) X, Y 및 Z는 독립적으로 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br)로 임의로 치환되고, 예를 들면 Z는 플루오로로 치환된 피리드-2-일(예를 들면, 6-플루오로-피리드-2-일)이고,
단, X가 비치환 메틸렌이고, Y가 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, Z가 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬 또는 시클로알킬일 때, Z는 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모) 또는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸) 기로 치환된다].
바람직하게는, (6aR,9aS)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온은 2-치환되고, 예를 들면 -X-Y-Z는 예를 들면 하기 화학식 II의 피라졸로 고리의 2번 위치에서 치환된다:
화학식 II
Figure 112010042747166-pct00042
더 바람직하게는, Y는 페닐렌이고, Z는 페닐 고리의 파라 위치에서 치환된다.
본 발명은 하기한 바대로 유리 형태, 염 형태 또는 프로드럭 형태의 화학식 I의 화합물(이의 거울상이성체, 부분입체이성체 및 라세미체 포함)를 더 제공한다(단, X가 비치환 메틸렌이고, Y가 페닐렌 또는 헤테로아릴렌이고, Z가 아릴, 헤테로아릴, 할로알킬 또는 시클로알킬일 때, Z는 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모) 또는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸) 기로 치환된다):
1.57. X가 할로로 임의로 치환된 C1-4알킬렌(예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)인 화학식 I;
1.58. X가 할로로 임의로 치환된 메틸렌 또는 에틸렌인 화학식 I 또는 1.57;
1.59. X가 할로로 임의로 치환된 메틸렌인 화학식 I, 1.57 또는 1.58;
1.60. X가 브로모로 치환된 메틸렌인 화학식 I, 1.57 또는 1.58;
1.61. X가 에틸렌인 화학식 I, 1.57, 1.58, 1.59 또는 1.60;
1.62. X가 C1 프로프-2-인-1-일렌인 화학식 I 또는 1.57~1.61 중 어느 하나;
1.63. Y가 단일 결합, 할로로 임의로 치환된 아릴렌(예를 들면, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들면, 피리딜렌)인 화학식 I 또는 1.57~1.62 중 어느 하나;
1.64. Y가 할로로 임의로 치환된 아릴렌(예를 들면, 페닐렌)인 화학식 I 또는 1.57~1.63 중 어느 하나;
1.65. Y가 페닐렌 고리의 3번 위치 또는 5번 위치에서 플루오로로 임의로 치환된 페닐렌인 화학식 I 또는 1.57~1.64 중 어느 하나;
1.66. Y가 페닐렌인 화학식 I 또는 1.57~1.65 중 어느 하나;
1.67. Y가 할로로 임의로 치환된 헤테로아릴렌(예를 들면, 피리딜렌)인 화학식 I 또는 1.57~1.63 중 어느 하나;
1.68. Y가 단일 결합인 화학식 I 또는 1.57~1.63 중 어느 하나;
1.69. Y가 헤테로아릴(예를 들면, 피리드-2-일)인 화학식 I 또는 1.57~1.63 중 어느 하나;
1.70. Z가 H, 할로로 임의로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 피리드-2-일), 할로(예를 들면, F, Br, Cl), 할로C1-4알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), -C(O)-R1, -N(R2)(R3), 또는 N 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 함유하는 C3-7시클로알킬(예를 들면, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 모르폴리닐)인 화학식 I 또는 1.57~1.69 중 어느 하나;
1.71. Z가 N 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 함유하는 C3-7시클로알킬(예를 들면, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 모르폴리닐)인 화학식 I 또는 1.57~1.70 중 어느 하나;
1.72. Z가 시클로펜틸인 화학식 I 또는 1.57~1.71 중 어느 하나;
1.73. Z가 테트라히드로-2H-피란-4-일인 화학식 I 또는 1.57~1.71 중 어느 하나;
1.74. Z가 할로로 임의로 치환된 헤테로아릴(예를 들면, 피리드-2-일)인 화학식 I 또는 1.57~1.70 중 어느 하나;
1.75. Z가 피리드-2-일인 화학식 I 또는 1.57~1.70 또는 1.74 중 어느 하나;
1.76. Z가 5-플루오로-피리드-2-일 또는 6-플루오로-피리드-2-일인 화학식 I 또는 1.57~1.70 또는 1.74 중 어느 하나;
1.77. Z가 할로C1-4알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)인 화학식 I 또는 1.57~1.70 중 어느 하나;
1.78. Z가 트리플루오로메틸인 화학식 I 또는 1.57~1.70 또는 1.77 중 어느 하나;
1.79. Z가 -C(O)-R1이고, R1이 C1-4알킬(예를 들면, 메틸) 또는 할로C1-4알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)인 화학식 I 또는 1.57~1.70 중 어느 하나;
1.80. Z가 -C(O)-R1이고, R1이 메틸인 화학식 I 또는 1.57~1.70 또는 1.79 중 어느 하나;
1.81. Z가 -C(O)-R1이고, R1이 트리플루오로메틸인 화학식 I 또는 1.57~1.70 또는 1.79 중 어느 하나;
1.82. Z가 할로(예를 들면, 플루오로)로 임의로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)인 화학식 I 또는 1.57~1.70 중 어느 하나;
1.83. Z가 페닐인 화학식 I 또는 1.57~1.70 또는 1.82 중 어느 하나;
1.84. Z가 -N(R2)(R3)인 화학식 I 또는 1.57~1.70 중 어느 하나;
1.85. Z가 -N(R2)(R3)이고, R2 및 R3이 메틸인 화학식 I 또는 1.57~1.70 또는 1.84 중 어느 하나;
1.86. 화합물이
Figure 112010042747166-pct00043
Figure 112010042747166-pct00044
Figure 112010042747166-pct00045
Figure 112010042747166-pct00046
Figure 112010042747166-pct00047
Figure 112010042747166-pct00048
Figure 112010042747166-pct00049
로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 화학식 중 어느 하나;
1.87. 화합물이 예를 들면 실시예 15에 기재된 바와 같은 고정화 금속 친화도 입자 시약 PDE 분석에서 예를 들면 1 μM 미만, 바람직하게는 25 nM 미만의 IC50로 cGMP의 포스포디에스테라제 매개(예를 들면, PDE1 매개, 특히 PDE1B 매개) 가수분해를 억제하는 상기 화학식 중 어느 하나.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 염 형태 또는 프로드럭 형태의
Figure 112010042747166-pct00050
Figure 112010042747166-pct00051
Figure 112010042747166-pct00052
이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 유리 형태, 염 형태 또는 프로드럭 형태의 하기 화학식 X의 화합물을 제공한다:
화학식 X
Figure 112010042747166-pct00053
[상기 식 중,
(ⅰ) R1은 H 또는 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸)이고;
(ⅱ) R4는 H 또는 C1-6 알킬이고, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 할로 또는 히드록실로 임의로 치환된 C1-6알킬(예를 들면, R2 및 R3은 둘 다 메틸이거나, 또는 R2는 H이고, R3은 에틸, 이소프로필 또는 히드록시에틸임), 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴알콕시 또는 (임의로 헤테로)아릴C1-6알킬이고; 또는
R2는 H이고, R3과 R4는 함께 디메틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 브릿지를 형성하고(바람직하게는 여기서 R3과 R4는 함께 시스 배열을 갖고, 예를 들면 R3 및 R4를 보유하는 탄소는 각각 R 및 S 배열을 가짐);
(ⅲ) R5는 치환된 헤테로아릴C1-6알킬, 예를 들면 C1-6할로알킬로 치환된 헤테로아릴C1-6알킬이고;
R5는 -D-E-F이고, 여기서
D는 C1-6알킬렌(예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로프-2-인-1-일렌)이고;
E는 단일 결합, 알키닐렌(예를 들면, -C≡C-), 아릴렌(예를 들면, 페닐렌) 또는 헤테로아릴렌(예를 들면, 피리딜렌)이고;
F는 H, 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜, 예를 들면 피리드-2-일), 할로(예를 들면, F, Br, Cl), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), -C(O)-R15, -N(R16)(R17), 또는 N 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 임의로 함유하는 C3-7시클로알킬(예를 들면, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 모르폴리닐)이고;
D, E 및 F는 독립적으로 하나 이상의 할로(예를 들면, F, Cl 또는 Br), C1-6알킬(예를 들면, 메틸), 할로C1-6알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸)로 임의로 치환되고, 예를 들면 Z는 하나 이상의 할로(예를 들면, 6-플루오로피리드-2-일, 5-플루오로피리드-2-일, 3-플루오로피리드-2-일, 4-플루오로피리드-2-일, 4,6-디클로로피리드-2-일)로 치환되거나, 할로C1-6알킬로 치환되거나(예를 들면, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일), 또는 C1-6알킬로 치환된(예를 들면, 5-메틸피리드-2-일) 피리딜과 같은 헤테로아릴이거나, 또는 Z는 하나 이상의 할로로 치환된 페닐(예를 들면, 4-플루오로페닐)과 같은 아릴이고; 또는
R5는 화학식 X의 피라졸로 부분에서 질소 중 하나에 부착되고, 화학식 A의 부분이고,
화학식 A
Figure 112010042747166-pct00054
상기 식 중,
X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C이고, R8, R9, R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 할로겐(예를 들면, Cl 또는 F)이고, R10은 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 아릴(예를 들면, 페닐), 헤테로아릴(예를 들면, 피리딜(예를 들면 피리드-2-일) 또는 티아디아졸릴(예를 들면, 1,2,3-티아디아졸-4-일)), 디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아릴카르보닐(예를 들면, 벤조일), 알킬설포닐(예를 들면, 메틸설포닐), 헤테로아릴카르보닐 또는 알콕시카르보닐이되; 단, X, Y 또는 Z가 질소일 때, R8, R9 또는 R10은 각각 존재하지 않고;
(ⅳ) R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬(예를 들면, 벤질), 아릴아미노(예를 들면, 페닐아미노), 헤테로아릴아미노, N,N-디알킬아미노, N,N-디아릴아미노 또는 N-아릴-N-(아릴알킬)아미노(예를 들면, N-페닐-N-(1,1'-비펜-4-일메틸)아미노)이고; 또는
R6은 -N(R18)(R19)이고, R18 및 R19는 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 아릴(예를 들면, 페닐)이고, 상기 아릴은 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로페닐, 예를 들면 4-플루오로페닐) 또는 히드록시(예를 들면, 히드록시페닐, 예를 들면 4-히드록시페닐 또는 2-히드록시페닐)로 임의로 치환되고;
(ⅴ) n = 0 또는 1이고;
(ⅵ) n=1일 때, A는 -C(R13R14)-이고;
(ⅶ) R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (임의로 헤테로)아릴알콕시 또는 (임의로 헤테로)아릴알킬이고;
(ⅷ) R15는 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, -OH 또는 -OC1-6알킬(예를 들면, -OCH3)이고;
(ⅸ) R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다].
본 발명의 이러한 양태의 추가 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 유리 형태, 염 형태 또는 프로드럭 형태의
Figure 112010042747166-pct00055
이다.
더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 염 형태 또는 프로드럭 형태의 1.54로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 염 형태 또는 프로드럭 형태의 1.55로부터 선택된다.
문맥으로부터 달리 기재되어 있지 않거나 또는 명확하지 않은 경우, 본원의 다음의 용어는 하기의 의미를 갖는다:
(a) 본원에서 사용되는 "알킬"은 예를 들면 할로겐(예를 들면, 클로로 또는 플루오로), 히드록시 또는 카르복시로 임의로 1치환, 2치환 또는 3치환될 수 있고, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 선형 또는 분지형일 수 있는 포화 또는 불포화 탄화수소 부분, 바람직하게는 포화 탄화수소 부분이다.
(b) 본원에서 사용되는 "시클로알킬"은 예를 들면 할로겐(예를 들면, 클로로 또는 플루오로), 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환될 수 있고, 바람직하게는 3개 내지 9개의 탄소 원자를 가지며, 이들 탄소 원자 중 적어도 몇몇은 비방향족 1환형 또는 2환형 또는 가교된 환형 구조를 형성하는 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 부분, 바람직하게는 포화 비방향족 탄화수소 부분이다.
(c) 본원에서 사용되는 "아릴"은 예를 들면 알킬(예를 들면, 메틸), 할로겐(예를 들면, 클로로 또는 플루오로), 할로알킬(예를 들면, 트리플루오로메틸), 히드록시, 카르복시 또는 추가의 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들면, 비페닐 또는 피리딜페닐)로 임의로 치환된 1환형 또는 2환형 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐이다.
(d) 본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 예를 들면 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환될 수 있는, 방향족 고리를 형성하는 원자들 중 하나 이상이 탄소가 아닌 황 또는 질소인 방향족 부분, 예를 들면 피리딜 또는 티아디아졸릴이다.
(e) 언급의 용이를 위해, 본 발명의 화합물의 피라졸로-피리미딘 코어 상의 원자는 달리 기재되지 않은 한 화학식 I에 도시된 순번에 따라 순번을 매겼다.
(f) Y가 페닐렌인 경우, 순번은 다음과 같다:
Figure 112010042747166-pct00056
(g) 예를 들면, 알킬렌, 페닐렌 또는 아릴알킬렌의 치환기 말단 "엔"에서, 상기 치환기는 브릿지를 의미하거나, 또는 2개의 다른 치환기에 연결된 것을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 메틸렌은 -CH2-인 것을 의미하고, 페닐렌은 -C6H4-인 것을 의미하며, 아릴알킬렌은 -C6H4-CH2- 또는 -CH2-C6H4-인 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로, 예를 들면 산 부가염으로서 존재할 수 있다. 달리 기재되지 않은 한 본 명세서에서, "본 발명의 화합물"이란 어구는 본원에 개시된 신규한 화합물 모두, 예를 들면 1-치환 또는 2-치환 (6aR*,9aS*)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H 또는 2H)-온 화합물, 바람직하게는 1-치환 또는 2-치환 (6aR,9aS) (페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H 또는 2H)-온, 화학식 Q의 화합물, 예를 들면 1.1-1.56 중 어느 하나, 화학식 X의 화합물 또는 화학식 I의 화합물, 예를 들면 1.57~1.87 중 어느 하나, 임의의 형태, 예를 들면 유리 또는 산 부가염 형태, 또는 (화합물이 산성 치환기를 함유하는 경우) 염기 부가염 형태의 상기 화합물 중 어느 하나를 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물은 약품으로서 사용하도록 의도되고, 따라서 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 따라서, 예를 들면 유리 형태의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단리 또는 정제하는 경우 약학 용도에 부적합한 염도 또한 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 몇몇 경우에 프로드럭 형태로 존재할 수 있다. 프로드럭 형태는 체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 히드록시 또는 카르복시 치환기를 함유할 때, 이 치환기는 생리학적으로 가수분해 가능한 및 허용 가능한 에스테르를 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 "생리학적으로 가수분해 가능한 및 허용 가능한 에스테르"는 생리학적 조건 하에 가수분해 가능하여 (히드록시 치환기를 갖는 본 발명의 화합물의 경우에) 산 또는 (카르복시 치환기를 갖는 본 발명의 화합물의 경우에) 알콜을 생성하고, 그 자체가 투여되는 용량에서 생리학적으로 용인되는 본 발명의 화합물의 에스테르를 의히한다. 따라서, 이 용어는 약학적 프로드럭 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 하기 기재된 질환 및 질병의 치료(특히 도파민 D1 수용체 신호 전달 활성의 감소를 특징으로 하는 질환, 예컨대 파킨슨병, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X염색체 증후군, ADHD, 하지 불안증 증후군, 우울증, 정신분열증의 인지 장애, 기면증 및 프로게스테론 신호 전달의 증강에 의해 개선될 수 있는 질환, 예컨대 여성 성기능 장애의 치료)를 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물, 예를 들면 (6aR*,9aS*)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H 또는 2H)-온 화합물, 바람직하게는 1-치환 또는 2-치환 (6aR,9aS)(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H 또는 2H)-온, 화학식 Q의 화합물 또는 화학식 I의 화합물, 예를 들면 1.1~1.56 또는 1.57~1.87 중 어느 하나 또는 화학식 X의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기재되고 예시된 방법, 이와 유사한 방법 및 화학 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법으로는 하기 기재된 방법을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 방법에 대한 출발 물질이 상업적으로 입수가능하지 않은 경우, 이를 공지된 화합물의 합성과 유사한 또는 비슷한 기술을 이용하여 화학 분야로부터 선택되는 절차에 의해 제조할 수 있다. 본원에 인용된 모든 참조문헌은 이의 전문이 참조문헌으로 본원에 포함된다.
본 발명의 화합물은 이의 거울상이성체, 부분입체이성체 및 라세미체, 및 이의 다형, 수화물, 용매화물 및 착물을 포함한다. 본 발명의 범위 내의 일부 개별 화합물은 이중 결합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 이중 결합의 표시는 이중 결합의 E 이성체 및 Z 이성체 둘 다를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 범위 내의 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 본 발명은 광학적으로 순수한 거울상이성체 중 어느 하나 및 거울상이성체 조합 중 어느 하나의 용도를 포함한다.
융점은 부정확하고, (dec)는 분해를 나타낸다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 표시하고, 달리 기재되지 않은 한, 조작은 실온 또는 상온, 즉 18~25℃ 범위의 온도에서 수행한다. 크로마토그래피 실리카 겔에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고, 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트에서 수행한다. NMR 데이터는 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)에 비해 주요 진단 양성자의 델타 값으로 ppm 단위이다. 신호 형상에 대해 통상의 약어를 사용한다. 결합 상수(J)는 Hz로 표시한다. 질량 스펙트럼(MS)의 경우, 동위원소 분할에 의해 다중 질량 스펙트럼 피크가 생기는 분자에 대해 최저 질량 주요 이온을 기록한다. 용매 혼합물 조성물은 부피(%) 또는 부피비로 표시한다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우, 진단 신호만을 기록한다.
용어 및 약어:
BuLi = n-부틸리튬,
ButOH = tert-부틸 알콜,
CAN = 질산암모늄세륨(IV),
DIPEA = 디이소프로필에틸아민,
DMF = N,N-디메틸포름아미드,
DMSO = 디메틸 설폭사이드,
Et2O = 디에틸 에테르,
EtOAc = 에틸 아세테이트,
equiv. = 당량(들),
h = 시간(들),
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피,
LDA = 리튬 디이소프로필아미드,
MeOH = 메탄올,
NBS = N-브로모숙신이미드
NCS = N-클로로숙신이미드
NaHCO3 = 중탄산나트륨,
NH4OH = 수산화암모늄,
Pd2(dba)3 = 트리스[디벤질리덴아세톤]디팔라듐(0)
PMB = p-메톡시벤질,
POCl3 = 옥시염화인,
SOCl2 = 염화티오닐,
TFA = 트리플루오로아세트산,
THF = 테트라히드로푸란.
본 발명에서의 합성 방법을 하기 기재하였다. R 기에 대한 기호는 달리 기재되지 않은 한 화학식 I에 대해 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 양태에서, 화학식 IIa의 화합물을 디카르복실산, 아세트산 무수물 및 아세트산과 약 3 시간 동안 열로 혼합하면서 반응시킨 후, 냉각시켜 중간체 화학식 IIb의 화합물을 합성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00057
[여기서, R1은 메틸임].
예를 들면, 화학식 IIb의 화합물을 예를 들면 염소화 화합물, 예컨대 POCl3, 종종 소량의 물과 반응시키고 약 4 시간 동안 가열한 후, 냉각키셔 중간체 화학식 IIc의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00058
화학식 IIc의 화합물을 실온에서 또는 가열하면서 용매, 예컨대 DMF 및 염기, 예컨대 K2CO3 중에 예를 들면 P1-L과 반응시켜 중간체 화학식 IId의 화합물을 형성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00059
[여기서, P1은 보호기[예를 들면, p-메톡시벤질 기(PMB)]이고; L은 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트임].
화학식 IId의 화합물을 용매, 예컨대 메탄올 중에 히드라진 또는 히드라진 수화물과 반응시키고 약 4 시간 동안 환류시킨 후, 냉각시켜 중간체 화학식 IIe의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00060
화학식 IIc의 화합물을 용매, 예컨대 메톡시에탄올 중에 히드라진 또는 히드라진 수화물과 반응시키고 약 30 분 동안 환류시킨 후, 냉각시켜 중간체 화학식 IIf의 화합물을 합성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00061
화학식 IIe의 화합물을 용매, 예컨대 DMF 중에 예를 들면 아릴 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트과 반응시키고 110℃에서 약 2 일 동안 가열한 후, 냉각시켜 중간체 화학식 IIg의 화합물(여기서, R13은 페닐임)을 합성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00062
적절한 방법에 의해 보호기 P1을 화학식 IIg의 화합물로부터 제거하여 중간체 화학식 IIh의 화합물을 합성할 수 있다. 예를 들면, P1이 p-메톡시벤질 기인 경우, 실온에서 AlCl3에 의해 또는 가열 조건 하에 TFA에 의해 이를 제거할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00063
또한, 유사한 방법을 이용하여 화학식 IIf의 화합물로부터 직접 중간체 화학식 IIh의 화합물을 제조할 수 있지만, 수율은 비교적 낮다:
Figure 112010042747166-pct00064
예를 들면, 화학식 IIh의 화합물을 예를 들면 염소화 화합물, 예컨대 POCl3과 반응시켜 중간체 화학식 II-I의 화합물을 제조할 수 있다. 대기압에서 반응을 수행할 수 있고, 약 2 일 동안 환류시키거나 또는 마이크로파 장치에 의해 밀봉 바이알에서 150~200℃에서 약 10 분 동안 가열할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00065
화학식 II-I의 화합물을 용매, 예컨대 DMF 중에 아미노 알콜, 예를 들면 (1R,2R)-1-아미노-2-시클로펜탄올과 반응시켜 중간체 화학식 IIJ의 화합물을 제조할 수 있다. 반응물을 밤새 가열한 후, 냉각시킬 수 있다. 반응 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 화학식 IIJ의 화합물을 얻을 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00066
화학식 IIJ의 화합물을 실온에서 밤새 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에 예를 들면 탈수제/할로겐화제, 예컨대 SOCl2과 반응시키거나 또는 35℃에서 약 4 시간 동안 가열한 후, 냉각시켜 폐환된 화학식 IIK의 화합물을 얻어 중간체 화학식 IIK의 화합물을 형성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00067
화학식 IIk의 화합물을 실온에서 또는 가열하면서 용매, 예컨대 DMF 및 염기, 예컨대 K2CO3 중에 예를 들면 Z-Y-X-L과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물을 형성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00068
[여기서, 치환기 모두는 상기 정의한 바와 같고; L은 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트임].
또한, Z-Y-X가 P1 탈보호 단계에서 절단되지 않는 한, 예를 들면 화학식 IIg의 화합물을 Z-Y-X-L과 반응시킨 후, 상기 기재된 유사한 절차를 수행하여 화학식 Ia의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물을 형성하여 X-Y-Z를 초기에 도입할 수 있다.
또한, 화학식 Ia의 화합물의 제법을 위한 제3 합성 경로를 개발한다.
예를 들면, 화학식 IIe의 화합물을 POCl3 및 DMF와 반응시켜 중간체 화학식 IVa의 화합물을 형성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00069
[여기서, R1은 메틸임].
화학식 IVa의 화합물을 용매, 예컨대 DMF 및 염기, 예컨대 K2CO3 중에 실온에서 또는 가열하면서 예를 들면 Z-Y-X-L과 반응시켜 중간체 화학식 IVb의 화합물을 형성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00070
적절한 방법에 의해 보호기 P1을 화학식 IVb의 화합물로부터 제거하여 중간체 화학식 IVc의 화합물을 합성할 수 있다. 예를 들면, P1이 PMB 기인 경우, 실온에서 CAN에 의해 이를 제거할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00071
화학식 IVc의 화합물을 예를 들면 염소화 화합물, 예컨대 POCl3과 반응시키고, 약 2 일 동안 환류시키거나 또는 마이크로파 장치에 의해 밀봉 바이알에서 150~200℃에서 약 10 분 가열한 후, 냉각시켜 중간체 화학식 IVd의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00072
화학식 IVd의 화합물을 염기 조건 하에 용매, 예컨대 DMF 중에 아미노 알콜과 반응시키고 밤새 가열한 후, 냉각시켜 중간체 화학식 IVe의 화합물을 형성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00073
화학식 IVe의 화합물을 실온에서 밤새 용매, 예컨대 CH2Cl2 중에 예를 들면 탈수제/할로겐화제, 예컨대 SOCl2과 반응시키거나 또는 35℃에서 약 4 시간 동안 가열한 후, 냉각시켜 화학식 IVf의 화합물을 형성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00074
화학식 IVf의 화합물을 저온에서 수 시간 동안 용매, 예컨대 THF 및 염기, 예컨대 LDA 중에 예를 들면 할로겐화제, 예컨대 NCS와 반응시켜 화학식 IVg의 화합물을 형성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00075
화학식 IVg의 화합물을 100℃에서 밤새 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3의 존재하에 용매, 예컨대 디옥산 중에 예를 들면 아민, 예컨대 아닐린과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 형성할 수 있다:
Figure 112010042747166-pct00076
따라서, 본 발명은 예를 들면
(i) (6aR,9aS)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H 또는 2H)-온을 예를 들면 염기 조건 하에 화학식 Z-Y-X-L의 화합물(여기서, L은 이탈기, 예를 들면 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이고, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 상기 정의한 바와 같음)과 반응시키는 단계[예를 들면, (6aR,9aS)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온은 하기 화학식 IIK의 화합물임], 또는
화학식 IIK
Figure 112010042747166-pct00077
(ii) 하기 화학식 V의 화합물을 예를 들면 탈수제/할로겐화제, 예를 들면 염화티오닐을 사용하여 고리화하는 단계, 및
화학식 V
Figure 112010042747166-pct00078
[상기 식 중, X, Y 및 Z는 화학식 I과 관련하여 상기 정의한 바와 같음]
이렇게 얻은 본 발명의 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유사하게 예를 들면
(i) (6aR,9aS)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H 또는 2H)-온을 예를 들면 염기 조건 하에 화학식 Z-Y-X-L의 화합물(여기서, L은 이탈기, 예를 들면 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이고, X, Y 및 Z는 화학식 I에서 상기 정의한 바와 같음)과 반응시키는 단계[예를 들면, (6aR,9aS)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온은 하기 화학식 QK의 화합물임], 또는
화학식 QK
Figure 112010042747166-pct00079
(ii) 하기 화학식 QV의 화합물을 예를 들면 탈수제/할로겐화제, 예를 들면 염화티오닐을 사용하여 고리화하는 단계
화학식 QV
Figure 112010042747166-pct00080
를 포함하는 화학식 Q의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 사용 방법
본 발명의 화합물은 예를 들면 환형 뉴클레오티드 합성의 유도물질, 예컨대 도파민 및 산화질소(NO)의 억제 또는 수치 감소로 인한 PDE1의 발현 증대 또는 cAMP 및 cGMP의 발현 감소의 결과로서 cAMP 및 cGMP 매개 경로의 붕괴 또는 이에 대한 손상을 특징으로 하는 질환의 치료에서 유용하다. PDE1B에 의한 cAMP 및 cGMP의 분해를 예방하여 cAMP 및 cGMP의 세포내 수치를 증가시킴으로써, 본 발명의 화합물은 환형 뉴클레오티드 합성 유도물질의 활성을 강화시킨다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 I 또는 1.57~1.87 중 어느 하나에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 하기의 병증 중 어느 하나 이상의 병증의 치료 방법을 제공한다:
(ⅰ) 신경퇴행성 질환; 파킨슨병, 하지 불안증, 진전증, 이상운동증, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애 포함;
(ⅱ) 정신 질환; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 양극성 장애, 불안, 수면 장애, 예를 들면 기면증, 인지 장애, 치매, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X염색체 증후군, 정신자극제 금단 증상, 및 약물 중독 포함;
(ⅲ) 순환 및 심혈관 질환; 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및 성기능 장애 포함;
(ⅳ) 호흡기 및 염증 질환; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 알레르기 비염, 및 자가면역 및 염증 질환 포함;
(ⅴ) PDE1을 발현하는 세포에서 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수치(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호 전달 경로의 억제)를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병증; 및/또는
(ⅵ) 도파민 D1 수용체 신호 전달 활성의 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병증.
유사하게, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q 또는 1.1~1.56 또는 화학식 X 중 어느 하나에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 하기의 병증 중 어느 하나 이상의 병증의 치료 방법을 제공한다:
(ⅰ) 신경퇴행성 질환; 파킨슨병, 하지 불안증, 진전증, 이상운동증, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애 포함;
(ⅱ) 정신 질환; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 양극성 장애, 불안, 수면 장애, 예를 들면 기면증, 인지 장애, 치매, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X염색체 증후군, 정신자극제 금단 증상, 및 약물 중독 포함;
(ⅲ) 순환 및 심혈관 질환; 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및 성기능 장애 포함;
(ⅳ) 호흡기 및 염증 질환; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 알레르기 비염, 및 자가면역 및 염증 질환 포함;
(ⅴ) PDE1을 발현하는 세포에서 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수치(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호 전달 경로의 억제)를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병증; 및/또는
(ⅵ) 도파민 D1 수용체 신호 전달 활성의 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병증.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 기면증에 대한 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이러한 실시양태에서, PDE1 억제제는 단독 치료제로서 사용할 수 있지만, 또한 다른 활성 제제와 병용하여 또는 동시 투여의 경우 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 치료학적 유효량의
(ⅰ) PDE1 억제제, 예를 들면 화학식 I 또는 1.57~1.87 중 어느 하나에 따른 화합물 및
(ⅱ) 예를 들면 (a) 중추 신경계 자극제-암페타민 및 암페타민 유사 화합물, 예를 들면 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메트암페타민 및 페몰린; (b) 모다피닐, (c) 항우울제, 예를 들면 3환계 항우울제(이미프라민, 데시프라민, 클로미프라민 및 프로트립틸린 포함) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(플루오섹틴 및 세르트랄린 포함); 및/또는 (d) 감마 히드록시부티레이트(GHB)로부터 선택되는 각성을 조장하거나 또는 수면을 조절하는 화합물
을 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 동시에, 순차로 또는 동기간에 투여하는 단계를 포함하는 기면증의 치료 방법을 더 포함한다.
또한, 본 발명은 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 치료학적 유효량의
(ⅰ) PDE1 억제제, 예를 들면 화학식 Q 또는 1.1~1.56 또는 화학식 X 중 어느 하나에 따른 화합물 및
(ⅱ) 예를 들면 (a) 중추 신경계 자극제-암페타민 및 암페타민 유사 화합물, 예를 들면 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메트암페타민 및 페몰린; (b) 모다피닐, (c) 항우울제, 예를 들면 3환계 항우울제(이미프라민, 데시프라민, 클로미프라민 및 프로트립틸린 포함) 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(플루오섹틴 및 세르트랄린 포함); 및/또는 (d) 감마 히드록시부티레이트(GHB)로부터 선택되는 각성을 조장하거나 또는 수면을 조절하는 화합물
을 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 동시에, 순차로 또는 동기간에 투여하는 단계를 포함하는 기면증의 치료 방법을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들면 1.57~1.87 또는 화학식 I 중 어느 하나에 따른 화합물을 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 프로게스테론 신호 전달의 증강에 의해 개선될 수 있는 병증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q 또는 1.1~1.56 또는 화학식 X 중 어느 하나에 따른 화합물의 유효량은 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 프로게스테론 신호 전달의 증강에 의해 개선될 수 있는 병증의 치료 또는 예방 방법을 더 제공한다. 프로게스테론 신호 전달의 증강에 의해 개선될 수 있는 질환 또는 병증으로는 여성 성기능 장애, 2차 무월경(예를 들면, 운동성 무월경, 무배란, 폐경, 폐경 증후군, 갑상선 기능 저하증), 월경전 증후군, 조산, 불임, 예를 들면 유산 반복, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈로 인한 불임, 골다공증, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암 및 갑상선 기능 저하증을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들면, 프로게스테론 신호 전달의 증강에 의해, 자궁 내막에 미치는 효과를 통해 착상을 조장하기 위해, 그리고 임신에 대한 면역 반응 또는 낮은 프로게스테론 기능으로 인해 유산하기 쉬운 여성에서 임신 유지를 보조하기 위해 PDE1 억제제를 사용할 수 있다. 또한, 예를 들면 본원에 기재된 신규한 PDE1 억제제는 예를 들면 폐경후 여성 및 에스트로겐 유발성 자궁내막 과증식 및 암종에서 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴과 병용되어 투여되는 호르몬 대체 요법의 유효성을 증대시키는 데 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 예를 들면 번식시키고자 하는 비인간 여성 포유동물에서 성적 감수성 및/또는 발정기를 유도하기 위해 동물 번식에서 유용하다.
이러한 실시양태에서, PDE1 억제제를 단독 치료제로서 상기 치료 또는 예방 방법에서 사용할 수 있지만, 또한 예를 들면 호르몬 대체 요법과 관련하여 다른 활성 제제와 병용하여 또는 동시 투여의 경우 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 치료학적 유효량의
(ⅰ) PDE1 억제제, 예를 들면 1.57~1.87 또는 화학식 I 중 어느 하나에 따른 화합물 및
(ⅱ) 호르몬, 예를 들면 에스트로겐 및 에스트로겐 유사체(예를 들면, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르) 및 프로게스테론 및 프로게스테론 유사체(예를 들면, 프로게스틴)로부터 선택되는 호르몬
을 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 동시에, 순차로 또는 동기간에 투여하는 단계를 포함하는 프로게스테론 신호 전달의 증강에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료 방법을 더 제공한다.
또한, 본 발명은 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 치료학적 유효량의
(ⅰ) PDE1 억제제, 예를 들면 화학식 Q, 예를 들면 1.1~1.56 또는 화학식 X 중 어느 하나에 따른 화합물 및
(ⅱ) 호르몬, 예를 들면 에스트로겐 및 에스트로겐 유사체(예를 들면, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르) 및 프로게스테론 및 프로게스테론 유사체(예를 들면, 프로게스틴)으로부터 선택되는 호르몬
을 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 동시에, 순차로 또는 동기간에 투여하는 단계를 포함하는 프로게스테론 신호 전달의 증강에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 세포 또는 조직을 PDE1B 활성을 억제하기에 충분한, 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q, 화학식 I, 예를 들면 1.1~1.56 또는 1.57~1.87 또는 화학식 X의 화합물의 양과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 또는 조직에서 도파민 D1 세포내 신호 전달 활성을 증강 또는 강화시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 세포 또는 조직을 PDE1B 활성을 억제하기에 충분한, 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q, 화학식 I, 예를 들면 1.1~1.56 또는 1.57~1.87 또는 화학식 X의 화합물의 양과 접촉시키는 단계를 포함하는 세포 또는 조직에서 프로게스테론 신호 전달 활성을 증강 또는 강화시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 PDE1B(PDE1B 활성은 DARPP-32 및/또는 GluR1 AMPA 수용체의 인산화를 조절함)를 억제하기에 충분한 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q, 화학식 I, 예를 들면 1.1~1.56 또는 1.57~1.87 또는 화학식 X의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료를 필요로 하는 환자에서 PDE1 관련 질병, 특히 PDE1B 관련 질병, 도파민 D1 수용체 세포내 신호 전달 경로 질병 또는 프로게스테론 신호 전달 경로의 증강에 의해 개선될 수 있는 질병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은
(ⅰ) 예를 들면 임의의 방법에서 또는 상기 기재된 임의의 질환 또는 병증의 치료에서 사용하기 위한, 약품으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q, 화학식 I, 예를 들면 1.1~1.56 또는 1.57~1.87 또는 화학식 X의 화합물,
(ⅱ) 상기 기재된 임의의 질환 또는 병증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q, 화학식 I, 예를 들면 1.1~1.56 또는 1.57~1.87 또는 화학식 X의 화합물의 용도,
(ⅲ) 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q, 화학식 I, 예를 들면 1.1~1.56 또는 1.57~1.87 또는 화학식 X의 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합으로 또는 회합으로 포함하는 약학 조성물 및
(ⅳ) 상기 기재된 임의의 질환 또는 병증의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q, 화학식 I, 예를 들면 1.1~1.56 또는 1.57~1.87 또는 화학식 X의 화합물을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합으로 또는 회합으로 포함하는 약학 조성물
를 제공한다.
따라서, 본 발명은 파킨슨병, 하지 불안증, 진전증, 이상운동증, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 양극성 장애, 불안, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X염색체 증후군, 정신자극제 금단 증상 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및/또는 알레르기 비염, 및 자가면역 및 염증 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동성 무월경, 무배란, 폐경, 폐경 증후군, 갑상선 기능 저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 갑상선 기능 저하증, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과증식 또는 암종; 및/또는 PDE1을 발현하는 세포에서 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수치(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호 전달 경로의 억제) 및/또는 도파민 D1 수용체 신호 전달 활성의 감소를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병증; 및/또는 프로게스테론 신호 전달의 증강에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환 또는 병증의 치료 또는 예방적 처치를 위한 약제의 제조에 있어서, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q, 화학식 I, 예를 들면 1.1~1.56 또는 1.57~1.87 또는 화학식 X의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q, 화학식 I, 예를 들면 1.1~1.56 또는 1.57~1.87 또는 화학식 X의 화합물, 또는 약학 조성물 형태의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
따라서, "치료" 및 "치료하는"이란 단어는 질환의 증상의 예방 및 치료 또는 개선 및 질환의 원인의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 파킨슨병, 기면증 및 여성 성기능 장애의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 Q, 화학식 I, 예를 들면 1.1~1.56 또는 1.57~1.87 또는 화학식 X의 화합물은 단독 치료제로서 사용할 수 있지만, 또한 다른 활성 제제와 병용하여 또는 동시 투여의 경우 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 D1 효능제, 예컨대 도파민의 활성을 강화시키므로, 이는 예를 들면 파킨슨병을 앓는 환자의 치료에 있어서 종래 도파민 약제, 예컨대 레보도파 및 레보도파 부가물(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 효능제 및 항콜린제와 동시에, 순차로 또는 동기간에 투여할 수 있다. 또한, 예를 들면 본원에 기재된 신규한 PDE1 억제제를 또한 호르몬 대체 요법 또는 에스트로겐 유발성 자궁내막 과증식 또는 암종의 치료의 유효성을 증대시키기 위해 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴과 병용하여 투여할 수 있다.
본 발명을 실행하는 데 사용되는 투여량은 물론 예를 들면 치료하고자 하는 특정한 질환 또는 병증, 사용되는 특정한 본 발명의 화합물, 투여 방식 및 원하는 요법에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 화합물을 경구로, 비경구로, 경피로 또는 흡입에 의해 임의의 적합한 경로에 의해 투여할 수 있지만, 바람직하게는 경구로 투여한다. 일반적으로, 예를 들면 상기 기재된 질환의 치료에 대한 성공적인 결과는 약 0.01 내지 2.0 ㎎/kg의 투여량으로 경구 투여에서 얻어진다는 것을 나타낸다. 더 큰 포유동물, 예를 들면 인간에서, 경구 투여에 대한 표시된 1일 투여량은 따라서 약 0.75 내지 150 ㎎ 범위이고, 편리하게는 1회로 또는 2회 내지 4회 분할 용량으로, 1일마다 또는 서방형으로 투여된다. 따라서, 경구 투여에 대한 단위 제형은 예를 들면 약 0.2 내지 75 또는 150 ㎎, 예를 들면 약 0.2 또는 2.0 내지 50, 75 또는 100 ㎎의 본 발명의 화합물을 이에 대한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 갈레노스파 의약 분야에서 공지된 종래 희석제 또는 부형제 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐제, 용제, 현탁제 등을 포함할 수 있다.
[실시예]
실시예 1
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure 112010042747166-pct00081
(a) 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
DMF(12 mL) 중의 6-히드라지닐-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.45 g, 1.6 mmol)의 현탁액에 페닐 이소티오시아네이트(3.9 mL, 32.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 40 시간 동안 가열한 후, 증발시켜 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 세척한 후, MeOH(125 mL)로 처리하고 -15℃에서 2 일 동안 저장하여 결정질 고체를 얻었다. 이 고체를 CH3OH-EtOAc로부터 재결정화하여 생성물(수율: 61%) 2.5 g을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.88-7.36 (m, 9H). MS (FAB) m/z 378.3 [M+H]+.
(b) 5-메틸-3-(페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
CH2Cl2(200 mL) 중의 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-(페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(6.6 g, 17.5 mmol)의 용액에 TFA(30 mL)를 실온에서 천천히 첨가한 후, 트리플루오로메탄설폰산(10 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거한 후, 1N NaOH 200 mL를 냉각시키면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 5회 추출하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여액을 증발 건조시켜 미정제 생성물 4.3 g을 백색의 고체(수율: 96%)로서 얻었다. MS (ESI) m/z 258.1 [M+H]+.
(c) 6-클로로-5-메틸-3-(페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-메틸-3-(페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(4.3 g, 16.7 mmol)을 POCl3(120 mL) 중에 2 일 동안 환류시킨 후, POCl3을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 100 mL 중에 현탁시키고 7% NH4OH로 냉각시키면서 pH = 1~2로 조심스럽게 조정하였다. 이후, 상기 혼합물을 CH2Cl2 및 MeOH(10:1, v/v)로 5회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 감소된 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물(수율: 72%) 3.3 g을 얻었다. MS (ESI) m/z 276.1 [M+H]+.
(d) 6-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
DMF(25 mL) 중의 6-클로로-5-메틸-3-(페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(3.3 g, 12 mmol), (1R,2R)-2-아미노시클로펜탄올 히드로클로라이드(2 g, 14.4 mmol) 및 DIPEA(4.6 mL, 27 mmol)의 용액을 120℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 MeOH(10:1, v/v) 중에 용해시킨 후, 물로 3회 세척하였다. 용액을 MgSO4로 건조시키고 증발 건조시켜 미정제 생성물 3.5 g을 얻었다. MS (ESI) m/z 341.2 [M+H]+.
(e) (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
CH2Cl2(7.5 mL, 15.4 mmol) 중의 2.0 M 염화티오닐 용액을 실온에서 CH2Cl2(30 mL) 중의 6-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-5-메틸-3-(페닐아미노)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(3.5 g, 10.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 적가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량 SOCl2를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물(100 mL) 중에 현탁시킨 후, 조심스럽게 7% 수산화암모늄(5 mL)으로 pH = 6.5~7로 중화시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 및 MeOH(10:1, v/v)로 5회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후, 감소된 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물 2.9 g을 얻었다. MS (ESI) m/z 323.2 [M+H]+.
(f) (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
DMF(1 mL) 중의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(50 ㎎, 0.155 mmol), 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란(70 ㎎, 0.310 mmol) 및 Cs2CO3(101 ㎎, 0.310 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 0.45 mm 마이크로필터를 통해 여과시키고 여액을 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 백색의 분말로 얻었다. MS (ESI) m/z 421.2 [M+H]+.
실시예 2
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H)-온
Figure 112010042747166-pct00082
DMF(1 mL) 중의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(50 ㎎, 0.155 mmol), 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란(70 ㎎, 0.310 mmol) 및 Cs2CO3(101 ㎎, 0.310 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 140℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 0.45 mm 마이크로필터를 통해 여과시키고 여액을 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 백색의 분말로서 얻었다. MS (ESI) m/z 421.2 [M+H]+.
실시예 3
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-1-(3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H)-온
Figure 112010042747166-pct00083
합성 방법은 실시예 2와 유사하며, 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란 대신에 3-클로로-N,N,2-트리메틸프로판-1-아민을 첨가하였다. MS (ESI) m/z 422.3 [M+H]+.
실시예 4
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-1-(시클로펜틸메틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H)-온
Figure 112010042747166-pct00084
합성 방법은 실시예 2와 유사하며, 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란 대신에 시클로펜틸메틸 요오다이드를 첨가하였다. MS (ESI) m/z 405.2 [M+H]+.
실시예 5
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(시클로펜틸메틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure 112010042747166-pct00085
합성 방법은 실시예 1과 유사하며, 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란 대신에 시클로펜틸메틸 요오다이드를 첨가하였다. MS (ESI) m/z 405.2 [M+H]+.
실시예 6
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-1-(3-페닐프로프-2-인일)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H)-온
Figure 112010042747166-pct00086
합성 방법은 실시예 2와 유사하며, 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란 대신에 (3-브로모프로프-1-인일)벤젠을 첨가하였다. MS (ESI) m/z 437.2 [M+H]+.
실시예 7
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-1-(4-아세틸펜에틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H)-온
Figure 112010042747166-pct00087
합성 방법은 실시예 2와 유사하며, 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란 대신에 1-(4-(2-클로로에틸)페닐)에타논을 첨가하였다. MS (ESI) m/z 469.1 [M+H]+.
실시예 8
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-아세틸펜에틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure 112010042747166-pct00088
합성 방법은 실시예 1과 유사하며, 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란 대신에 1-(4-(2-클로로에틸)페닐)에타논을 첨가하였다. MS (ESI) m/z 469.2 [M+H]+.
실시예 9
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-1-(3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)벤질)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H)-온
Figure 112010042747166-pct00089
합성 방법은 실시예 2와 유사하며, 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란 대신에 1-(4-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논을 첨가하였다. MS (ESI) m/z 527.2 [M+H]+.
실시예 10
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)벤질)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure 112010042747166-pct00090
합성 방법은 실시예 1과 유사하며, 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란 대신에 1-(4-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논을 첨가하였다. MS (ESI) m/z 527.2 [M+H]+.
실시예 11
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-1-(4-(트리플루오로메틸)펜에틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(1H)-온
Figure 112010042747166-pct00091
합성 방법은 실시예 2와 유사하며, 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란 대신에 1-(2-브로모에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 첨가하였다. MS (ESI) m/z 495.2 [M+H]+.
실시예 12
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(4-(트리플루오로메틸)펜에틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure 112010042747166-pct00092
합성 방법은 실시예 1과 유사하며, 4-(요오도메틸)-테트라히드로-2H-피란 대신에 1-(2-브로모에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 첨가하였다. MS (ESI) m/z 495.2 [M+H]+.
실시예 13
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-(브로모(4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure 112010042747166-pct00093
DMF(3 mL) 중의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(35 ㎎, 0.109 mmol), 2-(4-(디브로모메틸)페닐)-5-플루오로피리딘 및 K2CO3(15 ㎎, 0.109 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 0.45 mm 마이크로필터를 통해 여과시키고 여액을 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 백색의 분말로서 얻었다. MS (ESI) m/z 585.9 [M+H]+.
실시예 14
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure 112010042747166-pct00094
실시예 13과 유사한 방법을 이용하여 이 화합물을 제조할 수 있고, 2-(4-(디브로모메틸)페닐)-5-플루오로피리딘 대신에 2-(4-(브로모메틸)페닐)-6-플루오로피리딘을 사용할 수 있다.
실시예 15
IMAP 포스포디에스테라제 분석 키트를 사용한 시험관내 PDE1B 억제의 평가
포스포디에스테라제 1B(PDE1B)는 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 5'-구아노신 모노포스페이트(5'-GMP)로 전환시키는 칼슘/칼모듈린 의존 포스포디에스테라제 효소였다. 또한, PDE1B는 변형 cGMP 기질, 예컨대 형광 분자 cGMP-플루오레세인을 대응하는 GMP-플루오레세인로 전환시킬 수 있었다. 예를 들면, IMAP(Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재) 고정화 금속 친화도 입자 시약을 사용하여 cGMP-플루오레세인으로부터 GMP-플루오레세인의 생성을 정량화할 수 있었다.
요약하면, IMAP 시약은 GMP-플루오레세인에서 발견되고 cGMP-플루오레세인에서 발견되지 않는 유리 5'-포스페이트에 고친화도로 결합하였다. 생성된 GMP-플루오레세인-IMAP 착체는 cGMP-플루오레세인에 비해 컸다. 대형의 저속 회전 착체와 결합된 소형 형광단을 비결합 형광단과 구별할 수 있는 데, 왜냐하면 이들이 형광하면서 방출되는 광자가 형광을 여기시키는 데 사용되는 광자와 동일한 극성을 보유하기 때문이었다.
포스포디에스테라제 분석에서, IMAP에 결합하지 않고, 따라서 형광 편광을 거의 보유하지 않는 cGMP-플루오레세인을 GMP-플루오레세인으로 전환시키고, 이는 IMAP에 결합될 때, 형광 편광(ㅿmp)을 크게 증가하였다. 따라서, 포스포디에스테라제의 억제는 ㅿmp가 감소하면서 검출되었다.
효소 분석
물질: Molecular Devices(미국 캘리포니아주 서니베일 소재)로부터 입수가능한 IMAP 시약(반응 완충액, 결합 완충액, FL-GMP 및 IMAP 비드)을 제외하고 모든 화학 물질은 Sigma-Aldrich(미국 미조리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수가능하였다.
분석: 3',5'-시클릭-뉴클레오티드 특이적 소 뇌 포스포디에스테라제(Sigma, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)를 50% 글리세롤로 재구성하여 2.5 U/ml를 만들었다. 효소 1 단위는 pH 7.5 및 30℃에서 분당 3',5'-cAMP 1.0 μmole을 5'-AMP로 가수분해시킬 것이다. 효소 1부를 반응 완충제(CaCl2 30 μM, 칼모듈린(Sigma P2277) 10 U/ml, 트리스-HCl(pH 7.2) 10 mM, MgCl2 10 mM, 0.1% BSA, 0.05% NaN3) 1999 부에 첨가하여 최종 농도를 1.25 mU/ml로 만들었다. 희석 효소 용액 99 ㎕를 100% DMSO 중에 용해된 시험 화합물 1 ㎕가 첨가된 평저 96웰 폴리스티렌 플레이트에서 각 웰에 첨가하였다. 화합물을 혼합하고 실온에서 10 분 동안 효소와 함께 예비 항온처리하였다.
384웰 미량적정 플레이트에서 효소 및 억제제 혼합물 4 부와 기질 용액(0.225 ㎕) 1 부를 합하여 FL-GMP 전환 반응을 개시시켰다. 암소에서 실온에서 15 분 동안 반응물을 항온처리하였다. 결합 시약(소포제의 1:1800 희석으로 보충된 결합 완충액에서 IMAP 비드의 1:400 희석) 60 ㎕를 384웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항온처리하여 IMAP 결합이 완료되게 한 후, Envision 멀티모드 마이크로플레이트 판독기(PerkinElmer, 미국 코네티컷 주 쉘톤 소재)에 배치시켜 형광 편광(ㅿmp)을 측정하였다.
ㅿmp 감소로 측정되는 GMP 농도 감소는 PDE 활성의 억제를 나타냈다. 0.0037 nM 내지 80,000 nM 범위의 화합물의 8 내지 16 농도의 존재하에 효소 활성을 측정한 후, 약물 농도 대 ㅿmp를 플로팅하여, 비선형 회귀 소프트웨어(XLFit; IDBS, 미국 마이애미주 캠브리지 소재)를 이용하여 IC50 값을 평가하여 IC50 값을 측정하였다.
본 발명의 화합물을 선택하고 PDE1 억제제 활성에 대해 본원에 기재된 또는 유사하게 기재된 분석에서 시험하였고, 여기서 화합물은 일반적으로 IC50 값이 1 μM 미만이었고, 예를 들면 화학식 1.54 및 화학식 1.55의 화합물은 일반적으로 IC50 값이 250 nM 미만이었다.
실시예 16
암컷 랫트에서 성 반응에 미치는 PDE1 억제제 효과
암컷 랫트에서 척주전만 반응에 미치는 PDE1 억제제의 효과를 문헌[Mani, et al., Science (2000) 287: 1053]에 기재된 바대로 측정하였다. 난소 적출되고 삽관된 야생형 랫트에 에스트로겐 2 ㎍을 제공한 후, 24 시간 후 프로게스테론(2 ㎎), 본 발명의 PDE1 억제제(0.1 ㎎, 1.0 ㎎ 또는 2.5 ㎎) 또는 참깨유 비히클(대조군)을 내대뇌정맥(icv)으로 주사하였다. 수컷 랫트의 존재하에 척주전만 반응에 대해 랫트를 시험하였다. 척주전만 몫(LQ = 척주전만의 수/10회 올라탐×100)에 의해 척주전만 반응을 정량화하였다. 본 발명의 화합물을 0.1 ㎎으로 투여받는 에스트로겐 제공 암컷 랫트에 대한 LQ는 일반적으로 프로게스테론을 투여받는 에스트로겐 제공 랫트와 유사하고, 비히클을 투여받는 에스트로겐 제공 랫트의 경우보다 더 높은 것으로 관찰될 것이다.

Claims (24)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 Q의 화합물:
    화학식 Q
    Figure 712012002255861-pct00095

    [상기 식 중,
    (ⅰ) -X-Y-Z는 4-(5-플루오로피리드-2-일)벤질, 4-(6-플루오로피리드-2-일)벤질, 4-(3-플루오로피리드-2-일)벤질, 4-(4-플루오로피리드-2-일)벤질로부터 선택되고;
    (ⅱ) R4는 H이고 R5는 페닐이다].
  2. 제1항에 있어서, -X-Y-Z는 4-(6-플루오로피리드-2-일)벤질인, 유리 형태 또는 염 형태의 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온:
    Figure 712012002255861-pct00099

    인, 유리 형태 또는 염 형태의 화합물.
  6. 파킨슨병, 하지 불안증, 진전증, 이상운동증, 헌팅턴병, 알츠하이머병 및 약물 유발성 운동 장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 양극성 장애, 불안, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 치매, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X염색체 증후군, 정신자극제 금단 증상 및/또는 약물 중독; 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐 고혈압 및/또는 성기능 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및/또는 알레르기 비염, 및 자가면역 및 염증 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동성 무월경, 무배란, 폐경, 폐경 증후군, 갑상선 기능 저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임, 불규칙 월경 주기, 비정상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 에스트로겐 유발성 자궁내막 과증식 또는 암종을 치료 또는 예방하기 위한, 유리 염 형태 또는 약학적 허용 가능 염 형태의, 제1항, 제2항 또는 제5항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 병증은 파킨슨병인 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 병증은 인지 장애인 약학 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 병증은 기면증인 약학 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 병증은 여성 성기능 장애인 약학 조성물.
  11. (ａ) 하기 화학식 QK의 (6aR,9aS)-3-(페닐아미노)-5-6a,7,8,9,9a-헥사히드로-5-메틸-시클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을
    (ｂ) 화학식 Z-Y-X-L(여기서, L은 이탈기이고, X, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같음)의 화합물
    과 반응시키는 단계, 및 이렇게 얻은 제1항에 따른 화합물을 단리하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 QK
    Figure 712012002255861-pct00097

    [상기 식 중, R1은 메틸이고, R4는 H이고 R5는 페닐이다].
  12. 탈수 및 할로겐화제를 사용하여 하기 화학식 QV의 화합물을 고리화하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 QV
    Figure 712012002255861-pct00098

    [상기 식 중, R1은 메틸이고, R4는 H이고, R5는 페닐이고, -X-Y-Z는 제1항에 정의된 바와 같다].
  13. 제12항에 있어서, 상기 탈수 및 할로겐화제는 SOCl2인 제조 방법.
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