ES2436780T3 - Compuestos orgánicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula Q en la que (i) -X-Y-Z se selecciona entre 4-(5-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(6-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(3-fluoropirid-2-il)bencilo,4-(4-fluoropirid-2-il)bencilo; (ii) R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo, hidroxi oalcoxi C1-6; en forma libre o de sal.

Description

Compuestos orgánicos
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula Q como se describe a continuación, a procesos para su producción, a su uso como agentes farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Son de particular interés nuevos compuestos útiles como inhibidores de la fosfodiesterasa 1 (PDE1), por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades que implican trastornos de la vía intracelular del receptor de dopamina D1, tales como la enfermedad de Parkinson, depresión, narcolepsia, daño a la función cognitiva, por ejemplo, en esquizofrenia, o trastornos que pueden mejorarse a través de una vía de señalización de progesterona potenciada, por ejemplo, disfunción sexual femenina.
15 Antecedentes de la invención
Se han identificado once familias de fosfodiesterasas (PDE) pero solamente las PDE de la Familia I, las fosfodiesterasas dependientes de Ca2+-calmodulina (CaM-PDE), han demostrado mediar las vías de señalización tanto de calcio como de nucleótido cíclico (por ejemplo, AMPc y GMPc). Los tres genes de CaM-PDE conocidos, PDE1A, PDE1B, y PDE1C, se expresan todos en tejido del sistema nervioso central. PDE1A se expresa en todo el cerebro con niveles mayores de expresión en las capas CA1 a CA3 del hipocampo y el cerebelo y a un bajo niveles en el cuerpo estriado. PDE1A también se expresa en pulmón y corazón. PDE1B se expresa predominantemente en el cuerpo estriado, el giro dentado, el tracto olfatorio y el cerebelo, y su expresión se correlaciona con las regiones del cerebro que tienen elevados niveles de innervación dopaminérgica. Aunque PDE1B se expresa principalmente
25 en el sistema nervioso central, puede detectarse en el corazón. PDE1C se expresa principalmente en el epitelio olfativo, las células granulares cerebelares, y el cuerpo estriado. PDE1C también se expresa en el corazón y el músculo liso vascular.
Las fosfodiesterasas de nucleótido cíclico disminuyen la señalización de AMPc y GMPc intracelulares hidrolizando estos nucleótidos cíclicos en sus respectivos 5'-monofosfatos inactivos (5'AMP y 5'GMP). Las CaM-PDE desempeñan una tarea crítica en la mediación de la transducción de señales en células del cerebro, particularmente dentro de un área del cerebro conocida como ganglios basales o cuerpo estriado. Por ejemplo, la activación del receptor de glutamato tipo NMDA y/o la activación del receptor de dopamina D2 provocan concentraciones aumentadas de calcio intracelular, lo que conduce a la activación de efectores tales como quinasa II dependiente de 35 calmodulina (CaMKII) y calcineurina y a la activación de CaM-PDE, provocando niveles reducidos de AMPc y GMPc. La activación del receptor de receptor dopamina D1, por otro lado, conduce a la activación de las ciclasas de nucleótido, provocando niveles aumentados de AMPc y GMPc. Estos nucleótidos cíclicos, a su vez, activan la proteína quinasa A (PKA; proteína quinasa dependiente de AMPc) y/o proteína quinasa G (PKG; proteína quinasa dependiente de GMPc) que fosforilan elementos corriente abajo de la vía de transducción de señales tales como DARPP-32 (fosfoproteína regulada por dopamina y AMPc) y la proteína de unión al elemento sensible a AMPc (CREB). DARPP-32 fosforilado, a su vez, inhibe la actividad de la proteína fosfatasa-1 (PP-1), aumentando de este modo el estado de fosforilación de proteínas sustrato tales como el receptor de progesterona (PR), lo que conduce a la inducción de respuestas fisiológicas. Estudios en roedores han sugerido que la inducción de la síntesis de AMPc y GMPc a través de la activación del receptor de dopamina D1 o de progesterona potencia la señalización de
45 progesterona asociada con diversas respuestas fisiológicas, incluyendo la respuesta de lordosis asociada con la receptividad al apareamiento en algunos roedores. Véase Mani, et al., Science (2000) 287: 1053, cuyos contenidos se incorporan en este documento por referencia.
Las CaM-PDE, por lo tanto, pueden afectar a las vías de señalización reguladas por dopamina y otras vías de señalización intracelulares en los ganglios basales (cuerpo estriado), incluyendo, aunque sin limitación, la vía de señalización intracelular de óxido nítrico, noradrenérgica, de neurotensina, de CCK, de VIP, de serotonina, de glutamato (por ejemplo, receptor de NMDA, receptor de AMPA), de GABA, de acetilcolina, de adenosina (por ejemplo, receptor A2A), de receptores cannabinoides, del péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP), de DARPP-32, y de endorfina.
55 La actividad fosfodiesterasa (PDE), en particular, la actividad fosfodiesterasa 1 (PDE1), funciona en tejido cerebral como regulador de la actividad locomotora y el aprendizaje y la memoria. PDE1 es una diana terapéutica para la regulación de las vías de señalización intracelular, preferiblemente en el sistema nervioso, incluyendo, aunque sin limitación, una vía de señalización intracelular del receptor de dopamina D1, del receptor de dopamina D2, de óxido nítrico, noradrenérgica, de neurotensina, de CCK, de VIP, de serotonina, de glutamato (por ejemplo, receptor de NMDA, receptor de AMPA), de GABA, de acetilcolina, de adenosina (por ejemplo, receptor A2A), de receptores cannabinoides, de péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP), de endorfina y la vía de señalización de progesterona. Por ejemplo, la inhibición de PDE1B debería actuar potenciando el efecto de un agonista de dopamina D1 protegiendo el GMPc y AMPc de la degradación, y asimismo debería inhibir las vías de señalización del receptor
65 de dopamina D2, inhibiendo la actividad PDE1. La elevación crónica en los niveles de calcio intracelular está ligada a la muerte celular en numerosos trastornos, particularmente en enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington y en trastornos del sistema circulatorio que conducen a ictus e infarto de miocardio. Los inhibidores de PDE1 por lo tanto son potencialmente útiles en enfermedades caracterizadas por una actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1, tal como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, depresión, narcolepsia y alteración
5 cognitiva. Los inhibidores de PDE1 también son útiles en enfermedades que pueden aliviarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona tal como disfunción sexual femenina.
Por tanto existe la necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la actividad PDE1, especialmente la actividad PDE1B.
10 Sumario de la invención
Vista desde un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula Q
15 en la que
(i) -X-Y-Z se selecciona entre 4-(5-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(6-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(3-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(4-fluoropirid-2-il)bencilo;
(ii) R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi o 20 alcoxi C1-6;
en forma libre, de sal o de profármaco.
En la Fórmula Q como se ha descrito anteriormente: 25
1.1 R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6 o arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4-hidroxifenilo o 2-hidroxifenilo) o alcoxi C1-6;
1.2 30 La invención describe además compuestos de Fórmula Q como se ha descrito anteriormente de la siguiente manera:
1.2 Fórmula Q o 1.1 en la que R4 o R5 es H;
1.3 Fórmula Q o 1.1, en la que R4 o R5 es arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más halo
(por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 435 hidroxifenilo o 2-hidroxifenil) o alcoxi C1-6;
1.4 Fórmula Q o 1.1, en la que R4 o R5 es arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más halo (por ejemplo, fluorofenilo, por ejemplo, 4-fluorofenilo), hidroxi (por ejemplo, hidroxifenilo, por ejemplo, 4hidroxifenilo o 2-hidroxifenil) o alcoxi C1-6;
1.5 Fórmula Q o 1.1, en la que R4 o R5 es fenilo;
40 1.6 Fórmula Q o 1.1, en la que R4 o R5 es fenilo sustituido con flúor (por ejemplo, 4-fluorofenilo);
1.7 Fórmula Q o 1.1, en la que R4 o R5 es fenilo sustituido con hidroxi (por ejemplo, 4-hidroxifenil) o alcoxi C1-6;
1.8 cualquiera de las fórmulas anteriores en la que R4 es H y R5 es fenilo;
1.9 Fórmula Q o cualquiera de 1.1-1.8, en la que R4 es H y R5 es 4-fluorofenilo o 4-hidroxifenilo;
1.10 cualquiera de las fórmulas anteriores en las el compuesto se selecciona entre un grupo que consiste en:
1.11 cualquiera de las fórmulas anteriores en las que el compuesto se selecciona entre un grupo que consiste en:
1.12 cualquiera de las fórmulas anteriores en las que el compuesto se selecciona entre un grupo que consiste en:
1.13 cualquiera de las fórmulas anteriores, en las que los compuestos inhiben la hidrólisis mediada por
5 fosfodiesterasa (por ejemplo, mediada por PDE1, especialmente mediada por PDE1B) de GMPc, por ejemplo, con un CI50 de menos de 1 !M, preferiblemente menos de 200 nM, más preferiblemente menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 50 nM, incluso más preferiblemente menos de 25 nM en un ensayo PDE de reactivo de particulas de afinidad por metal inmovilizado, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 15,
10 en forma libre o de base.
Preferiblemente, (6aR,9aS),3-(fenilomino)-5-6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3e]pirimidin-4(2H)-onas está 2-sustituida, por ejemplo, -X-Y-Z está sustituida en la posición 2 del anillo pirazolo de
15 Fórmula Q, por ejemplo:
La invención también proporciona compuestos de Fórmula Q como se indica a continuación:
1.14 el compuesto:
1.15 cualquiera de las fórmulas anteriores en las que los compuestos inhiben la hidrólisis mediada por fosfodiesterasa (por ejemplo, mediada por PDE1, especialmente mediada por PDE1B) de GMPc, por ejemplo, con un CI50 de menos de 1 !M, preferiblemente meos de 25 nM en un ensayo PDE de reactivo de particulas de afinidad por metal inmovilizado, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 15, en forma libre
10 o de base.
Preferiblemente, el compuesto de la presente invención es:
15 en forma libre o de sal.
Más preferiblemente, el Compuesto de la Invención se selecciona entre la fórmula 1.1, en forma libre o de base. Más preferiblemente, el Compuesto de la Invención se selecciona entre la fórmula 1.12, en forma libre o de base.
20 Si no se especifica o aclara lo contrario en el contexto, los siguientes términos en el presente documento tienen los siguientes significados:
(a) "Alquilo" como se usa en el presente documento, es un resto hidrocarburo saturado o insaturado, preferiblemente saturado, que tiene preferiblemente de uno a seis átomos de carbono, que puede ser lineal o
25 ramificado y puede estar opcionalmente mono, di o trisustituido, por ejemplo, con halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), hidroxi, o carboxi.
(b) "Cicloalquilo" como se usa en el presente documento es un resto hidrocarburo no aromático saturado o insaturado, preferiblemente saturado, que comprende preferiblemente de tres a nueve átomos de carbono, formando al menos algunos de los mismos una estructura cíclica no aromática, mono o bicíclica, o puenteada, y
30 que puede estar opcionalmente sustituida, por ejemplo, con halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), hidroxi o carboxi.
(c) "Arilo", como se usa en el presente documento, es un hidrocarburo aromático mono o bicíclico, preferiblemente fenilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi o un arilo o heteroarilo adicional
35 (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo).
(d) "Heteroarilo", como se usa en el presente documento, es un resto aromático, en el que uno o más de los átomos que constituyen el anillo aromático es azufre o nitrógeno, en lugar de carbono, por ejemplo, piridilo o tiadiazolilo, que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.
40 (e) Para facilitar la referencia, los átomos en el núcleo de pirazolo-pirimidina de los Compuestos de la Invención
están numerados de acuerdo con numeración representada en la Fórmula I, a menos que se indique otra cosa.
(f)
En la que Y es fenileno, la numeración es de la siguiente manera:
(g)
Se pretende que cuando los sustituyentes terminen en "eno", por ejemplo, alquileno, fenileno o arilalquileno, dichos sustituyentes estén destinados a puentes o estén conectados a dos sustituyentes diferentes. Por lo tanto, se pretende que metileno sea -CH2-, se pretende que fenileno sea -C6H4- y se pretende que arilalquileno sea C6H4-CH2- o - CH2-C6H4-.
10 Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o de sal, por ejemplo, en forma de sales de adición de ácidos. En la presente memoria, descriptiva a menos que se indique otra cosa, lenguaje, tal como "Compuestos de la invención" debe entenderse que abarca todos los nuevos compuestos desvelados en el presente documento, por ejemplo, compuestos de (6aR*,9aS*)-3-(fenilamino)-5-6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil- ciclopent[4,5]imidazo[1,2
15 a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H o 2H)-ona 1 o 2 sustituida, preferiblemente (6aR, 9aS) (fenilamino)-5-6a,7,8,9,9ahexahidro-5-metil-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H o 2H)-ona 1 o 2 sustituida, los Compuestos de la Fórmula Q, por ejemplo, cualquiera de 1.1-1.15, cualquiera de estos compuestos en cualquier forma, por ejemplo, forma libre o de sal de adición de ácidos, o en la que los compuestos contienen sustituyentes ácidos, en forma de sal de adición de ácidos. Los Compuestos de la Invención están destinados a su uso como
20 productos farmacéuticos, por lo tanto, se prefieren sales farmacéuticamente aceptables. Pueden ser útiles sales que no sean adecuadas para uso farmacéutico, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de Compuestos de la Invención libres o sus sales farmacéuticamente aceptables, por lo tanto, están también incluidas.
Por consiguiente, la invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un 25 compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona adicionalmente un compuesto de la invención, en forma libre o de sal, para su uso como agente farmacéutico.
30 La invención también proporciona métodos para preparar los compuestos de la invención y se refiere a métodos para usar los compuestos de la invención para el tratamiento de enfermedades y trastornos expuestos a continuación (especialmente el tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1, tales como enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, ADHD, síndrome de las piernas inquietas, depresión, alteración cognitiva de esquizofrenia, narcolepsia y
35 enfermedades que pueden aliviarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona tales como disfunción sexual femenina).
La invención proporciona adicionalmente un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para 40 su uso en un método para tratar cualquiera de las siguientes afecciones: enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y trastornos del movimiento inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, narcolepsia, alteración cognitiva, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, abstinencia de psicoestimulantes, y/o adicción a fármacos; 45 enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar, y/o disfunción sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome pre-menstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, sangrado uterino anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, agrandamiento de la próstata, cáncer de 50 próstata, hipotiroidismo, hiperplasia o carcinoma del endometrio inducido por estrógenos; y/o cualquier enfermedad o afección caracterizada por bajos niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización de AMPc y/o GMPc) en células que expresan PDE1, y/o por actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1; y/o cualquier enfermedad o afección que pueda mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona; que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la composición farmacéutica a un paciente que
55 necesita dicho tratamiento.
La invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o tratamiento profiláctico de las siguientes enfermedades:
enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y trastornos del movimiento inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, narcolepsia, alteración cognitiva, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, abstinencia de 5 psicoestimulantes, y/o adicción a fármacos; enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar, y/o disfunción sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome pre-menstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, sangrado uterino anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, 10 agrandamiento de la próstata, cáncer de próstata, hipotiroidismo, hiperplasia o carcinoma del endometrio inducido por estrógenos; y/o cualquier enfermedad o afección caracterizada por bajos niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización de AMPc y/o GMPc) en células que expresan PDE1, y/o por actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1; y/o cualquier enfermedad o afección que pueda mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona; que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto o la
15 composición farmacéutica a un paciente que necesita dicho tratamiento.
La invención también proporciona un método de preparación de un Compuesto de la Invención, que comprende hacer reaccionar
20 a) una (6aR,9aS)-3-(fenilamino)-5-6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3e]pirimidin-4(2H)-ona de Fórmula QK:
en la que R1 es metilo; y R4 y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, con
25 un compuesto de fórmula Z-Y-X-L, en la que L es un grupo saliente y -X-Y-Z se selecciona entre 4-(5-fluoropirid-2il)bencilo, 4-(6-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(3-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(4-fluoropirid-2-il)bencilo, por ejemplo, es -X-Y-Z es 4-(6-fluoropirid-2-il)bencilo, y aislando el Compuesto de la Invención así obtenido.
30 La invención también proporciona un método de preparación de un Compuesto de la Invención, que comprende ciclar un compuesto de Fórmula QV
en la que R1 es metilo; y R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituido con uno o
35 más halo, hidroxi o alcoxi C1-6, por ejemplo en la que R4 o R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi o alcoxi C1-6, tal como cuando R4 es H y R5 es fenilo y -X-Y-Z se selecciona entre 4-(5-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(6- fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(3-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(4-fluoropirid-2-il)bencilo, por ejemplo -X-Y-Z es 4-(6fluoropirid-2-il)bencilo, con un agente de deshidratación/halogenación.
Descripción detallada de la invención
Métodos de los Preparación de Compuestos de la Invención
5 Los compuestos de la Invención, por ejemplo, compuestos de (6aR*,9aS*)-3-(fenilamino)-5-6a,7,8,9,9a-hexahidro-5metil-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H o 2H)-ona, preferiblemente (6aR,9aS)(fenilamino)-56a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H o 2H)-ona 1 o 2 sustituida, un Compuesto de fórmula Q, por ejemplo, cualquiera de 1.1-1-15, y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse usando los métodos descritos e ilustrados en el presente documento y por métodos similares a los
10 mismo y métodos conocidos en las técnica química. Dichos métodos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación. Si no están disponibles en el mercado, pueden prepararse materiales de partida para estos procesos por procedimientos, que se seleccionan de la técnica química usando técnicas que son similares o análogas a la síntesis de compuestos conocidos. Todas las referencias citadas en el presente documento se incorporan en su totalidad por referencia en el presente documento.
15 Los Compuestos de la Invención incluyen sus enantiómeros, diaestereoisómeros y racematos, así como polimorfos, hidratos, solvatos y complejos. Algunos compuestos individuales dentro del alcance de esta invención pueden contener dobles enlaces. Las representaciones de dobles enlaces en esta invención pretenden incluir tanto el isómero E como el Z del doble enlace. Además, algunos compuestos dentro del alcance de esta invención pueden
20 contener uno o más centros asimétricos. Esta invención incluye el uso de cualquiera de los estereoisómeros ópticamente puros, así como cualquier combinación de estereoisómeros.
Los puntos de fusión están sin corregir y (desc.) indica descomposición. Las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); a menos que se indique otra cosa, las operaciones se realizaron a la temperatura de la sala o ambiente, es 25 decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25 ºC. Cromatografía significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; se realizó cromatografía de capa fina (TLC) placas de sobre gel de sílice. Los datos de RMN están en valores delta protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Se usan abreviaturas convencionales para la forma de señal. Las constantes de acoplamiento
(J) se dan en Hz. Para espectros de masas (EM), se indica el ion principal de menor masa para moléculas en las
30 que la división de isótopos da como resultado picos espectrales de masa múltiples. Las composiciones de mezcla de disolventes se dan como porcentajes en volumen o proporciones en volumen. En casos en los que los espectros de RMN si complejos, únicamente se indican señales de diagnóstico.
Términos y abreviaturas:
35 BuLi = n-butillitio ButOH = terc-butil alcohol, CAN = nitrato de amonio cerio (IV), DIPEA = diisopropiletilamina,
40 DMF = N,N-dimetilforamida, DMSO = dimetilsulfóxido, Et2O = éter dietílico, EtOAc = acetato de etilo, equiv. = equivalente o equivalentes,
45 h = hora u horas, HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento, LDA = diisopropilamida de litio MeOH = metanol, NBS = N-bromosuccinimida
50 NCS = N-clorosuccinimida NaHCO3 = bicarbonato sódico, NH4OH = hidróxido de amonio, Pd2(dba)3 = tris[dibencilidenoacetona]dipaladio (0) PMB = p-metoxibencilo,
55 POCl3 = oxicloruro de fósforo, SOCl2 = cloruro de tionilo, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahedrofurano.
60 Los métodos de síntesis en la presente invención se ilustran más adelante. Los significados de los grupos R son como se expuesto anteriormente para la fórmula Q a menos que se indique otra cosa.
Pueden sintetizarse compuestos intermedios de fórmula lIb, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Ila con un ácido dicarboxílico, anhídrido acético y ácido acético, mezclando con calor durante aproximadamente 3 horas y 65 después enfriando:
en la que R1 es metilo.
El intermedio IIc puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de lIb con, por ejemplo, un compuesto de cloración, tal como POCl3, algunas veces con pequeñas cantidades de agua y calentarse durante aproximadamente 4 horas y después enfriarse
El intermedio Ild puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de IIc con, por ejemplo, un P1-L, en un
en la que P1 es un grupo protector [por ejemplo, grupo p-metoxibencilo (PMB)]; L es un grupo saliente, tal como un halógeno, mesilato o tosilato.
15 El intermedio lIe puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de Ild con hidrazina o hidrato de hidrazina en un disolvente, tal como metanol y someterse a reflujo durante aproximadamente 4 horas y después enfriarse:
El intermedio IIf puede sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de IIc con hidrazina o hidrato de hidrazina, en 20 un disolvente, tal como metoxietanol y someterse a reflujo durante aproximadamente 30 min y después enfriarse:
El intermedio IIg (en el que R13 es fenilo), puede sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de IIe con, por ejemplo, un isotiocianato de arilo o isocianato, en un disolvente, tal como DMF y calentando a 110 ºC durante 25 aproximadamente 2 días y después enfriarse:
El intermedio IIh puede sintetizarse a partir de un compuesto de Ilg retirando el grupo protector P1 con método adecuado. Por ejemplo, si P1 es un grupo p-metoxibencilo, entonces puede retirarse con AlCl3 a temperatura ambiente o con TFA en condiciones de calentamiento.
El intermedio Ilh también puede prepararse directamente a partir de un compuesto de Ilf usando los métodos
El Intermedio II-I puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de IIh con, por ejemplo, un compuesto de cloración, tal como POCl3. La reacción puede realizarse a presión atmosférica y someterse a reflujo durante aproximadamente 2 días, o calentarse a 150-200 ºC durante aproximadamente 10 min en un vial cerrado
15 herméticamente con un instrumento de microondas.
El intermedio IIJ puede prepararse, haciendo reaccionar un compuesto de II-I con un aminoalcohol, por ejemplo, (1R,2R)-1-amino-2-ciclopentanol, en un , tal como DMF. La reacción puede calentarse durante una noche y después 20 enfriarse. La mezcla de reacción puede purificarse por cromatografía para obtener el compuesto IIJ:
El intermedio IIK puede formarse, haciendo reaccionar un compuesto de IIJ con, por ejemplo, un agente de deshidratación/halogenación, tal como SOCl2, en un disolvente, tal como CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 25 una noche o calentado a 35 ºC, durante aproximadamente 4 horas, y después enfriarse para obtener el compuesto
ciclado (IIK).
El Compuesto la y Ib puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de IIk con, por ejemplo, un Z-Y-X-L, en un disolvente, tal como DMF y una base, tal como K2CO3, a temperatura ambiente o con calentamiento:
en el que todos los sustituyentes son como se han definido anteriormente; L es un grupo saliente, tal como un halógeno, mesilato o tosilato.
10 X-Y-Z también podrían introducirse antes, por ejemplo, haciendo reaccionar IIg con Z-Y-X-L y después realzar un procedimiento similar al que se ha descrito anteriormente para formar el compuesto Ia e Ib, siempre que Z-Y-X no se escinda en la etapa de desprotección de P1.
15 La tercera ruta de síntesis también se desarrolla para la preparación del Compuesto Ia.
El Intermedio IVb puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de IVa con, por ejemplo, un Z-Y-X-L en un disolvente, tal como DMF, y una base, tal como K2CO3, a temperatura ambiente o con calentamiento:
25 El Intermedio IVc puede sintetizarse a partir de un compuesto de IVb retirando el grupo protector P1 con un método adecuado. Por ejemplo, si P1 es un grupo PMB, entonces puede retirarse con CAN a temperatura ambiente:
El Intermedio IVd puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de IVc con, por ejemplo, un compuesto de cloración, tal como POCl3 y someterse a reflujo durante aproximadamente 2 días, o calentarse a 150-200 ºC durante aproximadamente 10 min, en un vial cerrado herméticamente, con un instrumento de microondas y después enfriarse:
El Intermedio IVe puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de IVd con un amino alcohol, en condiciones 10 básicas, en un disolvente, tal como DMF, calentarse durante una noche y después enfriarse:
El Compuesto IVf puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de IVe con, por ejemplo, un agente de deshidratación/halogenación, tal como SOCl2, en un disolvente, tal como CH2Cl2, a temperatura ambiente durante 15 una noche o calentarse a 35 ºC durante aproximadamente 4 horas y después enfriarse.
El Compuesto IVg puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de IVf con, por ejemplo, un agente de halogenación, tal como NCS y una base, tal como LDA, en un disolvente, tal como THF a baja temperatura durante 20 varias horas.
El Compuesto la puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de IVg con, por ejemplo, una amina, tal como anilina en presencia de un catalizador, tal como Pd2(dba)3, en un disolvente, tal como dioxano a 100 ºC durante una noche.
Por tanto, la invención proporciona métodos de preparación de Compuestos de Fórmula Q, comprendiendo, por ejemplo:
5 (i) hacer reaccionar una (6aR,9aS)-3-(fenilamino)-5-6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H o 2H)-ona con un compuesto de fórmula Z-Y-X-L, en la que L es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato, X, Y y Z son como se han definido anteriormente en la Fórmula Q, por ejemplo, en condiciones básicas, por ejemplo en las que que la (6aR,9aS)-3-(fenilamino)-56a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona es un compuesto de
10 Fórmula QK:
o
(ii) ciclación de un compuesto de Fórmula QV
15 en la que, X, Y y Z son como se han definido anteriormente con referencia a la Fórmula Q, por ejemplo, usando un agente de deshidratación/halogenación, por ejemplo, cloruro de tionilo.
Uso de los compuestos de la invención
20 Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la alteración o daño en las vías mediadas por AMPc y GMPc, por ejemplo, como resultado de la expresión aumentada de PDE1 o la expresión disminuida de AMPc y GMPc debido a la inhibición o la reducción de los niveles de inductores de la síntesis de nucleótidos cíclicos, tales como dopamina y óxido nítrico (NO). Evitando la degradación de AMPc y GMPc mediante PDE1B, aumentando de este modo los niveles intracelulares de AMPc y GMPc, los compuestos de
25 la invención potencian la actividad de los inductores de la síntesis de nucleótidos cíclicos.
La invención desvela métodos de tratamiento de una cualquiera o más de las siguientes afecciones:
(i) Enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas,
30 temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y trastornos del movimiento inducidos por fármacos;
(ii) Trastornos mentales, incluyendo depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad bipolar, ansiedad, trastornos del sueño, por ejemplo, narcolepsia, alteración cognitiva, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, abstinencia de psicoestimulantes, y adicción a fármacos;
(iii) Trastornos circulatorios y cardiovasculares, incluyendo enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar, y disfunción sexual;
5 (iv) Trastornos respiratorios e inflamatorios, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias;
(v) Cualquier enfermedad o afección caracterizada por bajos niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización de AMPc y/o GMPc) en células que expresan PDE1; y/o
(vi) Cualquier enfermedad o afección caracterizada por una actividad reducida de señalización del receptor de 10 dopamina D1,
que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de Fórmula Q o 1.1-1.15, a un paciente humano o animal que lo necesite.
15 En una realización especialmente preferida, la invención desvela métodos de tratamiento o profilaxis para la narcolepsia. En esta realización, pueden usarse inhibidores de PDE1 como único agente terapéutico, pero también pueden usarse en combinación o para su co-administración con otros agentes activos. Por tanto, la invención se refiere adicionalmente a un método para tratar la narcolepsia que comprende administrar simultánea, secuencial, o contemporáneamente cantidades terapéuticamente eficaces de
(i)
un compuesto de acuerdo con cualquiera de Fórmula Q o 1.1-1.15 y
(ii)
un compuesto para promover la vigilia o regular el sueño, por ejemplo, seleccionado entre (a) estimulantes del sistema nervioso central - anfetaminas y compuestos tipo anfetamina, por ejemplo, metilfenidato, dextroanfetamina, metanfetamina, y pemolina; (b) modafinilo, (c) antidepresivos, por ejemplo, tricíclicos
25 (incluyendo imipramina, desipramina, clomipramina, y protriptilina) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (incluyendo fluoxetina y sertralina); y/o (d) gamma hidroxibutirato (GHB),
en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente humano o animal que lo necesite.
30 En otra realización más, la invención desvela métodos de tratamiento o profilaxis de una afección que puede aliviarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de Fórmula Q o 1.1
1.15 a un paciente humano o animal que lo necesite. La enfermedad o la afección que pueden mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona incluye, aunque sin limitación, disfunción sexual femenina, 35 amenorrea secundaria (por ejemplo, amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo), síndrome pre-menstrual, parto prematuro, infertilidad, por ejemplo infertilidad debido a abortos repetidos, ciclos menstruales irregulares, sangrado uterino anormal, osteoporosis, enfermedad autoinmune, esclerosis múltiple, agrandamiento de la próstata, cáncer de próstata, e hipotiroidismo. Por ejemplo, mediante la potenciación de la señalización de progesterona, los inhibidores de PDE1 pueden usarse para fomentar la 40 implantación del óvulo a través de sus efectos sobre el revestimiento del útero, y para ayudar a mantener el embarazo en mujeres que son propensas a abortos debido a una respuesta inmune contra el embarazo o una baja función de la progesterona. Los nuevos inhibidores de PDE1, por ejemplo, como se describe en este documento, también pueden ser útiles para potenciar la eficacia de la terapia de remplazo hormonal, por ejemplo, administrados en combinación con estrógeno/estradiol/estriol y/o progesterona/progestinas en mujeres postmenopáusicas, y en
45 hiperplasia y carcinoma del endometrio inducido por estrógenos. Los métodos de la invención también son útiles para la cría de animales, por ejemplo para inducir la receptividad sexual y/o el celo en un mamífero hembra no humano a cruzar.
En esta realización, pueden usarse inhibidores de PDE1 en los métodos anteriores de tratamiento o profilaxis como
50 único agente terapéutico, pero también pueden usarse en combinación o para su co-administración con otros agentes activos, por ejemplo junto con terapia de remplazo hormonal. Por tanto, la invención también se refiere a un método para tratar trastornos que pueden mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona, que comprende administrar simultánea, secuencial, o contemporáneamente cantidades terapéuticamente eficaces de
(i)
un compuesto de acuerdo con cualquiera de Fórmula Q, por ejemplo, 1.1-1.15 y
(ii)
una hormona, por ejemplo, seleccionada entre estrógeno y análogos de estrógeno (por ejemplo, estradiol, estriol, ésteres de estradiol) y progesterona y análogos de progesterona (por ejemplo, progestinas)
60 en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, a un paciente humano o animal que lo necesite.
La invención también desvela un método para realzar o potenciar la actividad de señalización intracelular de dopamina D1 en una célula o tejido, que comprende poner en contacto dicha célula o tejido con una cantidad de un compuesto de la invención, por ejemplo, Fórmula Q, I, por ejemplo, 1.1-1.15 suficiente para hiñir la actividad PDE1B.
65 La invención también desvela un método para realzar o potenciar la actividad de señalización de progesterona en una célula o tejido, que comprende poner en contacto dicha célula o tejido con una cantidad de un compuesto de la invención, por ejemplo, Fórmula Q, I, por ejemplo, 1.1-1.15, suficiente para inhibir la actividad PDE1B.
5 La invención también desvela un método para tratar un trastorno relacionado con PDE1, especialmente relacionado con PDE1B, un trastorno de la vía de señalización intracelular del receptor de dopamina D1, o trastornos que pueden aliviarse mediante la potenciación de la vía de señalización de progesterona en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, por ejemplo, Fórmula Q, por ejemplo, 1.1-1.15, que inhibe PDE1B, donde la actividad PDE1B modula la fosforilación de DARPP-32 y/o el receptor de AMPA GluR1.
La presente invención también se refiere a
(i) un compuesto de la invención, por ejemplo, Fórmula Q, por ejemplo, 1.1-1.15, para su uso como agente
15 farmacéutico, por ejemplo para su uso en cualquier método o en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se ha expuesto anteriormente en este documento,
(ii) el uso de un compuesto de la invención, por ejemplo, Fórmula Q, por ejemplo, 1.1-1.15, en la fabricación de un medicamento para tratar cualquier enfermedad o afección como se ha expuesto anteriormente en este documento,
(iii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, por ejemplo, Fórmula Q, por ejemplo, 1.1-1.15, en combinación o asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y
(iv) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, por ejemplo, Fórmula Q, por ejemplo, 1.1-1.15, en combinación o asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección como se ha expuesto anteriormente en este
25 documento.
Por lo tanto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, por ejemplo, Fórmula Q, por ejemplo, 1.1-1.15, en forma libre o de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable, o un compuesto de la invención en una forma de composición farmacéutica, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o tratamiento profiláctico de las siguientes enfermedades: enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y trastornos del movimiento inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, narcolepsia, alteración cognitiva, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, abstinencia de psicoestimulantes, y/o adicción a fármacos; enfermedad cerebrovascular, ictus, 35 enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar, y/o disfunción sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome pre-menstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, sangrado uterino anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, agrandamiento de la próstata, cáncer de próstata, hipotiroidismo, hiperplasia o carcinoma del endometrio inducido por estrógenos; y/o cualquier enfermedad o afección caracterizada por bajos niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización de AMPc y/o GMPc) en células que expresan PDE1, y/o por actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1; y/o cualquier enfermedad o afección que pueda mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona; que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
45 la invención, por ejemplo, Fórmula Q, por ejemplo, 1.1-1.15, a un paciente que necesita dicho tratamiento.
Debe entenderse que las palabras "tratamiento" y "tratar", por consiguiente, abarcan profilaxis y tratamiento o mejora de los síntomas de la enfermedad así como el tratamiento de la causa de la enfermedad.
Los compuestos de la invención son útiles, en particular, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la narcolepsia y la disfunción sexual femenina.
Los compuestos de la invención, por ejemplo, Fórmula Q, por ejemplo, 1.1-1.15, pueden usarse como único agente terapéutico, pero también pueden usarse en combinación o para su co-administración con otros agentes activos. Por
55 ejemplo, como los compuestos de la invención potencian la actividad de agonistas D1, tales como dopamina, pueden administrarse simultánea, secuencial, o contemporáneamente con medicaciones dopaminérgicas convencionales, tales como levodopa y complementos de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de dopamina, y anticolinérgicos, por ejemplo, en el tratamiento de un paciente que tiene enfermedad de Parkinson. Además, los nuevos inhibidores de PDE1, por ejemplo, como se describe en este documento, también pueden administrarse en combinación con estrógeno/estradiol/estriol y/o progesterona/progestinas para potenciar la eficacia de la terapia de remplazo hormonal o el tratamiento de hiperplasia o carcinoma del endometrio inducido por estrógenos.
Las dosificaciones empleadas para poner en práctica la presente invención variarán, por supuesto, dependiendo de,
65 por ejemplo, la enfermedad o afección particular a tratar, el compuesto particular de la invención usado, el modo de administración, y la terapia deseada. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada, incluyendo oral, parenteral, transdérmica, o por inhalación, pero se administran preferiblemente por vía oral. En general, se indica la obtención de resultados satisfactorios, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades como las expuestas anteriormente en este documento, con administración oral a dosificaciones del orden de aproximadamente 0,01 a 2,0 mg/kg. En mamíferos más grandes, por ejemplo seres humanos, una dosis
5 diaria indicada para administración oral estará por consiguiente en el intervalo de aproximadamente 0,75 a 150 mg, convenientemente administrada una vez, o en dosis divididas de 2 a 4 veces, de forma diaria o en forma de liberación sostenida. Las formas unitarias de dosificación para administración oral, por tanto, pueden comprender por ejemplo de aproximadamente 0,2 a 75 ó 150 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,2 ó 2,0 a 50, 75 ó 100 mg de un compuesto de la invención, junto con a diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención pueden prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica galénica. Por tanto las formas orales de dosificación pueden incluir comprimidos, cápsulas, soluciones, suspensiones y similares.
15 Del Ejemplo 1 al 13 no son ejemplos de la invención pero son útiles para su comprensión.
Ejemplos
EJEMPLO 1
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)
ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
(a) 7-(4-Metoxibencil)-5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona
Se añadió isotiocianato de fenilo (3,9 ml, 32,7 mmol) a una suspensión de 6-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-3metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (0,45 g, 1,6 mmol) en DMF (12 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC
30 durante 40 horas y después se evaporó para retirar el disolvente a presión reducida. El residuo se lavó con hexanos y después se trató con MeOH (125 ml) y se almacenó a -15 ºC durante 2 días para dar un sólido cristalino. El sólido se recristalizó en CH3OH-EtOAc para proporcionar 2,5 g de producto (Rendimiento: 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 0 3,21 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,88-7,36 (m, 9H). EM (FAB) m/z 378,3 [M+H]+.
35 (b) 5-Metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona
A una solución de 7-(4-Metoxibencil)-5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (6,6 g, 17,5 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) se le añadió TFA (30 ml) lentamente a temperatura ambiente, seguido de adición gota a gota de ácido trifluorometanosulfónico (10 ml). Después de agitar la mezcla de reacción a t.a. durante 2 horas, el
40 disolvente se retiró a presión reducida y después se añadieron 200 ml de NaOH 1 N con refrigeración. La mezcla se extrajo cinco veces con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 y después se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar 4,3 g del producto en bruto en forma de sólidos de color blanco (Rendimiento: 96 %). EM (IEN) m/z 258,1 [M+H]+.
45 (c) 6-Cloro-5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Se calentó a reflujo 5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6(5H,7H)-diona (4,3 g, 16,7 mmol) en POCl3 (120 ml) durante 2 días y después se retiró POCl3 a presión reducida. El residuo se suspendió en 100 ml de agua y se ajustó cuidadosamente a pH = 1-2 con NH4OH al 7 % después de enfriamiento. Después, la mezcla se extrajo
50 cinco veces con CH2Cl2 y MeOH (10:1, v/v). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y después se evaporó a vacío reducido para dar 3,3 g de producto en bruto (Rendimiento: 72 %). EM (IEN) m/z 276,1 [M+H]+.
(d) 6-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentilamino)-5-metil-3-(fenilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
55 Una solución de 6-cloro-5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (3,3 g, 12 mmol), clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclopentanol (2 g, 14,4 mmol) y DIPEA (4,6 ml, 27 mmol) en DMF (25 ml) se calentó a 120 ºC durante 5 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 y MeOH (10:1, v/v), y después se lavó tres veces con agua. La solución se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad para dar 3,5 g de producto en bruto. EM (IEN) m/z 341,2 [M+H]+.
(e) (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin5 4(2H)-ona
Una solución 2,0 M de cloruro de tionilo en CH2Cl2 (7,5 ml, 15,4 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 6((1R,2R)- 2-hidroxiciclopentilamino)-5-metil-3-(fenilamino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (3,5 g, 10,3 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) a temperatura ambiente. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó
10 a t.a. durante 2 h. El disolvente y el exceso de SOCl2 se retiraron a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (100 ml) y después se neutralizó cuidadosamente con hidróxido de amonio al 7 % (5 ml) a pH = 6,57-7. La mezcla se extrajo cinco veces con CH2Cl2 y MeOH (10:1, v/v). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y después se evaporó a vacío reducido para dar 2,9 g del producto en bruto en producto. EM (IEN) m/z 323,2 [M+H]+.
(f) (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
Una mezcla de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3
20 e]pirimidin-4(2H)-ona (50 mg, 0,155 mmol), 4-(yodometil)-tetrahidro-2H-pirano (70 mg, 0,310 mmol), y Cs2CO3 (101 mg, 0,310 mmol) en DMF (1 ml) se calentó en microondas a 140 ºC durante 30 min. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró a través de un microfiltro de 0,45 !m y el filtrado se purificó mediante una HPLC semipreparativa para dar el producto puto en forma de un polvo de color blanco. EM (IEN) m/z 421,2 [M+H]+.
25 EJEMPLO 2 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-ciclopent
[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H)-ona
30 Una mezcla de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3e]pirimidin-4(2H)-ona (50 mg, 0,155 mmol), 4-(iadometil)-tetrahidro-2H-pirano (70 mg, 0,310 mmol), y Cs2CO3 (101 mg, 0,310 mmol) en DMF (1 ml) se calentó en un microondas a 140 ºC durante 30 min. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró a través de un microfiltro de 0,45 !m y el filtrado se purificó mediante una HPLC
35 semipreparativa para dar el producto puto en forma de un polvo de color blanco. EM (IEN) m/z 421,2 [M+H]+.
EJEMPLO 3
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-1-(3-(dimetilamino)-2-metilpropil)-ciclopent 40 [4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H)-ona
El método de síntesis es análogo al ejemplo 2, en el que se añade 3-cloro-N,N,2-trimetilpropan-1-amina en lugar de 4-(yodometil)-tetrahidro-2H-pirano. EM (IEN) m/z 422,3 [M+H]+.
EJEMPLO 4
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-1-(ciclopentilmetil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2a]pirazolo[4,3,-e]pirimidin-4(1H)-ona
5 El método de síntesis es análogo al ejemplo 2, en el que se añade yoduro de ciclopentilmetilo, en lugar de 4(yodometil)-tetrahidro-2H-pirano. EM (IEN) m/z 405,2 [M+H]+. 10 EJEMPLO 5 (6aR,9a.S')-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(ciclopentilmetil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
15 El método de síntesis es análogo al ejemplo 1, en el que se añade yoduro de ciclopentilmetilo en lugar de 4(yodometil)-tetrahidro-2H-pirano. EM (IEN) m/z 405,2 [M+H]+.
EJEMPLO 6
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5,metil-3-(fenilamino)-1-(3-fenilprop-2-inil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H)-ona
El método de síntesis es análogo al ejemplo 2, en el que se añade (3-bromoprop-1-inil)benceno en lugar de 425 (yodometil)-tetrahidro-2H-pirano. EM (IEN) m/z 437,2 [M+H]+.
EJEMPLO 7
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-1-(4-acetilfenetil)-ciclopent(4,5]imidazo[1,2a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H)-ona
El método de síntesis es análogo al ejemplo 2, en el que se añade 1-(4-(2-cloroetil)fenil)etanona en lugar de 4(yodometil)-tetrahidro-2H-pirano. EM (IEN) m/z 469,1 [M+H]+.
10 EJEMPLO 8
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-acetilfenetil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2a]pirazolo[4,3-e]pynmidrn-4(2H)-ona
El método de síntesis es análogo al ejemplo 1, en el que se añade 1-(4-(2-cloroetil)fenil)etanona en lugar de 4(yodometil)-tetrahidro-2H-pirano. EM (IEN) m/z 469,2 [M+H]+.
20 EJEMPLO 9
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-1-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroacetil)bencil)ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e[pirimidin-4(1H)-ona
El método de síntesis es análogo al ejemplo 2, en el que se añade 1-(4-(bromometil)-2-fluorofenil)-2,2,2trifluoroetanona, en lugar de 4-(yodometil)-tetrahidro-2H-pirano. EM (IEN) m/z 527,2 [M+H]+.
EJEMPLO 10
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroacetil)bencil)ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]piridin-4(2H)-ona
El método de síntesis es análogo al ejemplo 1, en el que se añade 1-(4-(bromometil)-2-fluorofenil)-2,2,2trifluoroetanona, en lugar de 4-(yodometil)-tetrahidro-2H-pirano. EM (IEN) m/z 527,2 [M+H]+.
EJEMPLO 11
(6aR,9aS-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-1-(4-(trifluorometil)fenetil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2a]pirazolo[4,3-e]pirimidm-4(1H)-ona
El método de síntesis es análogo al ejemplo 2, en el que se añade 1-(2-bromoetil)-4-(trifluorometil)benceno en lugar de 4-(yodometil)-tetrahidro-2H-pirano. EM (IEN) m/z 495,2 [M+H]+.
EJEMPLO 12
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-(trifluorometil)fenetil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
El método de síntesis es análogo al ejemplo 1, en el que se añade 1-(2-bromoetil)-4-(trifluorometil)benceno en lugar de 4-(yodometil)-tetrahidro-2H-piran. EM (IEN) m/z 495,2 [M+H]+.
EJEMPLO 13
(6aR,9a-S,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(bromo(4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]piridin-4(2H)-ona
Una mezcla de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3e]pirimidin-4(2H)-ona (35 mg, 0,109 mmol), 2-(4-(dibromometil)fenil)-5-fluoropiridina y K2CO3 (15 mg, 0,109 mmol) en
10 DMF (3 ml) se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró a través de un microfiltro de 0,45 !m y el filtrado se purificó mediante una HPLC semipreparativa para dar un producto en forma de un polvo de color blanco. EM (IEN) m/z 585,9 [M+H]+.
EJEMPLO 14
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)
ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
20 Este compuesto puede prepararse usando un método similar al del ejemplo 13, en el que puede usarse 2-(4(bromometil)fenil)-6-fluoropiridina, en lugar de 2-(4-(dibromometil)fenil)-5-fluoropiridina.
EJEMPLO 15
25 Medición de la inhibición de PDE1B in vitro usando el kit de ensayo de fosfodiesterasa IMAP
La fosfodiesterasa 1B (PDE1B) enzima fosfodiesterasa dependiente de calcio/calmodulina que convierte el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) en monofosfato de 5'-guanosina (5'-GMP). La PDE1B también puede convertir un sustrato de GMPc modificado, tal como la molécula fluorescente GMPc-fluoresceína, en la
30 correspondiente GMP-fluoresceína. La generación de GMP-fluoresceína a partir de GMPc-fluoresceína puede cuantificarse, usando, por ejemplo, el reactivo de partículas de afinidad por metal inmovilizado IMAP (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
En resumen, el reactivo IMAP se une con alta afinidad al 5'-fosfato libre que se halla en GMP-fluoresceína y no en
35 GMPc-fluoresceína. El complejo GMP-fluoresceína - IMAP resultante es grande con relación a GMPc-fluoresceína. Los pequeños fluoróforos que se unen en un complejo grande, que cae lentamente, pueden distinguirse de los fluoróforos no unidos, porque los fotones emitidos según presentan fluorescencia, retienen la misma polaridad que los fotones usados para excitar la fluorescencia.
40 En el ensayo de fosfodiesterasa, la GMPc-fluoresceína, que no puede unirse a IMAP, y por lo tanto retiene poca polarización de fluorescencia, se convierte en GMP-fluoresceína que, cuando se une a IMAP, produce un gran
aumento en la polarización de fluorescencia (Δmp). La inhibición de la fosfodiesterasa, por lo tanto, se detecta como una disminución en Δamp.
Ensayo enzimático
5 Materiales: Todos los agentes químicos están disponibles en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) excepto los reactivos IMAP (tampón de reacción, tampón de unión, FL-GMP y perlas IMAP), que están disponibles en Molecular Devices (Sunnyvale, CA).
10 Ensayo: Se reconstituye fosfodiesterasa de cerebro bovino específica para nucleótido 3',5'-cíclico (Sigma, St. Louis, MO) con glicerol al 50 % a 2,5 U/ml. Una unidad de enzima hidrolizará 1,0 μmol de 3',5'-AMPc en 5'-AMP por minuto a pH 7,5 a 30ºC. Se añade una parte de enzima a 1999 partes de tampón de reacción (CaCl2 30 μM, 10 U/ml de calmodulina (Sigma P2277), Tris-HCl 10 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM, BSA al 0,1 %, NaN3 al 0,05 %) para producir una concentración final de 1,25 mU/ml. Se añaden 99 μl de solución enzimática diluida en cada pocillo en una placa de
15 poliestireno de 96 pocillos de fondo plano a la cual se añade 1 μl de compuesto de ensayo disuelto en DMSO al 100 %. Los compuestos se mezclan y pre-incuban con la enzima durante 10 minutos a temperatura ambiente.
La reacción de conversión de FL-GMP se inicia combinando 4 partes de enzima y mezcla de inhibidor con 1 parte de solución de sustrato (0,225 μM) en una placa de microtitulación de 384 pocillos. La reacción se incuba en la
20 oscuridad a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se detiene mediante la adición de 60 μl de reactivo de unión (dilución 1:400 de perlas IMAP en tampón de unión suplementado con dilución 1:1800 de antiespumante) a cada pocillo de la placa de 384 pocillos. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 1 hora para permitir que proceda la unión de IMAP hasta completarse, y después se coloca en un lector de microplaca multimodo Envision (PerkinElmer, Shelton, CT) para medir la polarización de fluorescencia (Δmp).
25 Una disminución en la concentración de GMP, medida como Δmp disminuida, es indicativa de inhibición de la actividad PDE. Los valores de CI50 se determinan midiendo la actividad enzimática en presencia de 8 a 16 concentraciones de compuesto que varían de 0,0037 nM a 80.000 nM y después representando la concentración del fármaco frente a la ΔmP, lo que permite estimar los valores de CI50 usando un software de regresión no lineal (XLFit;
30 IDBS, Cambridge, MA).
Los compuestos de la invención se seleccionan y ensayan en un ensayo descrito o descrito de forma similar en este documento para la actividad inhibidora de PDE1, teniendo los compuestos generalmente valores de CI50 de menos de 1 μM, por ejemplo, los compuestos de fórmulas 1.11 y 1.12 generalmente tienen valores de CI50 de menos de 250
35 nM.
EJEMPLO 16
Efecto inhibidor de PDE1 en la respuesta sexual de ratas hembra
40 Se mide el efecto de inhibidores de PDE1 sobre la respuesta de lordosis en ratas hembra como se describe en Mani, et al., Science (2000) 287: 1053. Se sensibilizan ratas de tipo silvestre sometidas a ovariectomía y canuladas con 2 μg de estrógeno seguido 24 horas después por inyección intracerebroventricular (icv) de progesterona (2 μg), inhibidores de PDE1 de la presente invención (0,1 mg, 1,0 mg o 2,5 mg) o vehículo de aceite de sésamo (control).
45 Las ratas se ensayan para la respuesta de lordosis en presencia de ratas macho. La respuesta de lordosis se cuantifica por el cociente de lordosis (LQ = cantidad de lordosis/10 motadas x 100). Se observará que el LQ para las ratas hembra sensibilizadas con estrógeno que reciben los compuestos de la presente invención, a 0,1 mg, será generalmente similar al de las ratas sensibilizadas con estrógeno que reciben progesterona y mayor que el de las ratas sensibilizadas con estrógeno que reciben vehículo.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula Q
    en la que 5
    (i)
    -X-Y-Z se selecciona entre 4-(5-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(6-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(3-fluoropirid-2-il)bencilo, 4-(4-fluoropirid-2-il)bencilo;
    (ii)
    R4 y R5 son independientemente H, alquilo C1-6 o arilo opcionalmente sustituidos con uno o más halo, hidroxi o alcoxi C1-6;
    10 en forma libre o de sal.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X-Y-Z es 4-(6-fluoropirid-2-il)bencilo.
    15 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R4 o R5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi o alcoxi C1-6.
  3. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R4 es H y R5 es fenilo.
    20 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es
  4. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 1-5 en mezcla con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
  5. 7. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o de sal, para su uso como agente farmacéutico.
    30 8. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición como se define en la reivindicación 6 para su uso en un método para tratar cualquiera de las siguientes afecciones: enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos del movimiento inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, narcolepsia, alteración
    35 cognitiva, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, abstinencia de psicoestimulantes y/o adicción a fármacos; enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión
    pulmonar y/o disfunción sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome pre-menstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, sangrado uterino anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, agrandamiento de la próstata, 5 cáncer de próstata, hipotiroidismo, hiperplasia o carcinoma del endometrio inducidos por estrógenos; y/o cualquier enfermedad o afección caracterizadas por bajos niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización de AMPc y/o GMPc) en células que expresan PDE1, y/o por actividad reducida de la señalización del receptor de dopamina D1; y/o cualquier enfermedad o afección que puedan mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona; que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con
    10 cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, a un paciente que necesita dicho tratamiento.
  6. 9. El compuesto o la composición para su uso en el método de la reivindicación 8, donde la afección es:
    15 enfermedad de Parkinson; alteración cognitiva; narcolepsia; o disfunción sexual femenina.
    20 10. El compuesto o la composición para su uso en el método de la reivindicación 9, donde la afección es narcolepsia y el método comprende adicionalmente administrar un compuesto o compuestos seleccionados entre estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gamma hidroxibutirato, a un paciente que lo necesite.
  7. 11. El compuesto o la composición para su uso en el método de la reivindicación 9, donde la afección es disfunción
    25 sexual femenina y el método comprende adicionalmente administrar un compuesto o compuestos seleccionados entre un grupo que consiste en estradiol, estriol, ésteres de estradiol, progesterona y progestinas a un paciente que lo necesite.
  8. 12. Un método de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que 30 comprende hacer reaccionar
    a) una (6aR,9aS)-3-(fenilamino)-5-6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3- e]pirimidin-4(2H)-ona de Fórmula QK:
    35 en la que R1 es metilo; y R4 y R5 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, con b) un compuesto de fórmula Z-Y-X-L, en la que L es un grupo saliente y X, Y y Z son como se han definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, y aislando el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 así obtenido.
    40 13. Un método de preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende ciclar un compuesto de Fórmula QV
    5 en la que R1 es metilo; y R4 y R5 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, y -X-Y-Z es es como se ha definido en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, con un agente de deshidratación/halogenación.
    10 14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho agente es SOCl2.
  9. 15. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el tratamiento profiláctico de las siguientes enfermedades: enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, temblores, 15 disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos del movimiento inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, narcolepsia, alteración cognitiva, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del X frágil, abstinencia de psicoestimulantes y/o adicción a fármacos; enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar y/o disfunción sexual; asma, enfermedad 20 pulmonar obstructiva crónica y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome pre-menstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, sangrado uterino anormal, osteoporosis, esclerosis múltiple, agrandamiento de la próstata, cáncer de próstata, hipotiroidismo, hiperplasia o carcinoma del endometrio inducidos por estrógenos; y/o cualquier enfermedad o afección caracterizadas por bajos
    25 niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibición de las vías de señalización de AMPc y/o GMPc) en células que expresan PDE1, y/o por actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1; y/o cualquier enfermedad o afección que puedan mejorarse mediante la potenciación de la señalización de progesterona; que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, a un paciente que necesita dicho tratamiento.
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