CN110498800A

CN110498800A - 游离碱晶体

Info

Publication number: CN110498800A
Application number: CN201910526464.9A
Authority: CN
Inventors: 安倍隆; G·巴克顿; R·戴维斯; M·霍珀; P·李; 丸山秀明; 高须正浩; L·P·文诺格勒; 山本裕平; 山下弘典
Original assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Current assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Priority date: 2013-06-21
Filing date: 2014-06-20
Publication date: 2019-11-26
Also published as: CA2916393C; CN105658222A; AU2014284224A1; RU2016101630A3; KR20210122890A; KR102430126B1; EP3010509A4; KR20160040522A; ES2894770T3; CA2916393A1; IL243269B; JP2019189618A; BR112015032132A2; CN112851683A; BR112015032132B1; WO2014205354A3; US20160145261A1; US9630971B2; RU2016101630A; JP6865036B2

Abstract

本发明涉及游离碱晶体，尤其涉及(6aR,9aS)‑5,6a,7,8,9,9a‑六氢‑5‑甲基‑3‑(苯基氨基)‑2‑((4‑(6‑氟吡啶‑2‑基)苯基)甲基)‑环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡唑并[4,3‑e]嘧啶‑4(2H)‑酮的晶体以及制备和使用所述晶体的方法。

Description

游离碱晶体

本申请为2014年6月20日提交的、发明名称为“游离碱晶体”的PCT 申请PCT/US2014/043422的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2016年2月19日，申请号为201480046150.4。

技术领域

本发明涉及(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮游离碱的晶体以及制备和使用所述游离碱晶体的方法。

背景技术

化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮公开于WO 2009/075784(U.S.Pub.No.2010/0273754)。已发现该化合物是有效的和选择性的磷酸二酯酶1(PDE 1)抑制剂，其可用于治疗或预防特征在于在表达PDE1的细胞中的低水平的cAMP和/或cGMP和/ 或降低的多巴胺D1受体信号活性的病症(例如帕金森病、图雷特(Tourette) 综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、ADHD、不宁腿综合征、抑郁、精神分裂症的认知损害、发作性睡病)；和/或可以通过增强孕酮信号而被改善的任何疾病或病患。该病症名单是示例性的，而不意指穷尽的。

公开文本WO 2009/075784一般性地公开了游离碱形式或一般性的药学上可接受的盐形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮。化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(“所述化合物”)的单磷酸盐晶体公开于U.S.临时申请No.61/662335中。然而，这些申请没有公开游离碱形式的所述化合物的具体晶体和该游离碱晶体的用途，其为本申请的主题。

发明内容

采用24种不同溶剂与熟化(maturation)、温度循环、蒸发、急速冷却、反溶剂加入、湿气诱导的结晶作用、退火(annealing)和超声促进的结晶技术的组合，令人惊奇地发现游离碱形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢 -5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(“化合物A”)虽然在许多溶剂系统中以无定形固体或油状物存在，但是当使用特定溶剂系统和技术时能够以晶体形式分离得到。这些游离碱晶体是稳定的，并且在制备所述化合物A的单磷酸盐晶体中是特别有优势的，制备所述盐晶体通常需要非常好地控制磷酸的化学计算量以形成1:1的化合物A与酸的比例。不受任何特定理论的约束，认为与无定形形式相比，游离碱晶体形式的化合物A含有最小量的杂质，使得用于制备化合物A的单磷酸加成盐的磷酸的量能够被准确地确定，从而有效地、一贯地和重现地生产单磷酸盐晶体。因此，在第一方面，本发明提供以下：

1.1化合物A即(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a] 吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱的晶体(“游离碱晶体”)；

1.2根据式1.1的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是非溶剂合物形式的；

1.3根据式1.1的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是溶剂合物形式的；

1.4根据式1.3的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是与醇的溶剂合物形式的；

1.5根据式1.4的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是与甲醇、乙醇、丙醇(例如正丙醇或异丙醇)或丁醇(例如正丁醇)的溶剂合物形式的；

1.6根据式1.1-1.5中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体是非水合物或水合物形式的；

1.7根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的2θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：6.2、7.6、8.2、11.2、12.4、12.8、13.4、15.2、16.5、17.6、 18.2、19.1、19.8、21.0、21.9、22.6、23.1、23.7、24.8、25.8、26.6、 27.8、28.4、29.6、30.9、31.8、32.6、33.4、34.3、36.3、37.2、38.4 和39.5度，其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2下测得；

1.8根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.34、11.65、10.83、7.91、7.16、6.89、6.59、5.82、5.37、 5.03、4.87、4.64、4.48、4.23、4.06、3.93、3.85、3.75、3.59、3.45、 3.35、3.21、3.14、3.01、2.89、2.81、2.74、2.68、2.61、2.47、2.42、 2.34和

1.9根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.34、11.65、10.83、5.82、4.87、4.64、4.48、4.23、3.93 和

1.10根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表1中所列那些的2-θ角和/ 或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图:

表1

其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2下测得；

1.11根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表1-A中所列那些的2-θ角和/ 或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：

表1-A

1.12根据式1.4-1.11中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示与图1-B或6-A对应的或基本上如图1-B或6-A所描述的X-射线粉末衍射图；

1.13根据式1.4-1.12中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含在约107℃-108℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC) 图；

1.14根据式1.13的游离碱晶体，其中所述晶体显示与图1-A或6-B对应的或基本上如图1-A或6-B所描述的差示扫描量热法(DSC)图；

1.15根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的2θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：6.0、7.6、8.1、11.1、12.0、12.1、13.0、15.1、15.9、16.3、 18.2、19.3、20.4、21.0、21.5、22.1、22.5、23.3、24.0、25.3、25.8、 26.7、27.6、28.8、29.6、30.3、30.7、31.3、32.3、34.1、35.1、35.8、37.2和38.5度，其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2下测得；

1.16根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.68、10.96、7.95、7.39、7.30、6.80、5.85、5.57、 5.42、4.86、4.60、4.36、4.23、4.14、4.03、3.95、3.82、3.71、3.51、 3.46、3.34、3.22、3.10、3.02、2.94、2.91、2.86、2.77、2.62、2.55、 2.51、2.42和

1.17根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.68、10.96、5.85、4.86、4.60、4.23、4.03、3.95 和

1.18根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表2中所列那些的2-θ角和/ 或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：

表2

1.19根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表2-A中所列那些的2-θ角和/ 或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：

表2-A

1.20根据式1.4-1.6或1.15-1.19中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体显示与图2-B对应的或基本上如图2-B所描述的 X-射线粉末衍射图；

1.21根据式1.4-1.6或1.15-1.20中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包括在112-118℃范围内例如在112℃或 118℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图；

1.22根据式1.4-1.6或1.15-1.21中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述游离碱晶体显示与图2-A对应的或基本上如图2-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；

1.23根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的2θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：6.0、7.7、8.2、11.1、12.2、12.8、13.4、14.9、15.4、16.4、 18.2、18.9、19.8、20.5、20.9、21.9、22.5、23.2、24.7、25.9、26.5、 27.5、27.9、29.6、30.2、31.1、32.3、33.0、34.1、34.7、35.4、36.2、 37.7、38.3和38.8度，其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2下测得；

1.24根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.53、10.80、7.95、7.25、6.93、6.59、5.95、5.76、 5.41、4.86、4.68、4.47、4.33、4.24、4.06、3.95、3.82、3.61、3.44、 3.36、3.25、3.19、3.02、2.96、2.87、2.77、2.71、2.63、2.58、2.53、 2.48、2.38、2.35和

1.25根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.53、10.80、5.76、4.86、4.68、4.47、4.24、4.06 和

1.26根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表3中所列那些的2-θ角和/ 或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：

表3

1.27根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表3-A中所列那些的2-θ角和/ 或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：

表3-A

1.28根据式1.4-1.6或1.23-1.27中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示与图3-B对应的或基本上如图3-B所描述的 X-射线粉末衍射图；

1.29根据式1.4-1.6或1.23-1.28中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含在约97℃的吸热峰的差示扫描量热法 (DSC)图；

1.30根据式1.4-1.6或1.23-1.29中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示与图3-A对应的或基本上如图3-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；

1.31根据式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的2θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：4.6、7.1、7.7、8.0、9.2、9.9、10.5、13.4、13.9、 14.5、15.4、16.6、17.3、18.3、19.4、20.2、21.3、22.7、23.3、24.9、 26.4、27.3、28.3、29.4、30.0、31.2和31.4度，其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2 下测得；

1.32根据式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X- 射线粉末衍射图：19.11、12.51、11.41、11.01、9.58、8.95、8.40、 6.60、6.37、6.10、5.74、5.33、5.13、4.83、4.56、4.39、4.16、3.91、 3.81、3.58、3.37、3.26、3.15、3.03、2.97、2.87和

1.33根据式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X- 射线粉末衍射图：12.51、11.41、11.01、9.58、8.95、6.60、5.13、 4.16和

1.34根据式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表4中所列那些的2-θ 角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：

表4

1.35根据式1.1-1.2、1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表4-A中所列那些的 2-θ角和/或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：

表4-A

1.36根据式1.1-1.2、1.6或1.31-1.35中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示与图4-B对应的或基本上如图4-B所描述的X-射线粉末衍射图；

1.37根据式1.1-1.2、1.6或1.31-1.36中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含在约126℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图；

1.38根据式1.1-1.2、1.6或1.31-1.37中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示与图4-A对应的或基本上如图4-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；

1.39根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的2θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：7.0、8.2、9.9、11.4、12.0、12.7、13.5、14.5、16.1、17.2、 18.7、19.9、21.5、22.4、22.9、23.4、23.9、24.5、25.6、26.8、27.4、 28.4、29.2、29.9、30.7、31.3、31.9、32.2、34.4、35.0、36.3和38.6 度，其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在的波长 α1和的波长α2下测得；

1.40根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：12.58、10.75、8.89、7.76、7.36、6.95、6.57、6.10、5.50、 5.16、4.74、4.47、4.12、3.96、3.87、3.80、3.72、3.63、3.47、3.33、 3.25、3.14、3.06、2.99、2.91、2.86、2.81、2.78、2.61、2.56、2.47 和

1.41根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：12.58、10.75、5.50、4.74、4.47、3.96、3.87、3.80、3.72 和

1.42根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表5中所列那些的2-θ角和/ 或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：

表5

1.43根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表5-A中所列那些的2-θ角和/ 或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：

表5-A

1.44根据式1.4-1.6或1.39-1.43中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示与图5-B对应的或基本上如图5-B所描述的 X-射线粉末衍射图；

1.45根据式1.4-1.6或1.39-1.44中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含在约84-85℃例如约84.6℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图；或与图5-A对应的或基本上如图5-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；

1.46根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的2θ角值的峰的X-射线粉末衍射图：7.1、8.2、9.9、11.4、12.1、12.8、13.4、14.4、16.0、17.3、 18.6、19.9、21.4、22.4、23.4、24.4、25.3、26.2、27.1、28.3、29.2、 33.8、34.0、35.8和36.3度，其中XRPD图在采用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2下测得；

1.47根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：12.51、10.80、8.95、7.78、7.28、6.93、6.62、6.14、5.53、 5.13、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.52、3.40、3.28、3.15、 3.05、2.65、2.63、2.51和

1.48根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：12.51、10.80、5.53、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、 3.40、3.28和

1.49根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表6中所列那些的2-θ角和/ 或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：

表6

1.50根据式1.4-1.6中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含至少5个具有选自下面表6-A中所列那些的2-θ角和/ 或d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：

表6-A

1.51根据式1.4-1.6或1.46-1.50中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示与图7-B对应的或基本上如图7-B所描述的 X-射线粉末衍射图；

1.52根据式1.4-1.6或1.46-1.51中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体显示包含在约79℃例如约78.6℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图；或与图7-A对应的或基本上如图7-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；

1.53根据上述式中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体是单晶形式的并且没有或基本上没有任何其它形式，例如少于10 wt.％、优选少于约5wt.％、更优选少于约2wt.％、还优选少于约 1wt.％、还优选少于约0.1％、最优选少于约0.01wt.％的无定形形式；

1.54根据上述式中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体是单晶形式的并且没有或基本上没有任何其它形式，例如少于10 wt.％、优选少于约5wt.％、更优选少于约2wt.％、还优选少于约 1wt.％、还优选少于约0.1％、最优选少于约0.01wt.％的其它晶形；

1.55根据上述式中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体是单晶形式的并且没有或基本上没有任何其它形式，例如少于10 wt.％、优选少于约5wt.％、更优选少于约2wt.％、还优选少于约 1wt.％、还优选少于约0.1％、最优选少于约0.01wt.％的无定形形式和其它晶形；

1.56根据上述式中任何一式所述的游离碱晶体，其中所述的游离碱晶体通过下面的方法III或实施例1-7或实施例13的任何一个中所述的或与其所述类似的方法中的任一方法制备。

在第二方面，本发明提供用于制备(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基 -3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)的盐的方法(方法I)，其包括:

(1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱(化合物A)的晶体即化合物A的游离碱晶体溶解在溶剂中；

(2)将任选在溶剂中的酸加入到步骤(1)中获得的溶液中，和

(3)搅拌步骤(2)中获得的混合物，得到目标盐。

在第二方面的进一步实施方案中，本发明提供方法I，其中所述盐是盐晶体，例如富马酸盐(例如半富马酸盐)、磷酸盐(例如单磷酸盐)、(1-羟基 -2)-萘甲酸盐或甲磺酸盐盐晶体。因此，在一特别实施方案中，用于制备化合物A的盐晶体的方法I的步骤(2)的可用的酸包括富马酸、磷酸、酒石酸 (例如L-酒石酸)和甲磺酸。可用于制备盐晶体的方法I的溶剂是甲醇、乙腈、丙酮或其混合物。在另外的进一步实施方案中，所述盐是苯甲酸盐盐晶体，且用于制备所述化合物A的苯甲酸盐盐晶体的方法I的步骤(2)的可用的酸是苯甲酸。可用于制备苯甲酸盐盐晶体的方法I的溶剂包括乙酸乙酯和二甲苯。

在第二方面的进一步实施方案中，本发明提供用于制备 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的单磷酸盐盐晶体(化合物A的单磷酸盐盐晶体)的方法(方法II)，其包括：

(1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱晶体(即化合物A 的游离碱晶体)溶解于溶剂中；

(2)将在溶剂中的磷酸加入到步骤(1)中获得的溶液中，和

(3)搅拌步骤(2)中获得的混合物，得到目标单磷酸盐盐晶体。

在进一步的实施方案中，本发明提供如下的用于制备化合物A的单磷酸盐盐晶体的方法II：

2.1如上文所述的方法II，其中步骤(1)中的溶剂选自丙酮和乙腈；

2.2如上文或2.1所述的方法II，其中步骤(2)中的溶剂选自丙酮或乙腈；

2.3如上文或2.1或2.2所述的方法II，其中在步骤(2)中加入的磷酸的量与步骤(1)的非溶剂合物形式或溶剂合物形式的 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e] 嘧啶-4(2H)-酮游离碱晶体(化合物A的游离碱晶体)的量大概(大约)是等分子数量的(equimolecular quantity)；在一特别实施方案中，在步骤(2)中加入的磷酸的量是步骤(1)的非溶剂合物形式或溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱晶体(化合物A的游离碱晶体)的量的0.5至2.0当量、更优选0.8至1.2当量并最优选0.9至1.1当量；

2.4如上文所述的或2.1-2.3中任何一项的方法II，其中在步骤(2)中另外加入水；

2.5如上文所述的或2.1-2.4中任何一项的方法II，其中在步骤(3)中将混合物在20至70℃搅拌；

2.6如上文所述的或2.1-2.4中任何一项的方法II，其中在约50℃、约32℃、约38℃或约39℃搅拌混合物；

2.7如上文所述的或2.1-2.6中任何一项的方法II，其中步骤1中的化合物A的游离碱晶体是非溶剂合物形式的；

2.8如上文所述的或2.1-2.6中任何一项的方法II，其中步骤1中的化合物A的游离碱晶体是溶剂合物形式的，例如醇溶剂合物形式的，例如乙醇溶剂合物形式的，例如单乙醇溶剂合物形式的。

在第三方面，本发明提供用于制备根据式1.1-1.56中任何一式的溶剂合物形式或非溶剂合物形式的化合物A的游离碱晶体的方法(方法III)。在一个实施方案中，本发明提供用于制备溶剂合物形式的化合物 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基) 甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱晶体 (化合物A的游离碱晶体)的方法(方法III-A)，其包括：

(1)在碱、苯胺、钯催化剂和配体存在下，在溶剂中搅拌(6aR,9aS)-3- 氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并 [4,5]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，然后分离有机层；

(2)将对应于目标溶剂合物形式的溶剂加入到步骤(1)中获得的有机层。

在第三方面的另一实施方案中，本发明提供用于制备非溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基) 苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱晶体(化合物A的游离碱晶体)的方法(方法III-B)，其包括:

(1)在碱、苯胺、钯催化剂和配体存在下在溶剂中搅拌(6aR,9aS)-3- 氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并 -[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，然后分离有机层；

(2)将非溶剂合物形式(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a] 吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱的晶种加至步骤(1)中获得的有机层中。

可用于上文所述的本发明的方法III的碱包括但不限于碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或氢氧化物(例如钠、镁、钙、钾、铯或钡的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、丁醇盐或磷酸盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、碳酸钙、碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、磷酸钾、碳酸铯、氢氧化铯)。优选地，本发明的方法的步骤(1)的碱是碳酸钾或K₂CO₃。优选地，可用于本发明的方法III的步骤(1)的钯催化剂包括但不限于乙酸钯II、氯化钯、溴化钯、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(dba)₂、 Pd/C和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选地，可用于本发明的方法III的钯催化剂是乙酸钯II或Pd(OAc)₂。

可用于本发明的方法III的配体是二齿配体，优选xantphos。

可用于本发明的方法III的溶剂包括有机溶剂例如甲苯、四氢呋喃、二甲苯、二甲基乙酰胺，优选二甲苯、或者二甲基乙酰胺和二甲苯的组合。

本发明的方法III优选在氮气气氛下进行。在本发明的方法III的步骤 (1)和步骤(2)间，分离的有机层优选用适当的溶液洗涤，然后用炭处理以除去残留的催化剂。在一个实施方案中，上文描述的方法III的步骤(1)还包括加入水的步骤，例如在分离有机层前。在另一实施方案中，上文描述的方法III的步骤(1)还包括加入任选含有另外的溶剂(例如另外的二甲基乙酰胺和二甲苯)的半胱氨酸水溶液的步骤。

在第三方面的另一实施方案中，本发明提供方法III-C，其中通过使用化合物A的盐晶体制备溶剂合物形式的化合物A晶体(即化合物A的游离碱晶体)。因此，本发明提供用于制备溶剂合物形式的 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱晶体(化合物A的游离碱晶体)的方法，其包括:

(1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)的盐晶体(即化合物A的盐晶体)溶解在有机溶剂、水和碱水溶液的混合物中；

(2)分离有机层；

(3)将溶剂加至步骤(2)中，形成目标溶剂合物；

(4)搅拌步骤(3)中获得的混合物，得到目标晶体。

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基) 苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的盐晶体(化合物A的盐晶体)可以是下述盐的盐晶体：富马酸盐，例如半富马酸盐；磷酸盐(例如单磷酸盐)；(1-羟基-2)-萘甲酸盐；甲磺酸盐；或苯甲酸盐。在一优选的实施方案中，正被制备的化合物A的游离碱晶体是乙醇溶剂合物形式(例如单乙醇溶剂合物形式)的，并且步骤(1)的盐晶体是半富马酸盐、乙酸乙酯/丙酮溶剂合物形式(例如半富马酸盐、0.5乙酸乙酯、0.3 丙酮溶剂合物形式)的。

方法III的步骤(1)的盐晶体可以如下制备：(1)在碱、苯胺、钯催化剂和配体存在下在溶剂中搅拌(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮(化合物A)；(2)分离有机层；(3)将任选在溶剂中的酸加入到步骤(2)中获得的溶液，搅拌步骤(3)中获得的混合物，得到目标盐。步骤(1) 的可用的碱、钯催化剂、配体和溶剂是先前在方法III中定义的。步骤(2) 的可用的酸是先前在方法I中定义的(例如富马酸、磷酸、酒石酸(例如L- 酒石酸)、甲磺酸以及苯甲酸)。

通过方法III-C制备的化合物A的游离碱晶体还可用于制备方法I中所述的盐晶体，特别是方法II中所述的单磷酸盐盐晶体。因此，在一特别实施方案中，本发明提供根据上文所述方法I的用于制备的化合物A的盐晶体的方法，还包括根据上文所述的方法IIIC的制备化合物A的游离碱晶体的步骤。因此，本发明提供用于制备化合物A的盐晶体的方法，其包括(a) 如方法III-A、III-B或III-C所述制备化合物A的游离碱晶体；(b)分离来自步骤(a)的化合物A的游离碱晶体；(c)溶解自方法III-A、III-B或III-C 制备的游离碱晶体；(d)将任选在溶剂中的酸加入到步骤(c)中获得的溶液中，并且(e)搅拌步骤(d)中获得的混合物，得到目标盐。在另一特别实施方案中，本发明提供用于制备化合物A的单磷酸盐盐晶体的方法，其包括: (a)如III-C中所述制备化合物A的游离碱晶体；(b)分离来自步骤(a)的化合物A的游离碱晶体；和(c)溶解自方法III-C制备的游离碱晶体；(d)将任选在溶剂中的酸加入步骤(c)中获得的溶液中，和(e)搅拌步骤(d)中获得的混合物，得到目标盐。因此，在一特别实施方案中，本发明提供用于制备化合物A的单磷酸盐盐晶体的方法，其包括:

(a)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5- 甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并 [4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]-嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)半富马酸盐的盐晶体溶解在有机溶剂和碱性水溶液的混合物中；

(b)分离有机层；

(c)将乙醇加至步骤(b)中获得的有机溶液中；

(d)搅拌步骤(c)中获得的混合物，得到目标晶体；

(e)分离从步骤(d)中获得的晶体；

(f)溶解从步骤(e)获得的晶体；

(g)将在溶剂中的磷酸(例如化合物A的游离碱晶体的量的0.5至2.0 当量，优选0.8至1.2当量，更优选0.9至1.1当量)加至步骤(f) 中获得的溶液；和

(h)搅拌步骤(g)中获得的混合物，得到目标盐。

在第四方面,本发明提供新的化合物A的盐晶体。因此，本发明提供半富马酸盐、0.5乙酸乙酯、0.3丙酮溶剂合物形式的化合物A的盐晶体，或苯甲酸盐非溶剂合物形式的化合物A的盐晶体。

半富马酸盐、0.5乙酸乙酯、0.3丙酮溶剂合物形式的化合物A的盐晶体，其中该盐晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X- 射线粉末衍射图：14.67、11.97、10.99、8.19、7.41、6.98、6.46、6.14、5.89、 5.59、5.20、5.01、4.66、4.61、4.30、4.07、3.93、3.74、3.59、3.47、3.34、 3.23、3.06、3.00、2.94、2.86、2.80、2.62、2.54、2.51和在进一步的实施方案中，半富马酸盐、0.5乙酸乙酯、0.3丙酮溶剂合物形式的化合物A的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.97、7.41、6.98、6.46、5.20、 5.01、4.66、4.30、4.07、3.93、3.74和在另一实施方案中，上文所述的本发明的半富马酸盐、0.5乙酸乙酯、0.3丙酮溶剂合物盐晶体显示基本上如图8-B中描述的X-射线粉末衍射图。在另一实施方案中，本发明的半富马酸盐、0.5乙酸乙酯、0.3丙酮溶剂合物盐晶体显示基本上如图8-A 中描述的差示扫描量热图。

苯甲酸盐非溶剂合物形式的化合物A的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.15、 12.17、7.31、5.93、5.59、5.15、4.52、4.07、3.92、3.64、3.50、3.42、3.29、 3.21和在进一步的实施方案中，苯甲酸盐非溶剂合物形式的化合物A的盐晶体显示如下的X-射线粉末衍射图，其包括选自下面的d-间距值的所有峰：14.15、7.31、5.15、4.07和在另一实施方案中，上文所述的本发明的苯甲酸盐非溶剂合物盐晶体显示基本上如图9-B中描述的X- 射线粉末衍射图。在另一实施方案中，本发明的苯甲酸盐非溶剂合物盐晶体显示基本上如图9-A中描述的差示扫描量热图。

在第五方面，本发明提供药物组合物，其包含(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- 六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)的单磷酸盐盐晶体以及药学上可接受的稀释剂或载体。在一特别实施方案中，药学上可接受的稀释剂或载体选自甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、氧化铁(红色和/或黄色)。在另一特别实施方案中，本发明的药物组合物包含以下：

附图说明

图1-A描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)单乙醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。

图1-B描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的单乙醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。

图2-A描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的单正丙醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。

图2-B描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的单正丙醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。

图3-A描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的单-2-丙醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。

图3-B描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的单-2-丙醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。

图4-A描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的非溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。

图4-B描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的非溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。

图5-A描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的单甲醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。

图5-B描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的单甲醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。

图6-A描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的单乙醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。

图6-B描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的单乙醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图和热重量分析(TGA)。

图7-A描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的单正丁醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。

图7-B描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮游离碱(化合物A)的单正丁醇溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。

图8-A描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮(化合物A)的半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。

图8-B描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮(化合物A)的半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。

图9-A描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮(化合物A)的苯甲酸盐非溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图。

图9-B描述(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮(化合物A)的苯甲酸盐非溶剂合物晶体的X-射线粉末衍射图。

详细说明

如文中所用，术语“晶体”或“结晶的”或“晶状的”涉及具有短或长范围有序的以固定晶格状排列的分子、原子或离子的任何固体。本发明的晶体可以是单晶形式的。因此，本发明晶体可以是三斜的、单斜的、正交的、四边形的、菱形的(rhobohedral)、六角形的或正方体的晶形或其混合物。

在一特别实施方案中，本发明的晶体是干燥晶体形式的。在另一特别实施方案中，本发明的晶体是基本上没有其它形式的，例如没有无定形形式或其它晶形的。

术语“基本上没有”其它晶形是指少于约10wt.％、优选少于约5wt. ％、更优选少于约2wt.％、还优选少于约1wt.％、仍优选少于约约0.1％、最优选少于约0.01wt.％的其它晶形，例如无定形形式或其它晶形。

术语“主要地”或“基本上完全单一形式的”是指少于约10wt.％、优选少于约5wt.％、更优选少于约2wt.％、还优选少于约1wt.％、还优选少于约约0.1％、最优选少于约0.01wt.％的其它晶形，例如无定形形式或其它晶形。

在特别实施方案中，本发明的晶体可以含有一定量的溶剂，例如溶剂合物形式的，或痕量的水，例如水合物形式的。优选地，本发明的晶体是溶剂合物形式或非溶剂合物形式的。还优选地，本发明的晶体是溶剂合物和非水合物形式的。

本发明的单磷酸盐盐晶体优选具有1：1的游离碱与酸的比例。例如本发明的磷酸盐盐晶体可以包含1摩尔当量游离碱与1摩尔当量的磷酸盐。

术语“溶剂合物”是指含有化学计算量或者非化学计算量的掺入到晶体结构内的溶剂的结晶固体加合物。因此，文中的术语“非溶剂合物”形式是指在本发明的晶体结构中没有或基本上没有溶剂分子的晶体。类似地，文中的术语“非水合物”形式是指在本发明的晶体结构中没有或基本上没有水分子的晶体。

术语“无定形”形式是指分子的无序排列的固体，并且不具有可辨识的晶格。

除非另外修改，术语“化合物A”是指游离碱形式的 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基) 甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，其具有下面的结构：

短语“化合物A的晶体”是指游离碱形式的化合物A的晶体。术语“游离碱晶体”也用于指此晶体。因此，“化合物A的游离碱晶体”也指游离碱形式的化合物A的晶体。术语“盐晶体”旨在意指盐形式的化合物A的晶体。

本发明的晶体的结晶性或形态学可以通过多种方法确定，所述方法包括但不限于单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射、偏振光学显微镜检查、热量显微镜检查、差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)、红外吸收光谱法和拉曼光谱法。通过DSC和/或TGA还可以鉴定溶剂合物或水合物或其缺乏。

应当理解，给定的样品的X-射线粉末衍射和差示扫描量热图可能稍微变化，这取决于使用的仪器、测量时样品的时间和温度以及标准实验误差。因此，在表1-6或图1-A至9-A和1-B至9-B中所列的峰的温度和2-θ值、 d-间距值、高度和相对强度将具有可接受水平的偏差。例如，所述值可以具有例如约20％、15％、10％、5％、3％、2％或1％的可接受的偏差。在一个实施方案中，本发明的晶体的XRPD图的2-θ值和/或d-间距值具有±0.2 度和/或的可接受的偏差。此外，本发明的晶体的XRPD图可以通过本领域技术人员所识别的特征峰来鉴定。例如，本发明的晶体可以通过例如至少5个特征峰例如至少3个或至少5个峰，例如至少3个或至少5个具有文中所述的XRPD图中所述的2-θ值的峰和/或至少3个或至少5个具有文中所述的XRPD图中所述的d-间距值的峰来鉴定。在另一实施方案中，本发明的晶体可以通过文中所提供的XRPD图中所述的2-θ值和/或d-间距值来鉴定。因此，术语“与表1-6中任何一项或图1-B、2-B、3-B、4-B、5-B、 6-A、7-B、8-B或9-B中任何一项对应的或基本上如表1-6中任何一项或图1-B、2-B、3-B、4-B、5-B、6-A、7-B、8-B或9-B中任何一项中所述的” 是指具有包括所述的表/图中所述的主要或特征峰的XRPD图的任何晶体。

在数值前的术语“约”涉及该数值本身或该数值本身±20％、±15％、 ±10％、优选±5％、优选±3％、优选±2％、优选±1％。例如当涉及温度时，术语“约”是指所提及温度的温度本身±10℃、优选±5℃、优选±3℃。在另一示例中，当提及2-θ角值时，术语“约”是指所提到的2-θ角值的数值2-θ 角值本身±0.2度。在另外一示例中，当提及d-间距值时，术语“约”是指所提到的d-间距值的数值2-θ角值本身

具体实施方式

实施例

制备化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮的方法一般地描述在WO 2009/075784中，将其内容全部引入作为参考。该化合物还能够如下面的反应流程中所概述那样制备或类似地制备。

特别是，(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮(Int-5)可以如下面所述那样制备或类似地制备。本发明的游离碱晶体和单磷酸盐盐晶体可以采用下面实施例1-14所述的方法或类似的方法制备。

(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的制备

(4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲醇

将Na₂CO₃(121g)、水(500mL)、THF(650mL)、PdCl₂(PPh₃)₂(997mg)、 2-溴-6-氟吡啶(100g)和4-(羟基甲基)苯基硼酸(90.7g)的混合物在氮气气氛下在65℃搅拌4h。冷却至室温后，加入THF(200mL)。分离有机层并用5％NaCl溶液洗涤两次。将有机层浓缩至400mL。加入甲苯(100mL) 后，在55℃加入庚烷(500mL)。将混合物冷却至室温。通过过滤分离晶体，用甲苯(100mL)和庚烷(100mL)的混合物洗涤，干燥得到(4-(6-氟吡啶-2- 基)苯基)甲醇(103g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.71-1.78(m,1H), 4.74-4.79(m,2H),6.84-6.88(m,1H),7.44-7.50(m,2H),7.61-7.65(m,1H), 7.80-7.88(m,1H),7.98-8.04(m,2H).

2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶

在室温将亚硫酰氯(43.1mL)的AcOEt(200mL)溶液加至(4-(6-氟吡啶 -2-基)苯基)甲醇(100g)、DMF(10mL)和AcOEt(600mL)混合物中。将混合物在室温搅拌1h。冷却至10℃后，加入15％Na₂CO₃溶液。分离有机层并用水(500mL)和5％NaCl溶液(500mL)洗涤两次。将有机层浓缩至500 mL。加入EtOH(500mL)后，将混合物浓缩至500mL。加入EtOH(500mL)后，将混合物浓缩至500mL。加入EtOH(500mL)后，将混合物浓缩至500 mL。加入EtOH(200mL)后，在40℃加入水(700mL)。将混合物在室温搅拌。通过过滤分离晶体，并干燥得到2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶(89.5g)。 ¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.64(s,2H),6.86-6.90(m,1H),7.47-7.52(m, 2H),7.60-7.65(m,1H),7.82-7.88(m,1H),7.98-8.03(m,2H).

6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将6-氯-3-甲基尿嘧啶(100g)、p-甲氧基苄基氯(107g)、K₂CO₃(86.1g) 和DMAc(600mL)的混合物在75℃搅拌4h。在45℃加入水(400mL)并将混合物冷却至室温。加入水(800mL)，并将混合物在室温搅拌。通过过滤分离晶体，用DMAc和水的混合物(1:2,200mL)洗涤，并干燥得到6-氯-1-(4- 甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(167g)。¹H NMR(500MHz, CDCl₃)δ3.35(s,3H),3.80(s,3H),5.21(s,2H),5.93(s,1H),6.85-6.89(m, 2H),7.26-7.32(m,2H).

6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮

将6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(165g)、IPA (990mL)、水(124mL)和水合肼(62.9mL)的混合物在室温搅拌1h。将混合物升温至60℃，并在相同温度搅拌4h。在45℃加入乙酸异丙酯(1485mL)，并将混合物在相同温度搅拌0.5h。将混合物在10℃冷却并搅拌1h。通过过滤分离晶体，用IPA和乙酸异丙酯的混合物(1:2,330mL)洗涤，并干燥得到6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(153g).¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ3.12(s,3H),3.71(s,3H),4.36(s,2H),5.01(s, 2H),5.14(s,1H),6.87-6.89(m,2H),7.12-7.17(m,2H),8.04(s,1H).

7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮

在5℃，向DMF(725mL)和6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基嘧啶 -2,4(1H,3H)-二酮(145g)的混合物中加入POCl₃(58.5mL)。将混合物在室温搅拌1h。在50℃加入水(725mL)，并将混合物在室温搅拌1h。通过过滤分离晶体，用DMF和水的混合物(1:1,290mL)洗涤，并干燥得到7-(4- 甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(145g).¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ3.23(s,3H),3.71(s,3H),5.05(s,2H), 6.82-6.90(m,2H),7.28-7.36(m,2H),8.48(s,1H),13.51(br,1H).

2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮

将2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶(100g)、7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(129g)、K₂CO₃(62.3g)和DMAc(1500 mL)的混合物在45℃搅拌5h。在40℃加入水(1500mL)，并将混合物在室温搅拌1h。通过过滤分离晶体，用DMAc和水的混合物(1:1,500mL)洗涤，并干燥得到2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(207g).¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ3.21(s,3H),3.66(s,3H),4.98(s,2H),5.45(s,2H),6.77-6.82(m,2H), 7.13-7.16(m,1H),7.25-7.30(m,2H),7.41-7.44(m,2H),7.92-7.96(m,1H), 8.04-8.11(m,3H),8.68(s,1H).

2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -4,6(5H,7H)-二酮

将2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(105g)、CF₃COOH(300mL)和CF₃SO₃H(100 g)的混合物在室温搅拌10h。加入乙腈(1000mL)。在10℃将混合物加至 25％NH₃(1000mL)和乙腈(500mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌1h。通过过滤分离晶体，用乙腈和水的混合物(1:1,500mL)洗涤，并干燥得到粗产物。将粗产物和AcOEt(1200mL)的混合物在室温搅拌1h。通过过滤分离晶体，用AcOEt(250mL)洗涤，并干燥得到2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(75.3g).¹H NMR(500 MHz,DMSO-d₆)δ3.16(s,3H),3.50-4.00(br,1H),5.40(s,2H),7.13-7.16 (m,1H),7.41-7.44(m,2H),7.91-7.94(m,1H),8.04-8.10(m,3H),8.60(s,1H).

2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-6-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-5-甲基 -2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮

将BOP试剂(126g)、2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-2H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(80g)、DBU(136mL)和THF(1120mL)的混合物在室温搅拌1h。加入(1R,2R)-2-氨基环戊醇盐酸盐(37.6g)和THF(80 mL)，并将混合物在室温搅拌5h。加入5％NaCl(400mL)和AcOEt(800mL) 后,分离有机层。将有机层连续用10％NaCl(400mL)、1M HCl 15％NaCl (400mL)、5％NaCl(400mL)、5％NaHCO₃(400mL)和5％NaCl(400mL)洗涤。用活性碳处理后，将有机层浓缩至400mL。加入乙腈(800mL)后，将混合物浓缩至400mL。加入乙腈(800mL)后，在40℃加入晶种。将混合物浓缩至400mL。在室温加入水(800mL)并将混合物搅拌2h。通过过滤分离晶体，用乙腈和水的混合物(1:2,400mL)洗涤，并干燥得到2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-6-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-5-甲基-2H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(81.7g).¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.47-1.59(m, 1H),1.68-1.93(m,3H),2.02-2.12(m,1H),2.24-2.34(m,1H),3.42(s,3H), 3.98-4.12(m,2H),4.68-4.70(m,1H),5.37(s,2H),6.86-6.90(m,1H), 7.36-7.42(m,2H),7.58-7.63(m,1H),7.81-7.88(m,1H),7.89(s,1H), 7.97-8.01(m,2H).

(6aR,9aS)-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮

将2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-6-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)氨基)-5-甲基 -2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(80g)、p-甲苯磺酰氯(38.6g)、Et₃N(28.2 mL)、N,N-二甲基氨基吡啶(24.7g)和THF(800mL)的混合物在50℃搅拌 10h。在室温向混合物加入8M NaOH(11.5mL)，并将混合物搅拌2h。加入5％NaCl(400mL)和AcOEt(800mL)后，分离有机层。将有机层用 5％NaCl(400mL)洗涤两次。将有机层浓缩至240mL。加入MeOH(800mL) 后，将混合物浓缩至240mL。加入MeOH(800mL)后，将混合物浓缩至 240mL。加入MeOH(160mL)后，将混合物在室温搅拌1h并在0℃搅拌 1h。通过过滤分离晶体，用冷MeOH(160mL)洗涤，并干燥得到(6aR,9aS)-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并 [4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(55.7g).¹H NMR(500MHz, CDCl₃)δ1.39-1.54(m,1H),1.58-1.81(m,3H),1.81-1.92(m,1H),2.12-2.22 (m,1H),3.28(s,3H),4.61-4.70(m,2H),5.20(s,2H),6.79-6.85(m,1H), 7.25-7.32(m,2H),7.53-7.58(m,1H),7.68(s,1H),7.75-7.83(m,1H), 7.92-7.98(m,2H).

(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮

在氮气气氛下，将(6aR,9aS)-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮(50g)和甲苯(1000mL)的混合物浓缩至750mL。加入甲苯(250mL)和 NCS(24g)。在0℃向混合物中加入LiHMDS(1M THF溶液,204mL)并将混合物搅拌0.5h。在5℃向混合物中加入20％NH₄Cl(50mL)。将混合物浓缩至250mL。加入EtOH(250mL)后，将混合物浓缩至150mL。加入 EtOH(250mL)后，将混合物浓缩至200mL。加入EtOH(200mL)后，将混合物升温至50℃。加入水(300mL)并将混合物在50℃搅拌0.5h。在室温搅拌1h，通过过滤分离晶体，用EtOH和水的混合物(1:1,150mL)洗涤，并干燥得到(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基-5,6a,7,8,9,9a- 六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(51.1g).¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.46-1.61(m,1H),1.67-1.90(m,3H),1.92-2.00 (m,1H),2.19-2.27(m,1H),3.37(s,3H),4.66-4.77(m,2H),5.34(s,2H), 6.87-6.93(m,1H),7.35-7.41(m,2H),7.59-7.65(m,1H),7.82-7.91(m,1H), 7.97-8.05(m,2H).

实施例1

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基) 苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单乙醇溶剂合物的晶体

在氮气气氛下，将(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮(2.5g)、K₂CO₃(1.53g)、Pd(OAc)₂(12.5mg)、Xantphos(32mg)、苯胺(0.76 mL)和二甲苯(12.5mL)的混合物在125℃搅拌7h。加入水(12.5mL)后，分离有机层。将有机层用水(12.5mL)洗涤两次。将有机层用DMAc(6.25mL) 和0.5N HCl(12.5mL)的混合物萃取。将有机层用DMAc(3.2mL)和0.5N HCl(6.25mL)的混合物萃取。将DMAc(6.25mL)、二甲苯(12.5mL)和25wt ％NH₃水溶液加入合并的水层后，分离有机层。将水层用二甲苯(6.25mL) 萃取。将合并的有机层连续用水(12.5mL)、两次2.5wt％1,2-环己二胺水溶液(12.5mL)和水(12.5mL)洗涤。用活性碳处理后，将有机层浓缩。加入 EtOH(12.5mL)后，将混合物浓缩。加入EtOH(12.5mL)后，将混合物浓缩。加入EtOH(12.5mL)后，在70℃加入正庚烷(25mL)。将混合物冷却至5℃并在相同温度下搅拌。通过过滤分离晶体，并干燥得到为晶体的 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基) 甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单乙醇溶剂合物(2.56g)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ0.98-1.13(m,3H),1.34-1.52(m,1H), 1.54-1.83(m,4H),2.03-2.17(m,1H),3.11(s,3H),3.39-3.54(m,2H), 4.29-4.43(m,1H),4.51-4.60(m,1H),4.60-4.70(m,1H),5.15-5.35(m,2H), 6.71-6.88(m,3H),7.05-7.29(m,5H),7.81-7.93(m,1H),7.94-8.11(m,3H), 8.67(s,1H).

单乙醇溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那样获得或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图1-A中。将大约2mg样品称重到铝DSC盘中，并用密封盖密封(有波纹的)。然后在 30℃将样品装载到Hitachi High-TechDSC6220ASD-2中。将样品以5℃/min 的扫描速率从30℃加热至250℃，并监测得到的热流量响应。使用50 mL/min的氮气净化(purge)，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。

单乙醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。结果描述在图1-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRPD玻璃样品架上。然后将样品装载到MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。

管阳极:Cu

发生器电压:30kV

管电流:15mA

波长α1:1.5406A

波长α2:1.5444A

起始角[2θ]:3

结束角[2θ]:40

扫描速度6.000°/min

扫描步长:0.02

单乙醇溶剂合物晶体的XRPD图描述在图1-B中并具有下面表1中所述的峰:

表1

实施例1-B

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单乙醇溶剂合物的晶体

将31mg(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮游离碱溶解在1mL乙醇中。将溶液超声10秒，观察到立即沉淀出白色固体。采用真空过滤将固体过滤，然后风干。

单乙醇溶剂合物晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图和热重量分析(TGA)如文中所述那样或类似于文中所述那样获得，并且DSC和TGA 描述在图6-B中。

DSC:将大约4mg样品称重到铝DSC盘中。然后在-10℃将样品装载到Perkin-ElmerJade DSC中。将样品以不同的扫描速率(1℃/min和50 ℃/min)从-10℃加热至90℃，并监测得到的热流量响应。使用20cm³/min 的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。在分析前，采用铟参考标准品对仪器进行温度和热流量校正。

TGA:将大约5mg样品准确称重至陶瓷坩埚中，在环境温度将其置于 Perkin-ElmerSTA 600TGA/DTA分析仪的室中。然后将样品以10 ℃/min的速率从25℃加热至350℃，期间监测重量变化以及DTA信号。使用的净化气体是20cm3/min流速的氮气。在分析前，采用100mg参考重量对仪器进行重量校正并采用铟参考标准品对仪器进行温度校正。

所述固体的X-射线粉末衍射图采用如文中所述的方法或采用类似于文中所述的方法获得，且XRPD描述在图6-A中。将大约20mg样品轻轻地在XRPD零本底单倾斜切口硅石样品架上压制。然后将样品装载到 Philips X-Pert PRO衍射仪上，并采用下面的实验条件进行分析：

管阳极:Cu

发生器电压:40kV

管电流:40mA

波长α1:

波长α2:

起始角[2θ]:4

结束角[2θ]:40

每步时间:2.5秒

扫描步长:0.016

实施例2

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基) 苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单正丙醇溶剂合物的晶体

在氮气气氛下将(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮(10g)、K₂CO₃(6.14g)、Pd(OAc)₂(50mg)、Xantphos(128mg)、苯胺(3.04 mL)、DMAc(5mL)和二甲苯(50mL)的混合物在125℃搅拌5h。加入水(50 mL)后，分离有机层。将有机层用DMAc(25mL)和水(50mL)的混合物洗涤两次。将有机层用DMAc(25mL)和0.5N HCl(50mL)的混合物萃取。将有机层用DMAc(12.5mL)和0.5N HCl(25mL)的混合物萃取。将DMAc(25 mL)、二甲苯(50mL)和25wt％NH₃水溶液加至合并的水层后，分离有机层，将水层用二甲苯(25mL)萃取。将合并的有机层连续用水(50mL)、两次2.5wt％1,2-环己二胺水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。用活性碳处理后，获得有机层(300g)。测量有机层(60g)并浓缩。加入正丙醇后，将混合物浓缩。加入正丙醇(10mL)后，在90℃加入正庚烷(10mL)。将混合物冷却至室温。通过过滤分离晶体，并干燥得到为晶体的 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基) 甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单正丙醇溶剂合物(2.23g)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ0.74-0.92(m,3H),1.31-1.50(m,3H), 1.54-1.83(m,4H),1.98-2.21(m,1H),3.11(s,3H),3.25-3.42(m,2H), 4.29-4.43(m,1H),4.51-4.60(m,1H),4.60-4.70(m,1H),5.15-5.35(m,2H), 6.71-6.88(m,3H),7.05-7.29(m,5H),7.81-7.93(m,1H),7.94-8.11(m,3H), 8.66(s,1H).

单正丙醇溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那样或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图2-A中。将大约3mg样品称重到铝DSC盘和用密封盖密封(有波纹的)。然后在30℃将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2中。将样品以5℃/min的扫描速度从30℃加热到250℃并监测得到的热流量响应。使用50mL/min 的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。

单正丙醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。结果描述在图2-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRPD 玻璃样品架上。然后将样品装载到MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。

管阳极:Cu

发生器电压:30kV

管电流:15mA

波长α1:1.5406A

波长α2:1.5444A

起始角[2θ]:3

结束角[2θ]:40

扫描速度6.000°/min

扫描步长:0.02

单正丙醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD图描述在图2-B中并具有下面表2中所述的峰:

表2

实施例3

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单异丙醇溶剂合物的晶体

在氮气气氛下，将(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮(10g)、K₂CO₃(6.14g)、Pd(OAc)₂(50mg)、Xantphos(128mg)、苯胺(3.04 mL)、DMAc(5mL)和二甲苯(50mL)的混合物在125℃搅拌5h。加入水(50 mL)后，分离有机层。将有机层用DMAc(25mL)和水(50mL)的混合物洗涤两次。将有机层用DMAc(25mL)和0.5N HCl(50mL)的混合物萃取。将有机层用DMAc(12.5mL)和0.5N HCl(25mL)的混合物萃取。将DMAc(25 mL)、二甲苯(50mL)和25wt％NH₃水溶液加至合并的水层后，分离有机层，将水层用二甲苯(25mL)萃取。将合并的有机层连续用水(50mL)、两次2.5wt％1,2-环己二胺水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。用活性碳处理后，获得有机层(300g)。测量有机层(60g)并浓缩。加入2-丙醇后，将混合物浓缩。加入2-丙醇(10mL)后，在70℃加入正庚烷(20mL)。将混合物冷却至室温。通过过滤分离晶体，并干燥得到为晶体的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- 六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)-甲基)-环戊二烯并 [4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单异丙醇溶剂合物 (2.13g)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ1.04(d,6H,J＝5.99Hz),1.30-1.50(m, 1H),1.51-1.83(m,4H),1.99-2.20(m,1H),3.11(s,3H),3.72-3.88(m,1H), 4.28-4.40(m,1H),4.50-4.60(m,1H),4.60-4.70(m,1H),5.15-5.32(m,2H), 6.71-6.91(m,3H),7.01-7.30(m,5H),7.84-7.94(m,1H),7.94-8.12(m,3H), 8.65(s,1H).

单异丙醇溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那样或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图3-A中。将大约2mg样品称重到铝DSC盘，并用密封盖密封(有波纹的)。在30℃然后将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2中。将样品以5℃/min的扫描速率从30℃加热至250℃，并监测得到的热流量响应。使用50mL/min 的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。

单异丙醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。结果描述在图3-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRPD 玻璃样品架上。然后将样品装载到MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。

管阳极:Cu

发生器电压:30kV

管电流:15mA

波长α1:1.5406A

波长α2:1.5444A

起始角[2θ]:3

结束角[2θ]:40

扫描速度6.000°/min

扫描步长:0.02

单异丙醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD图描述在图3-B中并具有下面表3中所述的峰：

表3

实施例4

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱非溶剂合物的晶体

将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单正丙醇溶剂合物的晶体(2.0g)在70℃用乙醇(10mL)溶解。加入异丙醚(20mL)，并将混合物冷却至45℃。加入异丙醚(10mL)，并将混合物在 40℃搅拌。将混合物冷却至5℃并在相同温度下搅拌。通过过滤分离晶体，并干燥得到为晶体的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并 [4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱非溶剂合物(1.7g)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ1.32-1.51(m,1H),1.53-1.83(m,4H), 1.97-2.20(m,1H),3.11(s,3H),4.49-4.60(m,1H),4.60-4.69(m,1H), 5.13-5.37(m,2H),6.70-6.90(m,3H),7.04-7.31(m,5H),7.82-7.93(m,1H), 7.93-8.12(m,3H),8.67(s,1H).

非溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那样或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图4-A中。将大约3mg 样品称重到铝DSC盘中，并用密封盖密封(有波纹的)。然后在30℃将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2中。将样品以5℃/min的扫描速率从30℃加热至250℃，并监测得到的热流量响应。使用50mL/min的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。

非溶剂合物游离碱晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。结果描述在图4-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRPD玻璃样品架上。然后将样品装载到MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。

管阳极:Cu

发生器电压:30kV

管电流:15mA

波长α1:1.5406A

波长α2:1.5444A

起始角[2θ]:3

结束角[2θ]:40

扫描速度6.000°/min

扫描步长:0.02

非溶剂合物游离碱晶体的XRPD图描述在图4-B中并具有下面表4中所述的峰：

表4

实施例5

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基) 苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱非溶剂合物的晶体

在氮气气氛下，将(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮(25g)、K₂CO₃(15.4g)、Pd(OAc)₂(125mg)、Xantphos(321mg)、苯胺 (7.6mL)、DMAc(6.25mL)和二甲苯(125mL)的混合物在125℃搅拌6.5h。加入水(125mL)和DMAc(50mL)后，分离有机层。将有机层用DMAc(50 mL)和水(125mL)的混合物洗涤两次。将有机层用DMAc(50mL)和0.5N HCl(125mL)的混合物萃取。将有机层用DMAc(50mL)和0.5N HCl(62.5 mL)的混合物萃取。将DMAc(50mL)、二甲苯(125mL)和25wt％NH₃水溶液(25mL)加至合并的水层后，分离有机层。将水层用二甲苯(62.5mL) 萃取。将合并的有机层连续用DMAc(50mL)和水(125mL)的混合物、两次 DMAc(50mL)和2.5wt％1,2-环己二胺水溶液(125mL)的混合物以及 DMAc(50mL)和水(125mL)的混合物洗涤。用活性碳(1.25g)处理后，将有机层浓缩至75mL。加入EtOH(125mL)后，将混合物浓缩至75mL。加入 EtOH(125mL)后，将混合物浓缩至75mL。加入EtOH(125mL)后，在 70℃加入正庚烷(250mL)。加入(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮非溶剂合物的晶种后，使混合物冷却至室温并在室温搅拌。通过过滤分离晶体，并干燥得到为晶体的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- 六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5] 咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱非溶剂合物(23.8g)。

实施例6

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基) 苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单甲醇溶剂合物的晶体

在室温将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮游离碱单乙醇溶剂合物的晶体(10g)用甲苯(60mL)溶解。将混合物浓缩。加入甲醇(60mL)后，将混合物浓缩。加入甲醇(60mL)后，将混合物浓缩。加入甲醇(70mL)后，将混合物在40℃搅拌1h。使混合物冷却至室温并在相同温度下搅拌。通过过滤分离晶体，并干燥得到为晶体的 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基) 甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单甲醇溶剂合物(6.9g)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ1.34-1.51(m,1H),1.52-1.80(m,4H), 2.02-2.16(m,1H),3.12(s,3H),3.18(d,3H,J＝5.36Hz),4.10(q,1H,J＝5.36 Hz),4.52-4.59(m,1H),4.60-4.69(m,1H),5.14-5.32(m,2H),6.74-6.85(m, 3H),7.08-7.27(m,5H),7.85-7.93(m,1H),7.93-8.10(m,3H),8.65(s,1H).

单甲醇溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那样获得或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图5-A中。将大约3mg样品称重到铝DSC盘中，并用密封盖密封(有波纹的)。然后在 30℃将样品装载到Hitachi High-TechDSC6220ASD-2中。将样品以5℃/min 的扫描速率从30℃加热至250℃并监测得到的热流量响应。使用50mL/min 的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。

单甲醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。结果描述在图5-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRPD玻璃样品架上。然后将样品装载到MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。

管阳极:Cu

发生器电压:30kV

管电流:15mA

波长α1:1.5406A

波长α2:1.5444A

起始角[2θ]:3

结束角[2θ]:40

扫描速度6.000°/min

扫描步长:0.02

单甲醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD图描述在图5-B中并具有下面表 5中所述的峰:

表5

实施例7

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基) 苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单正丁醇溶剂合物的晶体

在65℃将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮游离碱单乙醇溶剂合物的晶体(0.5g)用正丁醇(3mL)溶解。加入庚烷(2mL)后，将混合物在25℃搅拌。加入庚烷(1mL)并将混合物在5℃搅拌。通过过滤分离晶体，并干燥得到为晶体的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5- 甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单正丁醇溶剂合物(0.3g)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ0.87(t,J＝7.4Hz,3H),1.25-1.48(m, 5H),1.54-1.78(m,4H),2.00-2.20(m,1H),3.11(s,3H),3.30-3.42(m,2H), 4.29-4.32(m,1H),4.51-4.60(m,1H),4.60-4.70(m,1H),5.19-5.30(m,2H), 6.71-6.90(m,3H),7.05-7.25(m,5H),7.81-7.93(m,1H),7.94-8.10(m,3H), 8.64(s,1H).

单正丁醇溶剂合物游离碱晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那样或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图6-A中。将大约2mg样品称重到铝DSC盘，并用密封盖密封(有波纹的)。然后在30℃ 将样品装载到Hitachi High-TechDSC6220ASD-2中。将样品以5℃/min的扫描速率从30℃加热至250℃，并监测得到的热流量响应。使用50mL/min 的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。

单正丁醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。结果描述在图7-A中。将大约20mg样品轻轻放在XRPD 玻璃样品架上。然后将样品装载到MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。

管阳极:Cu

发生器电压:30kV

管电流:15mA

波长α1:1.5406A

波长α2:1.5444A

起始角[2θ]:3

结束角[2θ]:40

扫描速度6.000°/min

扫描步长:0.02

单正丁醇溶剂合物游离碱晶体的XRPD图描述在图7-B中并具有下面表6中所述的峰:

表6

实施例8

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基) 苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮单磷酸盐

在50℃将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮游离碱非溶剂合物的晶体(20g)溶解在乙腈(60mL)中。加入活性碳(1g)后，将混合物在相同温度搅拌0.5h。通过过滤除去活性碳，并用乙腈(40mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并升温至50℃。加入85wt.％磷酸(2.64mL)的乙腈(100mL)溶液。加入水(20mL)后，将混合物在50℃搅拌1h。通过过滤分离晶体，用乙腈(60mL x 3)洗涤，并干燥得到 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基) 甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮单磷酸盐 (20.5g)。

实施例9

在50℃将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5--甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮游离碱单乙醇溶剂合物的晶体(4g)溶解在乙腈(12mL)中。加入活性碳(0.2g)后，将混合物在相同温度搅拌0.5h。通过过滤除去活性碳并用乙腈(8mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并升温至50℃。加入85wt.％磷酸(0.528mL)的乙腈(20mL)溶液。加入水(4mL)后，将混合物在50℃搅拌 1h。通过过滤分离晶体，用乙腈(12mL x 3)洗涤，并干燥得到(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基) 甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮单磷酸盐 (4.01g)。

实施例10

在32℃将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5--甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮游离碱非溶剂合物的晶体(20g)溶解在丙酮(60mL)中。加入活性碳(1g)后，将混合物在相同温度搅拌0.5h。通过过滤除去活性碳并用丙酮 (40mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并升温至39℃。加入85wt.％磷酸 (2.64mL)的丙酮(100mL)溶液。加入水(20mL)后，将混合物在40℃搅拌 1h。通过过滤分离晶体，用丙酮(60mL x 3)洗涤，并干燥得到 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基) 甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮单磷酸盐 (22.86g)。

实施例11

在38℃将(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5--甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶 -4(2H)-酮游离碱单乙醇溶剂合物的晶体(20g)溶解在丙酮(60mL)中。加入活性碳(1g)后，将混合物在相同温度搅拌0.5h。通过过滤除去活性碳并用丙酮(40mL)洗涤。将滤液和洗涤液合并，并升温至38℃。加入85wt.％磷酸(2.64mL)的丙酮(100mL)溶液。加入水(20mL)后，将混合物在40℃搅拌1h。通过过滤分离晶体，用丙酮(60mL x 3)洗涤，并干燥得到 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基) 甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮单磷酸盐 (23.2g)。

实施例12

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基) 苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物的盐晶体

在氮气气氛下，将(6aR,9aS)-3-氯-2-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-5-甲基 -5,6a,7,8,9,9a-六氢环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)- 酮(50g)、K₂CO₃(30.7g)、Pd(OAc)₂(249mg)、Xantphos(642mg)、苯胺 (15.5g)、DMAc(12.5mL)和二甲苯(250mL)的混合物在125℃搅拌6h。加入半胱氨酸(12.5g)在水(250mL)、DMAc(100mL)和二甲苯(50mL)中的溶液后，分离有机层。将有机层用水(500mL)、DMAc(100mL)和12N HCl(20mL)的混合物萃取。将水层用EtOAc(375mL)洗涤。加入EtOAc(500mL) 和25wt％NH₃水溶液(27.5mL)后，分离有机层。将有机层浓缩至400mL。加入活性碳(5g)和Quadrasil MP(10g)，并将混合物在50℃搅拌2h。过滤后，将不溶的物质用EtOAc(100mL)和丙酮(100mL)洗涤。在40℃加入富马酸(0.64g)。搅拌1h后，在45℃加入富马酸(2.58g)。搅拌10min 后，在45℃加入富马酸(1.29g)。搅拌10min后，在45℃加入富马酸(1.29 g)。搅拌10min后，在45℃加入富马酸(1.29g)。将混合物在室温搅拌过夜并冷却至10℃。将混合物在相同温度搅拌2h。通过过滤分离晶体，用丙酮/EtOAc(1/1,200mL)洗涤，并干燥得到为晶体的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a- 六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5] 咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物(62.76g)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ1.18(t,J＝7.09Hz,1.5H),1.38-1.52 (m,1H),1.56-1.80(m,4H),2.00(s,1.5H),2.05-2.16(m,3H),3.12(s,3H), 4.04(q,J＝6.94Hz,1H),4.54-4.61(m,1H),4.62-4.71(m,1H),5.20-5.31(m, 2H),6.62(s,1H),6.77-6.84(m,3H),7.12-7.24(m,5H),7.89-7.92(m,1H), 7.98-8.10(m,3H),8.69(s,1H).

半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物盐晶体的差示扫描量热法 (DSC)温度记录图如文中所述那样或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图8-A中。将大约3mg样品称重到铝DSC盘，并用密封盖密封(有波纹的)。然后在30℃将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2中。将样品以5℃/min的扫描速率从30℃加热到250℃并监测得到的热流量响应。使用50mL/min的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。

半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物盐晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。结果描述在图8-B中。将大约20mg 样品轻轻放在XRPD玻璃样品架上。然后将样品装载到MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。

管阳极:Cu

发生器电压:30kV

管电流:15mA

波长α1:1.5406A

波长α2:1.5444A

起始角[2θ]:3

结束角[2θ]:40

扫描速度6.000°/min

扫描步长:0.02

半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物盐晶体的XRPD图是图 8-B并具有下面表7中所述的峰:

表7

实施例13

向(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物盐晶体(61.63g)、EtOAc(750mL) 和水(250mL)的混合物中加入25wt％NH₃水溶液(25mL)。分离有机层并用水(250mL)洗涤。将有机层浓缩至150mL。加入EtOH(300mL)后，将混合物浓缩至150mL。在50℃加入庚烷(750mL)，并将混合物冷却至5℃ 并在相同温度下搅拌2h。通过过滤分离晶体，用EtOH/庚烷(1/5,150mL) 洗涤，并干燥得到为晶体的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并 [4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单乙醇溶剂合物(52.7g)。

实施例14

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基) 苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮苯甲酸盐的盐晶体

在室温将苯甲酸(2.21g)加至(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱单乙醇溶剂合物(5.00g)、EtOAc(25mL) 和二甲苯(25mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌6h。通过过滤分离晶体，用EtOAc/二甲苯(1/1,20mL)洗涤，并干燥得到粗产物。将粗产物加至丙酮(50mL)中，并将混合物在室温搅拌2h。通过过滤分离晶体，用丙酮(25mL)洗涤，并干燥得到为晶体的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基 -3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并 [1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮苯甲酸盐(3.00g)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ1.37-1.50(m,1H),1.58-1.76(m,4H), 2.06-2.13(m,1H),3.12(s,3H),4.54-4.60(m,1H),4.62-4.67(m,1H), 5.20-5.29(m,2H),6.77-6.84(m,3H),7.11-7.24(m,5H),7.49-7.53(m,2H), 7.60-7.65(m,1H),7.89-7.92(m,1H),7.93-7.97(m,2H),7.97-8.02(m,2H), 8.02-8.09(m,1H),8.67(s,1H),12.95(bro,1H).

苯甲酸盐盐晶体的差示扫描量热法(DSC)温度记录图如文中所述那样或类似于文中所述那样获得，且DSC描述在图9-A中。将大约3mg样品称重到铝DSC盘，并用密封盖密封(有波纹的)。然后在30℃将样品装载到Hitachi High-Tech DSC6220ASD-2中。将样品以5℃/min的扫描速率从 30℃加热到250℃并监测得到的热流量响应。使用50mL/min的氮气净化，防止加热期间的热诱导的样品氧化和减少通过样品的热滞以增加仪器灵敏性。

苯甲酸盐盐晶体的XRPD如文中所述那样或类似于文中所述那样获得。结果描述在图9-B中。将大约20mg样品轻轻放在XRPD玻璃样品架上。然后将样品装载到MiniFlex II上，并采用下面的实验条件进行分析。

管阳极:Cu

发生器电压:30kV

管电流:15mA

波长α1:1.5406A

波长α2:1.5444A

起始角[2θ]:3

结束角[2θ]:40

扫描速度6.000°/min

扫描步长:0.02

苯甲酸盐盐晶体的XRPD图描述在图9-B中并具有下面表8中所述的峰:

表8

实施例15

包含化合物A单磷酸盐盐晶体的药物组合物

通过将羟丙基纤维素(157.5g)溶解在纯净水(2468g)中来制备粘合剂溶液。将化合物A单磷酸盐盐晶体(1232g)、甘露醇(2996g)、微晶纤维素(367.5g)和羟乙酸淀粉钠(262.5g)装载在流化床制粒机中。通过在流化床制粒机中喷射所述粘合剂溶液(2626g)将所装载的粉末(5016g)制粒。将颗粒在流化床制粒机中干燥。将干燥的颗粒通过具有1.5mmΦ冲切筛的 Power磨研磨。使研磨的颗粒(4299g)与微晶纤维素(135.0g)和硬脂酸镁(66.00g)在扩散混合机中混合。采用具有7mmΦ冲孔的压片机以150mg 重量将混合的颗粒(4200g)压制为片剂。通过锅包衣法将片剂(3000g)用膜包衣水溶液包衣，所述膜包衣水溶液包含预混合物1(羟丙甲纤维素2910/ 聚乙二醇8000/二氧化钛/氧化铁红＝9/2/1/0.2)和预混合物2(羟丙甲纤维素2910/聚乙二醇8000/二氧化钛/氧化铁黄＝9/2/1/0.2)。

Claims

1.如下面的化学式显示的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱(化合物A)的晶体：

2.根据权利要求1所述的晶体，其中所述晶体是非溶剂合物形式的。

3.根据权利要求1所述的晶体，其中所述晶体是溶剂合物形式的。

4.根据权利要求3所述的晶体，其中所述晶体是与醇的溶剂合物形式的。

5.根据权利要求4所述的晶体，其中所述晶体是与甲醇、乙醇、丙醇或丁醇的溶剂合物形式的。

6.根据权利要求2至5所述的晶体，其中所述晶体是非水合物或水合物形式的。

7.根据权利要求1所述的晶体，其中所述的晶体显示选自下面的X-射线粉末衍射图：

a)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.34、11.65、10.83、7.91、7.16、6.89、6.59、5.82、5.37、5.03、4.87、4.64、4.48、4.23、4.06、3.93、3.85、3.75、3.59、3.45、3.35、3.21、3.14、3.01、2.89、2.81、2.74、2.68、2.61、2.47、2.42、2.34和

b)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.68、10.96、7.95、7.39、7.30、6.80、5.85、5.57、5.42、4.86、4.60、4.36、4.23、4.14、4.03、3.95、3.82、3.71、3.51、3.46、3.34、3.22、3.10、3.02、2.94、2.91、2.86、2.77、2.62、2.55、2.51、2.42和

c)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.53、10.80、7.95、7.25、6.93、6.59、5.95、5.76、5.41、4.86、4.68、4.47、4.33、4.24、4.06、3.95、3.82、3.61、3.44、3.36、3.25、3.19、3.02、2.96、2.87、2.77、2.71、2.63、2.58、2.53、2.48、2.38、2.35和

d)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：19.11、12.51、11.41、11.01、9.58、8.95、8.40、6.60、6.37、6.10、5.74、5.33、5.13、4.83、4.56、4.39、4.16、3.91、3.81、3.58、3.37、3.26、3.15、3.03、2.97、2.87和

e)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.58、10.75、8.89、7.76、7.36、6.95、6.57、6.10、5.50、5.16、4.74、4.47、4.12、3.96、3.87、3.80、3.72、3.63、3.47、3.33、3.25、3.14、3.06、2.99、2.91、2.86、2.81、2.78、2.61、2.56、2.47和和

f)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.51、10.80、8.95、7.78、7.28、6.93、6.62、6.14、5.53、5.13、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.52、3.40、3.28、3.15、3.05、2.65、2.63、2.51和

8.根据权利要求1所述的晶体，其中所述的晶体显示选自下面的X-射线粉末衍射图：

a)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.34、11.65、10.83、5.82、4.87、4.64、4.48、4.23、3.93和

b)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.68、10.96、5.85、4.86、4.60、4.23、4.03、3.95和

c)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：14.67、11.53、10.80、5.76、4.86、4.68、4.47、4.24、4.06和

d)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.51、11.41、11.01、9.58、8.95、6.60、5.13、4.16和

e)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.58、10.75、5.50、4.74、4.47、3.96、3.87、3.80、3.72和和

f)X-射线粉末衍射图，其包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰：12.51、10.80、5.53、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.40、3.28和

9.根据权利要求1所述的晶体，其中所述的晶体显示如下的差示扫描量热法(DSC)熔化吸热图：

a)包含在约107℃-108℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图1-A或6-B对应的或基本上如图1-A或6-B所描述的差示扫描量热法(DSC)图；

b)包含在112-118℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图2-A对应的或基本上如图2-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；

c)包含在约97℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或显示与图3-A对应的或基本上如图3-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；

d)包含在约126℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图4-A对应的或基本上如图4-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图；

e)包含在约84°-85℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图，或与图5-A对应的或基本上如5-A图所描述的差示扫描量热法(DSC)图；和

f)包含在约79℃例如约78.6℃的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)图或与图7-A对应的或基本上如图7-A所描述的差示扫描量热法(DSC)图。

10.用于制备(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)的盐的方法，其包括：

(1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱(化合物A)的晶体溶解在溶剂中；

(2)将任选在溶剂中的酸加入到步骤(1)中获得的溶液中，和

(3)搅拌步骤(2)中获得的混合物，得到目标盐。

11.权利要求10所述的方法，其中所述的盐是盐晶体。

12.权利要求10或11所述的方法，其中所述的盐晶体选自富马酸盐、磷酸盐、(1-羟基-2)-萘甲酸盐、甲磺酸盐或苯甲酸盐盐晶体。

13.权利要求11或12所述的方法，其中步骤(2)的酸选自富马酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸和苯甲酸。

14.根据权利要求10-12中任何一项所述的方法，其中步骤(1)和/或(2)的溶剂是甲醇、乙腈、丙酮或其混合物。

15.用于制备(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)的单磷酸盐盐晶体的方法，其包括:

(2)将在溶剂中的磷酸加入到步骤(1)中获得的溶液中，和

(3)搅拌步骤(2)中获得的混合物，得到目标单磷酸盐盐晶体。

16.权利要求15所述的方法，其中步骤(1)中的溶剂选自丙酮和乙腈。

17.权利要求15或16所述的方法，其中步骤(2)中的溶剂选自丙酮或乙腈。

18.根据权利要求15-17中任何一项所述的方法，其中在步骤(2)中加入的磷酸的量与步骤(1)的非溶剂合物形式或溶剂合物形式的

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱(化合物A)的晶体的量大概(大约)是等分子数量的。

19.根据权利要求15-18中任何一项所述的方法，其中在步骤(2)中另外加入水。

20.根据权利要求15-19中任何一项所述的方法，其中在步骤(3)中将混合物在20至70℃搅拌。

21.权利要求20所述的方法，其中将混合物在约50℃、约32℃、约38℃或约39℃搅拌。

22.半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物形式的

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)的盐晶体；或苯甲酸盐非溶剂合物形式的

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)的盐晶体。

23.根据权利要求22所述的盐晶体，其中所述盐晶体是半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物形式的，并显示包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.97、10.99、8.19、7.41、6.98、6.46、6.14、5.89、5.59、5.20、5.01、4.66、4.61、4.30、4.07、3.93、3.74、3.59、3.47、3.34、3.23、3.06、3.00、2.94、2.86、2.80、2.62、2.54、2.51和

24.根据权利要求22或23所述的盐晶体，其中所述盐晶体是半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物形式的，并显示包含至少5个具有选自下面的d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.67、11.97、7.41、6.98、6.46、5.20、5.01、4.66、4.30、4.07、3.93、3.74和

25.根据权利要求22、23或24所述的盐晶体，其中所述盐晶体是半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物形式的，并显示基本上如图8-B描述的X-射线粉末衍射图。

26.根据权利要求22-25中任何一项所述的盐晶体，其中所述盐晶体显示基本上如图8-A中描述的差示扫描量热图。

27.根据权利要求22所述的盐晶体，其中所述盐晶体是苯甲酸盐非溶剂合物形式的，并显示包含至少5个具有选自以下的d间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.15、12.17、7.31、5.93、5.59、5.15、4.52、4.07、3.92、3.64、3.50、3.42、3.29、3.21和

28.根据权利要求22所述的盐晶体，其中所述盐晶体是苯甲酸盐非溶剂合物形式的，并显示包含具有选自以下d-间距值的峰的X-射线粉末衍射图：14.15、7.31、5.15、4.07和3.92、

29.根据权利要求22所述的盐晶体，其中所述盐晶体是苯甲酸盐非溶剂合物形式的，并显示基本上如图9-B中描述的X-射线粉末衍射图。

30.根据权利要求22、27、28或29所述的盐晶体，其中所述盐晶体显示基本上如图9-A中描述的差示扫描量热图。

31.用于制备溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱(化合物A)的晶体的方法，其包括:

(1)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]-嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)的盐晶体溶解在有机溶剂和碱性水溶液的混合物中，

(2)分离有机层，

(3)将溶剂加至步骤(2)中获得的有机溶液中，和

(4)搅拌步骤(3)中获得的混合物，得到目标晶体。

32.权利要求31所述的方法，其中正被制备的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱(化合物A)的晶体是乙醇溶剂合物形式的；步骤(1)的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]-嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)的盐晶体是非溶剂合物或溶剂合物形式的半富马酸盐盐晶体；且步骤(3)的溶剂是乙醇。

33.权利要求32所述的方法，其中步骤(1)的非溶剂合物或溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]-嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)半富马酸盐盐晶体是(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮半富马酸盐0.5乙酸乙酯0.3丙酮溶剂合物的盐晶体。

34.权利要求31、32或33所述的方法，其中乙醇溶剂合物形式的

(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基) 苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱(化合物A)的晶体是(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]-吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮游离碱(化合物A)单乙醇溶剂合物的晶体。

35.根据权利要求15-21中任何一项所述的方法，其还包括根据权利要求31-34中任何一项所述的制备化合物A的游离碱晶体的步骤。

36.用于制备化合物A的单磷酸盐盐晶体的方法，其包括:

(i)将非溶剂合物或溶剂合物形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]-嘧啶-4(2H)-酮(化合物A)半富马酸盐盐晶体溶解在有机溶剂和碱性水溶液的混合物中；

(j)分离有机层；

(k)将乙醇加至步骤(b)中获得的有机溶液；

(l)搅拌步骤(c)中获得的混合物，得到目标晶体；

(m)分离从步骤(d)获得的晶体；

(n)溶解从步骤(e)获得的晶体；

(o)将在溶剂中的磷酸加至步骤(b)中获得的溶液中；和

(p)搅拌步骤(c)中获得的混合物，得到目标盐。