RU2016101630A - Кристаллические формы свободного основания - Google Patents
Кристаллические формы свободного основания Download PDFInfo
- Publication number
- RU2016101630A RU2016101630A RU2016101630A RU2016101630A RU2016101630A RU 2016101630 A RU2016101630 A RU 2016101630A RU 2016101630 A RU2016101630 A RU 2016101630A RU 2016101630 A RU2016101630 A RU 2016101630A RU 2016101630 A RU2016101630 A RU 2016101630A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline
- methyl
- salt
- diffraction pattern
- ray powder
- Prior art date
Links
- 239000012458 free base Substances 0.000 title claims 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 28
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 17
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims 15
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 10
- BBIPVJCGIASXJB-PKTZIBPZSA-N (11R,15S)-5-anilino-4-[[4-(6-fluoropyridin-2-yl)phenyl]methyl]-8-methyl-1,3,4,8,10-pentazatetracyclo[7.6.0.02,6.011,15]pentadeca-2,5,9-trien-7-one Chemical compound N1([C@H]2CCC[C@H]2N=C1N(C(C1=C2NC=3C=CC=CC=3)=O)C)C1=NN2CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=N1 BBIPVJCGIASXJB-PKTZIBPZSA-N 0.000 claims 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 6
- VXKLDFASJFMICQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,8,10-pentazatetracyclo[7.6.0.02,6.011,15]pentadeca-2(6),4,8,10,12,14-hexaen-7-one Chemical compound N=1NC=C2C(N=C3N(C2=1)C=1C(=N3)C=CC=1)=O VXKLDFASJFMICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- -1 6-fluoropyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Claims (73)
1. Кристаллическая форма свободного основания (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она (Соединение A), как показано следующей химической формулой:
2. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма находится в несольватированной форме.
3. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма находится в сольватированной форме.
4. Кристаллическая форма по п. 3, где кристаллическая форма находится в форме сольвата со спиртом.
5. Кристаллическая форма по п. 4, где кристаллическая форма находится в форме сольвата с метанолом, этанолом, пропанолом или бутанолом.
6. Кристаллическая форма по пп. 2-5, где кристаллическая форма находится в гидратированной или негидратированной форме.
7. Кристаллическая форма по п. 1, где указанный кристаллическая форма демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, выбранную из следующего:
a) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 14,34, 11,65, 10,83, 7,91, 7,16, 6,89, 6,59, 5,82, 5,37, 5,03, 4,87, 4,64, 4,48, 4,23, 4,06, 3,93, 3,85, 3,75, 3,59, 3,45, 3,35, 3,21, 3,14, 3,01, 2,89, 2,81, 2,74, 2,68, 2,61, 2,47, 2,42, 2,34 и 2,28 Å;
b) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 14,67, 11,68, 10,96, 7,95, 7,39, 7,30, 6,80, 5,85, 5,57, 5,42, 4,86, 4,60, 4,36, 4,23, 4,14, 4,03, 3,95, 3,82, 3,71, 3,51, 3,46, 3,34, 3,22, 3,10, 3,02, 2,94, 2,91, 2,86, 2,77, 2,62, 2,55, 2,51, 2,42 и 2,33 Å;
c) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 14,67, 11,53, 10,80, 7,95, 7,25, 6,93, 6,59, 5,95, 5,76, 5,41, 4,86, 4,68, 4,47, 4,33, 4,24, 4,06, 3,95, 3,82, 3,61, 3,44, 3,36, 3,25, 3,19, 3,02, 2,96, 2,87, 2,77, 2,71, 2,63, 2,58, 2,53, 2,48, 2,38, 2,35 и 2,32 Å;
d) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 19,11, 12,51, 11,41, 11,01, 9,58, 8,95, 8,40, 6,60, 6,37, 6,10, 5,74, 5,33, 5,13, 4,83, 4,56, 4,39, 4,16, 3,91, 3,81, 3,58, 3,37, 3,26, 3,15, 3,03, 2,97, 2,87 и 2,84 Å;
e) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 12,58, 10,75, 8,89, 7,76, 7,36, 6,95, 6,57, 6,10, 5,50, 5,16, 4,74, 4,47, 4,12, 3,96, 3,87, 3,80, 3,72, 3,63, 3,47, 3,33, 3,25, 3,14, 3,06, 2,99, 2,91, 2,86, 2,81, 2,78, 2,61, 2,56, 2,47 и 2,33 Å; и
f) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 12,51, 10,80, 8,95, 7,78, 7,28, 6,93, 6,62, 6,14, 5,53, 5,13, 4,77, 4,45, 4,14, 3,96, 3,79, 3,64, 3,52, 3,40, 3,28, 3,15, 3,05, 2,65, 2,63, 2,51 и 2,47Å.
8. Кристаллическая форма по п. 1, где указанная кристаллическая форма демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, выбранную из следующего:
a) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 14,34, 11,65, 10,83, 5,82, 4,87, 4,64, 4,48, 4,23, 3,93 и 3,21 Å;
b) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 14,67, 11,68, 10,96, 5,85, 4,86, 4,60, 4,23, 4,03, 3,95 и 3,22 Å;
c) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 14,67, 11,53, 10,80, 5,76, 4,86, 4,68, 4,47, 4,24, 4,06 и 3,95 Å;
d) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 12,51, 11,41, 11,01, 9,58, 8,95, 6,60, 5,13, 4,16 и 3,81 Å;
e) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 12,58, 10,75, 5,50, 4,74, 4,47, 3,96, 3,87, 3,80, 3,72 и 3,14 Å; и
f) порошковая рентгеновская дифрактограмма, включающая по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из 12,51, 10,80, 5,53, 4,77, 4,45, 4,14, 3,96, 3,79, 3,64, 3,40, 3,28 и 3,15 Å.
9. Кристаллическая форма по п. 1, где указанная кристаллическая форма демонстрирует следующую термограмму эндотермы плавления дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК):
a) термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), включающая эндотермический пик приблизительно при 107°C-108°C или термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), соответствующая или по существу такая, как показано на Фигуре 1-A или 6-B;
b) термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), включающая эндотермический пик в диапазоне 112-118°C, или термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), соответствующая или по существу такая, как показано на Фигуре 2-A;
c) термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), включающая эндотермический пик приблизительно при 97°C или демонстрирующая термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), соответствующую или по существу такую, как показано на Фигуре 3-A;
d) термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), включающая эндотермический пик приблизительно при 126°C, или термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), соответствующая или по существу такая, как показано на Фигуре 4-A;
e) термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), включающая эндотермический пик приблизительно при 84-85°C или термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), соответствующая или по существу такая, как показано на Фигуре 5-A; и
f) термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), включающая эндотермический пик приблизительно при 79°C, например приблизительно 78,6°C; или термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), соответствующая или по существу такая, как показано на Фигуре 7-A.
10. Способ получения соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]-пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она (Соединение A), включающий:
(1) растворение кристаллов свободного основания (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она (Соединение A) в несольватированной или сольватированной форме в растворителе;
(2) добавление кислоты, необязательно в растворителе, к раствору, полученному в стадии (1), и
(3) перемешивание смеси, полученной в стадии (2), с получением требуемой соли.
11. Способ по п. 10, где указанная соль является кристаллической солью.
12. Способ по п. 10 или 11, где указанная кристаллическая соль выбрана из кристаллического фумарата, фосфата, (1-гидрокси-2)-нафтоата, мезилата или бензоата.
13. Способ по п. 11 или 12, где кислота стадии (2) выбрана из фумаровой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, метансульфоновой кислоты и бензойной кислоты.
14. Способ по п. 11 или 12, где растворитель стадии (1) и/или (2) является метанолом, ацетонитрилом, ацетоном или их смесями.
15. Способ получения кристаллической монофосфатной соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]-пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она (Соединение A), который включает:
(1) растворение кристаллов свободного основания (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она (Соединение A) в несольватированной или сольватированной форме в растворителе;
(2) добавление фосфорной кислоты в растворителе к раствору, полученному в стадии (1), и
(3) перемешивание смеси, полученной в стадии (2), с получением требуемой кристаллической монофосфатной соли.
16. Способ по п. 15, где растворитель в стадии (1) выбран из ацетона и ацетонитрила.
17. Способ по п. 15 или 16, где растворитель в стадии (2) выбран из ацетона или ацетонитрила.
18. Способ по п. 15 или 16, где количество фосфорной кислоты, добавляемой в стадии (2), является практически (приблизительно) эквимолекулярным количеством относительно количества кристалличекого свободного основания (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она (Соединение A) в несольватированной форме или в сольватированной форме стадии (1).
19. Способ по п. 15 или 16, где в стадии (2) дополнительно добавляют воду.
20. Способ по п. 15 или 16, где смесь перемешивают при 20-70°C в стадии (3).
21. Способ по п. 20, где смесь перемешивают при приблизительно 50°C, приблизительно 32°C, приблизительно 38°C или приблизительно 39°C.
22. Кристаллическая форма гемифумаратной соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она (Соединение A) в форме сольвата в 0,5 этилацетата, 0,3 ацетона; или в форме несольватированного бензоата.
23. Кристаллические формы соли по п. 22, где кристаллическая форма соли находится в форме сольвата гемифумарата в 0,5 этилацетата, 0,3 ацетона и демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из: 14,67, 11,97, 10,99, 8,19, 7,41, 6,98, 6,46, 6,14, 5,89, 5,59, 5,20, 5,01, 4,66, 4,61, 4,30, 4,07, 3,93, 3,74, 3,59, 3,47, 3,34, 3,23, 3,06, 3,00, 2,94, 2,86, 2,80, 2,62, 2,54, 2,51 и 2,40 Å.
24. Кристаллические формы соли по п. 22 или 23, где кристаллическая форма соли находится в форме сольвата гемифумарата в 0,5 этилацетата, 0,3 ацетона и демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из: 14,67, 11,97, 7,41, 6,98, 6,46, 5,20, 5,01, 4,66, 4,30, 4,07, 3,93, 3,74 и 3,59 Å.
25. Кристаллические формы соли по п. 22 или 23, где кристаллическая форма соли находится в форме сольвата гемифумарата в 0,5 этилацетата, 0,3 ацетона и демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу как показано на Фигуре 8-B.
26. Кристаллические формы соли по п. 22 или 23, где кристаллическая форма соли демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу как показано на Фигуре 8-A.
27. Кристаллическая форма соли по п. 22, где кристаллическая форма соли находится в форме несольватированного бензоата и демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую по меньшей мере пять пиков, имеющих значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из: 14,15, 12,17, 7,31, 5,93, 5,59, 5,15, 4,52, 4,07, 3,92, 3,64, 3,50, 3,42, 3,29, 3,21 и 3,11 Å.
28. Кристаллическая форма соли по п. 22, где кристаллическая форма соли находится в форме несольватированного бензоата и демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, включающую пики, имеющие значения межатомного расстояния d, выбранные из группы, состоящей из: 14,15, 7,31, 5,15, 4,07 и 3,92, 3 Å.
29. Кристаллическая форма соли по п. 22, где кристаллическая форма соли находится в форме несольватированного бензоата и демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу как показано на Фигуре 9-B.
30. Кристаллическая форма соли по п. 22, 27, 28 или 29, где кристаллическая форма соли демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу как показано на Фигуре 9-A.
31. Способ получения кристаллического свободного основания (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент-[4,5]имидазо[1,2-a]-пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она (составляют A) в сольватированной форме, включающий:
(1) растворение кристаллов соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]-пиримидин-4(2H)-она (составляют A) в несольватированной или сольватированной форме в смеси органического растворителя и водного основного раствора,
(2) отделение органического слоя,
(3) добавление растворителя к органическому раствору, полученному в стадии (2), и
(4) перемешивание смеси, полученной в стадии (3), с получением требуемых кристаллов.
32. Способ по п. 31, где получаемое кристаллическое свободное основание (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент-[4,5]имидазо[1,2-a]-пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она (Соединение A) находится в форме этанольного сольвата; кристаллическая соль (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]ими-дазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]-пиримидин-4(2H)-она (Соединение A) стадии (1) является кристаллической гемифумаратной солью в сольватированной или несольватированной форме; и растворитель стадии (3) является этанолом.
33. Способ по п. 32, где кристалличекая гемифумаратная соль (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]-пиримидин-4(2H)-она (Соединение A) в несольватированной или сольватированной форме стадии (1) является кристаллическим сольватом гемифумаратной соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она в 0,5 этилацетата, 0,3 ацетона.
34. Способ по п. 31, 32 или 33, где кристаллическое свободное основание (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]-пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она (Соединение A) в форме этанольного сольвата является кристаллическим моноэтанольным сольватом свободного основания (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]-пиразоло[4,3-e]пиримидин-4(2H)-она (Соединение A).
35. Способ по п. 15 или 16, который дополнительно включает стадии получения кристаллического свободного основания Соединения A по любому из пп. 31-34.
36. Способ получения кристаллической монофосфатной соли Соединения A, включающий:
(i) растворение кристаллов гемифумаратной соли (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопент[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]-пиримидин-4(2H)-она (Соединение A) в несольватированной или сольватированной форме в смеси органического растворителя и водного основного раствора;
(j) отделение органического слоя;
(k) добавление этанола к органическому раствору, полученному в стадии (b);
(l) перемешивание смеси, полученной в стадии (c), с получением требуемых кристаллов;
(m) выделение кристаллов, полученных в стадии (d);
(n) растворение кристаллов, полученных в стадии (e);
(o) добавление фосфорной кислоты в растворителе к раствору, полученному в стадии (b); и
(p) перемешивание смеси, полученной в стадии (c), с получением требуемой соли.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361838105P | 2013-06-21 | 2013-06-21 | |
| US61/838,105 | 2013-06-21 | ||
| US201361919424P | 2013-12-20 | 2013-12-20 | |
| US61/919,424 | 2013-12-20 | ||
| PCT/US2014/043422 WO2014205354A2 (en) | 2013-06-21 | 2014-06-20 | Free base crystals |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016101630A true RU2016101630A (ru) | 2017-07-26 |
| RU2016101630A3 RU2016101630A3 (ru) | 2018-03-21 |
| RU2675851C2 RU2675851C2 (ru) | 2018-12-25 |
Family
ID=52105535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016101630A RU2675851C2 (ru) | 2013-06-21 | 2014-06-20 | Кристаллические формы свободного основания |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9630971B2 (ru) |
| EP (2) | EP3702358A1 (ru) |
| JP (2) | JP6865036B2 (ru) |
| KR (2) | KR20160040522A (ru) |
| CN (3) | CN105658222A (ru) |
| AU (1) | AU2014284224B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015032132B1 (ru) |
| CA (1) | CA2916393C (ru) |
| ES (1) | ES2894770T3 (ru) |
| HK (1) | HK1223848A1 (ru) |
| IL (2) | IL267331B1 (ru) |
| MX (2) | MX2015017972A (ru) |
| RU (1) | RU2675851C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014205354A2 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012171016A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| AR091507A1 (es) | 2012-06-21 | 2015-02-11 | Intra Cellular Therapies Inc | SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA |
| IL267331B1 (en) | 2013-06-21 | 2024-08-01 | Intra Cellular Therapies Inc | A process for preparing a mono-phosphate salt crystal of (6aR, 9aS), 5-6a, 7, 8, 9, 9a, hexahydro-5-methyl-3-(phenylamino)-2-(4-(6-fluoropyridine-2 -yl)phenyl)methyl)-cyclopent[4,5]imidazo[1,2,4]-pyrazolo[3,4-E]pyrimidine-4(H2)-one |
| EP4413980A2 (en) | 2019-09-03 | 2024-08-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compounds |
| US20230174543A1 (en) * | 2020-05-06 | 2023-06-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Free base crystals |
| WO2023034965A2 (en) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Co-crystals |
| WO2023147484A1 (en) * | 2022-01-27 | 2023-08-03 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions |
| WO2023233410A1 (en) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Biosight Ltd. | Crystalline form of aspacytarabine intermediate |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9412571D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5471001A (en) * | 1994-12-15 | 1995-11-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Crystallization of adipic acid |
| GB9624615D0 (en) * | 1996-11-26 | 1997-01-15 | Zeneca Ltd | Chrystallisation process |
| TWI265925B (en) * | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| EP1481969B1 (en) * | 2002-02-08 | 2011-01-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidine derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient |
| EP1613747A1 (en) | 2003-03-31 | 2006-01-11 | Pfizer Products Inc. | Crystal structure of 3 ,5 -cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof |
| JP2007504230A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態 |
| AU2005289635A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide and their preparation |
| EP1888534B1 (en) * | 2005-06-06 | 2017-07-26 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| EP2081431B1 (en) | 2006-11-13 | 2013-01-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| JP5837278B2 (ja) | 2006-12-05 | 2015-12-24 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 新規使用 |
| KR101227738B1 (ko) * | 2007-12-06 | 2013-01-29 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 유기 화합물 |
| EP2370080A1 (en) * | 2008-12-02 | 2011-10-05 | University of Utah Research Foundation | Pde1 as a target therapeutic in heart disease |
| WO2010065151A1 (en) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| JP5778582B2 (ja) | 2008-12-06 | 2015-09-16 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 有機化合物 |
| ES2551133T3 (es) | 2008-12-06 | 2015-11-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compuestos de 4,5,7,8-tetrahidro-4-oxo-2H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina como inhibidores de PDE1 |
| WO2010098839A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pde 1 inhibitors for ophthalmic disorders |
| EP2434895A4 (en) * | 2009-05-13 | 2013-08-07 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC CONNECTIONS |
| WO2011043816A1 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Phosphodiesterase 1-targeting tracers and methods |
| US9763948B2 (en) | 2010-05-31 | 2017-09-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitory compounds and methods |
| TW201206937A (en) | 2010-05-31 | 2012-02-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
| WO2012171016A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| AR091507A1 (es) * | 2012-06-21 | 2015-02-11 | Intra Cellular Therapies Inc | SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA |
| IL267331B1 (en) | 2013-06-21 | 2024-08-01 | Intra Cellular Therapies Inc | A process for preparing a mono-phosphate salt crystal of (6aR, 9aS), 5-6a, 7, 8, 9, 9a, hexahydro-5-methyl-3-(phenylamino)-2-(4-(6-fluoropyridine-2 -yl)phenyl)methyl)-cyclopent[4,5]imidazo[1,2,4]-pyrazolo[3,4-E]pyrimidine-4(H2)-one |
-
2014
- 2014-06-20 IL IL267331A patent/IL267331B1/en unknown
- 2014-06-20 KR KR1020167001273A patent/KR20160040522A/ko not_active IP Right Cessation
- 2014-06-20 BR BR112015032132-1A patent/BR112015032132B1/pt active IP Right Grant
- 2014-06-20 EP EP20165092.6A patent/EP3702358A1/en active Pending
- 2014-06-20 AU AU2014284224A patent/AU2014284224B2/en active Active
- 2014-06-20 WO PCT/US2014/043422 patent/WO2014205354A2/en active Application Filing
- 2014-06-20 CN CN201480046150.4A patent/CN105658222A/zh active Pending
- 2014-06-20 RU RU2016101630A patent/RU2675851C2/ru active
- 2014-06-20 ES ES14812994T patent/ES2894770T3/es active Active
- 2014-06-20 JP JP2016521847A patent/JP6865036B2/ja active Active
- 2014-06-20 KR KR1020217030964A patent/KR102430126B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-20 CN CN201910526464.9A patent/CN110498800A/zh active Pending
- 2014-06-20 US US14/900,589 patent/US9630971B2/en active Active
- 2014-06-20 MX MX2015017972A patent/MX2015017972A/es active IP Right Grant
- 2014-06-20 CA CA2916393A patent/CA2916393C/en active Active
- 2014-06-20 CN CN202110144523.3A patent/CN112851683A/zh active Pending
- 2014-06-20 EP EP14812994.3A patent/EP3010509B1/en active Active
-
2015
- 2015-12-21 IL IL243269A patent/IL243269B/en active IP Right Grant
- 2015-12-21 MX MX2020001628A patent/MX2020001628A/es unknown
-
2016
- 2016-10-26 HK HK16112288.8A patent/HK1223848A1/zh unknown
-
2019
- 2019-06-04 JP JP2019104412A patent/JP2019189618A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2016101630A (ru) | Кристаллические формы свободного основания | |
| JP2016523258A5 (ru) | ||
| ES2882118T3 (es) | Procedimiento de síntesis de ruxolitinib | |
| ES2683378T3 (es) | Procedimientos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis | |
| JP6248948B2 (ja) | ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤 | |
| AR083213A1 (es) | Proceso de preparacion de derivados pirimidinicos, compuestos intermediarios y proceso para prepararlos | |
| NZ562433A (en) | Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one derivatives, and their precursors | |
| RU2010152758A (ru) | Кристаллическая форма и тозилат соединения тетрациклина, кристаллическая форма указанного тозилата и ее полиморфная модификация, способ получения тозилата соединения тетрациклина, полиморфная модификация, полученная указанным способом, и фармацевтические композиции на основе вышеуказанных кристаллической формы и полиморфной модификации | |
| AR078920A1 (es) | Compuestos de pirrolopiridina como moduladores de quinasas. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas. | |
| JP6948952B2 (ja) | 均一系触媒によるカルボニル化合物の還元的アミノ化法 | |
| RU2010126906A (ru) | Способ получения производного индолинона | |
| CN101142216A (zh) | 制备吡唑并[3,4-d]嘧啶醚的方法 | |
| CA3075968A1 (en) | Process for the preparation of 7-(4,7-diazaspiro[2,5]octan-7-yl)-2-(2,8-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives | |
| JP2014507415A (ja) | シタグリプチンの中間体の製造方法 | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| RU2016126431A (ru) | Конденсированные имидазолильные производные, их получение и применение в качестве лекарственных препаратов | |
| JP2007506744A5 (ru) | ||
| JP2014508805A (ja) | ペメトレキセド塩の製造方法 | |
| US11858928B2 (en) | Process for making palbociclib | |
| US9969735B2 (en) | Process for making tricyclic lactam compounds | |
| KR20150117123A (ko) | 블로난세린의 온화한 제조방법 | |
| JP2016535045A (ja) | （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形 | |
| JP2010120926A (ja) | 多環系ペンタフルオロスルファニルベンゼン化合物及びその製造方法 | |
| JP2018510192A5 (ru) | ||
| JP2007506745A5 (ru) |