KR20210122890A - 유리 염기 결정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 결정, 이러한 결정의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

유리 염기 결정{FREE BASE CRYSTALS}
본 발명은 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기의 결정, 이러한 유리 염기 결정의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온은 제WO 2009/075784호(미국 특허 공보 제2010/0273754호)에 기재되어 있다. 당해 화합물은 PDE1을 발현하는 세포에서 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수준, 및/또는 감소된 도파민 D1 수용체 신호전달 활성도를 특징으로 하는 질병(예를 들면, 파킨슨병, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, ADHD, 하지 불안 증후군, 우울증, 정신분열증의 인지 장애, 기면증); 및/또는 프로게스테론 신호전달의 강화에 의해 완화될 수 있는 임의의 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용한 강력하고 선택적인 포스포디에스테라제 1(PDE 1) 억제제인 것으로 밝혀졌다. 당해 질병 목록은 예시적인 것이고, 완전한 것을 의도한 것이 아니다.
공보 제WO 2009/075784호에는 유리 염기 형태 및 일반적으로 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온이 일반적으로 기재되어 있다. 화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온("화합물")의 모노포스페이트 염 결정이 미국 가특허 출원 제61/662335호에 기재되어 있다. 그러나, 이들 출원에는 유리 염기 형태의 화합물의 특정한 결정 및 이러한 유리 염기 결정의 용도가 기재되어 있지 않고, 이는 현재 본 출원의 대상이다.
성숙도, 온도 사이클링, 증발, 크래쉬 쿨링, 안티솔벤트 첨가, 수분 유도된 결정화, 어닐링 및 초음파 촉진된 결정화 기술이 상이한 24종의 용매의 조합을 사용하여, 많은 용매 시스템에서 비정질 고체 또는 오일로서 존재하는 유리 염기 형태의 화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온("화합물 A")이 놀랍게도, 특정한 용매 시스템 및 기술이 사용되는 경우, 결정질 형태로 단리될 수 있는 것이 확인되었다. 이들 유리 염기 결정은 안정하고, 상기 화합물 A의 모노-포스페이트 염 결정의 제조에서 특히 유리하고, 이의 염 결정의 제조는 일반적으로 산에 대한 화합물 A의 비율 1:1을 형성하는 인산의 매우 잘 제어된 화학량론적 양이 필요하다. 임의의 특정 이론과 결부되지 않고, 유리 염기 결정질 형태의 화합물 A가 비정질 형태와 비교하여 최소 불순물을 함유하고, 이는 화합물 A의 모노인산 부가 염의 제조를 위한 인산의 양이 정확하게 측정되도록 하여, 이로써 모노포스페이트 염 결정이 효과적으로 일정하게 재생산적으로 제조되도록 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.1 화합물 A, 즉, (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기의 결정("유리 염기 결정");
1.2 공식 1.1에 있어서, 유리 염기 결정이 비용매화물 형태인 유리 염기 결정;
1.3 공식 1.1에 있어서, 유리 염기 결정이 용매화물 형태인 유리 염기 결정;
1.4 공식 1.3에 있어서, 유리 염기 결정이 알코올과의 용매화물 형태인 유리 염기 결정;
1.5 공식 1.4에 있어서, 유리 염기 결정이 메탄올, 에탄올, 프로판올(예를 들면, n-프로판올 또는 이소프로판올) 또는 부탄올(예를 들면, n-부탄올)과의 용매화물 형태인 유리 염기 결정;
1.6 공식 1.1-1.5 중 어느 한 공식에 있어서, 유리 염기 결정이 비수화물 또는 수화물 형태인 유리 염기 결정;
1.7 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 6.2, 7.6, 8.2, 11.2, 12.4, 12.8, 13.4, 15.2, 16.5, 17.6, 18.2, 19.1, 19.8, 21.0, 21.9, 22.6, 23.1, 23.7, 24.8, 25.8, 26.6, 27.8, 28.4, 29.6, 30.9, 31.8, 32.6, 33.4, 34.3, 36.3, 37.2, 38.4 및 39.5 도로 이루어진 군으로부터 선택된 2-세타 각도 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
1.8 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 14.34, 11.65, 10.83, 7.91, 7.16, 6.89, 6.59, 5.82, 5.37, 5.03, 4.87, 4.64, 4.48, 4.23, 4.06, 3.93, 3.85, 3.75, 3.59, 3.45, 3.35, 3.21, 3.14, 3.01, 2.89, 2.81, 2.74, 2.68, 2.61, 2.47, 2.42, 2.34 및 2.28Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.9 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 14.34, 11.65, 10.83, 5.82, 4.87, 4.64, 4.48, 4.23, 3.93 및 3.21Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.10 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 표 1에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 1
Figure pat00001
1.11 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 표 1-a에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 1-A
Figure pat00002
1.12 공식 1.4-1.11 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 도 1-b 또는 6-a에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.13 공식 1.4-1.12 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 약 107℃-108℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.14 공식 1.13에 있어서, 결정이 도 1-a 또는 6-b에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.15 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 6.0, 7.6, 8.1, 11.1, 12.0, 12.1, 13.0, 15.1, 15.9, 16.3, 18.2, 19.3, 20.4, 21.0, 21.5, 22.1, 22.5, 23.3, 24.0, 25.3, 25.8, 26.7, 27.6, 28.8, 29.6, 30.3, 30.7, 31.3, 32.3, 34.1, 35.1, 35.8, 37.2 및 38.5 도로 이루어진 군으로부터 선택된 2-세타 각도 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
1.16 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 14.67, 11.68, 10.96, 7.95, 7.39, 7.30, 6.80, 5.85, 5.57, 5.42, 4.86, 4.60, 4.36, 4.23, 4.14, 4.03, 3.95, 3.82, 3.71, 3.51, 3.46, 3.34, 3.22, 3.10, 3.02, 2.94, 2.91, 2.86, 2.77, 2.62, 2.55, 2.51, 2.42 및 2.33Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.17 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 14.67, 11.68, 10.96, 5.85, 4.86, 4.60, 4.23, 4.03, 3.95 및 3.22Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.18 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 표 2에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 2
Figure pat00003
1.19 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 표 2-A에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 2-A
Figure pat00004
1.20 공식 1.4-1.6 또는 1.15-1.19 중 어느 한 공식에 있어서, 유리 염기 결정이 도 2-b에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.21 공식 1.4-1.6 또는 1.15-1.20 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 112-118℃ 범위, 예를 들면, 112℃ 또는 118℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.22 공식 1.4-1.6 또는 1.15-1.21 중 어느 한 공식에 있어서, 유리 염기 결정이 도 2-a에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.23 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 6.0, 7.7, 8.2, 11.1, 12.2, 12.8, 13.4, 14.9, 15.4, 16.4, 18.2, 18.9, 19.8, 20.5, 20.9, 21.9, 22.5, 23.2, 24.7, 25.9, 26.5, 27.5, 27.9, 29.6, 30.2, 31.1, 32.3, 33.0, 34.1, 34.7, 35.4, 36.2, 37.7, 38.3 및 38.8 도로 이루어진 군으로부터 선택된 2-세타 각도 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
1.24 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 14.67, 11.53, 10.80, 7.95, 7.25, 6.93, 6.59, 5.95, 5.76, 5.41, 4.86, 4.68, 4.47, 4.33, 4.24, 4.06, 3.95, 3.82, 3.61, 3.44, 3.36, 3.25, 3.19, 3.02, 2.96, 2.87, 2.77, 2.71, 2.63, 2.58, 2.53, 2.48, 2.38, 2.35 및 2.32Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.25 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 14.67, 11.53, 10.80, 5.76, 4.86, 4.68, 4.47, 4.24, 4.06 및 3.95Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.26 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 표 3에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 3
Figure pat00005
1.27 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 표 3-A에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 3-A
Figure pat00006
1.28 공식 1.4-1.6 또는 1.23-1.27 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 도 3-b에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.29 공식 1.4-1.6 또는 1.23-1.28 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 약 97℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.30 공식 1.4-1.6 또는 1.23-1.29 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 도 3-a에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.31 공식 1.1-1.2, 1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 4.6, 7.1, 7.7, 8.0, 9.2, 9.9, 10.5, 13.4, 13.9, 14.5, 15.4, 16.6, 17.3, 18.3, 19.4, 20.2, 21.3, 22.7, 23.3, 24.9, 26.4, 27.3, 28.3, 29.4, 30.0, 31.2 및 31.4 도로 이루어진 군으로부터 선택된 2-세타 각도 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
1.32 공식 1.1-1.2, 1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 19.11, 12.51, 11.41, 11.01, 9.58, 8.95, 8.40, 6.60, 6.37, 6.10, 5.74, 5.33, 5.13, 4.83, 4.56, 4.39, 4.16, 3.91, 3.81, 3.58, 3.37, 3.26, 3.15, 3.03, 2.97, 2.87 및 2.84Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.33 공식 1.1-1.2, 1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 12.51, 11.41, 11.01, 9.58, 8.95, 6.60, 5.13, 4.16 및 3.81Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.34 공식 1.1-1.2, 1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 표 4에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 4
Figure pat00007
1.35 공식 1.1-1.2, 1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 표 4-A에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 4-A
Figure pat00008
1.36 공식 1.1-1.2, 1.6 또는 1.31-1.35 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 도 4-b에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.37 공식 1.1-1.2, 1.6 또는 1.31-1.36 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 약 126℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.38 공식 1.1-1.2, 1.6 또는 1.31-1.37 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 도 4-a에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.39 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 7.0, 8.2, 9.9, 11.4, 12.0, 12.7, 13.5, 14.5, 16.1, 17.2, 18.7, 19.9, 21.5, 22.4, 22.9, 23.4, 23.9, 24.5, 25.6, 26.8, 27.4, 28.4, 29.2, 29.9, 30.7, 31.3, 31.9, 32.2, 34.4, 35.0, 36.3 및 38.6 도로 이루어진 군으로부터 선택된 2-세타 각도 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
1.40 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 12.58, 10.75, 8.89, 7.76, 7.36, 6.95, 6.57, 6.10, 5.50, 5.16, 4.74, 4.47, 4.12, 3.96, 3.87, 3.80, 3.72, 3.63, 3.47, 3.33, 3.25, 3.14, 3.06, 2.99, 2.91, 2.86, 2.81, 2.78, 2.61, 2.56, 2.47 및 2.33Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.41 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 12.58, 10.75, 5.50, 4.74, 4.47, 3.96, 3.87, 3.80, 3.72 및 3.14Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.42 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 표 5에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 5
Figure pat00009
1.43 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 표 5-A에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 5-A
Figure pat00010
1.44 공식 1.4-1.6 또는 1.39-1.43 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 도 5-b에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.45 공식 1.4-1.6 또는 1.39-1.44 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 약 84-85℃, 예를 들면, 약 84.6℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 도 5-a에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.46 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 7.1, 8.2, 9.9, 11.4, 12.1, 12.8, 13.4, 14.4, 16.0, 17.3, 18.6, 19.9, 21.4, 22.4, 23.4, 24.4, 25.3, 26.2, 27.1, 28.3, 29.2, 33.8, 34.0, 35.8 및 36.3 도로 이루어진 군으로부터 선택된 2-세타 각도 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
1.47 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 12.51, 10.80, 8.95, 7.78, 7.28, 6.93, 6.62, 6.14, 5.53, 5.13, 4.77, 4.45, 4.14, 3.96, 3.79, 3.64, 3.52, 3.40, 3.28, 3.15, 3.05, 2.65, 2.63, 2.51 및 2.47Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.48 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 12.51, 10.80, 5.53, 4.77, 4.45, 4.14, 3.96, 3.79, 3.64, 3.40, 3.28 및 3.15Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.49 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 표 6에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 6
Figure pat00011
1.50 공식 1.4-1.6 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 표 6-A에 기재된 것들로부터 선택된 2-세타 각도 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내고, XRPD 패턴이 구리 애노드를 사용하는 회절계에서, 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1 및 1.5444Å의 파장 알파2에서 측정되는 것인 유리 염기 결정;
표 6-A
Figure pat00012
1.51 공식 1.4-1.6 또는 1.46-1.50 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 도 7-b에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.52 공식 1.4-1.6 또는 1.46-1.51 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 약 79℃, 예를 들면, 약 78.6℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 또는 도 7-a에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 유리 염기 결정;
1.53 상기 공식 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 단일 결정 형태이고, 임의의 다른 형태를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않고, 예를 들면, 비정질 형태를 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 매우 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 매우 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만으로 함유하는 것인 유리 염기 결정;
1.54 상기 공식 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 단일 결정 형태이고, 임의의 다른 형태를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않고, 예를 들면, 다른 결정 형태를 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 매우 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 매우 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만으로 함유하는 것인 유리 염기 결정;
1.55 상기 공식 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 단일 결정 형태이고, 임의의 다른 형태를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않고, 예를 들면, 비정질 및 다른 결정 형태를 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 매우 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 매우 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만으로 함유하는 것인 유리 염기 결정;
1.56 상기 공식 중 어느 한 공식에 있어서, 상기 유리 염기 결정이 하기 방법 III 또는 실시예 1-7 또는 실시예 13 중 어느 하나에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조되는 것인 유리 염기 결정.
제2 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]-피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 염의 제조 방법(방법 I)을 제공한다:
(1) 비용매화물 또는 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 결정, 즉, 화합물 A의 유리 염기 결정을 용매 중에 용해시키는 단계;
(2) 임의로 용매 중의 산을 단계 (1)에서 수득된 용액에 가하는 단계, 및
(3) 단계 (2)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 염을 수득하는 단계.
제2 측면의 추가의 양태에서, 본 발명은 염이 염 결정, 예를 들면, 푸마레이트(예를 들면, 헤미-푸마레이트), 포스페이트(예를 들면, 모노-포스페이트), (1-하이드록스-2)-나프토에이트 또는 메실레이트 염 결정인 방법 I을 제공한다. 따라서, 특정한 양태에서, 화합물 A의 염 결정의 제조 방법 I의 단계 (2)의 유용한 산은 푸마르산, 인산, 타르타르산(예를 들면, L-타르타르산) 및 메탄설폰산을 포함한다. 염 결정의 제조 방법 I에 유용한 용매는 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이의 혼합물이다. 또 다른 추가의 양태에서, 염은 벤조에이트 염 결정이고, 화합물 A의 상기 벤조에이트 염 결정의 제조 방법 I의 단계 (2)의 유용한 산은 벤조산이다. 벤조에이트 염 결정의 제조 방법 I에 유용한 용매는 에틸 아세테이트 및 크실렌을 포함한다.
제2 측면의 추가의 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]-피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 모노-포스페이트 염 결정(화합물 A의 모노-포스페이트 염 결정)의 제조 방법(방법 II)을 제공한다:
(1) 비용매화물 또는 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기의 결정(즉, 화합물 A의 유리 염기 결정)을 용매 중에 용해시키는 단계;
(2) 용매 중의 인산을 단계 (1)에서 수득된 용액에 가하는 단계, 및
(3) 단계 (2)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 모노-포스페이트 염 결정을 수득하는 단계.
추가의 양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화합물 A의 모노-포스페이트 염 결정의 제조 방법 II을 제공한다:
2.1 상기 기재된 바에 있어서, 단계 (1)에서 용매가 아세톤 및 아세토니트릴로부터 선택되는 것인 방법 II;
2.2 상기 기재된 바 또는 2.1에 있어서, 단계 (2)에서 용매가 아세톤 또는 아세토니트릴로부터 선택되는 것인 방법 II;
2.3 상기 기재된 바 또는 2.1 또는 2.2에 있어서, 단계 (2)에서 가하는 인산의 양이 단계 (1)의 비용매화물 형태 또는 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기의 결정(화합물 A의 유리 염기 결정)의 양과 거의(대략) 등몰량인 방법 II; 특정한 양태에서, 단계 (2)에서 가하는 인산의 양이 단계 (1)의 비용매화물 형태 또는 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기의 결정(화합물 A의 유리 염기 결정)의 양의 0.5 내지 2.0 당량, 보다 바람직하게는 0.8 내지 1.2 당량, 가장 바람직하게는 0.9 내지 1.1 당량인 방법 II;
2.4 상기 기재된 바 또는 2.1-2.3 중 어느 하나에 있어서, 단계 (2)에서 물을 추가로 가하는 것인 방법 II;
2.5 상기 기재된 바 또는 2.1-2.4 중 어느 하나에 있어서, 단계 (3)에서 혼합물을 20 내지 70℃에서 교반하는 것인 방법 II;
2.6 상기 기재된 바 또는 2.1-2.4 중 어느 하나에 있어서, 혼합물을 약 50℃, 약 32℃, 약 38℃ 또는 약 39℃에서 교반하는 것인 방법 II;
2.7 상기 기재된 바 또는 2.1-2.6 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1)에서 화합물 A의 유리 염기 결정이 비용매화물 형태인 방법 II;
2.8 상기 기재된 바 또는 2.1-2.6 중 어느 하나에 있어서, 단계 (1)에서 화합물 A의 유리 염기 결정이 용매화물 형태, 예를 들면, 알코올 용매화물 형태, 예를 들면, 에탄올 용매화물 형태, 예를 들면, 모노-에탄올 용매화물 형태인 방법 II.
제3 측면에서, 본 발명은 공식 1.1-1.56 중 어느 하나에 따른 용매화물 형태 또는 비용매화물 형태의 화합물 A의 유리 염기 결정의 제조 방법(방법 III)을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 용매화물 형태의 화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기의 결정(화합물 A의 유리 염기 결정)의 제조 방법(방법 III-A)을 제공한다:
(1) (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]-이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을 용매 중에서 염기, 아닐린, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재하에 교반한 다음, 유기층을 분리하는 단계;
(2) 목적하는 용매화물 형태와 상응하는 용매를 단계 (1)에서 수득된 유기층에 가하는 단계.
제3 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 비용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기의 결정(화합물 A의 유리 염기 결정)의 제조 방법(방법 III-B)을 제공한다:
(1) (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을 용매 중에서 염기, 아닐린, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재하에 교반한 다음, 유기층을 분리하는 단계;
(2) 비용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기의 시드(seed) 결정을 단계 (1)에서 수득된 유기층에 가하는 단계.
상기 기재된 바와 같은 본 발명의 방법 III에 유용한 염기는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 카르보네이트, 비카르보네이트, 포스페이트 또는 하이드록사이드(예를 들면 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 칼륨, 세슘 또는 바륨 카르보네이트, 비카르보네이트, 하이드록사이드, 부톡사이드 또는 포스페이트, 예를 들면, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 칼슘 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 칼륨 포스페이트, 세슘 카르보네이트, 세슘 하이드록사이드)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 방법의 단계 (1)에 따른 염기는 칼륨 카르보네이트 또는 K2CO3이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법 III의 단계 (1)에서 유용한 팔라듐 촉매는 팔라듐 II 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(dba)2, Pd/C 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 방법 III에 유용한 팔라듐 촉매는 팔라듐 II 아세테이트 또는 Pd(OAc)2이다.
본 발명의 방법 III에 유용한 리간드는 두자리 리간드, 바람직하게는 크산트포스이다.
본 발명의 방법 III에 유용한 용매는 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 크실렌, 디메틸아세트아미드, 바람직하게는, 크실렌 또는 디메틸아세트아미드 및 크실렌의 조합을 포함한다.
본 발명의 방법 III은 바람직하게는 질소 대기하에 수행된다. 본 발명의 방법 III의 단계 (1)과 단계 (2) 사이에서, 분리된 유기층을 바람직하게는 적합한 용액으로 세척한 다음, 차콜로 처리하여 잔여 팔라듐 촉매를 제거한다. 하나의 양태에서, 상기 기재된 바와 같은 방법 III의 단계 (1)은 추가로, 예를 들면, 유기층을 분리하기 전에, 물을 가하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 기재된 바와 같은 방법 III의 단계 (1)은 임의로 추가의 용매(예를 들면, 추가의 디메틸아세트아미드 및 크실렌)를 함유한 물 중의 시스테인 용액을 추가로 가하는 단계를 포함한다.
제3 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 A의 염 결정을 사용하여 용매화물 형태의 화합물 A의 결정(즉, 화합물 A의 유리 염기 결정)을 제조하는 방법 III-C를 제공한다. 따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기의 결정(화합물 A의 유리 염기 결정)의 제조 방법을 제공한다:
(1) 비용매화물 또는 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 염 결정(즉, 화합물 A의 염 결정)을 유기 용매, 물 및 염기성 수용액의 혼합물 중에 용해시키는 단계;
(2) 유기층을 분리하는 단계;
(3) 용매를 단계 (2)에 가하여 목적하는 용매화물을 형성하는 단계;
(4) 단계 (3)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 결정을 수득하는 단계.
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 염 결정(화합물 A의 염 결정)은 푸마레이트, 예를 들면, 헤미-푸마레이트; 포스페이트(예를 들면, 모노-포스페이트); (1-하이드로-2)-나프토에이트; 메실레이트; 또는 벤조에이트 염 결정일 수 있다. 바람직한 양태에서, 제조되는 화합물 A의 유리 염기 결정은 에탄올 용매화물 형태(예를 들면, 모노-에탄올 용매화물 형태)이고, 단계 (1)의 염 결정은 헤미-푸마레이트, 에틸 아세테이트/아세톤 용매화물 형태(예를 들면, 헤미-푸마레이트, 0.5 에틸 아세테이트, 0.3 아세톤 용매화물 형태)이다.
방법 III의 단계 (1)의 염 결정은 (1) (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)을 용매 중에서 염기, 아닐린, 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재하에 교반하는 단계; (2) 유기층을 분리하는 단계; (3) 임의로 용매 중의 산을 단계 (2)에서 수득된 용액에 가하고, 단계 (3)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 염을 수득하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 단계 (1)의 유용한 염기, 팔라듐 촉매, 리간드 및 용매는 이전에 방법 III에서 정의된다. 단계 (2)의 유용한 산은 이전에 방법 I에서 정의된다(예를 들면, 푸마르산, 인산, 타르타르산(예를 들면, L-타르타르산), 메탄설폰산 뿐만 아니라 벤조산).
방법 III-C에 의해 제조된 화합물 A의 유리 염기 결정은 또한 방법 I에 기재된 염 결정, 특히 방법 II에 기재된 모노-포스페이트 염 결정의 제조에 유용하다. 따라서, 특정한 양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 방법 III-C에 따른 화합물 A의 유리 염기 결정을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 상기 기재된 방법 I에 따른 화합물 A의 염 결정의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 (a) 방법 III-A, III-B 또는 III-C에 기재된 바와 같이 화합물 A의 유리 염기 결정을 제조하는 단계; (b) 화합물 A의 유리 염기 결정을 단계 (a)로부터 단리하는 단계; (c) 방법 III-A, III-B 또는 III-C로부터 제조된 유리 염기 결정을 용해시키는 단계; (d) 임의로 용매 중의 산을 단계 (c)에서 수득된 용액에 가하는 단계 및 (e) 단계 (d)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 염을 수득하는 단계를 포함하는 화합물 A의 염 결정의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 특정한 양태에서, 본 발명은 (a) III-C에 기재된 바와 같이 화합물 A의 유리 염기 결정을 제조하는 단계; (b) 화합물 A의 유리 염기 결정을 단계 (a)로부터 단리하는 단계; (c) 방법 III-C로부터 제조된 유리 염기 결정을 용해시키는 단계; (d) 임의로 용매 중의 산을 단계 (c)에서 수득된 용액에 가하는 단계 및 (e) 단계 (d)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 염을 수득하는 단계를 포함하는 화합물 A의 모노-포스페이트 염 결정의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 특정한 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화합물 A의 모노-포스페이트 염 결정의 제조 방법을 제공한다:
(a) 비용매화물 또는 용매화물 형태의 헤미-푸마레이트의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]-피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 염 결정을 유기 용매와 염기성 수용액의 혼합물 중에 용해시키는 단계;
(b) 유기층을 분리하는 단계;
(c) 에탄올을 단계 (b)에서 수득된 유기 용액에 가하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 결정을 수득하는 단계;
(e) 단계 (d)에서 수득된 결정을 단리하는 단계;
(f) 단계 (e)에서 수득된 결정을 용해시키는 단계;
(g) 용매 중의 인산(예를 들면, 화합물 A의 유리 염기 결정의 양의 0.5 내지 2.0 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 당량, 보다 바람직하게는, 0.9 내지 1.1 당량)을 단계 (f)에서 수득된 용액에 가하는 단계; 및
(h) 단계 (g)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 염을 수득하는 단계.
제4 측면에서, 본 발명은 신규한 화합물 A의 염 결정을 제공한다. 따라서, 본 발명은 헤미-푸마레이트, 0.5 에틸 아세테이트, 0.3 아세톤 용매화물 형태; 또는 벤조에이트 비용매화물 형태의 화합물 A의 염 결정을 제공한다.
헤미-푸마레이트, 0.5 에틸 아세테이트, 0.3 아세톤 용매화물 형태의 화합물 A의 염 결정은 14.67, 11.97, 10.99, 8.19, 7.41, 6.98, 6.46, 6.14, 5.89, 5.59, 5.20, 5.01, 4.66, 4.61, 4.30, 4.07, 3.93, 3.74, 3.59, 3.47, 3.34, 3.23, 3.06, 3.00, 2.94, 2.86, 2.80, 2.62, 2.54, 2.51 및 2.40Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 추가의 양태에서, 헤미-푸마레이트, 0.5 에틸 아세테이트, 0.3 아세톤 용매화물 형태의 화합물 A의 염 결정은 14.67, 11.97, 7.41, 6.98, 6.46, 5.20, 5.01, 4.66, 4.30, 4.07, 3.93, 3.74 및 3.59Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 헤미-푸마레이트, 0.5 에틸 아세테이트, 0.3 아세톤 용매화물 염 결정은 도 8-b에 도시된 바와 실질적으로 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 헤미-푸마레이트, 0.5 에틸 아세테이트, 0.3 아세톤 용매화물 염 결정은 도 8-a에 도시된 바와 실질적으로 같은 시차 주사 열량계 패턴을 나타낸다.
벤조에이트 비용매화물 형태의 화합물 A의 염 결정은 14.15, 12.17, 7.31, 5.93, 5.59, 5.15, 4.52, 4.07, 3.92, 3.64, 3.50, 3.42, 3.29, 3.21 및 3.11Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 추가의 양태에서, 벤조에이트 비용매화물 형태의 화합물 A의 염 결정은 14.15, 7.31, 5.15, 4.07 및 3.92Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 모든 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 벤조에이트 비용매화물 염 결정은 도 9-b에 도시된 바와 실질적으로 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 벤조에이트 비용매화물 염 결정은 도 9-a에 도시된 바와 실질적으로 같은 시차 주사 열량계 패턴을 나타낸다.
제5 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 캐리어와의 혼합물로서 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 모노-포스페이트 염 결정을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정한 양태에서, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 캐리어는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 하이프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티탄, 산화제2철(적색 및/또는 황색) 군으로부터 선택된다. 또 다른 특정한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하기를 포함한다:
Figure pat00013
도 1-a는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-에탄올 용매화물 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프(thermograph)를 도시한다.
도 1-b는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-에탄올 용매화물 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2-a는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-n-프로판올 용매화물 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 도시한다.
도 2-b는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-n-프로판올 용매화물 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3-a는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-2-프로판올 용매화물 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 도시한다.
도 3-b는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-2-프로판올 용매화물 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4-a는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 비용매화물 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 도시한다.
도 4-b는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 비용매화물 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5-a는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-메탄올 용매화물 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 도시한다.
도 5-b는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-메탄올 용매화물 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 6-a는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-에탄올 용매화물 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 6-b는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-에탄올 용매화물 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프 및 열중량 분석(TGA)을 도시한다.
도 7-a는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-n-부탄올 용매화물 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 도시한다.
도 7-b는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 모노-n-부탄올 용매화물 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 8-a는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 헤미-푸마레이트 0.5 에틸 아세테이트 0.3 아세톤 용매화물 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 도시한다.
도 8-b는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 헤미-푸마레이트 0.5 에틸 아세테이트 0.3 아세톤 용매화물 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 9-a는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 벤조에이트 비용매화물 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 도시한다.
도 9-b는 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타-[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 벤조에이트 비용매화물 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
본원에서 사용되는 용어 "결정" 또는 "결정들" 또는 "결정질" 또는 "결정성"은 고정된 격자 배열로 분자, 원자 또는 이온의 단거리 또는 장거리 규칙도를 갖는 임의의 고체를 의미한다. 본 발명의 결정은 단일 결정 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 결정은 삼사정계, 단사정계, 사방정계, 정방정계, 능면정계, 육방정계 또는 등방정계 결정 형태 또는 이의 혼합물일 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 결정은 무수 결정질 형태이다. 또 다른 특정한 양태에서, 본 발명의 결정은 실질적으로 다른 형태를 함유하지 않고, 예를 들면, 비정질 또는 다른 결정 형태를 함유하지 않는다.
다른 결정 형태를 "실질적으로 함유하지 않음"이라는 용어는 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 매우 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 매우 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 다른 결정 형태, 예를 들면, 비정질 또는 다른 결정 형태를 의미한다.
용어 "대부분" 또는 "실질적으로 전체적으로 단일 형태"는 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 5 중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 2 중량% 미만, 매우 바람직하게는 약 1 중량% 미만, 매우 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 중량% 미만의 다른 결정 형태, 예를 들면, 비정질 또는 다른 결정 형태를 의미한다.
특정한 양태에서, 본 발명의 결정은 상당한 용매를 함유할 수 있고, 예를 들면, 용매화물 형태이고, 또는 미량의 물을 함유할 수 있고, 예를 들면, 수화물 형태일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 결정은 용매화물 형태 또는 비용매화물 형태이다. 매우 바람직하게는, 본 발명의 결정은 용매화물 및 비수화물 형태이다.
본 발명의 모노-포스페이트 염 결정은 바람직하게는 1 대 1의 유리 염기 대 산의 비율을 갖는다. 예를 들면, 본 발명의 포스페이트 염 결정은 포스페이트의 1몰 당량에 대하여 유리 염기의 1몰 당량을 포함할 수 있다.
용어 "용매화물"은 결정 구조 내에 혼입된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 결정질 고체 부가물을 의미한다. 따라서, 용어 "비용매화물" 형태는 본원에서 본 발명의 결정 구조 내에서 용매 분자를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 결정을 의미한다. 유사하게, 용어 "비수화물" 형태는 본원에서 본 발명의 결정 구조 내에서 물 분자를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않는 결정을 의미한다.
용어 "비정질" 형태는 무질서한 분자 배열의 고체를 의미하고, 구별할 수 있는 결정 격자를 갖지 않는다.
추가로 변경되지 않는 한, 용어 "화합물 A"는 하기 구조를 갖는 유리 염기 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을 의미한다:
Figure pat00014
구 "화합물 A의 결정"은 유리 염기 형태의 화합물 A의 결정을 의미한다. 용어 "유리 염기 결정"은 또한 이러한 결정을 의미하는데 사용된다. 따라서, "화합물 A의 유리 염기 결정"은 또한 유리 염기 형태의 화합물 A의 결정을 의미한다. 용어 "염 결정"은 염 형태의 화합물 A의 결정을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 결정의 결정도 또는 형태학은 단일 결정 X선 회절, X선 분말 회절, 편극화 광학 현미경, 열 현미경, 시차 주사 열량계(DSC), 열중량 분석(TGA), 적외선 흡수 분광법 및 라만 분광법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 방법에 의해 측정될 수 있다. 용매화물 또는 수화물의 특성화 또는 이의 부족은 또한 DSC 및/또는 TGA에 의해 측정될 수 있다.
제공된 샘플의 X선 분말 회절 및 시차 주사 열량계 패턴은 사용된 기구, 측정시 샘플의 시간 및 온도 및 표준 실험 오차에 따라 약간 다양할 수 있음이 이해된다. 따라서, 본원에서 표 1-6 또는 도 1-a 내지 9-a 및 1-b 내지 9b에 기재된 온도 및 피크의 2-세타 값, d-간격 값, 높이 및 상대 강도는 허용되는 수준의 편차를 갖을 것이다. 예를 들면, 값은, 예를 들면, 약 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2% 또는 1%의 허용 편차를 갖을 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 결정의 XRPD 패턴의 2-세타 값 및/또는 d-간격 값은 ± 0.2 도 및/또는 Å의 허용 편차를 갖는다. 추가로, 본 발명의 결정의 XRPD 패턴은 당해 분야의 숙련가에게 인식되는 바와 같이 특성 피크에 의해 확인될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 결정은, 예를 들면, 특성 피크 5개 이상, 예를 들면, 피크 3개 이상 또는 5개 이상, 예를 들면, 본원에 기재된 XRPD 패턴에 기재된 바와 같은 2-세타 값을 갖는 피크 3개 이상 또는 5개 이상 및/또는 d-간격 값을 갖는 피크 3개 이상 또는 5개 이상에 의해 확인될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 결정은 본원에 제공된 XRPD 패턴에 기재된 바와 같은 2-세타 값 및/또는 d-간격 값에 의해 확인될 수 있다. 따라서, 표 1-6 중 어느 하나에 기재되거나 도 1-b, 2-b, 3-b, 4-b, 5-b, 6-a, 7-b, 8-b 또는 9-b 중 어느 하나에 도시된 바와 "상응하거나 실질적으로 이와 같음"이라는 용어는 표/도면에 기재된 바와 같은 주요 또는 특성 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 임의의 결정을 의미한다.
수치 앞에 용어 "약"은 수치 그 자체 또는 수치 그 자체 ± 그 값의 20%, ± 15%, ± 10%, 바람직하게는 ± 5%, 바람직하게는 ± 3%, 바람직하게는 ± 2%, 바람직하게는 ± 1%를 의미한다. 예를 들면, 온도를 참고하는 경우, 용어 "약"은 온도 그 자체 ± 참고하는 온도의 10℃, 바람직하게는 ± 5℃, 바람직하게는 ± 3℃를 의미한다. 또 다른 예에서, 2-세타 각도 값을 참고하는 경우, 용어 "약"은 수적인 2-세타 각도 값 그 자체 ± 참고하는 2-세타 각도 값의 0.2 도를 의미한다. 또 다른 예에서, d-간격 값을 참고하는 경우, 용어 "약"은 수적인 2-세타 각도 값 그 자체 ± 참고하는 d-간격 값의 0.2 Å를 의미한다.
실시예
화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 제조 방법은 일반적으로 제WO 2009/075784호에 기재되고, 이의 내용은 본원에 그 전문이 참조로서 인용된다. 당해 화합물은 또한 하기 반응식에 요약된 바와 같이 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
Figure pat00015
Figure pat00016
특히, (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(Int-5)은 하기 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 본 발명의 유리 염기 결정 및 모노-포스페이트 염 결정은 하기 실시예 1-14에 기재된 바와 같거나 이와 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
(6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 제조
(4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메탄올
Figure pat00017
Na2CO3(121 g), 물(500 mL), THF(650 mL), PdCl2(PPh3)2(997 mg), 2-브로모-6-플루오로피리딘(100 g) 및 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(90.7 g)의 혼합물을 65℃에서 4 시간 동안 질소 대기하에 교반한다. 실온에서 냉각시킨 후, THF(200 mL)를 가한다. 유기층을 분리하고, 5% NaCl 용액으로 2회 세척한다. 유기층을 400 mL로 농축시킨다. 톨루엔(100 mL) 첨가 후, 헵탄(500 mL)을 55℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 냉각시킨다. 결정을 여과로 단리하고, 톨루엔(100 mL) 및 헵탄(100 mL)의 혼합물로 세척하고, 건조시켜 (4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메탄올(103 g)을 수득한다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.78(m, 1H), 4.74-4.79(m, 2H), 6.84-6.88(m, 1H), 7.44-7.50(m, 2H), 7.61-7.65(m, 1H), 7.80-7.88(m, 1H), 7.98-8.04(m, 2H).
2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘
Figure pat00018
AcOEt(200 mL) 중의 티오닐클로라이드(43.1 mL) 용액을 (4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메탄올(100 g), DMF(10 mL) 및 AcOEt(600 mL)의 혼합물에 실온에서 가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 10℃로 냉각시킨 후, 15% Na2CO3 용액을 가한다. 유기층을 분리하고, 물(500 mL) 및 5% NaCl 용액(500 mL)로 2회 세척한다. 유기층을 500 mL로 농축시킨다. EtOH(500 mL) 첨가 후, 혼합물을 500 mL로 농축시킨다. EtOH(500 mL) 첨가 후, 혼합물을 500 mL로 농축시킨다. EtOH(500 mL) 첨가 후, 혼합물을 500 mL로 농축시킨다. EtOH(200 mL) 첨가 후, 물(700 mL)을 40℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다. 결정을 여과로 단리시키고, 건조시켜 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘(89.5 g)을 수득한다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 4.64(s, 2H), 6.86-6.90(m, 1H), 7.47-7.52(m, 2H), 7.60-7.65(m, 1H), 7.82-7.88(m, 1H), 7.98-8.03(m, 2H).
6-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pat00019
6-클로로-3-메틸우라실(100 g), p-메톡시벤질클로라이드(107 g), K2CO3(86.1 g) 및 DMAc(600 mL)의 혼합물을 75℃에서 4 시간 동안 교반한다. 물(400 mL)을 45℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 냉각시킨다. 물(800 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, DMAc 및 물의 혼합물(1:2, 200mL)로 세척하고, 건조시켜 6-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(167 g)을 수득한다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 3.35(s, 3H), 3.80(s, 3H), 5.21(s, 2H), 5.93(s, 1H), 6.85-6.89(m, 2H), 7.26-7.32(m, 2H).
6-하이드라지닐-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pat00020
6-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(165 g), IPA(990 mL), 물(124 mL) 및 하이드라진 수화물(62.9 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한다. 이소프로필 아세테이트(1485 mL)를 45℃에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 10℃에서 냉각하고 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, IPA 및 이소프로필 아세테이트의 혼합물(1:2, 330 mL)로 세척하고, 건조시켜 6-하이드라지닐-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(153 g)을 수득한다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.12(s, 3H), 3.71(s, 3H), 4.36(s, 2H), 5.01(s, 2H), 5.14(s, 1H), 6.87-6.89(m, 2H), 7.12-7.17(m, 2H), 8.04(s, 1H).
7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
Figure pat00021
DMF(725 mL) 및 6-하이드라지닐-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(145 g)의 혼합물에 POCl3(58.5 mL)를 5℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 물(725 mL)을 50℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, DMF 및 물의 혼합물(1:1, 290 mL)로 세척하고, 건조시켜 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(145 g)을 수득한다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.23(s, 3H), 3.71(s, 3H), 5.05(s, 2H), 6.82-6.90(m, 2H), 7.28-7.36(m, 2H), 8.48(s, 1H), 13.51(br, 1H).
2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
Figure pat00022
2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘(100 g), 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(129 g), K2CO3(62.3 g) 및 DMAc(1500 mL)의 혼합물을 45℃에서 5 시간 동안 교반한다. 물(1500 mL)을 40℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, DMAc 및 물의 혼합물(1:1, 500 mL)로 세척하고, 건조시켜 2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(207 g)을 수득한다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.21(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.98(s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.77-6.82(m, 2H), 7.13-7.16(m, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.41-7.44(m, 2H), 7.92-7.96(m, 1H), 8.04-8.11(m, 3H), 8.68(s, 1H).
2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
Figure pat00023
2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(105 g), CF3COOH(300 mL) 및 CF3SO3H(100 g)의 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 아세토니트릴(1000 mL)을 가한다. 혼합물을 25% NH3(1000 mL) 및 아세토니트릴(500 mL)의 혼합물에 10℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 아세토니트릴 및 물의 혼합물(1:1, 500 mL)로 세척하고, 조 생성물로 건조시킨다. 조 생성물 및 AcOEt의 혼합물(1200 mL)을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, AcOEt(250 mL)로 세척하고, 건조시켜 2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(75.3 g)을 수득한다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.16(s, 3H), 3.50-4.00(br, 1H), 5.40(s, 2H), 7.13-7.16(m, 1H), 7.41-7.44(m, 2H), 7.91-7.94(m, 1H), 8.04-8.10(m, 3H), 8.60(s, 1H).
2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-6-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
Figure pat00024
BOP 시약(126 g), 2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(80 g), DBU(136 mL) 및 THF(1120 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(37.6 g) 및 THF(80 mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 5% NaCl(400 mL) 및 AcOEt(800 mL) 첨가 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 10% NaCl(400 mL), 1M HCl 15% NaCl(400 mL), 5% NaCl(400 mL), 5% NaHCO3(400 mL) 및 5%NaCl(400 mL)로 연속적으로 세척한다. 활성 차콜로 처리한 후, 유기층을 400 mL로 농축시킨다. 아세토니트릴(800 mL) 첨가 후, 혼합물을 400 mL로 농축시킨다. 아세토니트릴(800 mL) 첨가 후, 시드 결정을 40℃에서 가한다. 혼합물을 400 mL로 농축시킨다. 물(800 mL)을 실온에서 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 아세토니트릴 및 물의 혼합물(1:2, 400 mL)로 세척하고, 건조시켜 2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-6-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(81.7 g)을 수득한다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.59(m, 1H), 1.68-1.93(m, 3H), 2.02-2.12(m, 1H), 2.24-2.34(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.98-4.12(m, 2H), 4.68-4.70(m, 1H), 5.37(s, 2H), 6.86-6.90(m, 1H), 7.36-7.42(m, 2H), 7.58-7.63(m, 1H), 7.81-7.88(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.97-8.01(m, 2H).
(6aR,9aS)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure pat00025
2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-6-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(80 g), p-톨루엔설포닐클로라이드(38.6 g), Et3N(28.2 mL), N,N-디메틸아미노피리딘(24.7 g) 및 THF(800 mL)의 혼합물을 50℃에서 10 시간 동안 교반한다. 혼합물에 8M NaOH(11.5 mL)를 실온에서 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 5% NaCl(400 mL) 및 AcOEt(800 mL) 첨가 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 5%NaCl(400 mL)로 2회 세척한다. 유기층을 240 mL로 농축시킨다. MeOH(800 mL) 첨가 후, 혼합물을 240 mL로 농축시킨다. MeOH(800 mL) 첨가 후, 혼합물을 240 mL로 농축시킨다. MeOH(160 mL) 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 차가운 MeOH(160 mL)로 세척하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(55.7 g)을 수득한다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.54(m, 1H), 1.58-1.81(m, 3H), 1.81-1.92(m, 1H), 2.12-2.22(m, 1H), 3.28(s, 3H), 4.61-4.70(m, 2H), 5.20(s, 2H), 6.79-6.85(m, 1H), 7.25-7.32(m, 2H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.75-7.83(m, 1H), 7.92-7.98(m, 2H).
(6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure pat00026
(6aR,9aS)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(50 g) 및 톨루엔(1000 mL)의 혼합물을 750 mL로 질소 대기하에 농축시킨다. 톨루엔(250 mL) 및 NCS(24 g)를 가한다. 혼합물에 LiHMDS(1M THF 용액, 204 mL)를 0℃에서 가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한다. 혼합물에 20% NH4Cl(50 mL)를 5℃에서 가한다. 혼합물을 250 mL로 농축시킨다. EtOH(250 mL) 첨가 후, 혼합물을 150 mL로 농축시킨다. EtOH(250 mL) 첨가 후, 혼합물을 200 mL로 농축시킨다. EtOH(200 mL) 첨가 후, 혼합물을 50℃로 가열한다. 물(300 mL)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 0.5 시간 동안 교반한다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과로 단리하고, EtOH 및 물의 혼합물(1:1, 150 mL)로 세척하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(51.1 g)을 수득한다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.61(m, 1H), 1.67-1.90(m, 3H), 1.92-2.00(m, 1H), 2.19-2.27(m, 1H), 3.37(s, 3H), 4.66-4.77(m, 2H), 5.34(s, 2H), 6.87-6.93(m, 1H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.59-7.65(m, 1H), 7.82-7.91(m, 1H), 7.97-8.05(m, 2H).
실시예 1
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 유리 염기 모노-에탄올 용매화물의 결정
Figure pat00027
(6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(2.5 g), K2CO3(1.53 g), Pd(OAc)2(12.5 mg), 크산트포스(32 mg), 아닐린(0.76 mL), 및 크실렌(12.5 mL)의 혼합물을 125℃에서 7 시간 동안 질소 대기하에 교반한다. 물(12.5 mL) 첨가 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 물(12.5 mL)로 2회 세척한다. 유기층을 DMAc(6.25 mL) 및 0.5N HCl(12.5 mL)의 혼합물로 추출한다. 유기층을 DMAc(3.2 mL) 및 0.5N HCl(6.25 mL)의 혼합물로 추출한다. DMAc(6.25 mL), 크실렌(12.5 mL) 및 25 중량% 수성 NH3 용액을 배합된 수성층에 가한 후, 유기층을 분리한다. 수성층을 크실렌(6.25 mL)으로 추출한다. 배합된 유기층을 물(12.5 mL), 2.5 중량% 수성 1,2-사이클로헥산디아민 용액(12.5 mL)으로 2회, 물(12.5 mL)로 연속적으로 세척한다. 활성 차콜로 처리한 후, 유기층을 농축시킨다. EtOH(12.5 mL) 첨가 후, 혼합물을 농축시킨다. EtOH(12.5 mL) 첨가 후, 혼합물을 농축시킨다. EtOH(12.5 mL) 첨가 후, n-헵탄(25 mL)을 70℃에서 가한다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, 동일한 온도에서 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-에탄올 용매화물(2.56 g)을 결정으로서 수득한다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.13(m, 3H), 1.34-1.52(m, 1H), 1.54-1.83(m, 4H), 2.03-2.17(m, 1H), 3.11(s, 3H), 3.39-3.54(m, 2H), 4.29-4.43(m, 1H), 4.51-4.60(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.15-5.35(m, 2H), 6.71-6.88(m, 3H), 7.05-7.29(m, 5H), 7.81-7.93(m, 1H), 7.94-8.11(m, 3H), 8.67(s, 1H).
모노-에탄올 용매화물 유리 염기 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득하고, DSC를 도 1-a에 도시한다. 샘플 약 2 mg을 알루미늄 DSC 팬에서 계량하고, 밀폐 리드로 밀봉한다(크림핑(crimping)한다). 그 다음, 샘플을 히타치(Hitachi) 하이-테크(High-Tech) DSC6220ASD-2에 30℃에서 로딩한다. 샘플을 5℃/분의 주사율로 30℃에서 250℃로 가열하고, 수득된 열 흐름 반응을 모니터링한다. 50 mL/분 질소 정화를 사용하여 가열 동안 샘플의 열 유도된 산화를 방지하고 샘플을 통한 열적 지연을 감소시켜 기구 감도를 증가시킨다.
모노-에탄올 용매화물 유리 염기 결정의 XRPD를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득한다. 결과를 도 1-b에 도시한다. 샘플 약 20 mg을 XRPD 유리 샘플 홀더에 부드럽게 놓는다. 그 다음, 샘플을 미니플렉스(MiniFlex) II에 로딩하고, 하기 실험 조건을 사용하여 분석한다.
튜브 애노드: Cu
발생기 전압: 30 kV
튜브 전류: 15 mA
파장 알파 1: 1.5406 A
파장 알파 2: 1.5444 A
시작 각도[2 세타]: 3
종료 각도[2 세타]: 40
주사 속도 6.000 °/분
주사 단계 크기: 0.02
모노-에탄올 용매화물 결정의 XRPD 패턴은 도 1-b에 도시되고, 하기 표 1에 기재된 바와 같은 피크를 갖는다:
표 1
Figure pat00028
실시예 1-B
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 유리 염기 모노-에탄올 용매화물의 결정
Figure pat00029
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 31 mg을 에탄올 1 mL에 용해시킨다. 용액을 10 초 동안 초음파처리하고, 백색 고체의 즉각적인 침전이 관찰된다. 진공 여과를 사용하여 고체를 여과한 다음, 공기 건조시킨다.
모노-에탄올 용매화물 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프 및 열중량 분석(TGA)을 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득하고, DSC 및 TGA를 도 6-b에 도시한다.
DSC: 샘플 약 4 mg을 알루미늄 DSC 팬에서 계량한다. 그 다음, 샘플을 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 제이드(Jade) DSC에 -10℃에서 로딩한다. 샘플을 다양한 주사율(1℃/분 및 50℃/분)로 -10℃에서 90℃로 가열하고, 수득된 열 흐름 반응을 모니터링한다. 20 cm3/분 질소 정화를 사용하여 가열 동안 샘플의 열 유도된 산화를 방지하고 샘플을 통한 열적 지연을 감소시켜 기구 감도를 증가시킨다. 분석 전에, 인듐 참조 표준을 사용하여 기구의 온도 및 열흐름을 보정한다.
TGA: 샘플 약 5 mg을 세라믹 도가니에서 정확하게 계량하고, 이를 상온에서 퍼킨-엘버 STA 600 TGA/DTA 분석기의 챔버에 넣는다. 그 다음, 샘플을 10℃/분의 속도로 25℃에서 350℃로 가열하고, 그 시간 동안 중량 변화 뿐만 아니라 DTA 신호를 모니터링한다. 사용된 정화 기체는 유속 20 cm3/분의 질소이다. 분석 전에, 100 mg 참조 중량을 사용하여 기구의 중량을 보정하고, 인듐 참조 표준을 사용하여 온도를 보정한다.
고체의 X선 분말 회절 패턴을 본원에 기재된 바와 같은 또는 이와 유사한 방법을 사용하여 수득하고, XRPD를 도 6-a에 도시한다. 샘플 약 20 mg을 XRPD 제로 배경 단일 비스듬한 컷 실리카 샘플 홀더에서 부드럽게 압축한다. 그 다음, 샘플을 필립스(Philips) 엑스퍼트(X-Pert) PRO 회절계에 로딩하고, 하기 실험 조건을 사용하여 분석한다:
튜브 애노드: Cu
발생기 전압: 40 kV
튜브 전류: 40 mA
파장 알파1: 1.5406 Å
파장 알파2: 1.5444 Å
시작 각도[2 세타]: 4
종료 각도[2 세타]: 40
단계당 시간: 2.5 초
주사 단계 크기: 0.016
실시예 2
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 유리 염기 모노- n -프로판올 용매화물의 결정
Figure pat00030
(6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(10 g), K2CO3(6.14 g), Pd(OAc)2(50 mg), 크산트포스(128 mg), 아닐린(3.04 mL), DMAc(5 mL) 및 크실렌(50 mL)의 혼합물을 125℃에서 5 시간 동안 질소 대기하에 교반한다. 물(50 mL) 첨가 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 DMAc(25 mL) 및 물(50 mL)의 혼합물로 2회 세척한다. 유기층을 DMAc(25 mL) 및 0.5N HCl(50 mL)의 혼합물로 추출한다. 유기층을 DMAc(12.5 mL) 및 0.5N HCl(25 mL)의 혼합물로 추출한다. DMAc(25 mL), 크실렌(50 mL) 및 25 중량% 수성 NH3 용액을 배합된 수성층에 가한 후, 유기층을 분리한다. 수성층을 크실렌(25 mL)으로 추출한다. 배합된 유기층을 물(50 mL), 2.5 중량% 수성 1,2-사이클로헥산디아민 용액(50 mL)으로 2회, 물(50 mL)로 연속적으로 세척한다. 활성 차콜로 처리한 후, 유기층(300 g)을 수득한다. 유기층(60 g)을 측정하고 농축한다. n-프로판올 첨가 후, 혼합물을 농축시킨다. n-프로판올(10 mL) 첨가 후, n-헵탄(10 mL)을 90℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 냉각시킨다. 결정을 여과로 단리하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-n-프로판올 용매화물(2.23 g)을 결정으로서 수득한다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.92(m, 3H), 1.31-1.50(m, 3H), 1.54-1.83(m, 4H), 1.98-2.21(m, 1H), 3.11(s, 3H), 3.25-3.42(m, 2H), 4.29-4.43(m, 1H), 4.51-4.60(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.15-5.35(m, 2H), 6.71-6.88(m, 3H), 7.05-7.29(m, 5H), 7.81-7.93(m, 1H), 7.94-8.11(m, 3H), 8.66(s, 1H).
모노-n-프로판올 용매화물 유리 염기 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득하고, DSC를 도 2-a에 도시한다. 샘플 약 3 mg을 알루미늄 DSC 팬에서 계량하고, 밀폐 리드로 밀봉한다(크림핑한다). 그 다음, 샘플을 히타치 하이-테크 DSC6220ASD-2에 30℃에서 로딩한다. 샘플을 5℃/분의 주사율로 30℃에서 250℃로 가열하고, 수득된 열 흐름 반응을 모니터링한다. 50 mL/분 질소 정화를 사용하여 가열 동안 샘플의 열 유도된 산화를 방지하고 샘플을 통한 열적 지연을 감소시켜 기구 감도를 증가시킨다.
모노-n-프로판올 용매화물 유리 염기 결정의 XRPD를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득한다. 결과를 도 2-b에 도시한다. 샘플 약 20 mg을 XRPD 유리 샘플 홀더에 부드럽게 놓는다. 그 다음, 샘플을 미니플렉스 II에 로딩하고, 하기 실험 조건을 사용하여 분석한다.
튜브 애노드: Cu
발생기 전압: 30 kV
튜브 전류: 15 mA
파장 알파 1: 1.5406 A
파장 알파 2: 1.5444 A
시작 각도[2 세타]: 3
종료 각도[2 세타]: 40
주사 속도 6.000 °/분
주사 단계 크기: 0.02
모노-n-프로판올 용매화물 유리 염기 결정의 XRPD 패턴은 도 2-b에 도시되고, 하기 표 2에 기재된 바와 같은 피크를 갖는다:
표 2
Figure pat00031
실시예 3
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 유리 염기 모노-이소프로판올 용매화물의 결정
Figure pat00032
(6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(10 g), K2CO3(6.14 g), Pd(OAc)2(50 mg), 크산트포스(128 mg), 아닐린(3.04 mL), DMAc(5 mL) 및 크실렌(50 mL)의 혼합물을 125℃에서 5 시간 동안 질소 대기하에 교반한다. 물(50 mL) 첨가 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 DMAc(25 mL) 및 물(50 mL)의 혼합물로 2회 세척한다. 유기층을 DMAc(25 mL) 및 0.5N HCl(50 mL)의 혼합물로 추출한다. 유기층을 DMAc(12.5 mL) 및 0.5N HCl(25 mL)의 혼합물로 추출한다. DMAc(25 mL), 크실렌(50 mL) 및 25 중량% 수성 NH3 용액을 배합된 수성층에 가한 후, 유기층을 분리한다. 수성층을 크실렌(25 mL)으로 추출한다. 배합된 유기층을 물(50 mL), 2.5 중량% 수성 1,2-사이클로헥산디아민 용액(50 mL)로 2회, 물(50 mL)로 연속적으로 세척한다. 활성 차콜로 처리한 후, 유기층(300 g)을 수득한다. 유기층(60 g)을 측정하고 농축시킨다. 2-프로판올 첨가 후, 혼합물을 농축시킨다. 2-프로판올(10 mL) 첨가 후, n-헵탄(20 mL)을 70℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 냉각시킨다. 결정을 여과로 단리하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)-메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-이소프로판올 용매화물(2.13 g)을 결정으로서 수득한다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04(d, 6H, J=5.99 Hz), 1.30-1.50(m, 1H), 1.51-1.83(m, 4H), 1.99-2.20(m, 1H), 3.11(s, 3H), 3.72-3.88(m, 1H), 4.28-4.40(m, 1H), 4.50-4.60(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.15-5.32(m, 2H), 6.71-6.91(m, 3H), 7.01-7.30(m, 5H), 7.84-7.94(m, 1H), 7.94-8.12(m, 3H), 8.65(s, 1H).
모노-이소프로판올 용매화물 유리 염기 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득하고, DSC를 도 3-a에 도시한다. 샘플 약 2 mg을 알루미늄 DSC 팬에서 계량하고 밀폐 리드로 밀봉한다(크림핑한다). 그 다음, 샘플을 30℃에서 히타치 하이-테크 DSC6220ASD-2에 로딩한다. 샘플을 5℃/분의 주사율로 30℃에서 250℃로 가열하고, 수득된 열 흐름 반응을 모니터링한다. 50 mL/분 질소 정화를 사용하여 가열 동안 샘플의 열 유도된 산화를 방지하고 샘플을 통한 열적 지연을 감소시켜 기구 감도를 증가시킨다.
모노-이소프로판올 용매화물 유리 염기 결정의 XRPD를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득한다. 결과를 도 3-b에 도시한다. 샘플 약 20 mg을 XRPD 유리 샘플 홀더에 부드럽게 놓는다. 그 다음, 미니플렉스 II에 로딩하고, 하기 실험 조건을 사용하여 분석한다.
튜브 애노드: Cu
발생기 전압: 30 kV
튜브 전류: 15 mA
파장 알파 1: 1.5406 A
파장 알파 2: 1.5444 A
시작 각도[2 세타]: 3
종료 각도[2 세타]: 40
주사 속도 6.000 °/분
주사 단계 크기: 0.02
모노-이소프로판올 용매화물 유리 염기 결정의 XRPD 패턴은 도 3-b에 도시되고, 하기 표 3에 기재된 바와 같은 피크를 갖는다:
표 3
Figure pat00033
실시예 4
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 유리 염기 비용매화물의 결정
Figure pat00034
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-n-프로판올 용매화물(2.0 g)의 결정을 에탄올(10 mL)로 70℃에서 용해시킨다. 이소프로필 에테르(20 mL)를 가하고, 혼합물을 45℃로 냉각시킨다. 이소프로필 에테르(10 mL)를 가하고, 혼합물을 40℃에서 교반한다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 동일한 온도에서 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 비용매화물(1.7 g)을 결정로서 수득한다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.51(m, 1H), 1.53-1.83(m, 4H), 1.97-2.20(m, 1H), 3.11(s, 3H), 4.49-4.60(m, 1H), 4.60-4.69(m, 1H), 5.13-5.37(m, 2H), 6.70-6.90(m, 3H), 7.04-7.31(m, 5H), 7.82-7.93(m, 1H), 7.93-8.12(m, 3H), 8.67(s, 1H).
비용매화물 유리 염기 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득하고, DSC를 도 4-a에 도시한다. 샘플 약 3 mg을 알루미늄 DSC 팬에서 계량하고, 밀폐 리드로 밀봉한다(크림핑한다). 그 다음, 샘플을 히타치 하이-테크 DSC6220ASD-2에 30℃에서 로딩한다. 샘플을 5℃/분의 주사율로 30에서 250℃로 가열하고, 수득된 열 흐름 반응을 모니터링한다. 50 mL/분 질소 정화를 사용하여 가열 동안 샘플의 열 유도된 산화를 방지하고 샘플을 통한 열적 지연을 감소시켜 기구 감도를 증가시킨다.
비용매화물 유리 염기 결정의 XRPD를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득한다. 결과를 도 4-b에 도시한다. 샘플 약 20 mg을 XRPD 유리 샘플 홀더에 부드럽게 놓는다. 그 다음, 샘플을 미니 플렉스 II에 로딩하고, 하기 실험 조건을 사용하여 분석한다.
튜브 애노드: Cu
발생기 전압: 30 kV
튜브 전류: 15 mA
파장 알파 1: 1.5406 A
파장 알파 2: 1.5444 A
시작 각도[2 세타]: 3
종료 각도[2 세타]: 40
주사 속도 6.000 °/분
주사 단계 크기: 0.02
비용매화물 유리 염기 결정의 XRPD 패턴은 도 4-b에 도시되고, 하기 표 4에 기재된 바와 같은 피크를 갖는다:
표 4
Figure pat00035
실시예 5
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 유리 염기 비용매화물의 결정
Figure pat00036
(6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(25 g), K2CO3(15.4 g), Pd(OAc)2(125 mg), 크산트포스(321 mg), 아닐린(7.6 mL), DMAc(6.25 mL) 및 크실렌(125 mL)의 혼합물을 125℃에서 6.5 시간 동안 질소 대기하에 교반한다. 물(125 mL) 및 DMAc(50 mL) 첨가 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 DMAc(50 mL) 및 물(125 mL)의 혼합물로 2회 세척한다. 유기층을 DMAc(50 mL) 및 0.5N HCl(125 mL)의 혼합물로 추출한다. 유기층을 DMAc(50 mL) 및 0.5N HCl(62.5 mL)의 혼합물로 추출한다. DMAc(50 mL), 크실렌(125 mL) 및 25 중량% 수성 NH3 용액(25 mL)을 배합된 수성층에 가한 다음, 유기층을 분리한다. 수성층을 크실렌(62.5 mL)으로 추출한다. 배합된 유기층을 DMAc(50 mL) 및 물(125 mL)의 혼합물, DMAc(50 mL) 및 2.5 중량% 수성 1,2-사이클로헥산디아민 용액(125 mL)의 혼합물로 2회, DMAc(50 mL) 및 물(125 mL)의 혼합물로 연속적으로 세척한다. 활성 차콜(1.25 g)로 처리한 후, 유기층을 75 mL로 농축시킨다. EtOH(125 mL) 첨가 후, 혼합물을 75 mL로 농축시킨다. EtOH(125 mL) 첨가 후, 혼합물을 75 mL로 농축시킨다. EtOH(125 mL) 첨가 후, n-헵탄(250 mL)을 70℃에서 가한다. (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 비용매화물의 시드 결정 첨가 후, 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 실온에서 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 비용매화물(23.8 g)을 결정으로서 수득한다.
실시예 6
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 유리 염기 모노-메탄올 용매화물의 결정
Figure pat00037
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-에탄올 용매화물(10 g)의 결정을 톨루엔(60 mL)으로 실온에서 용해시킨다. 혼합물을 농축시킨다. 메탄올(60 mL) 첨가 후, 혼합물을 농축시킨다. 메탄올(60 mL) 첨가 후, 혼합물을 농축시킨다. 메탄올(70 mL) 첨가 후, 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 동일한 온도에서 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-메탄올 용매화물(6.9 g)을 결정으로서 수득한다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.51(m, 1H), 1.52-1.80(m, 4H), 2.02-2.16(m, 1H), 3.12(s, 3H), 3.18(d, 3H, J=5.36 Hz), 4.10(q, 1H, J= 5.36 Hz), 4.52-4.59(m, 1H), 4.60-4.69(m, 1H), 5.14-5.32(m, 2H), 6.74-6.85(m, 3H), 7.08-7.27(m, 5H), 7.85-7.93(m, 1H), 7.93-8.10(m, 3H), 8.65(s, 1H).
모노-메탄올 용매화물 유리 염기 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득하고, DSC를 도 5-a에 도시한다. 샘플 약 3 mg을 알루미늄 DSC 팬에서 계량하고, 밀폐 리드로 밀봉한다(크림핑한다). 그 다음, 샘플을 히타치 하이-테크 DSC6220ASD-2에 30℃에서 로딩한다. 샘플을 5℃/분의 주사율로 30℃에서 250℃로 가열하고, 수득된 열 흐름 반응을 모니터링한다. 50 mL/분 질소 정화를 사용하여 가열 동안 샘플의 열 유도된 산화를 방지하고, 샘플을 통한 열적 지연을 감소시켜 기구 감도를 증가시킨다.
모노-메탄올 용매화물 유리 염기 결정의 XRPD를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득한다. 결과를 도 5-b에 도시한다. 샘플 약 20 mg을 XRPD 유리 샘플 홀더에 부드럽게 놓는다. 그 다음, 샘플을 미니 플렉스 II에 로딩하고, 하기 실험 조건을 사용하여 분석한다.
튜브 애노드: Cu
발생기 전압: 30 kV
튜브 전류: 15 mA
파장 알파 1: 1.5406 A
파장 알파 2: 1.5444 A
시작 각도[2 세타]: 3
종료 각도[2 세타]: 40
주사 속도 6.000 °/분
주사 단계 크기: 0.02
모노-메탄올 용매화물 유리 염기 결정의 XRPD 패턴은 도 5-b에 도시되고, 하기 표 5에 기재된 바와 같은 피크를 갖는다:
표 5
Figure pat00038
실시예 7
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 유리 염기 모노- n -부탄올 용매화물의 결정
Figure pat00039
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-에탄올 용매화물(0.5 g)의 결정을 n-부탄올(3 mL)로 65℃에서 용해시킨다. 헵탄(2 mL) 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 교반한다. 헵탄(1 mL)을 가하고, 혼합물을 5℃에서 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-n-부탄올 용매화물(0.3 g)을 결정으로서 수득한다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 0.87(t, J=7.4 Hz, 3H), 1.25-1.48(m, 5H), 1.54-1.78(m, 4H), 2.00-2.20(m, 1H), 3.11(s, 3H), 3.30-3.42(m, 2H), 4.29-4.32(m, 1H), 4.51-4.60(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.19-5.30(m, 2H), 6.71-6.90(m, 3H), 7.05-7.25(m, 5H), 7.81-7.93(m, 1H), 7.94-8.10(m, 3H), 8.64(s, 1H).
모노-n-부탄올 용매화물 유리 염기 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득하고, DSC를 도 6-a에 도시한다. 샘플 약 2 mg을 알루미늄 DSC 팬에서 계량하고, 밀폐 리드로 밀봉한다(크림핑한다). 그 다음, 샘플을 히타치 하이-테크 DSC6220ASD-2에 30℃에서 로딩한다. 샘플을 5℃/분의 주사율로 30℃에서 250℃로 가열하고, 수득된 열 흐름 반응을 모니터링한다. 50 mL/분 질소 정화를 사용하여 가열 동안 샘플의 열 유도된 산화를 방지하고, 샘플을 통한 열적 지연을 감소시켜 기구 감도를 증가시킨다.
모노-n-부탄올 용매화물 유리 염기 결정의 XRPD를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득한다. 결과를 도 7-a에 도시한다. 샘플 약 20 mg을 XRPD 유리 샘플 홀더에 부드럽게 놓는다. 그 다음, 샘플을 미니 플렉스 II에 로딩하고, 하기 실험 조건을 사용하여 분석한다.
튜브 애노드: Cu
발생기 전압: 30 kV
튜브 전류: 15 mA
파장 알파 1: 1.5406 A
파장 알파 2: 1.5444 A
시작 각도[2 세타]: 3
종료 각도[2 세타]: 40
주사 속도 6.000 °/분
주사 단계 크기: 0.02
모노-n-부탄올 용매화물 유리 염기 결정의 XRPD 패턴은 도 7-b에 도시되고, 하기 표 6에 기재된 바와 같은 피크를 갖는다:
표 6
Figure pat00040
실시예 8
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 모노-포스페이트 염
Figure pat00041
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 비용매화물(20 g)의 결정을 아세토니트릴(60 mL) 중에 50℃에서 용해시킨다. 활성 차콜(1 g)의 첨가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반한다. 활성 차콜을 여과로 제거하고, 아세토니트릴(40 mL)로 세척한다. 여과물과 세척물을 배합하고 50℃로 가열한다. 아세토니트릴(100 mL) 중의 85 중량% 인산(2.64 mL) 용액을 가한다. 물(20 mL) 첨가 후, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 아세토니트릴(60 mL x 3)로 세척하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 모노-포스페이트 염(20.5 g)을 수득한다.
실시예 9
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 모노-포스페이트 염
Figure pat00042
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-에탄올 용매화물(4 g)의 결정을 아세토니트릴(12 mL) 중에 50℃에서 용해시킨다. 활성 차콜(0.2 g) 첨가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반한다. 활성 차콜을 여과로 제거하고, 아세토니트릴(8 mL)로 세척한다. 여과물과 세척물을 배합하고, 50℃로 가열한다. 아세토니트릴(20 mL) 중의 85 중량% 인산(0.528 mL) 용액을 가한다. 물(4 mL) 첨가 후, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 아세토니트릴(12 mL x 3)로 세척하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 모노-포스페이트 염(4.01 g)을 수득한다.
실시예 10
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 모노-포스페이트 염
Figure pat00043
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 비용매화물(20 g)의 결정을 아세톤(60 mL) 중에 32℃에서 용해시킨다. 활성 차콜(1 g) 첨가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반한다. 활성 차콜을 여과로 제거하고, 아세톤(40 mL)으로 세척한다. 여과물과 세척물을 배합하고 39℃로 가열한다. 아세톤(100 mL) 중의 85 중량% 인산(2.64 mL) 용액을 가한다. 물(20 mL) 첨가 후, 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 아세톤(60 mL x 3)으로 세척하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 모노-포스페이트 염(22.86 g)을 수득한다.
실시예 11
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 모노-포스페이트 염
Figure pat00044
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-에탄올 용매화물(20 g)의 결정을 아세톤(60 mL) 중에 38℃에서 용해시킨다. 활성 차콜(1 g)의 첨가 후, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반한다. 활성 차콜을 여과로 제거하고, 아세톤(40 mL)으로 세척한다. 여과물과 세척물을 배합하고 38℃로 가열한다. 아세톤(100 mL) 중의 85 중량% 인산(2.64 mL) 용액을 가한다. 물(20 mL) 첨가 후, 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 아세톤(60 mL x 3)을 세척하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 모노-포스페이트 염(23.2 g)을 수득한다.
실시예 12
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 헤미-푸마레이트 0.5 에틸 아세테이트 0.3 아세톤 용매화물의 염 결정
Figure pat00045
(6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(50 g), K2CO3(30.7 g), Pd(OAc)2(249 mg), 크산트포스(642 mg), 아닐린(15.5 g), DMAc(12.5 mL) 및 크실렌(250 mL)의 혼합물을 125℃에서 6 시간 동안 질소 대기하에 교반한다. 물(250 mL), DMAc(100 mL) 및 크실렌(50 mL) 중의 시스테인(12.5 g) 용액 첨가 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 물(500 mL), DMAc(100 mL) 및 12N HCl(20 mL)의 혼합물로 추출한다. 수성층을 EtOAc(375 mL)로 세척한다. EtOAc(500 mL) 및 25 중량% 수성 NH3 용액(27.5 mL) 첨가 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 400 mL로 농축시킨다. 활성 차콜(5 g) 및 쿼트라실(Quadrasil) MP(10 g)을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50℃에서 교반한다. 여과 후, 불용성 물질을 EtOAc(100 mL) 및 아세톤(100 mL)으로 세척한다. 푸마르산(0.64 g)을 40℃에서 가한다. 1 시간 동안 교반 후, 푸마르산(2.58 g)을 45℃에서 가한다. 10분 동안 교반 후, 푸마르산(1.29 g)을 45℃에서 가한다. 10분 동안 교반 후, 푸마르산(1.29 g)을 45℃에서 가한다. 10분 동안 교반 후, 푸마르산(1.29 g)을 45℃에서 가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 10℃로 냉각한다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 아세톤/EtOAc(1/1, 200 mL)으로 세척하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 헤미-푸마레이트 0.5 에틸 아세테이트 0.3 아세톤 용매화물(62.76 g)을 결정으로서 수득한다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 (t, J = 7.09 Hz, 1.5H), 1.38-1.52 (m, 1H), 1.56-1.80 (m, 4H), 2.00 (s, 1.5 H), 2.05-2.16 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.04 (q, J = 6.94 Hz, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 5.20-5.31 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 3H), 7.12-7.24 (m, 5H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 3H), 8.69 (s, 1H).
헤미-푸마레이트 0.5 에틸 아세테이트 0.3 아세톤 용매화물 염 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득하고, DSC를 도 8-A에 도시한다. 샘플 약 3 mg을 알루미늄 DSC 팬에서 계량하고, 밀폐 리드로 밀봉한다(크림핑한다). 그 다음, 샘플을 히타치 하이-테크 DSC6220ASD-2에 30℃에서 로딩한다. 샘플을 5℃/분의 주사율로 30℃에서 250℃로 가열하고, 수득된 열 흐름 반응을 모니터링한다. 50 mL/분 질소 정화를 사용하여 가열 동안 샘플의 열 유도된 산화를 방지하고, 샘플을 통한 열적 지연을 감소시켜 기구 감도를 증가시킨다.
헤미-푸마레이트 0.5 에틸 아세테이트 0.3 아세톤 용매화물 염 결정의 XRPD를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득한다. 결과를 도 8-B에 도시한다. 샘플 약 20 mg을 XRPD 유리 샘플 홀더에 부드럽게 놓는다. 그 다음, 샘플을 미니 플렉스 II에 로딩하고, 하기 실험 조건을 사용하여 분석한다.
튜브 애노드: Cu
발생기 전압: 30 kV
튜브 전류: 15 mA
파장 알파 1: 1.5406 A
파장 알파 2: 1.5444 A
시작 각도[2 세타]: 3
종료 각도[2 세타]: 40
주사 속도 6.000 °/분
주사 단계 크기: 0.02
헤미-푸마레이트 0.5 에틸 아세테이트 0.3 아세톤 용매화물 염 결정의 XRPD 패턴은 도 8-B에 도시되고, 하기 표 7에 기재된 바와 같은 피크를 갖는다:
표 7
Figure pat00046
실시예 13
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 유리 염기 모노-에탄올 용매화물의 결정
Figure pat00047
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 헤미-푸마레이트 0.5 에틸 아세테이트 0.3 아세톤 용매화물 염 결정(61.63 g), EtOAc(750 mL) 및 물(250 mL)의 혼합물에 25 중량% 수성 NH3 용액(25 mL)을 가한다. 유기층을 분리하고, 물(250 mL)로 세척한다. 유기층을 150 mL로 농축시킨다. EtOH(300 mL) 첨가 후, 혼합물을 150 mL로 농축시킨다. 헵탄(750 mL)을 50℃에서 가하고, 혼합물을 5℃로 냉각하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, EtOH/헵탄(1/5, 150 mL)로 세척하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-에탄올 용매화물(52.7 g)을 결정으로서 수득한다.
실시예 14
(6a R ,9a S )-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2- a ]피라졸로[4,3- e ]피리미딘-4(2 H )-온 벤조에이트의 염 결정
Figure pat00048
벤조산(2.21 g)을 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기 모노-에탄올 용매화물(5.00 g), EtOAc(25 mL) 및 크실렌(25 mL)의 혼합물에 실온에서 가한다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, EtOAc/크실렌(1/1, 20 mL)으로 세척하고, 건조시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 아세톤(50 mL)에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 결정을 여과로 단리하고, 아세톤(25 mL)으로 세척하고, 건조시켜 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 벤조에이트(3.00 g)를 결정으로서 수득한다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) δ 1.37-1.50(m, 1H), 1.58-1.76(m, 4H), 2.06-2.13(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.54-4.60(m, 1H), 4.62-4.67(m, 1H), 5.20-5.29(m, 2H), 6.77-6.84(m, 3H), 7.11-7.24(m, 5H), 7.49-7.53(m, 2H), 7.60-7.65(m, 1H), 7.89-7.92(m, 1H), 7.93-7.97(m, 2H), 7.97-8.02(m, 2H), 8.02-8.09(m, 1H), 8.67(s, 1H), 12.95(bro, 1H).
벤조에이트 염 결정의 시차 주사 열량계(DSC) 서모그래프를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득하고, DSC를 도 9-a에 도시한다. 샘플 약 3 mg을 알루미늄 DSC 팬에서 계량하고, 밀폐 리드로 밀봉한다(크림핑한다). 그 다음, 샘플을 히타치 하이-테크 DSC6220ASD-2에 30℃에서 로딩한다. 샘플을 5℃/분의 주사율로 30에서 250℃로 가열하고, 수득된 열 흐름 반응을 모니터링한다. 50 mL/분 질소 정화를 사용하여 가열 동안 샘플의 열 유도된 산화를 방지하고, 샘플을 통한 열적 지연을 감소시켜 기구 감도를 증가시킨다.
벤조에이트 염 결정의 XRPD를 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 수득한다. 결과를 도 9-b에 도시한다. 샘플 약 20 mg을 XRPD 유리 샘플 홀더에 부드럽게 놓는다. 그 다음, 샘플을 미니 플렉스 II에 로딩하고, 하기 실험 조건을 사용하여 분석한다.
튜브 애노드: Cu
발생기 전압: 30 kV
튜브 전류: 15 mA
파장 알파 1: 1.5406 A
파장 알파 2: 1.5444 A
시작 각도[2 세타]: 3
종료 각도[2 세타]: 40
주사 속도 6.000 °/분
주사 단계 크기: 0.02
벤조에이트 염 결정의 XRPD 패턴은 도 9-b에 도시되고, 하기 표 8에 기재된 바와 같은 피크를 갖는다:
표 8
Figure pat00049
실시예 15
화합물 A의 모노포스페이트 염 결정을 포함하는 약제학적 조성물
하이드록시프로필 셀룰로스(157.5 g)을 정제수(2468 g)에 용해시켜 결합제 용액을 제조한다. 화합물 A의 모노포스페이트 염 결정(1232 g), 만니톨(2996 g), 미세결정질 셀룰로스(367.5 g) 및 나트륨 스타치 글리콜레이트(262.5 g)를 유동층 제립기에 충전한다. 결합제 용액(2626 g)을 유동층 제립기에서 분무함으로써 충전된 분말(5016 g)을 과립화시킨다. 과립을 유동층 제립기에서 건조시킨다. 1.5 mmФ 펀칭 스크린이 있는 동력 분쇄기를 사용하여 건조된 과립을 분쇄한다. 분쇄된 과립(4299 g)을 미세결정질 셀룰로스(135.0 g) 및 마그네슘 스테아레이트(66.00 g)와 디퓨전 믹서에서 블렌딩한다. 7 mmФ 펀치로 150 mg의 중량으로 정제 프레스를 사용하여 블렌딩된 과립(4200 g)을 정제로 압축한다. 정제(3000 g)를 팬 코팅으로 예비혼합물 1(하이프로멜로스 2910/폴리에틸렌 글리콜 8000/이산화티탄/산화제2철 적색 = 9/2/1/0.2) 및 예비혼합물 2(하이프로멜로스 2910/폴리에틸렌 글리콜 8000/이산화티탄/산화제2철 황색 = 9/2/1/0.2)을 함유하는 수성 필름 코팅 용액으로 코팅한다.
Figure pat00050

Claims (36)

  1. 하기 화학식으로 나타낸 바와 같은, (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 결정:
    Figure pat00051
    .
  2. 제1항에 있어서, 결정이 비용매화물 형태인 결정.
  3. 제1항에 있어서, 결정이 용매화물 형태인 결정.
  4. 제3항에 있어서, 결정이 알코올과의 용매화물 형태인 결정.
  5. 제4항에 있어서, 결정이 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과의 용매화물 형태인 결정.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결정이 비수화물 또는 수화물 형태인 결정.
  7. 제1항에 있어서, 상기 결정이 하기로부터 선택된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 결정:
    a) 14.34, 11.65, 10.83, 7.91, 7.16, 6.89, 6.59, 5.82, 5.37, 5.03, 4.87, 4.64, 4.48, 4.23, 4.06, 3.93, 3.85, 3.75, 3.59, 3.45, 3.35, 3.21, 3.14, 3.01, 2.89, 2.81, 2.74, 2.68, 2.61, 2.47, 2.42, 2.34 및 2.28Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
    b) 14.67, 11.68, 10.96, 7.95, 7.39, 7.30, 6.80, 5.85, 5.57, 5.42, 4.86, 4.60, 4.36, 4.23, 4.14, 4.03, 3.95, 3.82, 3.71, 3.51, 3.46, 3.34, 3.22, 3.10, 3.02, 2.94, 2.91, 2.86, 2.77, 2.62, 2.55, 2.51, 2.42 및 2.33Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
    c) 14.67, 11.53, 10.80, 7.95, 7.25, 6.93, 6.59, 5.95, 5.76, 5.41, 4.86, 4.68, 4.47, 4.33, 4.24, 4.06, 3.95, 3.82, 3.61, 3.44, 3.36, 3.25, 3.19, 3.02, 2.96, 2.87, 2.77, 2.71, 2.63, 2.58, 2.53, 2.48, 2.38, 2.35 및 2.32Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
    d) 19.11, 12.51, 11.41, 11.01, 9.58, 8.95, 8.40, 6.60, 6.37, 6.10, 5.74, 5.33, 5.13, 4.83, 4.56, 4.39, 4.16, 3.91, 3.81, 3.58, 3.37, 3.26, 3.15, 3.03, 2.97, 2.87 및 2.84Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
    e) 12.58, 10.75, 8.89, 7.76, 7.36, 6.95, 6.57, 6.10, 5.50, 5.16, 4.74, 4.47, 4.12, 3.96, 3.87, 3.80, 3.72, 3.63, 3.47, 3.33, 3.25, 3.14, 3.06, 2.99, 2.91, 2.86, 2.81, 2.78, 2.61, 2.56, 2.47 및 2.33 Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴; 및
    f) 12.51, 10.80, 8.95, 7.78, 7.28, 6.93, 6.62, 6.14, 5.53, 5.13, 4.77, 4.45, 4.14, 3.96, 3.79, 3.64, 3.52, 3.40, 3.28, 3.15, 3.05, 2.65, 2.63, 2.51 및 2.47Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴.
  8. 제1항에 있어서, 상기 결정이 하기로부터 선택된 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 결정:
    a) 14.34, 11.65, 10.83, 5.82, 4.87, 4.64, 4.48, 4.23, 3.93 및 3.21Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
    b) 14.67, 11.68, 10.96, 5.85, 4.86, 4.60, 4.23, 4.03, 3.95 및 3.22Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
    c) 14.67, 11.53, 10.80, 5.76, 4.86, 4.68, 4.47, 4.24, 4.06 및 3.95Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
    d) 12.51, 11.41, 11.01, 9.58, 8.95, 6.60, 5.13, 4.16 및 3.81Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴;
    e) 12.58, 10.75, 5.50, 4.74, 4.47, 3.96, 3.87, 3.80, 3.72 및 3.14Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴; 및
    f) 12.51, 10.80, 5.53, 4.77, 4.45, 4.14, 3.96, 3.79, 3.64, 3.40, 3.28 및 3.15Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴.
  9. 제1항에 있어서, 상기 결정이 하기와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 용융 흡열 패턴을 나타내는 것인 결정:
    a) 약 107℃-108℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴 또는 도 1-a 또는 6-b에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴;
    b) 112-118℃ 범위에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴 또는 도 2-a에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴;
    c) 약 97℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴 또는 도 3-a에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴;
    d) 약 126℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴 또는 도 4-a에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴;
    e) 약 84-85℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴 또는 도 5-a에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴; 및
    f) 약 79℃, 예를 들면, 약 78.6℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량계(DSC) 패턴 또는 도 7-a에 도시된 바와 상응하거나 실질적으로 이와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴.
  10. (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]-피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 염의 제조 방법으로서,
    (1) 비용매화물 또는 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 결정을 용매 중에 용해시키는 단계;
    (2) 임의로 용매 중의 산을 단계 (1)에서 수득된 용액에 가하는 단계, 및
    (3) 단계 (2)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 염을 수득하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 염이 염 결정인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 염 결정이 푸마레이트, 포스페이트, (1-하이드록스-2)-나프토에이트, 메실레이트 또는 벤조에이트 염 결정으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 단계 (2)의 산이 푸마르산, 인산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 벤조산으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (1) 및/또는 (2)의 용매가 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이의 혼합물인 방법.
  15. (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]-피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 모노-포스페이트 염 결정의 제조 방법으로서,
    (1) 비용매화물 또는 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 결정을 용매 중에 용해시키는 단계;
    (2) 용매 중의 인산을 단계 (1)에서 수득된 용액에 가하는 단계, 및
    (3) 단계 (2)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 모노-포스페이트 염 결정을 수득하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 단계 (1)에서 용매가 아세톤 및 아세토니트릴으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 단계 (2)에서 용매가 아세톤 또는 아세토니트릴로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2)에서 가하는 인산의 양이 단계 (1)의 비용매화물 형태 또는 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 결정의 양과 거의(대략) 등몰량인 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (2)에서 물을 추가로 가하는 것인 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (3)에서 혼합물을 20 내지 70℃에서 교반하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 혼합물을 약 50℃, 약 32℃, 약 38℃ 또는 약 39℃에서 교반하는 것인 방법.
  22. 헤미-푸마레이트, 0.5 에틸 아세테이트, 0.3 아세톤 용매화물 형태; 또는 벤조에이트 비용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 염 결정.
  23. 제22항에 있어서, 염 결정이 헤미-푸마레이트, 0.5 에틸 아세테이트, 0.3 아세톤 용매화물 형태이고, 14.67, 11.97, 10.99, 8.19, 7.41, 6.98, 6.46, 6.14, 5.89, 5.59, 5.20, 5.01, 4.66, 4.61, 4.30, 4.07, 3.93, 3.74, 3.59, 3.47, 3.34, 3.23, 3.06, 3.00, 2.94, 2.86, 2.80, 2.62, 2.54, 2.51 및 2.40Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 염 결정이 헤미-푸마레이트, 0.5 에틸 아세테이트, 0.3 아세톤 용매화물 형태이고, 14.67, 11.97, 7.41, 6.98, 6.46, 5.20, 5.01, 4.66, 4.30, 4.07, 3.93, 3.74 및 3.59Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 염 결정이 헤미-푸마레이트, 0.5 에틸 아세테이트, 0.3 아세톤 용매화물 형태이고, 도 8-b에 도시된 바와 실질적으로 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 염 결정이 도 8-a에 도시된 바와 실질적으로 같은 시차 주사 열량계 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
  27. 제22항에 있어서, 염 결정이 벤조에이트 비용매화물 형태이고, 14.15, 12.17, 7.31, 5.93, 5.59, 5.15, 4.52, 4.07, 3.92, 3.64, 3.50, 3.42, 3.29, 3.21 및 3.11Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 5개 이상 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
  28. 제22항에 있어서, 염 결정이 벤조에이트 비용매화물 형태이고, 14.15, 7.31, 5.15, 4.07 및 3.92, 3Å로 이루어진 군으로부터 선택된 d-간격 값을 갖는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
  29. 제22항에 있어서, 염 결정이 벤조에이트 비용매화물 형태이고, 도 9-b에 도시된 바와 실질적으로 같은 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
  30. 제22항, 제27항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 염 결정이 도 9-a에 도시된 바와 실질적으로 같은 시차 주사 열량계 패턴을 나타내는 것인 염 결정.
  31. 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트-[4,5]이미다조[1,2-a]-피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 결정의 제조 방법으로서,
    (1) 비용매화물 또는 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]-피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 염 결정을 유기 용매와 염기성 수용액의 혼합물 중에 용해시키는 단계,
    (2) 유기층을 분리하는 단계,
    (3) 용매를 단계 (2)에서 수득된 유기 용액에 부가하는 단계, 및
    (4) 단계 (3)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 결정을 수득하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서, 제조되는 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트-[4,5]이미다조[1,2-a]-피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 결정이 에탄올 용매화물 형태이고; 단계 (1)의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]-피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 염 결정이 비용매화물 또는 용매화물 형태의 헤미-푸마레이트 염 결정이고; 단계 (3)의 용매가 에탄올인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 단계 (1)의 비용매화물 또는 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]-피리미딘-4(2H)-온(화합물 A) 헤미-푸마레이트의 염 결정이 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 헤미-푸마레이트, 0.5 에틸 아세테이트, 0.3 아세톤 용매화물의 염 결정인 방법.
  34. 제31항, 제32항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올 용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]-피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A)의 결정이 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]-피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(화합물 A) 모노-에탄올 용매화물의 결정인 방법.
  35. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물 A의 유리 염기 결정을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  36. 화합물 A의 모노-포스페이트 염 결정의 제조 방법으로서,
    (a) 비용매화물 또는 용매화물 형태의 헤미-푸마레이트 중의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]-피리미딘-4(2H)-온(화합물 A)의 염 결정을 유기 용매와 염기성 수용액의 혼합물 중에 용해시키는 단계;
    (b) 유기층을 분리하는 단계;
    (c) 에탄올을 단계 (b)에서 수득된 유기 용액에 부가하는 단계;
    (d) 단계 (c)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 결정을 수득하는 단계;
    (e) 단계 (d)로부터 수득된 결정을 단리하는 단계;
    (f) 단계 (e)로부터 수득된 결정을 용해시키는 단계;
    (g) 용매 중의 인산을 단계 (f)에서 수득된 용액에 부가하는 단계; 및
    (h) 단계 (g)에서 수득된 혼합물을 교반하여 목적하는 염을 수득하는 단계를 포함하는 제조 방법.
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