JP2019189618A - 遊離塩基結晶 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
【解決手段】下記式を有する化合物の遊離塩基の結晶形態。
【選択図】なし
Description
本発明は、(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基の結晶およびこのような遊離塩基結晶の製造法および使用法に関する。
化合物(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンはWO2009/075784(米国公開番号2010/0273754)に開示されている。この化合物は、PDE1発現細胞における低レベルのcAMPおよび/またはcGMPおよび/またはドーパミンD1受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる障害(例えば、パーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、ADHD、レストレスレッグ症候群、うつ病、統合失調症の認知機能障害、ナルコレプシー);および/またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る何らかの疾患または状態の処置または予防に有用な強力かつ選択的ホスホジエステラーゼ1(PDE1)阻害剤であることが判明している。この障害の一覧は例示的であり、網羅的であることを意図しない。
24種の異なる溶媒と、熟成、温度循環、蒸発、クラッシュ・クーリング、貧溶媒添加、湿気誘発結晶化、アニーリングおよび超音波促進結晶化法の組み合わせを使用して、遊離塩基形態の化合物(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(“化合物A”)が、多くの溶媒系中で非晶質固体または油状物として存在するが、驚くべきことに、特定の溶媒系および方法を使用したときに、結晶形態で単離できることが判明した。これらの遊離塩基結晶は安定であり、該化合物Aのモノリン酸塩結晶の製造に特に有利であり、該塩の製造においては化合物A対酸比1:1を形成するためには、極めて高度に制御された化学量論量のリン酸を一般に必要とする。いかなる特定の理論にも拘束されないが、遊離塩基結晶形態の化合物Aは、非晶質形態と比較して含まれる不純物が極めて小量であり、化合物Aのモノリン酸付加塩の製造のためのリン酸の量が正確に決定され、それによりモノリン酸塩結晶を効率的に、安定して、かつ再現性よく製造することを可能にする。それゆえに、先ず、第一の面において、本発明は次のものを提供する。
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
ここで、XRPDパターンは、例えば、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2で銅アノードを使用する回折計で測定されている;
(1) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基(化合物A)の結晶、すなわち、化合物Aの遊離塩基結晶を溶媒に溶解し;
(2) 工程(1)で得られた溶液に、所望により溶媒中の酸を添加し、そして
(3) 工程(2)で得られた混合物を撹拌して、目的の塩を得る
ことを含む、方法を提供する。
(1) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基の結晶(すなわち、化合物Aの遊離塩基結晶)を溶媒に溶解し;
(2) 工程(1)で得られた溶液に溶媒中のリン酸を添加し、そして
(3) 工程(2)で得られた混合物を撹拌して、目的のモノリン酸塩結晶を得る
ことを含む、方法を提供する。
(1)(6aR,9aS)−3−クロロ−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−5−メチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンを溶媒中、塩基、アニリン、パラジウム触媒およびリガンドの存在下で撹拌し、次いで有機層を分離し;
(2)工程(1)において得た有機層に目的の溶媒和物形態に対応する溶媒を添加する
ことを含む、方法である。
(1)(6aR,9aS)−3−クロロ−2−(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−5−メチル−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンを溶媒中、塩基、アニリン、パラジウム触媒およびリガンドの存在下で撹拌し、次いで有機層を分離し;
(2)工程(1)において得た有機層に非溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基の種晶を添加する
ことを含む、方法である。
(1) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(化合物A)の塩結晶(すなわち、化合物Aの塩結晶)を有機溶媒、水および塩基水溶液の混合物に溶解し;
(2) 有機層を分離し;
(3) 工程(2)に溶媒を添加して、目的の溶媒和物を形成させ;
(4) 工程(3)で得られた混合物を撹拌して、目的の結晶を得る
ことを含む、方法を提供する。
(a) 非溶媒和物または溶媒和物形態のヘミフマル酸塩の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(化合物A)の塩結晶を有機溶媒と塩基性水溶液の混合物に溶解し;
(b) 有機層を分離し;
(c) 工程(b)で得られた有機溶媒溶液にエタノールを添加し;
(d) 工程(c)で得られた混合物を撹拌して、目的の結晶を得て;
(e) 工程(d)で得られた結晶を単離し;
(f) 工程(e)で得られた結晶を溶解し;
(g) 工程(f)で得られた溶液に溶媒中のリン酸(例えば、化合物Aの遊離塩基結晶の0.5〜2.0当量、好ましくは0.8〜1.2当量、より好ましくは、0.9〜1.1当量の量)を添加し;そして
(h) 工程(g)で得られた混合物を撹拌して、目的の塩を得る
ことを含む、方法を提供する。
(4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メタノール
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物の結晶
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.13 (m, 3H), 1.34-1.52 (m, 1H), 1.54-1.83 (m, 4H), 2.03-2.17 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.39-3.54 (m, 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.15-5.35 (m, 2H), 6.71-6.88 (m, 3H), 7.05-7.29 (m, 5H), 7.81-7.93 (m, 1H), 7.94-8.11 (m, 3H), 8.67 (s, 1H)
チューブアノード:Cu
発生機電圧:30kV
チューブ電流:15mA
波長α1:1.5406Å
波長α2:1.5444Å
開始角度[2θ]:3
終了角度[2θ]:40
走査速度6.000°/分
走査ステップサイズ:0.02
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物の結晶
チューブアノード:Cu
発生機電圧:40kV
チューブ電流:40mA
波長α1:1.5406Å
波長α2:1.5444Å
開始角度[2θ]:4
終了角度[2θ]:40
ステップあたりの時間:2.5秒
走査ステップサイズ:0.016
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基モノ−n−プロパノール溶媒和物の結晶
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.92 (m, 3H), 1.31-1.50 (m, 3H), 1.54-1.83 (m, 4H), 1.98-2.21 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.25-3.42 (m, 2H), 4.29-4.43 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.15-5.35 (m, 2H), 6.71-6.88 (m, 3H), 7.05-7.29 (m, 5H), 7.81-7.93 (m, 1H), 7.94-8.11 (m, 3H), 8.66 (s, 1H)
チューブアノード:Cu
発生機電圧:30kV
チューブ電流:15mA
波長α1:1.5406Å
波長α2:1.5444Å
開始角度[2θ]:3
終了角度[2θ]:40
走査速度6.000°/分
走査ステップサイズ:0.02
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基モノイソプロパノール溶媒和物の結晶
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (d, 6H, J=5.99 Hz), 1.30-1.50 (m, 1H), 1.51-1.83 (m, 4H), 1.99-2.20 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.72-3.88 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.15-5.32 (m, 2H), 6.71-6.91 (m, 3H), 7.01-7.30 (m, 5H), 7.84-7.94 (m, 1H), 7.94-8.12 (m, 3H), 8.65 (s, 1H)
チューブアノード:Cu
発生機電圧:30kV
チューブ電流:15mA
波長α1:1.5406Å
波長α2:1.5444Å
開始角度[2θ]:3
終了角度[2θ]:40
走査速度6.000°/分
走査ステップサイズ:0.02
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基非溶媒和物の結晶
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.51 (m, 1H), 1.53-1.83 (m, 4H), 1.97-2.20 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 4.49-4.60 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 5.13-5.37 (m, 2H), 6.70-6.90 (m, 3H), 7.04-7.31 (m, 5H), 7.82-7.93 (m, 1H), 7.93-8.12 (m, 3H), 8.67 (s, 1H)
チューブアノード:Cu
発生機電圧:30kV
チューブ電流:15mA
波長α1:1.5406Å
波長α2:1.5444Å
開始角度[2θ]:3
終了角度[2θ]:40
走査速度6.000°/分
走査ステップサイズ:0.02
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基非溶媒和物の結晶
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基モノメタノール溶媒和物の結晶
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.51 (m, 1H), 1.52-1.80 (m, 4H), 2.02-2.16 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.18 (d, 3H, J=5.36 Hz), 4.10 (q, 1H, J= 5.36 Hz), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 5.14-5.32 (m, 2H), 6.74-6.85 (m, 3H), 7.08-7.27 (m, 5H), 7.85-7.93 (m, 1H), 7.93-8.10 (m, 3H), 8.65 (s, 1H)
チューブアノード:Cu
発生機電圧:30kV
チューブ電流:15mA
波長α1:1.5406Å
波長α2:1.5444Å
開始角度[2θ]:3
終了角度[2θ]:40
走査速度6.000°/分
走査ステップサイズ:0.02
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基モノ−n−ブタノール溶媒和物の結晶
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.25-1.48 (m, 5H), 1.54-1.78 (m, 4H), 2.00-2.20 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.30-3.42 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.60-4.70 (m, 1H), 5.19-5.30 (m, 2H), 6.71-6.90 (m, 3H), 7.05-7.25 (m, 5H), 7.81-7.93 (m, 1H), 7.94-8.10 (m, 3H), 8.64 (s, 1H)
チューブアノード:Cu
発生機電圧:30kV
チューブ電流:15mA
波長α1:1.5406Å
波長α2:1.5444Å
開始角度[2θ]:3
終了角度[2θ]:40
走査速度6.000°/分
走査ステップサイズ:0.02
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンモノリン酸塩
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンモノリン酸塩
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンモノリン酸塩
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンモノリン酸塩
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンヘミフマル酸塩0.5酢酸エチル0.3アセトン溶媒和物の塩結晶
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J = 7.09 Hz, 1.5H), 1.38-1.52 (m, 1H), 1.56-1.80 (m, 4H), 2.00 (s, 1.5 H), 2.05-2.16 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.04 (q, J = 6.94 Hz, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.62-4.71 (m, 1H), 5.20-5.31 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 3H), 7.12-7.24 (m, 5H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 3H), 8.69 (s, 1H)
チューブアノード:Cu
発生機電圧:30kV
チューブ電流:15mA
波長α1:1.5406Å
波長α2:1.5444Å
開始角度[2θ]:3
終了角度[2θ]:40
走査速度6.000°/分
走査ステップサイズ:0.02
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基モノエタノール溶媒和物の結晶
(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンモノ安息香酸塩結晶
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.50 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 4H), 2.06-2.13 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.54-4.60 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 5.20-5.29 (m, 2H), 6.77-6.84 (m, 3H), 7.11-7.24 (m, 5H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.02-8.09 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.95 (bro, 1H)
チューブアノード:Cu
発生機電圧:30kV
チューブ電流:15mA
波長α1:1.5406Å
波長α2:1.5444Å
開始角度[2θ]:3
終了角度[2θ]:40
走査速度6.000°/分
走査ステップサイズ:0.02
化合物Aのモノリン酸塩結晶を含む医薬組成物
結合剤溶液を、ヒドロキシプロピルセルロース(157.5g)を精製水(2468g)に溶解することにより調製する。化合物Aのモノリン酸塩結晶(1232g)、マンニトール(2996g)、微結晶セルロース(367.5g)およびデンプングリコール酸ナトリウム(262.5g)を、流動層造粒装置に入れる。入れた粉末(5016g)を、結合剤溶液(2626g)を流動層造粒装置中で噴霧することにより増収する。顆粒を流動層造粒装置中で乾燥させる。乾燥顆粒を、1.5mmΦパンチングスクリーンを備えたパワーミルを使用して粉砕する。粉砕顆粒(4299g)を、拡散混合器中で微結晶セルロース(135.0g)およびステアリン酸マグネシウム(66.00g)と混合する。混合顆粒(4200g)を、7mmΦのパンチを備えた打錠機を使用して、150mgの荷重で錠剤に圧縮する。錠剤(3000g)を、プレミックス1(ヒプロメロー2910/ポリエチレングリコール8000/二酸化チタン/酸化第二鉄赤色=9/2/1/0.2)およびプレミックス2(ヒプロメロー2910/ポリエチレングリコール8000/二酸化チタン/酸化第二鉄黄色=9/2/1/0.2)を含む水性フィルムコーティング溶液で被覆する。
Claims (36)
- 次の化学式
- 非溶媒和物形態である、請求項1に記載の結晶。
- 溶媒和物形態である、請求項1に記載の結晶。
- アルコールとの溶媒和物形態である、請求項3に記載の結晶。
- メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールとの溶媒和物形態である、請求項4に記載の結晶。
- 非水和物または水和物形態である、請求項2〜5のいずれかに記載の結晶。
- a) 14.34、11.65、10.83、7.91、7.16、6.89、6.59、5.82、5.37、5.03、4.87、4.64、4.48、4.23、4.06、3.93、3.85、3.75、3.59、3.45、3.35、3.21、3.14、3.01、2.89、2.81、2.74、2.68、2.61、2.47、2.42、2.34および2.28Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン;
b) 14.67、11.68、10.96、7.95、7.39、7.30、6.80、5.85、5.57、5.42、4.86、4.60、4.36、4.23、4.14、4.03、3.95、3.82、3.71、3.51、3.46、3.34、3.22、3.10、3.02、2.94、2.91、2.86、2.77、2.62、2.55、2.51、2.42および2.33Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン;
c) 14.67、11.53、10.80、7.95、7.25、6.93、6.59、5.95、5.76、5.41、4.86、4.68、4.47、4.33、4.24、4.06、3.95、3.82、3.61、3.44、3.36、3.25、3.19、3.02、2.96、2.87、2.77、2.71、2.63、2.58、2.53、2.48、2.38、2.35および2.32Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン;
d) 19.11、12.51、11.41、11.01、9.58、8.95、8.40、6.60、6.37、6.10、5.74、5.33、5.13、4.83、4.56、4.39、4.16、3.91、3.81、3.58、3.37、3.26、3.15、3.03、2.97、2.87および2.84Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン;
e) 12.58、10.75、8.89、7.76、7.36、6.95、6.57、6.10、5.50、5.16、4.74、4.47、4.12、3.96、3.87、3.80、3.72、3.63、3.47、3.33、3.25、3.14、3.06、2.99、2.91、2.86、2.81、2.78、2.61、2.56、2.47および2.33Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン;および
f) 12.51、10.80、8.95、7.78、7.28、6.93、6.62、6.14、5.53、5.13、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.52、3.40、3.28、3.15、3.05、2.65、2.63、2.51および2.47Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン
から選択されるX線粉末回折パターンを示す、請求項1に記載の結晶。 - a) 14.34、11.65、10.83、5.82、4.87、4.64、4.48、4.23、3.93および3.21Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン;
b) 14.67、11.68、10.96、5.85、4.86、4.60、4.23、4.03、3.95および3.22Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン;
c) 14.67、11.53、10.80、5.76、4.86、4.68、4.47、4.24、4.06および3.95Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン;
d) 12.51、11.41、11.01、9.58、8.95、6.60、5.13、4.16および3.81Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン;
e) 12.58、10.75、5.50、4.74、4.47、3.96、3.87、3.80、3.72および3.14Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン;および
f) 12.51、10.80、5.53、4.77、4.45、4.14、3.96、3.79、3.64、3.40、3.28および3.15Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターン
から選択されるX線粉末回折パターンを示す、請求項1に記載の結晶。 - a) 約107℃〜108℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)パターンまたは図1−Aまたは6−Bに対応するまたは実質的に図1−Aまたは6−Bに表示しているような示差走査熱量測定(DSC)パターン;
b) 112〜118℃の範囲に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)パターンまたは図2−Aに対応するまたは実質的に図2−Aに表示しているような示差走査熱量測定(DSC)パターン;
c) 約97℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)パターンまたは図3−Aに対応するまたは実質的に図3−Aに表示しているような示差走査熱量測定(DSC)パターン;
d) 約126℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)パターンまたは図4−Aに対応するまたは実質的に図4−Aに表示しているような示差走査熱量測定(DSC)パターン;
e) 約84〜85℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)パターンまたは図5−Aに対応するまたは実質的に図5−Aに表示しているような示差走査熱量測定(DSC)パターン;および
f) 約79℃、例えば約78.6℃に吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)パターン;または図7−Aに対応するまたは実質的に図7−Aに表示しているような示差走査熱量測定(DSC)パターン
の示差走査熱量測定(DSC)融解吸熱パターンを示す、請求項1に記載の結晶。 - (6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(化合物A)の塩の製造法であって、
(1) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基の結晶(化合物A)を溶媒に溶解し;
(2) 工程(1)で得られた溶液に、所望により溶媒中の酸を添加し、そして
(3) 工程(2)で得られた混合物を撹拌して、目的の塩を得る
ことを含む、方法。 - 該塩が塩結晶である、請求項10に記載の方法。
- 該塩結晶がフマル酸塩、リン酸塩、(1−ヒドロキシ−2)−ナフトエ酸塩、メシル酸塩または安息香酸塩の結晶から選択される、請求項10または11に記載の方法。
- 工程(2)の酸がフマル酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸および安息香酸から選択される、請求項11または12に記載の方法。
- 工程(1)および/または(2)の溶媒がメタノール、アセトニトリル、アセトンまたはそれらの混合物である、請求項10〜12のいずれかに記載の方法。
- (6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(化合物A)のモノリン酸塩結晶の製造法であって、
(1) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基の結晶(化合物A)を溶媒に溶解し;
(2) 工程(1)で得られた溶液に溶媒中のリン酸を添加し、そして
(3) 工程(2)で得られた混合物を撹拌して、目的のモノリン酸塩結晶を得る
ことを含む、方法。 - 工程(1)における溶媒がアセトンおよびアセトニトリルから選択される、請求項15に記載の方法。
- 程(2)における溶媒がアセトンまたはアセトニトリルから選択される、請求項15または16に記載の方法。
- 工程(2)で添加すべきリン酸の量が工程(1)の非溶媒和物形態または溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基の結晶(化合物A)の量と殆ど(およそ)等モル量である、請求項15〜17のいずれかに記載の方法。
- 工程(2)においてさらに水を添加する、請求項15〜18のいずれかに記載の方法。
- 工程(3)において混合物を20〜70℃で撹拌する、請求項15〜19のいずれかに記載の方法。
- 混合物を約50℃、約32℃、約38℃または約39℃で撹拌する、請求項20に記載の方法。
- ヘミフマル酸塩、0.5酢酸エチル、0.3アセトン溶媒和物形態またはモノ安息香酸塩非溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(化合物A)の塩結晶。
- ヘミフマル酸塩、0.5酢酸エチル、0.3アセトン溶媒和物形態であり、14.67、11.97、10.99、8.19、7.41、6.98、6.46、6.14、5.89、5.59、5.20、5.01、4.66、4.61、4.30、4.07、3.93、3.74、3.59、3.47、3.34、3.23、3.06、3.00、2.94、2.86、2.80、2.62、2.54、2.51および2.40Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターンを示す、請求項22に記載の塩結晶。
- ヘミフマル酸塩、0.5酢酸エチル、0.3アセトン溶媒和物形態であり、14.67、11.97、7.41、6.98、6.46、5.20、5.01、4.66、4.30、4.07、3.93、3.74および3.59Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターンを示す、請求項22または23に記載の塩結晶。
- ヘミフマル酸塩、0.5酢酸エチル、0.3アセトン溶媒和物形態であり、実質的に図8−Bに表示するようなX線粉末回折パターンを示す、請求項22、23または24に記載の塩結晶。
- 実質的に図8−Aに表示するような示差走査熱量測定パターンを示す、請求項22〜25のいずれかに記載の塩結晶。
- モノ安息香酸塩非溶媒和物形態であり、14.15、12.17、7.31、5.93、5.59、5.15、4.52、4.07、3.92、3.64、3.50、3.42、3.29、3.21および3.11Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有する少なくとも5個のピークを含むX線粉末回折パターンを示す、請求項22に記載の塩結晶。
- モノ安息香酸塩非溶媒和物形態であり、14.15、7.31、5.15、4.07および3.92、3Åからなる群から選択されるd−スペーシング値を有するピークを含むX線粉末回折パターンを示す、請求項22に記載の塩結晶。
- モノ安息香酸塩非溶媒和物形態であり、実質的に図9−Bに表示するようなX線粉末回折パターンを示す、請求項22に記載の塩結晶。
- 実質的に図9−Aに表示するような示差走査熱量測定パターンを示す、請求項22、27、28または29に記載の塩結晶。
- 溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基(化合物A)の結晶の製造法であって、
(1) 非溶媒和物または溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(化合物A)の塩結晶を有機溶媒と塩基性水溶液の混合物に溶解し、
(2) 有機層を分離し、
(3) 工程(2)で得られた有機溶液に溶媒を添加し、そして
(4) 工程(3)で得られた混合物を撹拌して、目的の結晶を得る
ことを含む、方法。 - 製造される(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基(化合物A)の結晶がエタノール溶媒和物形態であり;工程(1)の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]−ピリミジン−4(2H)−オン(化合物A)の塩結晶が非溶媒和物または溶媒和物形態のヘミフマル酸塩結晶であり;そして工程(3)の溶媒がエタノールである、請求項31に記載の方法。
- 工程(1)の非溶媒和物または溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(化合物A)ヘミフマル酸塩の塩結晶が(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オンヘミフマル酸塩、0.5酢酸エチル、0.3アセトン溶媒和物の塩結晶である、請求項32に記載の方法。
- エタノール溶媒和物形態の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基(化合物A)の結晶が(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン遊離塩基(化合物A)モノエタノール溶媒和物の結晶である、請求項31、32または33に記載の方法。
- さらに請求項31〜34のいずれかに従い化合物Aの遊離塩基結晶を製造する工程を含む、請求項15〜21のいずれかに記載の方法。
- 化合物Aのモノリン酸塩結晶の製造法であって、
(i) 非溶媒和物または溶媒和物形態のヘミフマル酸塩の(6aR,9aS)−5,6a,7,8,9,9a−ヘキサヒドロ−5−メチル−3−(フェニルアミノ)−2−((4−(6−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メチル)−シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピラゾロ[4,3−e]ピリミジン−4(2H)−オン(化合物A)の塩結晶を有機溶媒と塩基性水溶液の混合物に溶解し;
(j) 有機層を分離し;
(k) 工程(b)で得られた有機溶液にエタノールを添加し;
(l) 工程(c)で得られた混合物を撹拌して、目的の結晶を得て;
(m) 工程(d)で得られた結晶を単離し;
(n) 工程(e)で得られた結晶を溶解し;
(o) 工程(b)で得られた溶液に溶媒中のリン酸を添加し;そして
(p) 工程(c)で得られた混合物を撹拌して、目的の塩を得る
ことを含む、方法。
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