ES2645371T3 - Compuestos orgánicos - Google Patents

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Abstract

Una 7,8-dihidro-[1H o 2H]-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona o 7,8,9-trihidro-[1H o 2H]-pirimido[1,2- a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona, sustituida en las posiciones 1 o 2 con alquilo C2-9, cicloalquilo C3-9, heteroarilalquilo o arilalquilo en forma libre o de sal, en donde: alquilo es un resto de hidrocarburo saturado o insaturado, que puede ser lineal o ramificado y que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o carboxi; cicloalquilo es un resto de hidrocarburo no aromático saturado o insaturado, cuyos al menos algunos átomos de carbono forman una estructura no aromática monocíclica o bicíclica, o cíclica puenteada, y que puede estar opcionalmente sustituida con halógeno, hidroxi o carboxi; arilo es un hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; y heteroarilo es un resto aromático en el que uno o más de los átomos que constituyen el anillo aromático es azufre o nitrógeno en lugar de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi; con la condición de que dicho arilalquilo está sustituido con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos organicos Campo tecnico
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de 7,8-dihidro-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4-ona y compuestos de 7,8,9-trihidro-[1H o 2H]-pirimido[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona, a procesos para su produccion, y a su uso como productos farmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los comprenden. Tienen interes particular nuevos compuestos utiles como inhibidores de la fosfodiesterasa 1 (PDE1), por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades que implican trastornos de la ruta intracelular del receptor D1 de la dopamina, tales como la enfermedad de Parkinson, la depresion y el dano en la funcion cognitiva, por ejemplo, en la esquizofrenia.
Antecedentes de la invencion
Se han identificado once familias de fosfodiesterasas (PDE), pero solo las PDE de la Familia I, las denominadas fosfodiesterasas dependientes de Ca2+-calmodulina (CaM-PDE), han demostrado mediar las vlas de senalizacion tanto del calcio como de nucleotidos clclicos (por ejemplo, AMPc y GMPc). Los tres genes de CaM-PDE conocidos, PDE1A, PDE1B, y PDE1C, se expresan en tejido del sistema nervioso central. El PDE1A se expresa en el cerebro, con niveles mayores de expresion en las capas CA1 a CA3 del hipocampo y en del cerebelo, y a un bajo nivel en el cuerpo estriado. El PDE1A tambien se expresa en el pulmon y en el corazon. El PDE1B se expresa de forma predominante en el cuerpo estriado, en el giro dentado, en el tracto olfativo y en el cerebelo, y su expresion se correlaciona con regiones cerebrales que tienen altos niveles de inervacion dopaminergica. Aunque el PDE1B se expresa principalmente en el sistema nervioso central, puede detectarse en el corazon. El PDE1C se expresa principalmente en el epitelio olfativo, en celulas granulosas del cerebelo y en el cuerpo estriado. El PDE1C tambien se expresa en el corazon y en el musculo liso vascular.
Las fosfodiesterasas de nucleotidos clclicos reducen la senalizacion de AMPc y GMPc intracelular mediante la hidrolizacion de estos nucleotidos clclicos a sus respectivos 5'-monofosfatos inactivos (5'AMP y 5'GMP). Las CaM- PDE desempenan un papel fundamental en la mediacion de la transduccion de senales en las celulas cerebrales, en particular, dentro de una zona del cerebro que se conoce como ganglios basales o cuerpo estriado. Por ejemplo, la activacion del receptor de glutamato de tipo NMDA y/o la activacion del receptor de dopamina D2 produce el aumento de las concentraciones de calcio intracelular, lo que conduce a la activacion de efectores tales como la quinasa II dependiente de la calmodulina (CaMKII) y la calcineurina, y a la activacion de CaM-PDE, provocando la reduccion de AMPc y GMPc. Por otro lado, la activacion del receptor de la dopamina D1 conduce a la activacion de nucleotido ciclasas dependientes del calcio, generando un aumento de AMPc y GMPc. Estos nucleotidos clclicos, a su vez, activan la protelna quinasa A (PKA; protelna quinasa dependiente de AMPc) y/o la protelna quinasa G (PKG; protelna quinasa dependiente de GMPc) que fosforilan elementos de la via de transduccion de senales cadena abajo tales como DARPP-32 (dopamina y fosfoprotelna regulada por AMPc) y la protelna de union a elementos sensibles a AMPc (CREB).
Por lo tanto, las CaM-PDE pueden afectar a las vlas de senalizacion reguladas por la dopamina y a otras vlas de senalizacion intracelulares en los ganglios basales (cuerpo estriado), incluyendo, pero sin limitation, las vlas de senalizacion intracelular de oxido nltrico, noradrenergicas, neurotensina, CCK, VIP, serotonina, glutamato (por ejemplo, receptor de NMDA, receptor de AMPA), GABA, acetilcolina, adenosina (por ejemplo, receptor A2A), receptor canabinoide, peptido natriuretico (por ejemplo, ANP, BNP, CNP) y endorfinas.
La actividad de la fosfodiesterasa (PDE), en particular, la actividad de la fosfodiesterasa 1 (PDE1), funciona en el tejido cerebral como un regulador de la actividad locomotora y del aprendizaje y la memoria. La PDE1 es una diana terapeutica para la regulation de las vlas de senalizacion intracelular, preferentemente en el sistema nervioso, que incluye, pero sin limitacion, la via de senalizacion intracelular del receptor de la dopamina D1, receptor de la dopamina D2, oxido nltrico, noradrenergico, neurotensina, CCK, VIP, serotonina, glutamato (por ejemplo, receptor de NMDA, receptor de AMPA), GABA, acetilcolina, adenosina (por ejemplo, receptor A2A), receptor cannabinoide, peptido natriuretico (por ejemplo, ANP, BNP, CNP) o endorfinas. Por ejemplo, la inhibition de PDE1B debe actuar potenciando el efecto de un agonista de la dopamina D1 mediante la protection de GMPc y AMPc de la degradation, y debe inhibir asimismo las vlas de senalizacion del receptor de la dopamina D2, mediante la inhibicion de la actividad de PDE1. La elevation cronica en el calcio intracelular esta ligada a la muerte celular en numerosos trastornos, en particular, en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington, y en trastornos del sistema circulatorio que conducen a la ictus y al infarto de miocardio. Por lo tanto, los inhibidores de PDE1 son potencialmente utiles en enfermedades caracterizadas por una actividad reducida de la senalizacion del receptor de la dopamina D1, tales como la enfermedad de Parkinson, el slndrome de las piernas inquietas, depresion y alteration cognitiva.
Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la actividad de PDE1, en especial, la actividad de PDE1B.
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Xia et al., (Med. Chem. Volumen 40, 1997, pag. 4372-4377) describe la sintesis de pirazolo[3,4-d]pirimidina policiclica como inhibidores de las fosfodiesterasas de GMPc PDE1 y PDE5.
Sumario de la invencion
La invencion proporciona nuevas 7,8-dihidro-[1 H o 2H]-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-onas opcionalmente sustituidas o 7,8,9-trihidro-[1H o 2H]-pirimido[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-onas, sustituidas en la posicion 1 o 2 con alquilo C2-9 o cicloalquilo C3-9, o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido o arilalquilo sustituido, en forma de sal o profarmaco libre (de aqui en adelante “compuestos de la invencion"). El sustituyente de la posicion 1 o 2 es preferentemente bencilo o piridilmetilo sustituido, por ejemplo, sustituido en para con respecto al punto de union, por ejemplo, con arilo, por ejemplo, fenilo o heteroarilo, por ejemplo, piridilo o tiadiazolilo. Se ha encontrado que, sorprendentemente, estos compuestos inhiben selectivamente la actividad de la fosfodiesterasa 1 (PDE1), en especial, la actividad de PDE1B.
Preferentemente, los compuestos de la invencion son las 7,8-dihidro-[1H o 2H]-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin- 4(5H)-onas y 7,8,9-trihidro-[1H o 2H]-pirimido[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-onas, de formula I:
imagen1
en la que
(i) R1 es H o alquilo C1-4 (incluyendo metilo);
(ii) R4 es H o alquilo C1-4, y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4 (por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o
R2 es H y R3 es isopropilo), arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi u (opcionalmente hetero)arilalquilo; o
R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de di-, tri-o tetrametileno (pref. en el que el R3 y el R4 tienen juntos la configuracion cis, por ejemplo, en el que los atomos de carbono que portan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S, respectivamente);
(iii) R5 es un heteroarilalquilo sustituido, por ejemplo, sustituido con haloalquilo o
R5 esta unido a uno de los atomos de nitrogeno de la parte pirazolo de Formula 1 y es un resto de Formula A
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R12
imagen2
Formula A
en la que X, Y y Z son, independientemente, N o C, y Re, Rg, R11 y R12 son independientemente H o halogeno (por ejemplo, Cl o F), y R10 es halogeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3- tiadiazol-4-ilo)), diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilcarbonilo (por ejemplo, benzoflo), alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo), heteroarilcarbonilo o alcoxicarbonilo; siempre que cuando X, Y o Z sea nitrogeno, Re, Rg o R10, respectivamente, no este presente; y
(iv) R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), arilamino (por ejemplo, fenilamino), heterarilamino, W,W-dialquilamino, W,W-diarilamino o W-aril-W-(arilalquil)amino (por ejemplo, W-fenil-W-(1,1’-bifen- 4-ilmetil)amino); y
(v) n = 0 o 1;
(vi) cuando n = 1, A es -C(R^R14)-
en la que R13 y R14 son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, (opcionalmente hetero)arilalcoxi u (opcionalmente hetero)arilalquilo;
en forma libre o de sal, incluyendo sus enantiomeros, diastereoisomeros y racematos.
La invencion proporciona ademas compuestos de Formula I como la siguiente:
1.1 Formula I en la que R1 es metilo y n = 0;
1.2 Formula I o 1.1 en la que R4 es H o alquilo C1-4 y al menos uno de R2 y R3 es alquilo inferior, de modo que cuando el atomo de carbono que porta R3 es quiral, tiene la configuracion R, por ejemplo, en la que ambos R2 y R3 son metilo, o en la que uno es hidrogeno y el otro es isopropilo;
1.3 Formula I o 1.1 en la que R4 es H y al menos uno de R2 y R3 es arilalcoxi;
1.4 Formula I en la que R1 es metilo, R2, R3 y R4 son H, n = 1, y R13 y R14 son, independientemente, H o alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo o isopropilo);
1.5 Formula I o 1.1 en la que R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de tri-o tetrametileno, que tiene la configuracion cis, preferentemente en la que los atomos de carbono que portan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S respectivamente;
1.6 Formula I, 1.1 o 1.5 en la que R5 es un heteroarilmetilo sustituido, por ejemplo, sustituido en para con haloalquilo,
1.7 Formula I, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 o 1.5 en la que R5 es un resto de Formula A, en la que Re, Rg, R11 y R12 son H y R10 es fenilo;
1.8 Formula I, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 o 1.5 en la que R5 es un resto de Formula A, en la que Re, Rg, R11 y R12 son H y R10 es piridilo o tiadiazolilo;
1.9 Formula I, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 o 1.5 en la que R5 es un resto de Formula A en la que Re, Rg, R11 y R12 son, independientemente, H o halogeno, y R10 es haloalquilo,
1.10 Formula I, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 o 1.5 en la que R5 es un resto de Formula A en la que Re, Rg, R11 y R12 son, independientemente, H, y R10 es alquilsulfonilo;
1.11 cualquiera de las formulas anteriores en la que R5 esta unido al nitrogeno de la posicion 2 del anillo de pirazolo;
1.12 cualquiera de las formulas anteriores en la que R6 es bencilo;
1.13 cualquiera de las formulas anteriores en la que R6 es fenilamino o fenilalquilamino (por ejemplo, bencilamino);
1.14 cualquiera de las formulas anteriores en la que R6 es fenilamino;
1.15 cualquiera de las formulas anteriores en la que X, Y y Z son todos C;
1.16 cualquiera de las formulas anteriores en la que X, Y y Z son todos C y R10 es fenilo o 2-piridilo; y/o
1.17 cualquiera de las formulas anteriores en la que los compuestos inhiben la hidrolisis mediada por
fosfodiesterasas (por ejemplo, la mediada por PDE1, en especial, la mediada por PDE1B) de GMPc, por ejemplo, con una CI50 inferior a 1 pM, preferentemente inferior a 25 nM en un ensayo de PDE con reactivo de partfculas de afinidad por metal inmovilizado, por ejemplo, segun lo descrito en el Ejemplo 24;
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en forma libre o de sal.
Por ejemplo, los compuestos de la invencion incluyen 7,8-dihidro-[1H o 2H]-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin- 4(5H)-onas de Formula la:
imagen3
en la que
(i) R1 es H o alquilo C1-4 incluyendo metilo];
(ii) R4 es H, y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4 [por ejemplo, R2 y R3 son ambos metilo, o R2 es H y R3 es isopropilo], arilo o arilalquilo, o R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de di-, tri-o tetrametileno [pref. en el que el R3 y el R4 tienen la configuration cis, por ejemplo, en el que los atomos de carbono que portan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S respectivamente];
(iii) R5 esta unido a uno de los atomos de nitrogeno de la parte pirazolo of formula I y es un bencilo sustituido of formula B:
R12
imagen4
Formula B
en la que R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halogeno (por ejemplo, Cl o F); y R10 es halogeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo (por ejemplo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo)), arilcarbonilo (por ejemplo, benzoilo), alquilsulfonilo o heteroarilcarbonilo; y
(iv) R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo [por ejemplo, bencilo], arilamino [por ejemplo, fenilamino], heteroarilamino, arilalquilamino, N,N-dialquilamino, N,N-diarilamino o N-aril-N-(arilalquil)amino [por ejemplo, N- fenil-N-(1,1 '-bifen-4-ilmetil)amino];
en forma libre o de sal.
La invencion proporciona ademas compuestos de Formula la como la siguiente:
1.1: Formula la en la que R1 es metilo;
1.2: Formula la o 1.1 en la que R4 es H y al menos uno de R2 y R3 es alquilo inferior, de modo que cuando el atomo de carbono que porta R3 sea quiral, tenga la configuracion R, por ejemplo, en la que ambos R2 y R3 son
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metilo, o en la que uno es hidrogeno y el otro isopropilo;
1.3: Formula Ia o 1.1 en la que R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de tri-o tetrametileno, que tiene la configuracion cis, preferentemente, en la que los atomos de carbono que portan R3 y R4 tienen las configuraciones R y S respectivamente;
1.4: Formula la, 1.1, 1.2 o 1.3 en la que R5 es un resto de formula A en la que Re, R9, R11 y R12 son H, y R10 es fenilo;
1.5: Formula la, 1.1, 1.2, o 1.3 en la que R5 es un resto of formula A en la que Re, R9, R11 y R12 son H y R10 es
piridilo o tiadiazolilo;
1.6: Formula la, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 o 1.5 en la que R5 esta unido al nitrogeno de la posicion 2 del anillo de pirazolo;
1.7: Formula la, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5 o 1.6 en la que R6 es bencilo;
1.8: Formula la, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5 o 1.6 en la que R6 es fenilamino o fenilalquilamino (por ejemplo, bencilamino); y/o
1.9: Formula la, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7 o 1.8 en la que los compuestos inhiben la hidrolisis mediada por
fosfodiesterasas (por ejemplo, la mediada por PDE1, en especial, la mediada por PDE1B) de GMPc, por ejemplo,
con una Cl50 inferior a 1 pM, preferentemente inferior a 25 nM en un ensayo de PDE con reactivo de partlculas de afinidad por metal inmovilizado, por ejemplo, segun lo descrito en el Ejemplo 15;
en forma libre o de sal.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion son compuestos de Formula l en la que
(i) R1 es metilo;
(ii) R2, R3 y R4 son H;
(iii) n = 1, y Ra y Rb son, independientemente, H o metilo;
(iv) R5 es un resto de Formula A en la que Re, R9, R11 y R12 son H y R10 es fenilo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo);
(v) R6 es bencilo, fenilamino o bencilamino;
en forma libre o de sal.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion son compuestos de Formula l en la que
(i) R1 es metilo;
(ii) n = 0;
(iii) R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de tri-o tetra-metileno [pref. con los atomos de carbono que portan R3 y R4 que tienen la configuracion R y S respectivamente]; o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi, y R4 es H; o R2 y R3 son H y R4 es un alquilo C1-4,
(iv) R5 es un heteroarilmetilo sustituido, por ejemplo, sustituido en para con haloalquilo, o R5 es un resto de Formula A en la que Re, R9, R11 y R12 son H o halogeno, y R10 es haloalquilo, fenilo, piridilo (por ejemplo, pirid-2- ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo); y
(v) R6 es bencilo, fenilamino o bencilamino;
en forma libre o de sal.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion son compuestos de Formula la en la que
(i) R1 es metilo;
(ii) R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de tri-o tetra-metileno [pref. con los atomos de carbono que portan R3 y R4 que tienen la configuracion R y S respectivamente]; o R2 y R3 son cada uno metilo y R4 es H; o R2 y R4 son H y R3 es isopropilo [pref. el atomo de carbono que porta R3 que tiene la configuracion R];
(iii) R5 es un resto de Formula A en la que Re, R9, R11 y R12 son H y R10 es haloalquilo, fenilo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo), o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo); y
(iv) R6 es bencilo, fenilamino o bencilamino;
en forma libre o de sal.
Por ejemplo, los compuestos de la invencion incluyen compuestos de acuerdo con las Formulas ll, lll y lV.
imagen5
en la que 5
Ra y Rb son, independientemente, H o alquilo C1-4;
R6 es fenilamino o bencilamino;
Ri0 es fenilo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo); 10 en forma libre o de sal.
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en la que 15
R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de tri-o tetra-metileno [pref. con los atomos de carbono que portan R3 y R4 que tienen la configuration R y S respectivamente];
o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi, y R4 es H; o R2 y R3 son H y R4 es a alquilo C1-4,
R6 es fenilamino o bencilamino;
20 R10 es haloalquilo, fenilo, piridilo (por ejemplo pirid-2-ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo);
en forma libre o de sal.
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en la que
R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de tri-o tetra-metileno [pref. con los atomos de carbono que portan R3 y R4 que tiene la configuration R y S respectivamente];
o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi y R4 es H; o R2 y R3 son H y R4 es un alquilo C1-4,
R6 es fenilamino o bencilamino;
R10 es fenilo, piridilo (por ejemplo, pirid-2-ilo) o tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo); en forma libre o de sal.
Los compuestos de la invention incluyen, por ejemplo, los compuestos del tftulo de los Ejemplos 1-23 que figuran mas adelante.
Si no se especifica o se aclara otra cosa a partir del contexto, los siguientes terminos y expresiones del presente documento tienen los siguientes significados:
a. "alquilo", como se usa en el presente documento, es un resto de hidrocarburo saturado, preferentemente saturado, que tiene preferentemente de uno a cuatro atomos de carbono de longitud, que puede ser lineal o ramificado, y que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, mono-, di-o tri-sustituido, por ejemplo, con halogeno (por ejemplo, cloro o fluor), hidroxi o carboxi.
b. "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, es un resto de hidrocarburo no aromatico saturado, preferentemente saturado, que comprende preferentemente de tres a nueve atomos de carbono, al menos algunos de los cuales forman una estructura no aromatica monocflica o bicfclica, o cfclica puenteada, y que puede estar opcionalmente sustituida, por ejemplo, con halogeno (por ejemplo, cloro o fluor), hidroxi o carboxi.
c. "arilo", como se usa en el presente documento, es un hidrocarburo monocfclico o bicfclico aromatico, preferentemente fenilo, opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo (por ejemplo, metilo), halogeno (por ejemplo, cloro o fluor), haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, carboxi, o un arilo o heteroarilo adicional (por ejemplo, bifenilo o piridilfenilo).
d. "heteroarilo", como se usa en el presente documento, es un resto aromatico en el que uno o mas de los atomos que constituyen el anillo aromatico es azufre o nitrogeno en lugar de carbono, por ejemplo, piridilo o tiadiazolilo, que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma libre o de sal, por ejemplo, como sales de adicion de acidos. En la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contario, se ha de entender que la expresion tal como "compuestos de la invencion" engloba los compuestos en cualquier forma, por ejemplo, forma libre o forma de sal de adicion de acidos, o cuando los compuestos contienen sustituyentes acidos, en forma de sal de adicion de bases. Los compuestos de la invencion estan disenados para su uso como productos farmaceuticos, por lo tanto, se prefieren sales farmaceuticamente aceptables. Por lo tanto, tambien se incluyen las sales que son inadecuadas para usos farmaceuticos que pueden ser utiles, por ejemplo, para el aislamiento o la purification de los compuestos libres de la invencion o sus sales farmaceuticamente aceptables.
La invencion tambien proporciona metodos de fabrication de los compuestos de invencion, nuevos productos intermedios utiles para preparar compuestos de la invencion, y metodos de uso de los compuestos de la invencion para el tratamiento de enfermedades y trastornos como se expone a continuation (en especial, el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la actividad de senalizacion del receptor de la dopamina D1 reducida, tal como la enfermedad de Parkinson, el sfndrome de piernas inquietas, depresion y deterioro cognitivo de la esquizofrenia).
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Descripcion detallada de la invencion
Metodos de fabrication de los compuestos de la invention
Los compuestos de la invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse usando los metodos que se describen y se ilustran en el presente documento, y mediante metodos similares a los mismos y mediante metodos conocidos en la tecnica quimica. Dichos metodos incluyen, pero sin limitation, los descritos mas adelante. Si no se encuentran disponibles en el mercado, los materiales de partida para estos procesos se pueden preparar mediante procedimientos, que se seleccionan entre la tecnica quimica usando tecnicas que son similares o analogas a la sintesis de compuestos conocidos.
Algunos compuestos individuales dentro del alcance de la presente invencion pueden contener dobles enlaces. Las representaciones de los dobles enlaces en la presente invencion pretenden incluir tanto el isomero E como el isomero Z del doble enlace. Ademas, algunos compuestos del alcance de la presente invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos. La presente invencion incluye el uso de cualquiera de los estereoisomeros opticamente puros, asi como cualquier combination de estereoisomeros. Tambien se pretende que los Compuestos de la Invencion incluyan sus isotopos estables e inestables.
Los puntos de fusion estan sin corregir y (desc.) indica descomposicion. La temperatura se da en grados centigrados (°C). A menos que se indique lo contrario, las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18 a 25 °C. Cromatografia significa cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice; la cromatografia de capa fina (TLC) se lleva a cabo sobre placas de gel de silice. Los datos de RMN estan en los valores delta de los protones de diagnostico principales, dados en partes por millon (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patron interno. Se usan abreviaturas convencionales para la forma de la senal. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz. Para los espectros de masas (EM), se presenta el ion principal de menor masa para las moleculas en las que la separation de los isotopos da lugar a multiples picos espectrales de masa. Las composiciones de mezcla de disolvente se dan como porcentajes en volumen o proporciones en volumen. En los casos en los que los espectros de RMN son complejos, solo se indican senales de diagnosticos.
Terminos y abreviaturas
ButOH = alcohol terc-butilico,
CAN = nitrato de cerio y amonio (IV),
DIPEA = diisopropiletilamina,
DMF = N,N-dimetilformamida,
DMSO = dimetil-sulfoxido,
Et2O = eter dietilico,
EtOAc = acetato de etilo, equiv. = equivalente/s h = hora/s,
HPLC = cromatografia de liquidos de alta resolution,
K2CO3 = carbonato de potasio,
MeOH = metanol,
NaHCO3 = bicarbonato sodico,
NH4OH = hidroxido de amonio,
PMB = p-metoxibencilo,
POCl3 = oxicloruro de fosforo,
SOCl2 = cloruro de tionilo,
TFA = acido trifluoroacetico,
THF = tetrahidrofurano.
A continuation, se ilustran los metodos sinteticos de la presente invencion. Los significados para los grupos R son los establecidos anteriormente para la formula I a menos que se indique lo contrario.
En un aspecto de la invencion, los compuestos intermedios de formula lib pueden sintetizarse haciendo reaccionar un compuesto de formula iia con un acido dicarboxilico, anhidrido acetico y acido acetico mezclando con calor durante aproximadamente 3 horas y luego enfriando:
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El producto intermedio IIc se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Ilb con, por ejemplo, un compuesto de cloracion tal como POCI3, a veces con pequenas cantidades de agua y calentando durante aproximadamente 4 horas, y luego se enfrla:
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El producto intermedio lld se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de IIc con, por ejemplo, un P1-X en un disolvente tal como DMF y una base tal como K2CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento:
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en la que P1 es un grupo protector [por ejemplo, grupo p-metoxibencilo (PMB)]; X es un grupo saliente tal como un halogeno, mesilato o tosilato.
El producto intermedio IIe se puede preparar mediante la reaccion de un compuesto de IId con hidrazina o hidrato de hidrazina en un disolvente tal como metanol y el reflujo durante aproximadamente 4 horas y luego el enfriamiento:
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El producto intermedio IIf se puede sintetizar mediante la reaccion de un compuesto de IIc con hidrazina o hidrato de hidrazina en un disolvente tal como metoximetanol y el reflujo durante aproximadamente 30 min, y luego el enfriamiento:
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El producto intermedio IIg (en el que R13 es alquilo, arilo [por ejemplo, fenilo], heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo) se puede sintetizar mediante la reaccion de un compuesto de IIe con, por ejemplo, un arilisotiocianato o isocianato en un disolvente tal como DMF y el calentamiento a 110 °C durante aproximadamente 2 dlas, y luego el enfriamiento:
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El producto intermedio Ilh se puede sintetizar a partir de un compuesto de Ilg mediante la retirada del grupo protector P1 con un metodo apropiado. Por ejemplo, si P1 es un grupo p-metoxibencilo, entonces se puede retirar 5 con AlCl3 a temperatura ambiente o con TFA en condiciones de calentamiento. El producto intermedio Ilh tambien se puede preparar directamente a partir de un compuesto de Ilf usando metodos similares, pero los rendimientos son relativamente bajos.
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El producto intermedio II-I se puede preparar, por ejemplo, mediante la reaccion de un compuesto de IIh con, por ejemplo, un compuesto de cloracion tal como POCl3. La reaccion se puede llevar a cabo a presion atmosferica y reflujo durante aproximadamente 2 dfas, o calentamiento a 150~200 °C durante aproximadamente 10 min en un vial sellado con un instrumento microondas.
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El producto intermedio IIJ se puede preparar mediante la reaccion de un compuesto de II-I con un alcohol amfnico en condiciones basicas en un disolvente tal como DMF. La reaccion se puede calentar durante una noche y luego 20 enfriar:
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A menos que se especifique o defina lo contrario, R2, R3 y R4 son iguales a los definidos anteriormente, por ejemplo, con respecto a la Formula 1.
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El producto intermedio IIK se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de IIJ con, por ejemplo, un agente deshidratante tal como SOCh en un disolvente tal como ChhCh a temperatura ambiente durante una noche o el calentamiento a 35 °C durante aproximadamente 4 horas, y luego el enfriamiento:
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El Compuesto Ia y Ib se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de IIk con, por ejemplo, un R -X en un disolvente tal como DMF y una base tal como K2CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento:
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en la que R5 es como se ha definido previamente [por ejemplo un grupo bencilo opcionalmente sustituido]; X es un grupo saliente tal como un halogeno, mesilato o tosilato.
R tambien se puede introducir antes mediante, por ejemplo, la reaccion de IIg con R X y, despues, la realizacion de un procedimiento similar segun lo descrito anteriormente para formar el compuesto la y Ib, siempre que R5 no se separe mediante escision en la etapa de desproteccion de P1.
La segunda via sintetica esta disenada para la preparacion del compuesto Ia y Ib, en los que R6 es un grupo alquilo, arilo o heteroarilo.
El producto intermedio IIIa (en el que R7 es arilo, preferentemente fenilo sustituido con R8-12 correspondiente al bencilo sustituido de Formula A supra) se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de IIe con un aldehfdo R7 CHO en un disolvente tal como EtOAc at 0 °C o temperatura ambiente:
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El producto intermedio IIIb se puede preparar, por ejemplo, mediante la reaccion de un compuesto de IIIa con, por ejemplo, un aldehfdo en un disolvente tal como DMF y calentamiento durante una noche y luego enfriamiento:
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El producto intermedio IIIc se puede sintetizar a partir de un compuesto de Illb mediante la retirada del grupo protector P1 con un metodo apropiado. Por ejemplo, si P1 es un grupo p-metoxi-bencilo, entonces se puede retirar con CAN a temperatura ambiente. El producto intermedio IIIc tambien se puede preparar directamente a partir de un compuesto de IIf usando metodos similares, pero los rendimientos son relativamente bajos.
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El producto intermedio IIIe se puede preparar mediante la reaccion de un compuesto de IIIc con, por ejemplo, un compuesto de cloracion tal como POCl3. La reaccion se puede llevar a cabo a presion atmosferica y reflujo durante aproximadamente 2 dfas, o calentamiento a 150~200 °C durante aproximadamente 10 min en un vial sellado con un instrumento microondas.
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El producto intermedio IIIf se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de IIIe con un alcohol amfnico en condiciones basicas en un disolvente tal como DMF y calentamiento durante una noche y luego enfriamiento:
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El Compuesto Ia se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de IIIf con, por ejemplo, un agente deshidratante tal como SOCh en un disolvente tal como ChhCh a temperatura ambiente durante una noche o calentamiento a 35 °C durante aproximadamente 4 horas, y luego enfriamiento:
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Hay un enfoque alternative para la sfntesis del Compuesto la y Ib, en los que R6 es un grupo alquilo o arilo. Si se emplean condiciones mas severas para la desproteccion de lllb, entonces el grupo R7CH2 tambien se puede separar por escision. Por ejemplo, si P1 es un grupo p-metoxi-bencilo y R7 es un grupo fenilo sustituido, entonces tanto P1 como R7CH2 se pueden escindir con AlCh a temperature ambiente. Asf pues, el producto intermedio lllg se puede formar con el presente enfoque:
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El producto intermedio lllh se puede preparar mediante la reaccion de un compuesto de lllg con, por ejemplo, un compuesto de cloracion tal como POCh. La reaccion se puede llevar a cabo a presion atmosferica y reflujo durante aproximadamente 2 dfas, o calentamiento a 150~200 °C durante aproximadamente 10 min en un vial sellado con un instrumento microondas.
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El producto intermedio lll-l se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de lllh con un alcohol amfnico en condiciones basicas en un disolvente tal como DMF y el calentamiento durante una noche y luego el enfriamiento:
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El producto intermedio lllJ se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de lll-l con, por ejemplo, un agente deshidratante tal como SOCl2 en un disolvente tal como CH2Cl2 o metanol a temperatura ambiente durante una noche o calentamiento a 35 °C durante aproximadamente 4 horas, y luego enfriamiento:
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El producto intermedio IIIJ tambien se puede formar mediante la reaction de un compuesto de la con, por ejemplo, un acido fuerte o un acido de Lewis tal como AICI3:
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El Compuesto la y lb se puede formar mediante la reaction de un compuesto de IIIJ con, por ejemplo, un R -X en un disolvente tal como DMF y una base tal como K2CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento:
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15 El producto intermedio IVa se puede formar, por ejemplo, mediante la reaction de un compuesto de IIe con POCh y DMF:
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El producto intermedio IVb se puede formar mediante la reaction de un compuesto de IVa con, por ejemplo, un R -X 20 en un disolvente tal como DMF y una base tal como K2CO3 a temperatura ambiente o con calentamiento:
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El producto intermedio IVc se puede sintetizar a partir de un compuesto de IVb mediante la retirada del grupo protector P1 con un metodo apropiado. Por ejemplo, si P1 es un grupo PMB, entonces se puede retirar con CAN a
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El producto intermedio IVd se puede preparar mediante la reaccion de un compuesto de IVc con, por ejemplo, un compuesto de cloracion tal como POCl3 y el reflujo durante aproximadamente 2 dfas, o calentamiento a 150~200 °C durante aproximadamente 10 min en un vial sellado con un instrumento microondas y luego enfriamiento:
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El producto intermedio IVe se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de IVd con un alcohol amfnico en condiciones basicas en un disolvente tal como DMF y el calentamiento durante una noche, y despues el enfriamiento:
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El Compuesto Ia se puede formar mediante la reaccion de un compuesto de IVe con, por ejemplo, un agente deshidratante tal como SOCl2 en un disolvente tal como Ch^Ch a temperatura ambiente durante una noche o el calentamiento a 35 °C durante aproximadamente 4 horas, y luego enfriamiento. De manera similar a los metodos descritos anteriormente, el grupo R5 de un compuesto de Ia se puede separar por escision usando un metodo apropiado, y despues se puede hacer reaccionar el producto intermedio obtenido con otro R5X, dando el Compuesto la y lb.
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Por lo tanto, la invencion proporciona metodos de fabricacion de los compuestos de la invencion segun lo descrito anteriormente, por ejemplo, que comprenden:
(i) hacer reaccionar una 7,8-dihidro-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona o una 7,8,9-trihidro-[1H o 2H]-pirimido [1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona con un compuesto de formula X-R5 en la que X es un grupo saliente, por ejemplo, halogeno, mesilato o tosilato, y R5 es alquilo C2-9, cicloalquilo C3-9, heteroarilalquilo o arilalquilo sustituido, por ejemplo, en el que R5 es un bencilo sustituido de formula A segun lo definido
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en la que Ri-6 son como se han definido anteriormente, por ejemplo, con referencia a la Formula I; y /o (ii) deshidratar un compuesto de Formula V:
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en la que Ri-6 y [A]n son como se han definido anteriormente, por ejemplo, con referencia a la Formula I, por ejemplo, usando un agente deshidratante, por ejemplo, cloruro de tionilo;
y aislar los compuestos de la invencion asf obtenidos.
Metodos de uso de los compuestos de la invencion
Los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la alteracion de o el dano en las vfas mediadas por AMPc o GMPc, por ejemplo, como resultado del aumento de la expresion de PDE1 o la reduccion de la expresion de AMPc y GMPc debido a inhibicion o a niveles reducidos de inductores de la sfntesis de nucleotidos cfclicos, tal como dopamina y oxido nftrico (NO). Mediante la prevencion de la degradacion del AMPc y GMPc por PDE1B, aumentando de ese modo los niveles intracelulares de AMPc y GMPc, los compuestos de la invencion potencian la actividad de los inductores de la sfntesis de nucleotidos cfclicos.
La invencion proporciona compuestos para su uso en metodos de tratamiento de una cualquiera o mas de las siguientes afecciones:
(i) enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Parkinson, piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos del movimiento inducidos por farmacos;
(ii) trastornos mentales, incluyendo depresion, trastorno por deficit de atencion, trastorno de hiperactividad por deficit de atencion, enfermedad bipolar, ansiedad, trastornos del sueno, alteracion cognitiva, demencia, abstinencia a psicoestimulantes y adiccion a farmacos;
(iii) trastornos circulatorios y cardiovasculares, incluyendo enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertension, hipertension pulmonar y disfuncion sexual;
(iv) trastornos respiratorios e inflamatorios, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, y rinitis alergica, asf como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o
(v) cualquier enfermedad o afeccion caracterizada por bajos niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibicion de vfas de senalizacion de AMP y/o GMPc) en celulas que expresan PDE1;
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que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion a un paciente humano o animal que lo necesite.
La invencion tambien proporciona compuestos para su uso en un metodo para aumentar o potenciar la actividad de senalizacion intracelular de la dopamina D1 en una celula o tejido que comprende poner en contacto dicha celula o dicho tejido con una cantidad de un compuesto de la invencion suficiente para inhibir la actividad de PDE1B.
La invencion tambien proporciona compuestos para su uso en un metodo de tratamiento de un trastorno relacionado con PDE1, en especial, con la PDE1B, o un trastorno de la via de senalizacion intracelular del receptor de la dopamina D1, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion que inhibe PDE1B, en el que la actividad de PDE1B modula la fosforilacion de DARPP- 32 y/o del receptor de AMPA GIuR1.
La presente invencion tambien proporciona:
(i) un compuesto de la invencion para su uso como un producto farmaceutico, por ejemplo, para su uso en cualquier metodo o en el tratamiento de cualquier enfermedad o afeccion segun lo expuesto anteriormente;
(ii) el uso de un compuesto de la invencion en la fabricacion de un medicamento para tratar cualquier enfermedad o afeccion segun lo expuesto anteriormente; e
(iii) una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion en combinacion o asociacion con un diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable.
Por consiguiente, se ha de entender que los terminos "tratamiento" y "tratar" abarcan la profilaxis y el tratamiento o la mejorla de los slntomas de la enfermedad, as! como el tratamiento de la causa de la enfermedad.
Los compuestos de la invencion, en particular, son utiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la invencion se pueden usar como un solo agente terapeutico, pero tambien pueden usarse en combinacion o para la administracion junto con otros agentes activos. Por ejemplo, como los compuestos de la invencion potencian la actividad de los agonistas de D1, tales como la dopamina, pueden administrarse de forma simultanea, secuencial o contemporanea con medicaciones dopaminergicas convencionales tales como la levodopa y complementos de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de la dopamina y anticolinergicos, por ejemplo, en el tratamiento de un paciente que tiene enfermedad de Parkinson.
Como es evidente, las dosis empleadas en la practica de la presente invencion variaran dependiendo, por ejemplo, de la enfermedad o afeccion particular que se vaya a tratar, el compuesto de la invencion usado en particular, el modo de administracion y la terapia deseada. Los compuestos de la invencion pueden administrarse por cualquier via adecuada, incluyendo la via oral, parenteral, transdermica o por inhalacion, pero se administran preferentemente por via oral. En general, los resultados satisfactorios, por ejemplo, para el tratamiento de las enfermedades expuestas anteriormente en el presente documento estan indicados para obtenerse en la administracion oral a dosis en el orden de aproximadamente 0,01 a 2,0 mg/kg. En mamlferos de mayor tamano, por ejemplo, seres humanos, una dosis diaria indicada para la administracion oral estara, por consiguiente, en el intervalo de aproximadamente 0,75 a 150 mg, administrada convenientemente una vez o en dosis divididas 2 a 4 veces, diariamente o en forma de liberacion sostenida. Por lo tanto, las formas farmaceuticas en monodosis para la administracion oral, por ejemplo, pueden comprender de aproximadamente 0,2 a 75 o 150 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,2 o 2,0 a 50, 75 o 100 mg de un compuesto de la invencion, junto con un diluyente o vehlculo farmaceuticamente aceptable para el mismo.
Las composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion pueden prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y tecnicas conocidas en el campo galenico. Por lo tanto, las formas farmaceuticas orales pueden incluir comprimidos, capsulas, soluciones, suspensiones y similares.
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2-(Bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona
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(a) 1 -Metilpirimidin-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona
A una solucion de acido malonico (80 g, 0,79 mol) y metilurea (50 g, 0,68 mol) in 180 ml de acido acetico a 70 °C, se anade anhfdrido acetico (130 ml, 1,37 mol) lentamente. Una vez completada la adicion, se agita la mezcla de reaccion a 90 °C durante 3 horas, y luego se enfrfa hasta la temperatura ambiente. Se elimina del disolvente a presion reducida, y se trata el residuo con 350 ml de etanol, separandose mediante precipitation un solido amarillento. Se recristaliza el solido en etanol, dando 63,1 g de producto en forma de solidos cristalinos (rendimiento: 65,8 %). p.f. = 131,2-133,1 °C [Lit.1: p.f. = 130-131,5 °C].
(b) 6-Cloro-3-metilpirimidin-2,4(1 H,3H)-diona
Se anade agua (2,7 ml) gota a gota a una suspension de 1-metilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona (14,2 g, 100 mol) en POCh (95 ml) a 0 °C. A continuation, se calienta la mezcla de reaccion a 80 °C durante 5 horas. Se enfrfa la solucion pardusca resultante, y se evapora el POCh a presion reducida. Se trata el residuo con MeOH, y se vuelve a cristalizar el solido obtenido en etanol, dando 11,5 g de producto (Rendimiento: 71,6 %). p.f. = 279-282 °C (desc) [Lit.2: 280-282 °C]. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,10 (S, 3H), 5,90 (S, 1H), 12,4 (a, 1H).
(c) 6-Cloro-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se calienta una mezcla de 6-cloro-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (16,2 g, 101 mmol), cloruro de p-metoxibencilo (16,5 ml, 122 mmol) y carbonato de potasio (7,0 g, 50,7 mmol) en DMF anhidra (200 ml) a 60 °C durante 3 horas. Se anade mas carbonato de potasio (3,0 g, 21,7 mmol), y se calienta la mezcla de reaccion a 60 °C durante otras 3 horas. Tras la filtration en caliente, se evapora la fraction filtrada a sequedad a presion reducida. El aceite obtenido se usa directamente para la sfntesis en la siguiente etapa. Se purifica adicionalmente una pequena cantidad de producto mediante cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice, dando el producto puro en forma de cristales. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 3,37 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,91 y 7,32 (AB, 4H, J = 6,8 Hz). EM (FAB) m/z 281,23 [M+H]+.
(d) 6-Hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
A una solucion de 6-cloro-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (2,4 g 8,6 mmol) en EtOH (25 ml) y MeOH (50 ml), se anade hidrazina anhidra (1,2 ml) lentamente. Se somete la mezcla de reaccion a reflujo durante tres horas, y luego se enfrfa. Se anade una gran cantidad de eter a la mezcla de reaccion, y despues se filtra, dando 2,0 g de producto en forma de solidos cristalinos (Rendimiento: 84 %). RMN de 1H (DMSO-d6) 5 3,13 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,42 (a, 1H), 5,03 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,88 y 7,15 (AB, 4H, J = 6,4 Hz), 8,08 (a, 1H). EM (FAB) m/z 277,28 [M+H]+.
(e) 7-(4-Metoxibencil)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona
A una solucion de 6-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (0,45 g, 1,6 mmol) en DMF (2 ml), se anade POCh (0,3 ml, 3,3 mmol) gota a gota a 0 °C. Tras agitar la mezcla de reaccion a 0 °C durante 1 hora, se trata la mezcla con metanol cuidadosamente, dando solido blanco. Se purifica adicionalmente el solido mediante cromatograffa, dando 0,4 g de producto (Rendimiento: 85 %). RMN de 1H (DMSO-d6) 5 3,23 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,85 y 7,31 (AB, 4H, J = 11,6 Hz), 8,47 (s, 1H), 13,5 (a, 1H). EM (FAB) m/z 287,21 [M+H]+.
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(f) 2-(Bifenil-4-ilmetil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona
Se agita una mezcla de 7-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (0,312 g, 1,09 mmol), bromuro de p-bifenilmetilo (0,296 g, 1,20 mmol) y carbonato de potasio (0,151 g, 1,09 mmol) en acetona (20 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente a presion reducida. Se purifica el residuo directamente mediante cromatografla, dando 0,382 g de producto en forma de solidos blancos (Rendimiento: 77,5). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,37 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,81 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,47 (m, 4H), 7,60 (m, 4H), 7,87 (s, 1H). EM (FAB) m/z 453,3 [M+H]+.
(g) 2-(Bifenil-4-ilmetil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona
A una solucion de 2-(bifenil-4-ilmetil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona
(300 mg, 0,663 mmol) en THF (9 ml), se anade una solucion de nitrato de amonio y cerio (IV) (1,82 g, 3,32 mmol) en agua (3 ml). Se agita la solucion naranja resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se anade otro lote de CAN (1,82 g, 3,32 mmol) y se agita la mezcla durante 6 horas y, a continuation, se anade un tercer lote de CAN (1,82 g), y se agita la mezcla a TA durante una noche. Se evapora la mezcla de reaction a sequedad. Se trata el residuo con salmuera, y se extrae con cloruro de metileno cinco veces. Se combina la fase organica y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografla, dando el producto en forma de solidos blancos con un alto rendimiento. RMN de 1H (400 MHz, DMDO-d6) 5 3,16 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,65 (m, 4H), 8,59 (s, 1H), 11,6 (s, 1H). EM (FAB) m/z 333,3 [M+H]+.
(h) 2-(Bifenil-4-ilmetil)-6-cloro-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Se somete 2-(bifenil-4-ilmetil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (25 mg, 0,075 mmol) a reflujo en POCl3 (10 ml) durante 60 horas, y se evapora la mezcla a sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografla ultrarrapida de gel de sllice, dando 26 mg de producto en forma de solidos blancos (Rendimiento: 98,5 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,68 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (m, 4H), 8,01 (s, 1H). EM (FAB) m/z 351,2 [M+H]+.
(i) 2-(Bifenil-4-ilmetil)-6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilamino)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Se calienta una solucion de 2-(bifenil-4-ilmetil)-6-cloro-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (26 mg, 0,074 mmol) y 2-amino-2-metil-1-propanol (71 pl, 0,74 mmol) en DMF (1 ml) a 110 °C durante una noche. A continuacion, se purifica la mezcla de reaccion mediante cromatografla, dando 21,1 mg de producto (Rendimiento: 71 %). EM (FAB) m/z 404,2 [M+H]+.
(j) 2-(Bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona
A una solucion de 2-(bifenil-4-ilmetil)-6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilamino)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)- ona (17 mg, 0,042 mmol) en cloruro de metileno (1 ml), se anade solucion de CH2Cl2 2,0 M de cloruro de tionilo (63 pl, 0,126 mmol) bajo argon. Se agita la mezcla de reaccion a TA durante una noche. Se inactiva la reaccion con NaHCO3 al 5 %, y se purifica la mezcla de reaccion mediante cromatografla, dando 11 mg del producto final en forma de solidos blancos (Rendimiento: 68 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 + CDCh) 5 1,36 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 8,10 (s, 1H). EM (FAB) m/z 386,1 [M+H]+.
Ejemplo 2
c/'s-(6aR*,10aS*)-1-(4-Benzoilbencil)-5,6a,7,8,9,10,10a-heptahidro-5-metil-3-(fenilamino)ciclohex[4,5]imidazo [1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1 H)-ona
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(a) 7-(4-Metoxibencil)-5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona
Se anade fenilisotiocianato (3,9 ml, 32,7 mmol) a una suspension de 6-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin- 2,4(1 H,3H)-diona (0,45 g, 1,6 mmol) en DMF (12 ml). Se calienta la mezcla de reaccion a 120 °C durante 40 horas, y despues se evapora para eliminar el disolvente a presion reducida. Se lava el residuo con hexanos, y despues se trata con MeOH (125 ml) y se almacena a -15 °C durante 2 dlas, dando un solido cristalino. Se recristaliza el solido en CH3OH-EtOAc, proporcionando 2,5 g de producto (Rendimiento: 61 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,21 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,88-7,36 (m, 9H). EM (FAB) m/z 378,3 [M+H]+.
(b) 5-Metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H-diona
Se anade AlCb (0,733 g, 5,50 mmol) a una solucion de 7-(4-metoxibencil)-5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-
d] pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (0,692 g, 1,83 mmol) y anisol (40 pl, 0,367 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) bajo argon. Se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 30 min, y luego se inactiva con agua con enfriamiento. Se filtra la suspension resultante a traves de una capa de celite, y se lava el celite con MeOH (20 ml). El producto se eluye en el celite con una gran cantidad de THF. Se evapora el eluyente de THF, proporcionando 0,47 g de producto (Rendimiento: 99 %). EM (FAB) m/z 258,2 [M+H]+.
(c) 6-Cloro-5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Se somete 5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (450 mg, 1,75 mmol) a reflujo en POCla (20 ml) durante 60 horas, y se evapora la mezcla a sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografla ultrarrapida de gel de sllice, dando 122 mg de producto en forma de solidos blancos, y se recuperan 207 mg de material de partida (Rendimiento: 47 %). EM (FaB) m/z 276,1 [M+H]+.
(d) 6-((1R*,2R*)-2-Hidroxiciclohexilamino)-5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Se calienta una solucion de 6-cloro-5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (75,8 mg, 0,275 mmol), clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol (83,4 mg, 0,55 mmol) y DIPeA (144 pl, 0,825 mmol) en DMF (3 ml) a 110 °C durante una noche. Se evapora la mezcla de reaccion para eliminar la DMF a presion reducida. A continuacion, se purifica el residuo mediante cromatografla, dando 63,1 mg de producto (Rendimiento: 64,7 %). EM (ESI) m/z 355,0 [M+H]+.
(e) c/s-(6aR*,10aS*)-5,6a,7,8,9,10,10a-Heptahidro-5-metil-3-(fenilamino)ciclohex[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-
e] pirimidin-4(1H)-ona
Se anade una solucion 2,0 M de cloruro de tionilo en CH2Cl2 (267 pl, 0,534 mmol) a una solucion de 6-((1R*,2R*)-2- hidroxiciclohexilamino)-5-metil-3-(fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (63,1 mg, 0,178 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) y THF (4 ml). Se agita la mezcla de reaccion a TA durante una noche, y luego se inactiva con 100 pl de NH4OH al 28 %. Se concentra la mezcla resultante y se purifica mediante cromatografla, dando 25 mg de producto en forma de solidos blancos (Rendimiento: 42 %). eM (ESI) m/z 337,1 [M+H]+.
(f) c/s-(6aR*,10aS*)-1-(4-Benzoilbencil)-5,6a,7,8,9,10,10a-heptahidro-5-metil-3-(fenilamino)ciclohex[4,5]imidazo[1,2- a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H)-ona
Se agita una mezcla de c/s-(6aR*,10aS*)-5,6a,7,8,9,10,10a-heptahidro-5-metil-3-
(fenilamino)ciclohex[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H)-ona (7,1 mg, 0,021 mmol), bromuro de 4- benzoilbencilo (5,8 mg, 0,021 mmol) y K2CO3 (2,92 mg, 0,021 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente durante una noche bajo argon. Se purifica la mezcla de reaccion mediante una HPLC semipreparativa, dando 3,5 mg del producto final (Rendimiento: 31 %). EM (ESI) m/z 531,1 [M+H]+.
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(a) 6-(2-(Bifenil-4-ilmetilen)hidrazinil)-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se anade una solution de 4-fenilbenzaldehldo (395 mg, 2,17 mmol) en EtOAc lentamente a una suspension enfriada con hielo seco de 6-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (200 mg, 0,724 mmol) en EtOAc. Tras la adicion, se agita la mezcla de reaction a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evapora el disolvente a presion reducida, y se tritura el residuo con MeOH, seguido de filtration, dando 256 mg de producto en forma de solidos de color amarillo palido (Rendimiento: 80,3 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,17 (s, 3H), 3,71 (s, 3H),
5.22 (s, 2H), 5,59 (s, 1H), 6,91 y 7,21 (AB, J = 7,2 Hz, 4H), 7,37-7,81 (m, 9H), 8,36 (s, 1H), 10,67 (s, 1H). EM (FAB) m/z 441,4 [M+H]+.
(b) 3-Bencil-2-(bifenil-4-ilmetil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona
Se anade acido acetico (4,4 ml) a una solucion de 6-(2-(bifenil-4-ilmetileno)hidrazinil)-1-(4-metoxibencil)-3- metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (3,2 g, 7,26 mmol) en DMF (50 ml) y ButOH (25 ml) a 50 °C. Se mezcla piperidina (8,7 ml) con una solucion de 2-fenilacetaldehldo (8,5 ml, 72,6 mmol) en DMF (20 ml), y se anade la solucion verdosa resultante a la solucion anterior. Se agita la mezcla de reaccion a 40-45 °C durante 36 horas bajo argon, y se evapora el disolvente bajo un alto vaclo. Se trata el residuo con MeOH (200 ml), separandose mediante precipitation
1.23 g de producto en forma de solidos arenosos (Rendimiento: 31,4 %). EM (FAB) m/z 543,4 [M+H]+.
(c) 3-Bencil-2-(bifenil-4-ilmetil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona
Se anade una solucion de nitrato de amonio y cerio (IV) (204 mg, 0,371 mmol) en agua (0,6 ml) a una solucion de 3- bencil-2-(bifenil-4-ilmetil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (40,3 mg,
0,0743 mmol) en THF (2 ml). Se agita la solucion naranja resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se anade otro lote de CAN (204 mg, 0,371 mmol) y se agita la mezcla durante 3 horas, y luego se anade un tercer lote de CAN (204 mg), y se agita la mezcla a TA durante una noche. Se evapora la mezcla de reaccion a sequedad. Se trata el residuo con salmuera, y se extrae con cloruro de metileno cinco veces. Se combina la fase organica y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografla, dando 11,6 mg de producto en forma de solidos blancos (Rendimiento: 36,9 %). RMN de 1H (400 MHz, acetone^) 5 3,27 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,13-7,62 (m, 14H), 10,26 (s, 1H). EM (FAB) m/z 423,2 [M+H]+.
(d) 3-Bencil-2-(bifenil-4-ilmetil)-6-cloro-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Se somete 3-bencil-2-(bifenil-4-ilmetil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (10 mg, 0,024 mmol) a reflujo en POCb (10 ml) durante 4 dlas, y luego se evapora la mezcla a sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografla ultrarrapida de gel de sllice, dando 10,4 mg de producto en forma de solidos blancos (Rendimiento: 100 %). EM (FAB) m/z 441,2 [M+H]+.
(e) 3-Bencil-2-(bifenil-4-ilmetil)-6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilimino)-5-metil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona
Se calienta una solucion de 3-bencil-2-(bifenil-4-ilmetil)-6-cloro-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (9,5 mg, 0,022 mmol) y 2-amino-2-metil-1-propanol (21 pl, 0,22 mmol) en DMF (2 ml) a 110 °C durante una noche. Luego se purifica la mezcla de reaccion mediante cromatografla, dando 5,5 mg de producto (Rendimiento: 52 %). EM (FAB) m/z 494,4 [M+H]+.
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Se anade una solucion 2,0 M de cloruro de tionilo (25 pl, 0,050 mmol) en CH2Ch a una solucion de 3-bencil-2- (bifenil-4-ilmetil)-6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilimino)-5-metil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (5,0 mg, 0,010 mmol) en cloruro de metileno (1 ml). Se agita la mezcla de reaccion a TA durante una noche, y luego se inactiva con NaHCO3 al 5 %. Se purifica la mezcla resultante mediante cromatografia, dando 3,2 mg del producto final (Rendimiento: 67 %). EM (FAB) m/z 476,4 [M+H]+.
Ejemplo 4
1-(Bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-3-(fenilamino)-[1H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-
ona
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El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade 2-amino-2-metil-1-propanol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y se anade bromuro de p-bifenilmetilo en la etapa (f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
Ejemplo 5
1 -(4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-3-(fenilamino)-[1 H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3- e]pirimidin-4(5H)-ona
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El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade 2-amino-2-metil-1-propanol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y se anade bromuro de 4-(1,2,3-tiadiazol-4il)bencilo en la etapa
(f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
1-(Bifenil-4-ilmetil)-3-((bifenil-4-ilmetil)(fenil)amino)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-[1H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-
e]pirimidin-4(5H)-ona
imagen44
El metodo de slntesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade 2-amino-2-metil-1-propanol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y se anade bromuro de p-bifenilmetilo en la etapa (f) en lugar de 10 bromuro de benzoilbencilo.
Ejemplo 7
c/'s-(6aR*,10aS*)-5,6a,7,8,9,10,10a-Heptahidro-5-metil-3-(fenilamino)-1-(4-(piridin-2il)bencil)- 15 ciclohex[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4-(1H)-ona
imagen45
El metodo de slntesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade 2-(4-(bromometil)fenil)piridina en la etapa (f) en 20 lugar de bromuro de benzoilbencilo.
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20
imagen46
El metodo de sfntesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade bromuro de 4-pirid-2-ilbencilo en la etapa (f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
Ejemplo 9
c/s-(6aR*,10aS*)-3-(Bencil)-5,6a,7,8,9,10,10a-heptahidro-5-metil-2-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil)-ciclohex[4,5]
imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2R)-ona
imagen47
El metodo de sfntesis es analogo al Ejemplo 3, en el que se anaden 4-(1,2,3-tiadiazol-4il)benzaldehfdo y DMF en la etapa (a) en lugar de 4-fenilbenzaldehfdo y se calienta durante una noche; y se anade clorhidrato de trans-2-amino- ciclohexanol en la etapa (e) en lugar de 2-amino-2-metil-1-propanol.
imagen48
El metodo de sfntesis es analogo al Ejemplo 3, en el que se anade clorhidrato de trans-2-amino-ciclohexanol en la etapa (e) en lugar de 2-amino-2-metil-1-propanol.
10
Ejemplo 11
(ft)-3-(Bencil)-2-(bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-7-isopropil-5-metil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-
4(5w)-ona
15
imagen49
El metodo de sfntesis es analogo al Ejemplo 3, en el que se anade (R)-2-amino-3-metilbutan-1-ol en la etapa (e) en lugar de 2-amino-2-metil-1-propanol.
20
imagen50
El metodo de sfntesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade (1R,2R)-2-amino-ciclopentanol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y se anade 2-(4-(bromometil)fenil)piridina en la etapa (f) en lugar 10 de bromuro de benzoilbencilo.
Ejemplo 13
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-Hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-1-(4-piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2- 15 a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1 H)-ona
imagen51
El metodo de sfntesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade (1R,2R)-2-amino-ciclopentanol en la etapa (d) en 20 lugar de clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y se anade bromuro de 4-pirid-2-ilbencilo en la etapa (f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
10
15
20
imagen52
El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade bencilisotiocianato en la etapa (a) en lugar de fenilisotiocianato; se anade (7R,2R)-2-amino-ciclopentanol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de trans-2-amino- ciclohexanol; y se anade bromuro de 4-pirid-2-ilbencilo en la etapa (f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
Ejemplo 15
(6aR,9aS)-3-(Fenilamino)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-(bifenil-4-ilmetil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-
a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
imagen53
El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade (1R,2R)-2-amino-ciclopentanol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de trans-2-amino-ciclohexanol; y se anade 4-(bromometil)bifenilo en la etapa (f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
2-(Bifenil-4-ilmetil)-7,8,9-trihidro-5,8,8-trimetil-3-(fenilamino)-[2H]-pirimido-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin- 4(5H)-ona
imagen54
El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y se anade 4-(bromometil)bifenilo en la etapa (f) en lugar de 10 bromuro de benzoilbencilo.
Ejemplo 17
(7R)-2-(Bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-5,7-dimetil-3-(fenilamino)-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin- 15 4(5H)-ona
imagen55
El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade (R)-2-aminoprop-1-ol en la etapa (d) en lugar de 20 clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y se anade 4-(bromometil)bifenilo en la etapa (f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
(8R)-2-(Bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-5,8-dimetil-3-(fenilamino)-[2H]-imidazo-[1,2-d]pirazolo[4,3-e]pirimidin-
4(5H)-ona
imagen56
El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade (R)-1-aminopropan-2-ol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y se anade 4-(bromometil)bifenilo en la etapa (f) en lugar de bromuro 10 de benzoilbencilo.
Ejemplo 19
(7R)-2-(Bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-3-(fenilamino)-5-metil-7-(1-metilethil)-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3- 15 e]pirimidin-4(5H)-ona
imagen57
El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade (R)-2-amino-3-metilbutan-1-ol en la etapa (d) en 20 lugar de clorhidrato de trans-2-amino-ciclohexanol; y se anade 4-(bromometil)bifenilo en la etapa (f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
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imagen58
El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade (?R,2R)-2-amino-ciclopentanol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y se anade bromuro de p-trifluorometilbencilo en la etapa (f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
Ejemplo 21
(6aR,9aS)-3-(fenilamino)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-((6-trifluorometil)-piridin-3-il)metil)-ciclopent[4,5]
imagen59
El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade (1R,2R)-2-amino-ciclopentanol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y se anade 5-(bromometil)-2-(trifluorometil)piridina en la etapa (f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
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El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade (fR,2R)-2-amino-ciclopentanol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y se anade bromuro de 3-fluoro-4-trifluorometil-bencilo en la etapa (f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
Ejemplo 23
(6aR,9aS)-3-(fenilamino)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-(4-metilsulfonil-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-
a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
imagen61
El metodo de sintesis es analogo al Ejemplo 2, en el que se anade (7R,2R)-2-amino-ciclopentanol en la etapa (d) en lugar de clorhidrato de frans-2-amino-ciclohexanol; y bromuro de p-metilsulfonil-bencilo se anade en la etapa (f) en lugar de bromuro de benzoilbencilo.
Ejemplo 24
Medicion de la inhibicion de PDE1B in vitro usando el kit de ensayo de fosfodiesterasa IMAP
La fosfodiesterasa 1B (PDE1B) es una enzima fosfodiesterasa dependiente del calcio/de la calmodulina que convierte la guanosina monofosfato ciclico (GMPc) en 5'-guanosina monofosfato (5'-GMP). La PDE1B tambien puede convertir un sustrato modificado de GMPc, tal como la molecula fluorescente GMPc-fluoresceina, en la correspondiente GMP-fluoresceina. La generacion de GMP-fluoresceina a partir de GMPc-fluoresceina se puede cuantificar usando, por ejemplo, el reactivo de particulas de afinidad por metal inmovilizado IMAP (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
En resumen, el reactivo IMAP se une con alta afinidad al 5'-fosfato libre que se encuentra en GMP-fluoresceina y no en GMPc-fluoresceina. El complejo resultante de GMP-fluoresceina-IMAP es de gran tamano con respecto a GMPc- fluoresceina. Pueden distinguirse fluoroforos pequenos que se unen a un complejo grande, que gira lentamente, de fluoroforos no unidos, porque los fotones emitidos, cuando emiten fluorescencia, retienen la misma polaridad que los
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fotones usados para excitar la fluorescencia.
En el ensayo de fosfodiesterasa, GMPc-fluorescema, que no puede unirse a IMAP y, por tanto, conserva poca polarizacion de fluorescencia, se convierte en GMP-fluoresceina, que, cuando se une a IMAP, produce un gran aumento en la polarizacion de fluorescencia (Amp). La inhibicion de la fosfodiesterasa, por tanto, se detecta como una reduccion en Amp.
Ensayos enzimaticos
Materiales: todos los productos quimicos estan disponibles en Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) excepto los reactivos IMAP (tampon de reaccion, tampon de union, FL-GMP y perlas IMAP), que estan disponibles en Molecular Devices (Sunnyvale, CA). Ensayo: se reconstituye fosfodiesterasa cerebral bovina especifica del nucleotido 3’,5’-dclico (Sigma, St. Louis, MO) con glicerol al 50 % hasta 2,5 U/ml. Una unidad de enzima hidrolizara 1,0 pmol de 3’,5’-AMPc en 5’-AMP por min a pH 7,5 y a 30 °C. Se anade una parte de enzima a 1999 partes de tampon de reaccion (CaCl2 30 pM, 10 U/ml de calmodulina (Sigma P2277), Tris-HCl 10 mM pH 7,2, MgCl2 10 mM, BSA al 0,1 %, NaN3 al 0,05%), produciendo una concentracion final de 1,25 mU/ml. Se anaden 99 pl de solucion de enzima diluida a cada pocillo en una placa de poliestireno de 96 pocillos de fondo plano a la que se anade 1 pl de compuesto de ensayo disuelto en DMSO al 100%. Se mezclan los compuestos y se incuban previamente con la enzima durante 10 min a temperatura ambiente.
Se inicia la reaccion de conversion de FL-GMP combinando 4 partes de mezcla de enzima e inhibidor con 1 parte de solucion de sustrato (0,225 pM) en una placa de microtitulacion de 384 pocillos. Se incuba la reaccion a oscuras a temperatura ambiente durante 15 min. Se detiene la reaccion mediante la adicion de 60 pl de reactivo de union (dilucion 1:400 de perlas IMAP en tampon de union suplementado con dilucion 1:1.800 de antiespumante) a cada pocillo de la placa de 384 pocillos. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 hora para permitir que la union de IMAp prosiga hasta completarse, y despues se coloca en un lector de microplaca multimodal Envision (PerkinElmer, Shelton, CT) para medir la polarizacion de la fluorescencia (Amp).
Una reduccion de la concentracion de GMP, medida como Amp disminuida, indica la inhibicion de la actividad de PDE. Los valores de CI50 se determinan midiendo la actividad enzimatica en presencia de 8 a 16 concentraciones de compuesto que varian de 0,0037 nM a 80.000 nM, y despues representando la concentracion de farmaco frente a AmP, que permite estimar los valores de CI50 usando el software de regresion no lineal (XLFit; IDBS, Cambridge, MA).
En el presente ensayo, los compuestos de los Ejemplos 1-14 tienen valores de CI50 inferiores a 1 pM, en general, inferiores a 10 nM.

Claims (25)

  1. 5
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    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una 7,8-dihidro-[1 H o 2H]-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona o 7,8,9-trihidro-[1 H o 2H]-pirimido[1,2- a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona, sustituida en las posiciones 1 o 2 con alquilo C2-9, cicloalquilo C3-9, heteroarilalquilo o arilalquilo en forma libre o de sal, en donde:
    alquilo es un resto de hidrocarburo saturado o insaturado, que puede ser lineal o ramificado y que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi o carboxi;
    cicloalquilo es un resto de hidrocarburo no aromatico saturado o insaturado, cuyos al menos algunos atomos de carbono forman una estructura no aromatica monocfclica o bicfclica, o cfclica puenteada, y que puede estar opcionalmente sustituida con halogeno, hidroxi o carboxi;
    arilo es un hidrocarburo aromatico monocfclico o bicfclico, opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; y
    heteroarilo es un resto aromatico en el que uno o mas de los atomos que constituyen el anillo aromatico es azufre o nitrogeno en lugar de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi;
    con la condition de que dicho arilalquilo esta sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales.
  2. 2. El compuesto de Formula I:
    imagen1
    en la que
    (i) R1 es H o alquilo C1-4, incluyendo metilo;
    (ii) R4 es H o alquilo C1-4, y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalquilo o arilalquilo; o R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de di-, tri-o tetrametileno;
    (iii) R5 es un heteroarilalquilo o R5 esta unido a uno de los nitrogenos de la parte pirazolo de Formula (I) y es un resto de Formula A:
    imagen2
    en la que X, Y y Z son, independientemente, N o C, R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halogeno; y R10 es halogeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o tiadiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroarilcarbonilo o alcoxicarbonilo; siempre que cuando X, Y o Z sea nitrogeno, R8,
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    Rg o R10, respectivamente, no esten presentes;
    (iv) R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilamino, heterarilamino, W,W-dialquilamino, W,W-diarilamino o W-aril-W-(arilalquil)amino; y
    (v) n = 0 o 1;
    (vi) cuando n = 1, A es -C(R13R14)-,
    en donde R13 y R14 son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalquilo o arilalquilo;
    en forma libre o de sal, en donde.
    alquilo es un resto de hidrocarburo saturado o insaturado, que puede ser lineal o ramificado y que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi o carboxi;
    cicloalquilo es un resto de hidrocarburo no aromatico saturado o insaturado, cuyos al menos algunos atomos de carbono forman una estructura no aromatica monocfclica o bicfclica, o cfclica puenteada, y que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi o carboxi.
    arilo es un hidrocarburo monocfclico o bicfclico aromatico, opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; y
    heteroarilo es un resto aromatico, en el que uno o mas de los atomos que constituyen el anillo aromatico es azufre o nitrogeno en lugar de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi;
    con la condicion de que, cuando dicho R5 sea dicho heteroarilalquilo, este sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que R5 esta unido al nitrogeno de la posicion 2 del anillo de pirazolo y es un resto de Formula A, en la que Re, Rg, R11 y R12 son H y R10 es:
    fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; o piridilo o tiadiazolilo opcionalmente sustituidos con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que R6 es fenilamino en donde dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi o un arilo adicional.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que X, Y y Z son todos C y R10 es:
    fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; o piridilo opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, que es un compuesto de Formula II:
    imagen3
    en la que
    Ra y Rb son, independientemente, H o alquilo C1-4;
    R6 es fenilamino o bencilamino;
    R10 es fenilo, piridilo o tiadiazolilo;
    en forma libre o de sal, en donde dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; y dichos piridilo y tiadiazolilo estan opcionalmente sustituidos con
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    alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxilo o carboxi.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, que es un compuesto de Formula III:
    imagen4
    en la que
    R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de tri-o tetra-metileno [pref. teniendo los carbonos que portan R3 y R4 la configuracion R y S respectivamente]; o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi, y R4 es H; o R2 y R3 son H y R4 es a alquilo C1-4,
    R6 es fenilamino o bencilamino;
    R10 es haloalquilo, fenilo, piridilo, pirid-2-ilo o tiadiazolilo o 1,2,3-tiadiazol-4-ilo;
    en forma libre o de sal, en donde dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; y dicho piridilo y tiadiazolilo estan opcionalmente sustituidos con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxilo o carboxi.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, que es un compuesto de Formula IV:
    imagen5
    en la que
    R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de tri-o tetra-metileno [pref. teniendo los carbonos que portan R3 y R4 la configuracion R y S respectivamente]; o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi, y R4 es H; o R2 y R3 son H y R4 es un alquilo C1-4;
    R6 es fenilamino o bencilamino;
    R10 es fenilo, piridilo o tiadiazolilo;
    en forma libre o de sal, en donde dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; y dichos piridilo y tiadiazolilo estan opcionalmente sustituidos con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxilo o carboxi.
    5
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    20
    25
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2 de Formula la:
    imagen6
    en la que
    (i) R1 es H o alquilo C1-4;
    (ii) R4 es H, y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo o arilalquilo; o R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de di-, tri-o tetrametileno;
    (iii) R5 esta unido a uno de los nitrogenos de la parte pirazolo of formula I y es un bencilo sustituido of formula B:
    imagen7
    en la que Rs, R9, R11 y R12 son independientemente H o halogeno; y R10 es halogeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo o heteroarilcarbonilo y
    (iv) R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino, W,W-dialquilamino, W,W-diarilamino o W-aril-W-(arilalquil)amino;
    en forma libre o de sal, en donde dicho arilo esta opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; o dicho heteroarilo esta opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxilo o carboxi.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, que es un compuesto de Formula VI:
    imagen8
    en la que
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    R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un anillo de tri-o tetra-metileno, opcionalmente, teniendo los carbonos que portan R3 y R4 la configuracion R y S respectivamente; o R2 y R3 son cada uno metilo y R4 es H; o R2 y R4 son H y R3 es isopropilo, opcionalmente, teniendo el carbono que porta R3 la configuracion R;
    R6 es fenilamino o bencilamino;
    R10 es fenilo, piridilo o tiadiazolilo;
    en forma libre o de sal, en donde dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; y dichos piridilo y tiadiazolilo estan opcionalmente sustituidos con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxilo o carboxi.
  11. 11. Un compuesto seleccionado de los siguientes:
    2- (bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pi rimidin-4(5H)-ona; c/s-(6aR*,10aS*)-1-(4-benzoilbencil)-5,6a,7,8,9,10,10a-heptahidro-5-metil-3-(fenilamino)ciclohex[4,5]imidazo[1,2- a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H)-ona;
    3- bencil-2-(bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona; 1-(bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-3-(fenilamino)-[1 H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H-ona; 1-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-3-(fenilamino)-[1 H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3- e]pirimidin-4(5H)-ona;
    1- (bifenil-4-ilmetil)-3-((bifenil-4-ilmetil)(fenil)amino)-7,8-dihidro-5,7,7-trimetil-[1 H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3- e]pirimidin-4(5H)-ona;
    c/s-(6aR*,10aS*)-5,6a,7,8,9,10,10a-heptahidro-5-metil-3-(fenilamino)-1-(4-(piridin-2il)bencil)bencil)-
    ciclohex[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4-(1H)-ona;
    c/s-(6aR*,10aS*)-2-(4-(piridin-2il)bencil)-5,6a,7,8,9,10,10a-heptahidro-5-metil-3-(fenilamino)ciclohex
    [4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H-ona;
    c/s-(6aR*, 10aS*)-3-(bencil)-5,6a,7,8,9,10,10a-heptahidro-5-metil-2-(4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil)-ciclohex[4,5] imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona;
    c/s-(6aR*,10aS*)-3-(bencil)-2-(4-bifenil-4-ilmetil)-5,6a,7,8,9,10,10a-heptahidro-5-metil-ciclohex[4,5]imidazo[1,2-
    a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H-ona;
    (R)-3-(bencil)-2-(bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-7-isopropil-5-metil-[2H]-imidazo-[1,2-a]pi razolo[4,3-e]pirimidin-4(5H- ona;
    (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-(4-piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-
    a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona;
    (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-1-(4-piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-
    apirazolo[4,3-e]pirimidin-4(1H)-ona;
    (6aR,9aS)-3-(bencilamino)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-(4-piridin-2il)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-
    a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H-ona;
    (6aR,9aS)-3-(fenilamino)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-(bifenil-4-ilmetil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-
    a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona;
    2- (bifenil-4-ilmetil)-7,8,9-trihidro-5,8,8-trimetil-3-(fenilamino)-[2H]-pirimido-[1,2-a]pi razolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)- ona;
    (7R)-2-(bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-5,7-dimetil-3-(fenilamino)-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-
    ona;
    (8R)-2-(bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-5,8-dimetil-3-(fenilamino)-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-
    ona;
    (7R)-2-(Bifenil-4-ilmetil)-7,8-dihidro-3-(fenilamino)-5-metil-7-(1-metilethil)-[2H]-imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-
    e]pirimidin-4(5H)-ona;
    (6aR,9aS)-3-(fenilamino)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-(4-(trifluorometil)-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-
    a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona;
    (6aR,9aS)-3-(fenilamino)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-((6-trifluorometil)-piridin-3-il)metil)-ciclopent[4,5]
    imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H-ona;
    (6aR,9aS)-3-(fenilamino)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)-bencil)-ciclopent[4,5]
    imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona;
    y (6aR,9aS)-3-(fenilamino)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-2-(4-metilsulfonil-bencil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-
    a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona;
    en forma libre o de sal, o en forma enantiomerica pura.
  12. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores mezclado con un diluyente o un vehlculo farmaceuticamente aceptables.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en forma libre o de sal para el tratamiento de cualquiera de las siguientes afecciones: enfermedad de Parkinson, piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos del movimiento inducidos por farmacos; depresion, trastorno por deficit de atencion, trastorno de hiperactividad por deficit de atencion, enfermedad bipolar, ansiedad, trastornos del sueno, alteracion cognitiva, demencia, abstinencia a psicoestimulantes y/o adiccion a
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    farmacos; enfermedad cerebrovascular, ictus, enfermedad cardiaca congestiva, hipertension, hipertension pulmonar y/o disfuncion sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y/o rinitis alergica, asf como enfermedades autoinmunes e inflamatorias; y/o cualquier enfermedad o afeccion caracterizada por bajos niveles de AMPc y/o GMPc (o inhibition de las vfas de senalizacion de AMPc y/o GMPc) en celulas que expresan PDE1; que comprende la administration de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, o una composition farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, a un paciente que necesite dicho tratamiento.
  14. 14. El compuesto de la reivindicacion 13 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
  15. 15. El compuesto de la reivindicacion 13 para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo.
  16. 16. Un metodo de fabrication de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 u 11, que
    comprende hacer reaccionar una 7,8-dihidro-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona o una 7,8,9-trihidro-[1H o 2H]-pirimido[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona con un compuesto de formula X-R5, en donde X es un grupo saliente y R5 es alquilo C2-9, cicloalquilo C3-9, heteroarilalquilo, o R5 es Formula A de acuerdo con una cualquiera de
    las reivindicaciones 2-8, en condiciones basicas, y el aislamiento del compuesto de acuerdo con una cualquiera de
    las reivindicaciones 1-8 u 11, asf obtenidas.
  17. 17. El metodo de la reivindicacion 16, en el que la 7,8-dihidro-imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(5H)-ona es un compuesto de Formula IIIJ:
    imagen9
    en la que R1-4 y R6 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 2-8 para la Formula I.
  18. 18. Un metodo de fabricacion de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-11, que comprende deshidratar un compuesto de Formula V:
    imagen10
    en la que R1-6 y [A]n son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 2-8 para la Formula I o la reivindicacion 9 para la Formula 1a, o la reivindicacion 10 para la Formula VI, y la recuperation del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 2-11.
  19. 19. Un metodo de fabricacion de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 9-10, que comprende la deshidratacion de un compuesto de Formula V de la reivindicacion 18, en la que n es 0 y en la que R1-6 es como se han definido para la Formula Ia de las reivindicaciones 9-10, y la recuperacion del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 9-10.
    5
    10
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    20
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    35
  20. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que:
    Ri es metilo;
    R5 esta unido al nitrogeno de la posicion 2 del anillo de pirazolo y es un resto de formula A en la que Re, R9, R11 y R12 son H y R10 es:
    fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; o
    pirid-2-ilo o tiadiazolilo opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi; en forma libre o de sal.
  21. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 20, en el que R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de tri- o tetra-metileno, que tiene la configuracion cis, en forma libre o de sal.
  22. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 21, en el que los carbonos que portan R3 y R4 tienen la configuracion R y S respectivamente, en forma libre o de sal.
  23. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 20, en el que R2 y R3 son cada uno metilo, y R4 es H, en forma libre o de sal.
  24. 24. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20-23, en el que R6 es fenilamino o bencilamino, en forma libre o de sal.
  25. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que:
    R10 es:
    fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi, o un arilo o un heteroarilo adicionales; o
    pirid-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi;
    R2 es H, y R3 y R4 forman juntos un puente de tri- o tetra-metileno, que tiene la configuracion cis en donde los carbonos a los que estan unidos R3 y R4 tienen la configuracion R y S respectivamente;
    R6 es fenilamino;
    en forma libre o de sal.
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