CN1436080A - 环gmp-特异性磷酸二酯酶抑制剂治疗帕金森氏病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明一般涉及通过给予环GMP-特异性磷酸二酯酶抑制剂化合物治疗帕金森氏病的新治疗方法。
Description
本发明领域
本发明一般涉及通过给予环GMP-特异性磷酸二酯酶抑制剂化合物治疗帕金森氏病的新治疗方法。
本发明背景
帕金森氏病(PD)是一种中枢神经系统(CNS)的进行性退化疾病,其特征为震颤和肌肉协调受损。如果不治疗可以致命。已经报道PD影响大约百分之一的五十岁以上的美国人,而且未认识的该疾病的早期症状可能存在于多达百分之十的60岁以上的人群。目前预计在美国可能有一百万到一百五十万人患有PD。该疾病可在任何年龄出现,但是发展的危险随着年龄增加。因此预计PD的发生在下半个世纪随着在发达国家中人口的平均年龄的不断增加而日益增多。对于美国,预计人口老龄化的现象导致PD的发生频率增加三倍到四倍,即有数百万人遭受PD的折磨。
与一些其它的CNS退化性疾病一样,PD隐蔽地开始。在患者行动前接触患者的人可注意到这个问题。患者的面部表情可能出现沮丧或缺乏表情(呆板面容),并且他们的声音在音量上可能变得较柔弱并且声调单调。所述患者可能抱怨肌肉软弱无力或僵硬。不随意的动作,如足的震颤或转动(肌张力障碍)可能是一个问题。在常规活动期间可注意到这些症状或这些症状可能仅在某些时候出现如当患者步行或写字时。在PD的最初阶段,许多患者没有运动问题。而是他们可能抱怨焦虑和睡眠困难。可是,运动系统机能障碍的体征在神经病学和身体检查时变得显而易见。
PD的特殊体征为震颤、钝齿轮样的动作僵硬和运动徐缓。有时包括差的姿势反射作为第四个特殊的体征。当姿势反射不充分时,如果轻微地向前或向后推他们或者如果他们站在一辆开动的车辆如巴士或火车上则患者可能跌落。在PD中,震颤典型地在休息时发生而且当手臂举起时也可能存在(姿势震颤)。钝齿轮样动作僵硬指在被动运动期间,检查者感觉到肌张力增加,类似一种棘齿轮的阻力。运动徐缓指减慢的不随意的和/或随意的动作。PD的呆板面容是缓慢的不随意动作的一个例证。
PD的中期大约为十四年。可是,不治疗时,在临床特征出现和死亡之间的时期减少到大约九年。相信疾病发展的速率与神经元更新丧失的速率直接相关。
症状的治疗是最常见的治疗PD的形式。这些治疗法试图用基本传述的传统药物以减轻痛苦。计划使用这些药物作为单一疗法或辅助对症疗法,但是即便如此对根本的病因或发病机理如果说有任何有益的作用的话,也是非常有限的。所述对症治疗的化合物根据它们的药理作用可分为两类--多巴胺能药物和非多巴胺能药物。
大多数对症治疗PD的药物试图补充、模拟或提高大脑多巴胺,一种神经递质的作用,因为PD被认为是由于在基底神经节的黑质中缺乏多巴胺能的传递。多巴胺本身在胃肠道既不能很好地被吸收也不能有效地通过血-脑屏障传送。L-多巴为多巴胺前体治疗剂。L-多巴穿过所述血-脑屏障渗透到大脑,在那里通过酶多巴脱羧酶将其转化为多巴胺。当按照单一疗法给药时,L-多巴只有差的生物利用度并且只有短的半衰期。因为由酶多巴脱羧酶和儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)引起的迅速的外围代谢,口服给予L-多巴只有不到1%渗透进入大脑。为了改善它的生物利用度,将L-多巴与一种脱羧酶抑制剂一起配制。在美国,在最近20年间,作为处方药的所有L-多巴产品中实质上均包含脱羧酶抑制剂卡比多巴。对于过去的三十年,L-多巴一直作为PD治疗的支柱。可是,用L-多巴进行长期治疗经常引起致残的并发症。许多患者出现对L-多巴的不持续的或不可预知的反应,及伴有药物引起的不随意运动。Mena等,Mov Disord 7:23(1992)甚至假定L-多巴可能是毒害神经的并因此加速黑质的神经元退化。
因为长期使用L-多巴的缺点,开发多巴胺激动剂以用作早期PD的单一治疗以便推迟开始L-多巴治疗的需要并用作疾病后期的辅助治疗以便能够减少L-多巴剂量或增加有益的多巴胺能作用。激动剂直接刺激大脑内的多巴胺受体,并从而使它们的作用不依赖L-多巴。
最初研究的两个多巴胺能激动剂,阿扑吗啡,Cotzias等,Trans AmNeurol Ass 97:156(1972),和pirebedil,Vakil等,Advan Neurol 3:121(1973)因为不利的副作用一直被放弃。溴隐亭是一种麦角衍生的多巴胺激动剂,已经发现它如Calne等,Lancet 2:1355-1356(1974)所述对于PD治疗是有效的。在1997,三个新的多巴胺激动剂加入到对抗PD的医疗药品中:卡麦角灵和两种非麦角灵药物,普拉克索和罗匹尼罗。对多巴胺激动剂治疗PD的用途的兴趣一直是高的并且几种其它的此类激动剂目前正在进行临床试验。
阻断其它的代谢酶途径也可用于提高L-多巴的作用或维持大脑的多巴胺水平。多巴胺的中枢代谢途径之一是通过酶单胺氧化酶B型(MAOB)调节的。Wessel等,Clin Invest 70:459(1992)证实药物司来吉兰抑制MAOB并且在美国被批准作为辅助的抗帕金森氏病治疗与L-多巴联合使用。另一个MAOB抑制剂,拉扎贝胺,最初是作为PD的辅助治疗剂进行试验的,但是在那时并没有积极地将其开发。Hubble,JP,Med Clinics of North America 83(2):525-536(1999).化合物雷沙吉兰也抑制氧化的单胺代谢酶。在未治疗的早期PD中雷沙吉兰的作用正在研究。Hubble,出处同上。
另一条酶途径包括环核苷酸磷酸二酯酶。环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)是依赖环核苷酸的信号转导过程的基本调节剂。它们通过水解鸟腺苷3′,5′-环一磷酸(cAMP)和鸟苷3′,5′-环一磷酸(cGMP)为它们各自的5′-核苷一磷酸从而终止第二信使腺苷3′ 5′-环一磷酸(cAMP)和鸟苷3′,5′-环一磷酸(cGMP)的作用。基于它们的生物学特性,所述PDEs可以分成几个总科。例如,Ca2+/钙调蛋白-刺激的PDE(I型),cGMP-刺激的PDE(II型),cGMP-抑制的PDE(III型),cAMP-特异性PDE(IV型),cGMP-特异性PDE(V型),和cGMP-特异性光受体PDE(VI型)。
在发现纹状体的多巴胺能受体与一种腺苷酸环化酶密切相关后,检测多巴胺激动剂与磷酸二酯酶抑制剂的联合作用。多巴胺的作用由一种产生环AMP的腺苷酸环化酶调节。因此,按照CaLlne,DB在Biochemistry and Neurology,Bradford & Marsden(Eds.)21-26页(1976)中所述,患PD的患者可以通过给予一种阻断cAMP降解的磷酸二酯酶抑制剂而得到帮助。
例如,已知咖啡因非选择性地抑制快已知水解cAMP的环3′5′-核苷酸磷酸二酯酶的作用。可是,按照Kartzinel等,Neurology 26:741-743(1976)所述,对PD患者同时给予咖啡因和溴隐亭不能加强溴隐亭的抗帕金森氏病作用。另外,当咖啡因与左旋多巴或吡贝地尔联合给药时,Shoulson等,Neurology 25:722-724(1975)证实类似的结果。
美国专利4,147,789公开用6-甲基-8-硫代甲基-麦角灵(ergolene)衍生物与非选择性磷酸二酯酶抑制剂联合治疗PD。美国专利4,147,789没有公开使用特异性磷酸二酯酶抑制剂,也没有公开L-多巴与磷酸二酯酶抑制剂的联合用药。
Casacchia等,Pharm Res Commun 15(3):329-334(1983)研究一种选择性cAMP磷酸二酯酶抑制剂,咯利普兰是否将改善L-多巴和多巴胺能麦角衍生物在治疗PD中的功效。咯利普兰未能增强L-多巴和麦角乙脲的作用。
本发明概述
在患PD的患者中,本发明提供V型PDE抑制剂的新的治疗用途。本发明通过给予治疗有效量的一种或多种本发明的V型PDE(PDE5)抑制剂从而提供阻止和/或减慢PD的进展或减轻或消除PD的临床症状的方法。当在此使用时,PD的“临床症状”包括震颤、钝齿轮样动作僵硬、运动徐缓、差的姿势反射和任何其它临床上定义的PD的机体或精神表现。
在单一剂量响应实验中,按照产生50%酶抑制的化合物浓度定义术语“IC50”。因此所述IC50值是一种化合物抑制PDEs包括PDE5的能力的测量值。很容易通过一种通常描述于Cheng等,BiochemPharmacology 22:3099-3108(1973)中的已知的体外方法进行一种化合物的IC50值的测定。
术语“抑制(inhibiting)”或“阻止(inhibits)”指阻断PDE5的酶的活性至足够的程度,以减少PD的临床症状或预防PD的临床症状的复发。
术语“药学上的有效量”表示一种化合物能够抑制PDE5并引起PD的临床症状的改善和/或预防或减少所述症状的复发的量。
术语“PDE5抑制剂”指一种抑制PDE5的化合物。一种用于本发明的PDE5抑制剂是一种抑制PDE5并且具有抑制人重组细胞PDE5的大约10nM或更少的IC50值的化合物。优选PDE5抑制剂的IC50值大约为5nM或更少,更优选为大约3nM或更少,而最优选为大约1nM或更少。最优选的PDE5抑制剂为选择性PDE5抑制剂,即抑制PDE5但不显著抑制其它PDE酶,特别是PDE6和PDE1c的那些抑制剂。关于选择性,一种优选的PDE5抑制剂呈现出PDE6/PDE5及PDE1c/PDE5 IC50抑制商至少为200,并可以达到1000或更大的范围。所述PDE6/PDE5 IC50抑制商为一种化合物对PDE6的IC50值与同样化合物对PDE5的IC50值的比率。所述PDE1c/PDE5抑制商同样定义PDE1c和PDE5。为了实现本发明的全部优势,所述化合物具有至少100的PDE6/PDE5及PDE1c/PDE5 IC50抑制商并且对PDE5的IC50大约为5nM或更少,如大约为01到大约5nM。因此,对于优选的抑制剂,PDE5抑制剂的IC50值大约比抑制PDE6或PDE1c的IC50值低约100倍,更优选比抑制PDE6或PDE1c的IC50值低大约500倍,而最优选比抑制PDE6或PDE1c的IC50值低大约1000倍。
用于本发明的PDE5抑制剂在化学结构上变化显著并且在本方法中使用的PDE5抑制剂不依赖于一种特殊的化学结构。可是,具有抑制PDE5(虽然没有优选的选择性)的能力的优选化合物包括具有式(I)结构的化合物:其中R1为甲基或乙基;R2为正丙基;R3为乙基、正丙基或烯丙基;R4为COCH2NR5R6、CONR5R6、SO2NR9R10或1-甲基-2-咪唑基;R5和R6与它们所连接的氮原子一起代表吗啉代或4-N(R11)-哌嗪基基团;R9和R10与它们所连接的氮原子一起代表一个4-N(R12)-哌嗪基基团;R11为甲基或乙酰基;而R12为H、甲基、2-丙基或2-羟基乙基。
结构式(I)化合物和它们的制剂公开于EP 0 702 555,其公告的内容通过引用结合到本文中。优选的式(I)化合物包括:1 5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-
吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;2 5-(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-
7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;3 5-(2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正丙基-
1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;4 5-(2-烯丙基氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正丙
基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;5 5-(2-乙氧基-5-[4-(2-丙基)-1-哌嗪基磺酰基]苯基)-1-甲基-3-正丙
基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;6 5-(2-乙氧基-5-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基磺酰基]苯基)-1-甲基-3-
正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;7 5-(5-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基磺酰基]-2-正丙氧基苯基)-1-甲基-
3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;8 5-(2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-
二氢-7H-吡吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;9 5-(2-乙氧基-5-(1-甲基-2-咪唑基)苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢
-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;以及它们的混合物。
另一类优选的化合物公开于Daugan的U.S.专利5,859,006号和Daugan等U.S.专利5,981,527号中,每个专利通过引用明确地结合到本文中。这类含有有效的和选择性PDE5抑制剂的化合物用于治疗PD并具有以下结构式(II):及其盐或溶剂化物,
其中R13选自氢、卤素和C1-6烷基;
R14选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基和芳基C1-3烷基,其中芳基为苯基或用一个到三个独立选自以下的取代基取代的苯基:卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和亚甲基二氧基,和杂芳基C1-3烷基,其中杂芳基为噻吩基、呋喃基或吡啶基,每个任选由一个到三个独立选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代。
R15代表一个选自苯、噻吩、呋喃和吡啶的任选取代的单环芳香环,或一个通过苯环的一个碳原子连接到所述分子其余部分上的任选取代的双环,其中稠环A为一个5-或6-元环,饱和的或部分或全部不饱和的,并含有碳原子和任选含有一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子;而
R16代表氢或C1-3烷基,或R14和R16一起代表一个5-或6-元环的3-或4-元烷基或链烯基链成分。
优选的结构式(II)化合物为那些化合物,其中R13为氢、卤素或C1-6烷基;R14为氢或C1-6烷基;R15为可任选由一个或多个独立选自卤素和C1-3烷基的基团取代的双环;或
而R16为氢或C1-3烷基。
优选的结构式(II)化合物包括:1 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-甲基-吡嗪并
[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮;2 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-吡嗪并[2′,1′:6,1]
吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮;3 (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-3-甲基-吡嗪
并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮;4 (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2,3-二甲基-
吡嗪并[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮;5 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-6-(5-苯并呋喃基)-2-异丙基-吡嗪并
[2′,1′:6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮;
其生理学上可接受的盐和溶剂化物;和它们的混合物。
结构式(II)化合物由于它们在抑制PDE5超过其它PDE酶中的选择性,因此是特别有利的。
其它用于本方法的示范性PDE5抑制剂为公开于Daugan等U.S.专利6,001,847;WO 97/43287,WO 98/53819,WO 99/21831,WO99/24433,WO 99/26946,WO 99/28319,WO 99/28325,WO 99/42452,WO,99/54284,WO 99/54333中的那些抑制剂,这些专利都通过引用结合到本文中。
用于本发明的另外的示范性化合物公开于PCT申请(PCT/EP98/06050)中,该申请指定美国,题目为“化学化合物”,发明人Bombrun和F.Gellibert,其公开内容通过引用特别结合到本文中。这类化合物具有以下结构式(III):及其盐和溶剂化物(如水合物),其中
环C代表含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的5-元或6-元杂芳基基团;
R17代表氢或卤素;
R18选自氢、硝基(NO2)、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基(CN)、
含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元杂环基团,任选由C(=O)ORa或C1-4烷基取代,
任选由ORn取代的C1-6烷基,
C1-3烷氧基,
C(=O)Rh,
OC(=O)ORh,
C(=O)ORh,
C1-4亚烷基Het,
C1-4亚烷基C(=O)ORh,
OC1-4亚烷基C(=O)ORh,
C1-4亚烷基OC1-4亚烷基C(=O)ORh,
C(=O)NRiSO2Rj,
C(=O)C1-4亚烷基Het,
C1-4亚烷基NRhRi,
C2-6亚烷基NRhRi,
C(=O)NRhRi,
C(=O)NRhRi,
C(=O)NRhC1-4亚烷基ORi,
C(=O)NRhC1-4亚烷基Het,
ORi,
OC2-4亚烷基NRhRi,
OC1-4亚烷基CH(ORh)CH2NRhRi,
OC1-4亚烷基Het,
OC2-4亚烷基ORh,
OC2-4亚烷基NRhC(=O)ORi,
NRhRi,
NRhC1-4亚烷基NRhRi,
NRhC(=O)Ri,
NRhC(=O)NRhRi,
N(SO2C1-4烷基)2,
NRh(SO2C1-4烷基),
SO2NRhRi,
和OSO2三氟甲基;
R19选自氢、卤素、ORh、C1-6烷基、NO2和NRhRi;
或R18和R19一起形成一个5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或亚烯基链成分,所述环任选含有至少一个杂原子;
R20选自氢、卤素、NO2、三氟甲氧基、C1-6烷基、OC1-6烷基和C(=O)Oh,
R21为氢,
或R20和R21一起形成一个5-或6-元环的3-或4-元亚烷基或亚烯基链成分,所述环任选含有至少一个杂原子;
Het代表含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元杂环基团并任选由C1-4烷基取代;
Rh和Ri可相同或不同并且独立选自氢和C1-6烷基;
Rj代表苯基或C4-6环烷基,其中所述苯基或C4-6环烷基可任选由一个或多个卤原子、一个或多个C(=O)ORa、或一个或多个ORh取代;
n为一个1、2或3的整数;而
m为一个1或2的整数。
在结构式(III)的优选化合物中,C为一个含有至少一个氮或硫的杂芳基基团,R19为氢,而R18选自NRhRi和含有至少一个氮的5-或6-元杂环基团,该杂环基团任选由C1-4烷基取代。
设计PDE5抑制剂可与其它药物同时给药,包括其它已知的抗-PD药物,在此情况下每种药物在联合治疗期间能发挥治疗作用所需的剂量可低于单一治疗有效所必需的剂量。同时给药的药物实例包括但不限于L-多巴、carbo-levo、阿扑吗啡、pirebedil、溴隐亭、卡麦角灵、普拉克索、罗匹尼罗、司来吉兰、拉扎贝胺、雷沙吉兰、枸橼酸西地那非(Viagra)、咖啡因、普拉克索(Mirapex)、萘普生、Oxybutin和阿司匹林。
本发明进一步提供PDE5抑制剂在生产治疗PD药物中的用途。
测定PDE5s特异性活性的分析在本领域是众所周知的并且任何此类分析可用于鉴定在此公开的治疗方法中所使用的抑制剂。对于用于PD治疗的治疗剂,优选的抑制剂具有理想的物理和生物学性质,如足够的水溶性,生物利用度和代谢稳定性。
PDE5抑制剂的抗-PD治疗有效量包括有效减慢或阻止PD的发展的量和有效缓解或减轻PD的临床症状的量。PDE5抑制剂可以大约0.1mg到大约1000mg范围的日剂量给予人或更优选以大约1mg到大约100mg范围的日剂量给予成人。甚至更优选在24小时期间内,剂量在大约2mg到大约20mg范围内。最优选计算的剂量可提供一种有效的循环血液水平。可以按较长的间隔给予相当剂量的PDE5抑制剂,如每周一次或两次给予较大的剂量。按照主治医师的决定,所述药物的剂量可增加或减少并且治疗周期可缩短或延长。给药的频率将取决于所述药物的药动学参数和给药途径。最佳的药物制剂将由本领域的技术人员根据给药途径和所需的剂量来决定。例如见Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版(1990,Mack Publishing Co.,Easton,PA18042)1435-1712页,该公开的内容通过引用结合到本文中。此类制剂可影响给予的药物的物理状态、稳定性、在体内的释放速率和清除率特性。
本领域的普通技术人员将很容易按照好的医学实践和个体患者的临床疾病优化有效剂量和给药方案。不考虑给药方式,精确的剂量可根据体重、体表面积或器官大小计算。无需过多的实验,本领域的普通技术人员常规上即可进行进一步的精确计算,以便确定涉及上述每种制剂的治疗的适宜剂量。适宜的剂量可通过使用为测定血液水平剂量建立的分析法结合适宜的剂量-反应数据加以确定。最终的剂量方案将由主治医师考虑各种改变药物作用的因素,如所述药物的特殊活性、损害的严重性和患者的反应、患者的年龄、身体条件、体重、性别和饮食、临床症状的严重程度、给药时间和其它的临床因素来确定。
PDE5抑制剂可系统给药,通过如口服、静脉内、肌内或皮下途径给药。对于肺部给药可使所述药物气雾化,配制成用于鼻腔给药的喷雾剂,心室内或鞘内给药以进入脑脊液,或通过连续的灌输泵静脉内给药。所述药物也可局部给药如通过滴剂(特别是眼科滴剂)、药膏、贴剂或通过例如栓剂或灌肠剂经直肠给药。对于联合治疗,PDE5抑制剂和另一种抗-PD药物可同时给药或顺序给药。
未进行任何配制而直接给予一种用于本发明方法中的化合物是可能的,所述化合物通常以药用组合物的形式给药,所述药用组合物含有药学上可接受的赋形剂和至少一种活性成分。这些组合物可通过各种途径包括口服、口腔、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内给药。许多用于本发明方法中的化合物作为注射和口服组合物皆是有效的。此类组合物可用药学领域众所周知的方法制备并且此类组合物包含至少一种活性化合物。
在制备用于本发明的组合物中,所述活性成分通常与赋形剂混合,用一种赋形剂稀释或包括在一种载体内,所述载体可为胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当所述赋形剂作为一种稀释剂时,它可以为一种固体、半固体或液体物质,它用作活性成分的溶媒、载体或媒介物。因此,所述组合物可为片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为一种固体或在一种液体媒介物中)、含有例如最高可达10%重量的活性化合物的药膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉末剂的形式。
在制备制剂中,所述活性化合物在与其它成分混合前可粉碎以便提供适宜的粒径。如果所述活性化合物是基本不溶的,通常将其粉碎到小于200目的粒径。如果所述活性化合物基本上是水溶性的,通常通过粉碎调整所述粒径以便提供在所述制剂中基本一致的分布如大约40目。
通过采用本领域已知的方法,可以配制用于本发明的组合物以便在给予患者后提供迅速的、持续的或延迟释放的所述活性成分。
所述组合物优选配制为单位剂型。术语“单位剂型”指适宜作为单一剂量用于病人或其它哺乳动物的物理分散单位,每个单位含有经计算产生所需的治疗效果的预定量的活性物质与适宜的药用赋形剂。所述活性化合物通常在较宽的剂量范围内是有效的。可是,实际上给予的所述化合物的量将由医师根据有关的情况确定是可以理解的。
对本领域的技术人员而言,在考虑了以下实施方案的基础上,本发明的许多其它方面及优点将是显而易见的。实施例1描述PDE5的制备。实施例2描述PDE5活性的分析。实施例3描述PDE5抑制剂的作用的测量。实施例4描述给予患PD的患者一种PDE5抑制剂化合物。
实施例1
用于抑制剂分析的人PDE5制品
人PDE5的重组体生产基本上按照通过引用结合到本文中的美国专利5,702,936号的实施例7中所述进行,除了采用的酵母转化载体外,它衍生于描述于V.Price等,Methods in Enzymology,185,308-318页(1990)中的基本的ADH2质粒,在该质粒中导入了酵母ADH2启动子和终止子序列而不是ADH1启动子和终止子序列,酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)宿主为在1998年8月31日保藏于美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection),Manassas,Virginia的蛋白酶-缺乏株BJ2-54,保藏号ATCC 74465。转化的宿主细胞在含有微量金属和维生素的2X SC-leu培养基(pH6.2)中生长。在24小时后,将含有丙三醇的YEP培养基加入到终浓度2X YEP/3%甘油中。大约24小时后,收获细胞、洗涤并在-70℃储存。
在冰上用等体积的溶胞缓冲液(25mM Tris-Cl,pH8,5mM MgCl2,0.25mM二硫苏糖醇,1mM苯甲脒和10μM ZnSO4)解冻细胞沉淀(29g)。用20,000psi的N2在一个微流化器(microfluidizer)中溶解细胞。离心该溶胞产物并通过0.45μM的一次性过滤器过滤。将该滤液上样到一根150ml的Q Sepharose Fast Flow(Pharmacia)柱上。所述柱用1.5体积的缓冲液A(20mM Bis-Tris Propane,pH6.8,1mM MgCl2,0.25mM二硫苏糖醇,10μM ZnSO4)洗脱并用125mM NaCl的缓冲液A进行分级梯度洗脱,随后用125-1000mM NaCl的缓冲液A进行线性梯度洗脱。
将从线性梯度洗脱的活性流分上样到一根在缓冲液B(20mMBis-Tris Propane(pH6.8),1mM MgCl2,0.25mM二硫苏糖醇,10μMZnSO4和250mM KCl)中的180ml羟基磷灰石柱上。上样后,用2体积的缓冲液B洗脱所述柱并用0-125mM磷酸钾的缓冲液B的线性梯度洗脱。合并活性流分,用60%硫酸铵沉淀并重新悬浮在缓冲液C(20mM Bis-Tris Propane,pH6.8,125mM NaCl,0.5mM二硫苏糖醇和10μM ZnSO4)中。将该合并液上样到一根140ml的Sephacryl S-300 HR柱上并用缓冲液C洗脱。将活性流分稀释到50%丙三醇并于-20℃储存。通过SDS-PAGE所产生的制品具有大约85%的纯度。
实施例2
PDE5活性分析
PDE5制品的活性可用本领域的标准分析方法进行测定。例如,任何PDE的特异性活性可如下测量。利用炭分离技术的PDE分析基本上按照Loughney等,J.Biol.Chem.271:796-806(1996)中所述进行。在该分析中,PDE5活性将[32P]cGMP转化为[32P]5′GMP,这种转化与存在的PDE5活性量成比例。然后通过蛇毒5′-核苷酸酶将所述[32P]5′GMP定量地转化为游离的[32P]磷酸酯和未标记的腺苷。因此,标记的[32P]磷酸酯的量与酶活性成比例。在一种含有(终浓度)40mMTris-Cl(pH8.0)、1μM ZnSO4、5mMMgCl2和0.1mg/ml牛血清白蛋白的100uL反应混合物中、于30℃下,进行所述分析。PDE5以使底物总水解得率<30%(线性分析性条件)的量存在。通过加入底物(1mM[32P]cGMP)启动所述分析,并且孵育所述混合物十二分钟。然后加入75ug大响尾蛇(Crotalus atrox)毒液并继续孵育另外3分钟(总共15分钟)。通过加入200uL活性炭(25mg/ml悬浮在0.1M NaH2PO4,pH4)中终止该反应。在离心(750Xg三分钟)以便沉淀所述炭后,取一份悬浮液样品在闪烁计数器中测定放射活性并计算所述PDE5活性。
实施例3
测量PDE5抑制剂的效果的分析
本发明抑制剂对PDE5制品的酶活性的效果可用两种分析方法中的任意一种进行评估,这两种分析方法主要是在规模的基础上彼此不同并且在IC50值方面基本上提供相同的结果。两种分析方法包括Wells等,Biochim.Biophys.Acta,384,430(1975)方法的修改。
第一种分析方法是在含有50mM Tris pH7.5,3mM乙酸镁,1mM EGTA,50ug/ml蛇毒核苷酸酶和50nM[3H]-cGMP(Amersham)的200uL总体积中进行。将本发明的化合物溶解于DMSO中,在所述分析中DMSO以2%的终浓度存在。在30℃孵育该分析物30分钟并通过加入800ul的10mM Tris pH7.5、10mM EDTA、10mM茶碱、0.1mM腺苷和0.1mM鸟苷中止。将该混合物上样到0.5ml QAE Sephadex柱上并用2ml0.1M甲酸盐(pH7.4)洗脱。用液体闪烁计数器在Optiphase Hisafe 3中测量洗脱的放射活性。
第二种方法,微平板PDE分析采用Multiscreen平板和一个真空歧管。所述分析物(100uL)含有50mM Tris pH7.5、5mM乙酸镁、1mMEGTA和250ug/ml蛇毒核苷酸酶。该反应混合物的其它成分如上所述。在孵育结束时,通过过滤将该分析的总体积上样到一根QAESephadex微量测定平板上。用200uL水洗脱游离的放射活性,如上所述用液体闪烁计数器分析其中的50uL等份液。
实施例4
给予PDE5抑制剂化合物
对给予本发明的PDE5抑制剂的患者记录其帕金森氏病症状的改善,即其症状的减轻。所述PDE5抑制剂为5-(2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,又称之为枸橼酸西地那非(Viagra)。详细说明的基础上预料可在本发明的实践中出现许多修饰和变化。因此,在本发明范围内的限制应该为仅出现在所附的权利要求书中的那些限制。
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1.一种治疗帕金森氏病的方法,该方法包括给予治疗有效量的抑制cGMP-特异性磷酸二酯酶(PDE5)的化合物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112996492A (zh) * | 2018-09-05 | 2021-06-18 | 阿姆斯特丹大学 | Pde11或pde2抑制剂用于治疗帕金森氏疾病的用途 |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10135815A1 (de) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
IL160307A0 (en) | 2001-08-31 | 2004-07-25 | Univ Rockefeller | Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain |
US8338420B1 (en) | 2002-12-04 | 2012-12-25 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Treatment of Parkinson's disease and enhancement of dopamine signal using PDE 10 inhibitor |
US20050048573A1 (en) * | 2003-02-03 | 2005-03-03 | Plexxikon, Inc. | PDE5A crystal structure and uses |
US8273750B2 (en) | 2005-06-06 | 2012-09-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Organic compounds |
US20080194592A1 (en) * | 2005-08-23 | 2008-08-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic Compounds |
ES2551481T3 (es) | 2006-02-21 | 2015-11-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Uso de rasagilina para el tratamiento de atrofia multisistémica |
KR20090042227A (ko) * | 2006-06-06 | 2009-04-29 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
TW200815045A (en) * | 2006-06-29 | 2008-04-01 | Jazz Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof |
US8841300B2 (en) | 2006-10-02 | 2014-09-23 | Jerry M. Held | Treatment for Parkinson's disease—combination high dose serotonergic synaptic reuptake inhibitor with phosphodiesterase inhibitor |
ES2411604T3 (es) * | 2006-11-13 | 2013-07-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compuestos orgánicos |
US9006258B2 (en) | 2006-12-05 | 2015-04-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Method of treating female sexual dysfunction with a PDE1 inhibitor |
EP2155182A2 (en) * | 2007-05-18 | 2010-02-24 | Vivus, Inc. | Novel compositions comprising a phosphodiesterase-5 inhibitor and their use in methods of treatment |
US8273751B2 (en) | 2007-12-06 | 2012-09-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Organic compounds |
CN101969774A (zh) * | 2007-12-06 | 2011-02-09 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
RU2540470C9 (ru) | 2008-06-06 | 2015-07-20 | Фарма Ту Б Лтд. | Фармацевтические композиции для лечения болезни паркинсона |
CA2740388A1 (en) * | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
PE20120120A1 (es) | 2008-12-06 | 2012-03-03 | Intra Cellular Therapies Inc | DERIVADOS DE 2H-PIRAZOLO[3,4-d]PIRIMIDINA-4,6(5H,7H)-DIONA, COMO INHIBIDORES DE PDE1 |
WO2010065147A1 (en) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
US8633180B2 (en) | 2008-12-06 | 2014-01-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
JP5710493B2 (ja) | 2008-12-06 | 2015-04-30 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
CN102231953A (zh) | 2008-12-06 | 2011-11-02 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
EP2400970A4 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-18 | Intra Cellular Therapies Inc | PDE 1 INHIBITOR FOR OPHTHALMIC DISORDERS |
EP2434895A4 (en) | 2009-05-13 | 2013-08-07 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC CONNECTIONS |
SG178279A1 (en) | 2009-08-05 | 2012-03-29 | Intra Cellular Therapies Inc | Novel regulatory proteins and inhibitors |
WO2011153138A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
US9434730B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-09-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
TW201206937A (en) | 2010-05-31 | 2012-02-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
WO2011153135A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2012171016A1 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2013016662A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Diagnosis and treatment of parkinson's disease |
WO2014127331A1 (en) | 2013-02-17 | 2014-08-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
DK2970279T3 (da) | 2013-03-15 | 2020-11-30 | Intra Cellular Therapies Inc | Organiske forbindelser |
US9545406B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Method of treating a CNS injury with a PDE1 inhibitor |
US9463186B2 (en) | 2013-04-15 | 2016-10-11 | Northwestern University | Treatment for dopaminergic disorders |
US9849132B2 (en) | 2014-01-08 | 2017-12-26 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Products and pharmaceutical compositions |
WO2015196186A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
JP6591530B2 (ja) | 2014-08-07 | 2019-10-16 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
US10285992B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-05-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods |
US9546175B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
RU2711442C2 (ru) | 2014-09-17 | 2020-01-17 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Соединения и способы |
WO2016090380A1 (en) | 2014-12-06 | 2016-06-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
RU2702732C1 (ru) | 2014-12-06 | 2019-10-10 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
EP3436083A4 (en) | 2016-03-28 | 2019-11-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW COMPOSITIONS AND METHODS |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
WO2018049417A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
EP3589305A1 (en) * | 2017-03-02 | 2020-01-08 | Universiteit van Amsterdam | Specific increase of dopamine synthesis through targeting of the guanylate cyclase 2c receptor in the treatment of parkinson's disease |
WO2019152697A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4147789A (en) * | 1974-03-14 | 1979-04-03 | Sandoz Ltd. | 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives |
DE69435227D1 (de) | 1993-05-27 | 2009-09-17 | Icos Corp | Cyclisch GMP bindende cyclisch GMP spezifische Phosphodiesterase Materialien und Verfahren |
GB9514465D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
GB9514473D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
EA002357B1 (ru) * | 1995-12-28 | 2002-04-25 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные бензимидазола |
ATE215950T1 (de) | 1996-05-10 | 2002-04-15 | Icos Corp | Carbolinderivate |
BR9809508A (pt) | 1997-05-29 | 2000-06-20 | Mochida Pharm Co Ltd | Agente terapêutico para disfunção de ereção |
JP2002509553A (ja) | 1997-10-27 | 2002-03-26 | 藤沢薬品工業株式会社 | cGMP−PDE阻害剤としての三環式化合物 |
ATE213246T1 (de) | 1997-11-12 | 2002-02-15 | 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren | |
WO1999026946A1 (fr) | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | DERIVES DE PYRIDOCARBAZOLE A ACTIVITE INHIBITRICE SUR LA cGMP-PDE |
ZA9810766B (en) | 1997-11-28 | 1999-05-25 | Mochida Pharm Co Ltd | Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity |
DE19752952A1 (de) | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
JP4307719B2 (ja) * | 1997-12-12 | 2009-08-05 | セル パスウェイズ インコーポレイテッド | 新形成治療用のn−ベンジル−3−インデニルアセトアミド誘導体 |
HUP0003219A3 (en) | 1998-02-19 | 2001-07-30 | Eisai Co Ltd | Phthalazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them and use of the compounds for producing pharmaceutical compositions useful for treating erectile dysfunction |
PT1371647E (pt) | 1998-04-20 | 2005-10-31 | Pfizer | Derivados do acido piridina-3-carboxilico e sua utilizacao como intermediarios |
US6384080B1 (en) | 1998-04-20 | 2002-05-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cGMP-phosphodiesterase |
EP1218003A4 (en) * | 1999-09-13 | 2004-02-11 | David M Swope | COMPOSITION AND METHOD FOR REDUCING NEUROLOGICAL SYMPTOMATOLOGY |
-
2001
- 2001-04-17 AU AU2001255849A patent/AU2001255849B8/en not_active Ceased
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